JP2826790B2 - ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関するものであ
る。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１およびＲ^２はどちらか一方が
ニトロ基であり、他方は水素原子であり、Ｚはスルホニ
ル基、スルフィニル基、硫黄原子または酸素原子であ
る）で表される３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
およびその薬理学的に許容される塩に関するものであ
る。

【０００５】

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体のような化合物
として、式

【０００６】

【化３】

【０００７】で表される化合物が製造されており、強心
剤の製造中間体として有用である旨記載されているが、
それ自体の薬理作用については何ら報告されていない
（特開昭５７−７７６７６号）。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用な３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供することであ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗血小板
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種の３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル誘導体が、強力な血小板凝集抑制作
用を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表される３，４−
ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化合物であり、
以下のようにして製造することができる。すなわち、一
般式

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中のＹは酸素原子または硫黄原子であ
る）で表される３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
を、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリ
ウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム等のニトロ化
剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリフルオロ酢酸、塩
酸、硫酸等の溶媒中で反応させたのち、必要に応じてメ
タクロロ過安息香酸、過酸化水素等で処理することによ
り製造することができる。

【００１３】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される３，４−ジヒドロ
カルボスチリル誘導体は、以下の方法により得ることが
できる。つまり、一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^３お
よびＲ^４は低級アルキル基または両者が結合して低級ア
ルキレン基を形成する）で表されるアセタール誘導体
を、モルホリンまたはチオモルホリンとトリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕−５−ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料を
用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやリン酸ヘキサ
メチルトリアミド等の不活性溶媒中または無溶媒で反応
させることにより、一般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＹ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ
意昧をもつ）で表されるアセタール誘導体とし、塩酸ま
たは硫酸等の鉱酸を用いて含水アルコールまたは含水ア
セトン中でホルミル基の保護基を除去し、次いで、一般
式

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中のＲ^５は水素原子またはアルキル基
であり、Ｒ^６は水素原子またはアルカリ金属である）で
表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、ピロリジン等
の塩基の存在下、ピリジン、酢酸、エタノール等の溶媒
中で脱水縮合させることにより製した、一般式、

【００２０】

【化８】

【００２１】（式中のＹおよびＲ^５は前記と同じ意味を
もつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えば、パラジウ
ム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触媒ま
たはラネーニッケル等のニッケル触媒を用いて、メタノ
ール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の溶媒
中で還元し、さらに、必要に応じて水素化ホウ素ナトリ
ウム等の還元剤を用いてメタノール、エタノール、酢
酸、テトラヒドロフラン等の溶媒中処理することにより
製造することができる。

【００２２】また、文献記載の方法またはそれと類似の
方法によっても製造することができる（特開昭５７−７
７６７６号）。

【００２３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は常法に従い、薬理
学的に許容される塩とすることができる。例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等
の酸付加塩とすることができる。これらの薬理学的に許
容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤等
として有用である。

【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩を実際
の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口
的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬品組成
物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により調
整することができる。

【００２５】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。

【００２６】

【実施例】本発明の内容を以下の実施例および参考例で
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべで未補正である。

【００２７】参考例 １ ５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール ５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルア
セタール１．０ｇとモルホリン０．３８ｍ１を１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン０．６
４ｍｌに溶解し、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応
終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗の後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、５−モ
ルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ
ール１．０ｇを得た。

【００２８】形 状：黄色油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ３．３０〜３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４６（６
Ｈ，ｓ），３．８２〜３．９０（４Ｈ，ｍ），６．０７
（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
０ＨＺ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）

【００２９】参考例 ２ ５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒド ５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール５４０ｍｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、
２Ｎ−塩酸５ｍｌを加え１時間加熱還流した。反応終了
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水洗の後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、５−モルホリノ
−２−ニトロベンズアルデヒド３６８ｍｇを得た。

【００３０】形 状：黄色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ３．４２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ），３．８７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ） 融 点： １６７〜１６８℃

【００３１】参考例 ３ ５−モルホリノ−２−ニトロケイ皮酸 ５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒド３５０ｍ
ｇとピペリジン０．１８ｍｌをピリジン１０ｍｌに加え
加熱し、マロン酸２１６ｍｇを加えさらに３０分加熱還
流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、塩酸酸性条件
下で生じた析出物をろ取した。これを水洗した後、減圧
下で乾燥し、５−モルホリノ−２−ニトロケイ皮酸２０
５ｍｇを得た。

【００３２】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ： ３．４０〜３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６５〜
３．８０（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），７．０５〜７．１５（２Ｈ，ｍ），８．００〜
８．１５（２Ｈ，ｍ），１２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２５６〜２６０℃ （分解）

【００３３】参考例 ４ ６−モルホリノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５−モルホリノ−２−ニトロケイ皮酸１９０ｍｇ、５％
パラジウムカーボン粉末８０ｍｇを酢酸４ｍｌとメタノ
ール４０ｍ１の混液に懸濁し、水素気流中室温で２時間
撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカーボン粉末を
ろ取し、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、６−モルホリノ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１３３ｍｇを得た。

【００３４】形 状：無色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ２．５５〜２，７０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０
５〜３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９５（４
Ｈ，ｍ）６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．
７０〜６．８５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ） 融 点： １８１〜１８２℃

【００３５】参考例 ５ ２−ニトロ−５−チオモルホリノケイ皮酸エチル チオモルホリンを出発原料にして参考例１および参考例
２と同様の方法により得られた２−ニトロ−５−チオモ
ルホリノベンズアルデヒドとマロン酸エチルカリウム
を、参考例３と同様の方法によって反応させ、２−ニト
ロ−５−チオモルホリノケイ皮酸エチルを得た。

【００３６】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ： １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７
０〜２．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０〜３．９０（４
Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ） 融 点： １１６〜１１８℃

【００３７】参考例 ６ ２−アミノ−５−チオモルホリノケイ皮酸エチル ２−ニトロ−５−チオモルホリノケイ皮酸エチル８６ｍ
ｇ、５％パラジウムカーボン粉末１０ｍｇをエタノール
２ｍｌに懸濁し、水素気流中室温で２４時間撹拌した。
反応終了後、５％パラジウムカーボン粉末をろ取し、ろ
液を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、２−アミノ−５−チオモルホリノ
ケイ皮酸エチル７３ｍｇを得た。

【００３８】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７０〜
２．８５（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．４０（４Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６
Ｈｚ）６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６Ｈｚ） 融 点： １２１〜１２２℃

【００３９】参考例 ７ ６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ２−アミノ−５−チオモルホリノケイ皮酸エチル２２ｍ
ｇをメタノール０．５ｍｌに懸濁し、室温下で水素化ホ
ウ素ナトリウム６ｍｇを加え４時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え塩化メチレン
で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、６−チオモルホリノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル７ｍｇを得た。

【００４０】形 状：無色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ： ２．５５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７４〜
２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８〜２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．４０〜３．４５（４Ｈ，ｍ），６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０〜６．７６（２
Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２０８〜２０９℃

【００４１】実施例 １ ６−モルホリノ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル ６−モルホリノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル７６
ｍｇを酢酸４ｍｌとトリフルオロ酢酸１ｍｌの混液に溶
解し硝酸ナトリウム３１ｍｇを加え室温で３０分撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−モル
ホルノ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
５８ｍｇを得た。

【００４２】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），３．０２（６Ｈ，ｍ），３．８４（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．９１（１
Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２１０〜２１２℃

【００４３】実施例 ２ ７−ニトロ−６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル ６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を出発原料にして実施例１と同様の方法により、７−ニ
トロ−６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルを得た。

【００４４】形 状：橙色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５〜２．８５（４
Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０
（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２５（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２１０〜２１１℃

【００４５】実施例 ３ ７−ニトロ−６−（１−オキソ−チオモルホリノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ７−ニトロ−６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル２１ｍｇをクロロホルム１ｍｌとメタノー
ル０．５ｍｌの混液に溶解し、メタクロロ過安息香酸
（８０％）１６ｍｇを加え氷冷下で１５分撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、７−ニトロ−６−
（１−オキソーチオモルホリノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル１７ｍｇを得た。

【００４６】形 状：淡橙色針状晶 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ２６７（２Ｈ，ｍ），２．９０〜３．１０（６
Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，
ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），
８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２８４〜２８６℃ （分解）

【００４７】実施例 ４ ６−モルホリノ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 参考例１から参考例４および実施例１の方法を実施し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離精製
することにより、６−モルホリノ−５−ニトロ−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００４８】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ： ２．６０〜２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８０〜
２．９５（６Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８０（４Ｈ，
ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２４４〜２４７℃

【００４９】実施例 ５ ６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル７−ニトロ−６−
チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル２１
ｍｇをクロロホルム１ｍｌとメタノール０．５ｍｌの混
液に溶解し、メタクロロ過安息香酸（８０％）３５ｍｇ
を加え室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、６−（１，１−ジオキソ−チオモルホ
リノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１８ｍｇを得た。

【００５０】形 状：黄色粉末 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ： ２．６５（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），
３．２０〜３．２５（４Ｈ，ｍ），３．５０〜３．５５
（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１
Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ） 融 点： ２７７〜２８０℃

【００５１】実施例 ６ アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集阻害作用

【００５２】日本白色雄性家兎の総頚動脈より、無麻酔
下に３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液
９容を採取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
得た上澄を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰ
を用いて、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリ
ゴメーター（二光バイオサイエンス社製）によって測定
した。

【００５３】結果は本発明化合物を１分間前処置した場
合に、６−モルホリノ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルは６５μＭ、６−モルホリノ−５−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルは２００μＭ、７
−ニトロ−６−チオモルホリノ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリルは１２０μＭ、７−ニトロ−６−（１−オキ
ソーチオモルホリノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルは４２μＭ、６−（１，１，ジオキソ−チオモルホリ
ノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルは
４２μＭ、６−（１，１−ジオキソーチオモルホリノ）
−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルは２１
０μＭで血小板の凝集を５０％阻害した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭57−77676（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−83677（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−125390（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−49363（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 215/38

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲ^１およびＲ^２はどちらか一方がニトロ基であ
   り、他方は水素原子であり、Ｚはスルホニル基、スルフ
   ィニル基、硫黄原子または酸素原子である）で表される
   ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体およびその薬理
   学的に許容される塩。