JPH0321553B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗高血圧性活性
（antihypertensiveactivity）を有する新規なＮ−
ピロリル−ピリダジンアミン誘導体、その製造法
及びその抗高血圧剤としての使用法に関する。 抗高血圧活性を有する２−（ピロル−１−イル）
−イミダゾールアミンは英国特許第1408362号か
ら公知である。 抗高血圧活性を有する３−ヒドラジノピリダジ
ン及び４−ヒドラジノフタラジンは、広く薬学の
文献に記述されている〔E.ジヤガー（Jucker）
編、Progress in Drug Research，20巻，203〜
505頁、Birkh¨auser Verlag，Basel，1976年，を
参照〕。従来の文献は、４−ヒドラジノ−フタラ
ジンのヒドラジン残基の末端を化学的に安定な置
換基例えばアルキル又はアリール基でブロツクす
れば実質的に不活性な化合物となるということを
教示している〔E.ジヤツカー編，Progress in
Drug Research，４巻，332頁、Brikh¨auser
Verlag，Basel，1962年，を参照〕。 本発明の第一の目的を構成する新規な化合物
は、式 ［式中、R₂，R₃は同一でも異なつてもよく且
つ互いに独立に水素及び低級アルキルから選択さ
れ；R₄は水素、低級アルキル、又は低級アルカ
ノイルを表わし；R₅及びR₆はそれぞれ独立に低
級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイロキシ
−低級アルキル、低級アルケニル、フエニル、置
換フエニル、フエニル−低級アルキル及び置換フ
エニル−低級アルキルを表わし、或いは隣る窒素
原子と一緒になつて更なるＯ，Ｎ及びＳから選択
されるヘテロ原子を含有していてよく且つ低級ア
ルキル、フエニル、置換フエニル、フエニル−低
級アルキル、置換フエニル−低級アルキル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル及び低級アル
カノイロキシから選択される置換基１〜２個を含
有していてもい飽和の５〜６員ヘテロ環式環を表
わし；R₇及びR₈は水素原子或いは一緒になつて
ピリダジン環と融合してベンゾ系を形成する１，
３−ブタジエニレン基を表わす〕 のＮ−ピロリル．ピリダジンアミン誘導体であ
る。 本発明は式（）の化合物の薬剤として許容し
うる酸付加塩も包含する。 本明細書及び特許請求の範囲において、“低級
アルキル”とはC₁〜C₄の直鎖又は分岐鎖アルキ
ル、好ましくはメチル及びエチルを示し；“低級
アルコキシ”とは脂肪族部分が炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖アルキルのアルコキシ、好ましくは
メトキシ又はエトキシ基を示し；“低級アルカノ
イル”とは炭素数１〜４のアルカノイル基、好ま
しくはアセチル及びプロピオニルを示し；“ハロ
−低級アルカノイル）”とは１〜３個のハロ置換
基を有する炭素数２〜４の低級アルカノイル、好
ましくはクロルアセチル、フルオルアセチル、ト
リクロルアセチル及びトリフルオルアセチルを示
し；“ヒドロキシ．低級アルキル”とはヒドロキ
シ置換基を鎖上に有する炭素数１〜４の低級アル
キル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルを
示し；“低級アルキルアミノ−低級アルキル”及
び“ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル”とは
モノ（C₁〜C₄）アルキルアミノ又はジ（C₁〜C₄）
アルキルアミノ置換基を有する炭素数１〜４の低
級アルキル、例えばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ及びジエチルアミノを示し；
“低級アルカノイロキシ”とは炭素数１〜４のア
ルカノイロキシ基、好ましくはホルミロキシ、ア
セチロキシ及びプロピオニロキシを示し；“低級
アルコキシ−低級アルキル”とは低級アルコキシ
部分が前述の通りであり且つ低級アルキル部分が
炭素数１〜４のアルキル、好ましくはエチル及び
プロピルである基を示し；“低級アルカノイロキ
シ−低級アルキル”とは低級アルカノイロキシ部
分が前述と同義であり且つ低級アルキル部分が炭
素数１〜４のアルキル、好ましくはエチル及びプ
ロピルである基を示し；“低級アルケニル”とは
炭素数３〜４のアルケニル、好ましくはアリルを
示し；“置換フエニル”とはクロル、フルオル、
ブロム、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ及びメチレンジオキシから選択される互いに
無関係な置換基１〜３個で置換されたフエニル、
好ましくはクロルフエニル、トリル、メトキシフ
エニル、ジメトキシフエニル、トリメトキシフエ
ニル及び３，４−メチレンジオキシフエニルを示
し；“置換フエニル−低級アルキル”とは置換フ
エニル部分が前述と同義であり且つ低級アルキル
部分が炭素数１〜４のアルキル、好ましくはメチ
ル及びエチルである基を示し；“Ｎ，Ｏ及びＳか
ら選択される更なるヘテロ原子を含有していても
よい飽和の５〜６員ヘテロ環式環”の代表的な員
は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
フオリン及びチオモルフオリンであり；該ヘテロ
環式環の置換基の代表的な例は該環の炭素原子残
基上に低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−
低級アルキル及び低級アルカノイロキシ置換基を
及び／又は該環が該更なるヘテロ原子を含有する
とき第２の窒素原子上に低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、フエニル、置換フエニル、フ
エニル−低級アルキル、置換フエニル−低級アル
キル置換基を含む。 “薬剤として許容しうる酸付加塩”とは、無毒
性の化合物の酸付加塩であり、そのアニオンが投
薬したとき良好な抗高血圧活性に影響を与えずに
動物に対して無害であり、即ち有効な薬理活性が
アニオンに基づく副作用によつて損なわれない化
合物を意味する。 薬理学的に許容しうる塩は、鉱酸例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸に由来するもの並びに有機酸例
えば乳酸、アレイン酸、コハク酸、フマル酸、シ
ユウ酸、グルタル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン
酸などに由来するものを含む。新規なＮ−ピロリ
ル−ピリダジンアミンの抗高血圧剤としての用法
は、すべての工業的に通用可能な該用法の一面及
び方法に関し、新規な化合物の薬剤組成物への具
体化することを含む。該活性化合物を含む薬剤組
成物は事実本発明の更なる目的である。本発明の
化合物及び組成物は抗高血圧剤として有用であ
る。即ち該物質は、一時的な又は実験的に誘発さ
れた高血圧症の動物に薬理学的な有効量で投与し
たとき、許容できない副作用もなく血圧をかなり
低下させる。本発明の化合物は、試験動物の血圧
の著るしい低下が投薬７時間後でも依然持続して
いるから長期の持続性が特色である。 本発明の新規なＮ−ピロリル−ピリダジンアミ
ンの製造法は、式 〔式中、R₄，R₅，R₆，R₇及びR₈は上述と同義
である〕 のヒドラジノ誘導体又はその酸付加塩を、式 ［式中、R₂及びR₃は上述と同義である］ のジカルボニル化合物又は反応条件下にケト官能
基が容易に生成するその官能性誘導体と接触させ
ることを含んでなる。この２種の反応物は普通凡
そ等モル量で接触せしめられるが、いくつかの事
例の場合ジカルボニル化合物を１〜20％過剰量で
用いればヒドラジン化合物の転化収率が増加す
る。 反応は普通溶媒、例えば水、C₁〜C₄−アルカ
ノール、酢酸、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物中、好
ましくは酸性触媒の存在下に行なわれる。数種の
触媒例えばハロゲン化水素酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びルイス酸を用いることができる
けれど、低級アルカン酸は溶媒及び触媒の双方と
して同時に使用できる点で特に適当である。低級
アルカン酸の中で酢酸は特に好適である。式
（）のヒドラジンの酸付加塩、例えばハロゲン
化水素塩、ジハロゲン化水素塩、硫酸及び硫酸水
素塩を用いる場合、ヒドラジンを遊離の塩基形で
反応させるためには、塩基又は塩基性緩衝剤を反
応溶液に添加することが必要である。 反応温度は一般に約10℃ないし反応混合物の沸
点、好ましくは15〜120℃、及び最も好ましくは
20〜85℃の範囲である。反応時間は約0.5〜約４
時間で変化させうる。この期間中反応過程は薄層
クロマトグラフイーで監視することができる。 反応生成物の回収は、固体又は油状生成物を有
機溶液から回収するための一般的な方法に従つて
行なわれる。 一般的な操作において、反応が完了するや否
や、反応溶液を乾固するまで蒸発させ、残族を塩
基の水溶液でスラリーにして酸性触媒（又は溶
媒）の痕跡量を除去する。残渣は有機溶媒に溶解
し及び次いで有機溶液の濃縮及び／又は冷却によ
つて回収してもよい。このようにして得られる生
成物は普通の方法により、例えば溶媒からの結晶
化、カラムクロマトグラフイー、分取薄層クロマ
トグラフイー及び同様の方法によつて更に精製す
ることができる。 式（）の化合物の酸付加塩は、適当な酸を添
加することにより、対応する遊離の塩基から通常
の方法で製造することができる。式（）の中間
体ヒドラジンは文献に記述されている方法に従つ
て製造される。いくつかのヒドラジノ−ピリダジ
ンは、例えば次の英国特許、即ち英国特許第
1157642号、第1373548号、第1299421号、及び次
の文献、即ちイル・フアルマコ（Il Farmaco）
編、モ．ベラシオ（Bellasio）ら，Sci.，24，921
（1969）；G.ピフエリ（Pifferi）ら，J.Med.Chem.
18，741（1975）に特に言及されている。 R₄が低級アルキル、低級アルカノイル、カル
ボ（低級アルコキシ）、又はカルボベンジロキシ
を表わす式（）の化合物を製造する場合、対応
するＮ−アルキル化又はアシル化ヒドラジン出発
物質の製造が困難ならば、上述の一般的な方法の
他に更なる方法も有利に使用することができる。
この代替法はR₄が水素である式の化合物の製
造を含み、続いてこの水素を通常のアルキル化又
はアシル化法により未置換の窒素原子に関してア
ルキル化又はアシル化する方法である。 アルキル化は、例えば酸受体例えばアルカリ金
属ハイドライド、アルカリ金属アルコキシドなど
の存在下に低級アルキルハライド又はサルフエー
トを用いて行なうことができる。アシル化は、随
時酸受体例えばピリジンの存在下にＮ−未置換化
合物を適当なアシルハライド又は無水物と反応さ
せることによつて行なうことができる。このアシ
ル化法は、上記（）の化合物の【式】部分 において遊離のヒドロキシ基を低級アシロキシ基
に転化するためにも用いることができる。本発明
の化合物の代表的な例を第表に示す。 本発明の化合物の抗高血圧活性は、一般的に高
血圧のラツト及び腎臓部（renal）高血圧の犬に
対する代表的な試験で示される。腎臓部高血圧の
犬を用いる代表的な実験では、実施例３，４，
５，６，８，13，14及び15の化合物を有効量（１
〜４mg／Kg）で正気の高血圧の動物に経口投与し
た。この処理前に及び処置から１，３，５及び７
時間後に尾での間接法により心臓収縮の動脈血圧
を測定した。 この実験の結果は、本化合物が血圧の降下に有
効であることを示した。心臓収縮の血圧降下は、
試験化合物に依存して及び血圧を測定した時間と
関係して20〜70mmHgの範囲であつた。一般に血
圧降下の影響は処置から約３時間後に現われ、最
高の効果は処置から７時間後でも依然持続した。 一時的に高血圧のラツト〔MHR：ミラノ高血
圧ラツト；参照G.ビアンチ（Bianchi）ら、
Clinical and Experimetal Pharmacology and
Phiosiology，補３，15〜20，1976〕を用いる代
表的な実験では、実施例１，２，３，４，５，
６，７，８，９，11，12，13，14，15，16，17，
18，19，20，21，22，23，25及び26の化合物を有
効量（２〜100mg／Kg）で経口投与した試験動物
の場合、20〜60mmHgの心臓収縮の血圧降下が観
察できた。 これらの化合物の毒性は、マウスのLD₅₀値が
一般に経口投与で500mg／Kgより高く及び多くの
場合800mg／Kgより高いから、非常に低いことが
わかつた。その上本発明の代表的な化合物は、流
行の突然変更に関する試験管内試験
（mutagenetic in vitro test）〔参照、アメス
（Ames）ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.，70，782
（1973）〕において突然変異誘発作用（mutagenic
effect）が認められなかつた。 例えば、経口投与でLD₅₀が約800mg／Kgの実施
例３の化合物は、一時的に高血圧のラツトに５
mg／Kgの投与量で投与したとき、38mmHgの血圧
降下を引き起こした。腎臓部高血圧の犬の場合、
１及び４mg／Kgの経口投与量で心臓収縮の血圧が
それぞれ50及び70mg降下することがわかつた。該
実施例３の化合物の塩酸塩並びに実施例２，19及
び21の化合物も同様の結果を示した。 本発明の化合物によつて示される驚くべき及び
非常に興味ある薬理作用は、投薬からかなりの期
間後でさえも抗血圧活性を持続していることであ
る。例えば実施例３の化合物は、腎臓部高血圧の
犬に２mg／Kgの量で投与したとき、約３時間後に
52mgの最高の心臓収縮の血圧降下を示し、及び７
時間後でさえ48mmHgの血圧降下が依然観察され
た。同一の条件下及び同一の投与量において、ヒ
ドララジン（１−ヒドラジノフタラジン）は約１
時間後に41mgの心臓収縮血圧の最高降下を示した
が、７時間後では血圧降下が29mmHgにすぎなか
つた。 この効果は２種類の物質を同等の投与量で静脈
内投与する実験でも確認された。 本発明の抗高血圧性化合物の他の非常に著るし
い効果は、最高の血圧降下がすべての関係する循
環系の因子に急激な影響を与えないようにゆつく
りとした降下によつて達成される、即ち公知の抗
高血圧活性物質の多くが一般的に示す望ましから
ぬ副作用を誘発しないということである。 抗高血圧降下の持続は本発明の新規な化合物の
非常に好ましい特色である。その理由は、持続の
結果投与頻度が少なくなり、及び更に臨床的に高
血圧症の患者の血圧値を正常値に保つたために必
要とされる抗高血圧性物質の全量が同一の能力を
有するが作用期間の短い他の抗高血圧性物質を用
いる場合より低量になるからである。 次の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造
法を単に例示するものであつて、本発明を限定す
る意図を有さない。 実施例 １ Ｎ−（２，５−ジエチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−モルフオリノ−３−ピリダジンアミ
ン 酢酸12mlに溶解した３−ヒドラジノ−６−モル
フオリノ−ピリダジン1.95g（10ミリモル）に、酢
酸４mlに溶解した３，６−オクタンジオン1.71g
（12ミリモル）を室温で添加した。この混合物を
２時間67℃に加熱し、次いで真空下に乾固するま
で蒸発させた。油状残渣をトルエンに溶解し、溶
液を乾固するまで蒸発させた。残渣を氷水でスラ
リーにし、炭酸水素ナトリウムで中和して固体生
成物2.58gを得た。イソプロパノールから結晶化
させた後、融点186〜９℃の表題の生成物1.25g
（42％）を得た。元素分析値、IR，NMR及びマ
ススペクトルは上記構造と一致した。 実施例 ２ ６−ジエチルアミノ−Ｎ−（２，５−ジメチル
−1H−ピロル−１−イル）−３−ピリダジンア
ミン 酢酸105mlに、６−ジエチルアミノ−３−ヒド
ラジノ−ピリダジンジ塩酸塩15.3g（60ミリモル）、
酢酸ナトリウム9.85g（120ミリモル）及び２，５
−ヘキサンジオン7.51g（66ミリモル）を添加し、
この混合物を3.5時間67℃に加熱した。 溶媒を真空下に蒸発させてトルエンに溶解する
油状残渣を得た。このトルエン溶液を蒸発させ、
得られた残渣を氷水でスラリーにし、飽和の炭酸
ナトリウム溶液で中和した。混合物をクロロホル
ム150mlずつで３回抽出した後、有機層を水洗し、
真空下に、蒸発させて粗生成物17gを得た。次い
で酢酸エチル：シクロヘキサンの比を漸次１：４
から１：１に増加させながらシクロヘキサン−酢
酸エチル混合物を流出液として用いるシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーによつて精製した。 流出液を蒸発させることにより、表題の生成物
6g（39％）を得た。イソプロパノールからの結晶
後、この化合物は148〜150℃で溶融した。この元
素分析値、IR及びNMRのデータは上記構造と一
致した。 実施例 ３ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−６−モルフオリノ−３−ピリダジンアミン ａ 酢酸40ml中３−ヒドラジノ−６−モルフオリ
ノピリダジン8.25g（42.3ミリモル）及び２，５
−ヘキサンジオン5.82g（51ミリモル）を3.25時
間67℃に加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、
残渣を氷−水でスラリーにし、水性炭酸ナトリ
ウムで中和した。 酢酸エチル：シクロヘキサンの比を１：４か
ら２：１に徐々に増加させながらシクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物を流出液として用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーによつて
生成物を精製した。精製された生成物を含有す
る画分を集め、乾固するまで蒸発させて固体残
渣を得た。これはイソプロパノールから結晶化
後191〜193℃で溶融した（収量6g，52％）。元
素分析値、IR及びNMRのデータは上記構造式
と一致した。 ｂ 実施例２の方法に従い、酢酸90ml中３−ヒド
ラジノ−６−モルフオリノ−ピリダジンジ塩酸
塩14g、酢酸ナトリウム8.6g及び２，５−ヘキ
サンジオン6.25gを用いることによつても同一
の化合物が製造できた。上記表題の生成物の収
量は9.5g（48％）であつた。 ｃ 表題の化合物を製造するための更なる方法は
次の通りであつた： 水100mlに溶解した６−ヒドラジノ−３−（４
−モルフオリノ）−ピリダジンサルフエート
58.6g（200ミリモル）に1N水酸化ナトリウム
200mlを冷均下に徐々に添加し、この添加の終
了後２，５−ヘキサンジオン25g（220ミリモ
ル）を添加し、次いで混合物を４時間70℃に加
熱した。約20℃まで冷却した後、1N水酸化ナ
トリウム200mlを更に添加し、沈殿した生成物
を過によつて除去し、布上で氷−水100ml
ずつで３回洗浄した。50℃下にP₂O₅で乾燥し
た後、固体は54.4g（99％）あつた。生成物は満
足しうる分析特性を示した。 ６−ヒドラジノ−３−（４−モルフオリノ）−
ピリダジンサルフエートは、H₂SO₄をヒドラ
ジンの水溶液に化学量論量で添加し及び水を留
去することによつて製造した。この硫酸塩は水
10％を含有するエタノールから結晶化した時
202〜４℃で溶融した。 表題の化合物の塩酸塩は、遊離の塩基17gを
無水エタノール150mlに70℃で溶解し、次いで
この溶液に塩化水素を飽和したエチルエーテル
45mlを添加することによつて製造した。この冷
却した溶液にエチルエーテル300mlを更に添加
して沈殿を得た。これを過後85％エタノール
200mlから結晶化することにより260℃で分解す
る化合物13.5gを得た。実施例 ４ ６−（２，６−ジメチルモルフオリノ）−Ｎ−
（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−３−ピリダジンアミン 実施例２の方法に従い、酢酸20ml中６−（２，
６−ジメチルモルフオリノ）−３−ヒドラジノ−
ピリダジンジ塩酸塩（英国特許第1157642号に従
つて製造；融点217〜220℃）3.8g（12.8ミリモ
ル）、酢酸ナトリウム2.2g（25.6ミリモル）及び
２，５−ヘキサンジオン1.61g（14.1ミリモル）を
接触させることにより化合物を製造した。表題の
生成物の収量は1.8g（47％）であつた。これはエ
チルエーテルから結晶化したとき147〜148℃で溶
融した。元素分析値、IR及びNMRのデータは上
記構造と一致した。 実施例 ５ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−４−モルフオリノ−１−フタラジンアミ
ン 酢酸30mlに溶解した１−ヒドラジノ−４−モル
フオリノフタラジン（英国特許第1157642号の方
法に従い１，４−ジクロルフタラジンから製造；
融点255〜260℃）4.9g（20ミリモル）に２，５−
ヘキサンジオン2.74g（24ミリモル）を添加し、混
合物を３時間65℃に加熱した。溶媒を真空下に蒸
発させ、残渣を水でスラリーにし、炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液で中和した。粗生成物を酢酸エチル
で抽出し、有機溶液を水洗し及びCaSO₄で乾燥し
た後乾固するまで蒸発させた。次いでシクロヘキ
サン−酢酸エチル１：３を流出液として用いるシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーにより残存
生成物を精製した。流出液を蒸発させ、アセトン
から結晶化させた後、融点205〜209℃の表題の生
成物2.7g（47％）を得た。元素分析、IR及び
NMRのデータは上記構造と一致した。 実施例 ６ ６−ジアリルアミノ−Ｎ−（２，５−ジメチル
−1H−ピロル−１−イル）−３−ピリダジンア
ミン ６−ジアリルアミノ−３−ヒドラジノ−ピリダ
ジンジ塩酸塩（独国特許願第2002107号；C.A.
73，66596，1970）7g（25ミリモル）、及び酢酸40
mlに溶解した酢酸ナトリウム4.1g（50ミリモル）
に、２，５−ヘキサンジオン3.42g（30ミリモル）
を添加した。 ４時間65℃に加熱した後、混合物を乾固するま
で蒸発させた。残渣を氷水でスラリーにし、炭酸
ナトリウムで中和した。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機抽出物の蒸発によつて得た粗生成
物（7g）を、クロロホルム及びクロロホルム−
メタノール98.5；1.5混合物を流出液として用い
るシリカゲルのカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。流出液の蒸発により生成物を得た。
これはエチルエーテルからの結晶後135〜136℃で
溶融した（2.6g，37％）。元素分析値、IR及び
NMRのデータは上記構造と一致した。 実施例 ７ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−６−（１−ピロリジニル）−３−ピリダジンアミン ３−ヒドラジノ−６−（１−ピロリジニル）ピ
リダジンジ塩酸塩（英国特許第1157642号に従つ
て製造。この化合物はアセトンでの対応するヒド
ラゾンのジ塩酸塩の場合215〜220℃で溶融するこ
とが特色）5.2g（20ミリモル）及び酢酸ナトリウ
ム3.56g（43ミリモル）の酢酸60ml中混合物に、
２，５−ヘキサンジオン2.74g（24ミリモル）を添
加した。３時間65〜55℃で撹拌した後、溶媒を真
空下に蒸発させた。 残渣を水でスラリーにし、炭酸水素ナトリウム
で中和し、次いでクロロホルムに溶解した。次い
で酢酸エチル：シクロヘキサンの比を漸次１：１
から４：１に増加させながらシクロヘキサン−酢
酸エチル混合物を流出液として用いるシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーによつてクロロホル
ム溶液を処理した。この流出液を乾固するまで蒸
発させ、固体残渣を酢酸エチルから結晶化させる
ことにより、208〜209℃で溶融する表題の生成物
3.35g（63％）を得た。元素分析値、IR及びNMR
のデータは上記構造と一致した。 実施例 ８ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−６−ピペリジノ−３−ピリダジンアミン ３−ヒドラジノ−６−ピペラジノ−ピリダジン
7.4g（28ミリモル）、酢酸ナトリウム2.3g及び２，
５−ヘキサンジオン3.7gを65℃で２時間加熱し
た。溶媒を真空下に蒸発させ、固体残残渣を水で
溶解し、水酸化ナトリウムで中和した。次いでメ
タノール−クロロホルムの2.5：97.5混合物を流
出液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーによつて生成物を精製した。流出液の蒸発によ
つて回収される固体を酢酸エチルから結晶化する
ことにより、185〜187℃で溶融する表題の生成物
2g（27％）を得た。元素分析値、IR及びNMRの
データは上記構造と一致した。 実施例 ９ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−ピリダジンアミン ３−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−ピリダジン7g（35ミリモル）及び２，
５−ヘキサンジオン4.1g（36ミリモル）の酢酸100
ml中混合物を３時間70℃に加熱した。溶媒を真空
下に蒸発させ、油状残渣を水に溶解し、10％水酸
化ナトリウムでアルカリ性にした。混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を乾固するまで真空下に
蒸発させた。固体残渣を最初にエチルエーテルか
ら及び次いで酢酸エチルから結晶化することによ
り、181〜182℃で溶融する表題の生成物2.6g（26
％）を得た。元素分析値、IR及びNMRのデータ
は上記構造と一致した。 実施例 10 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−６−（１−ピペラジニル）−３−ピリダジンアミン ３−ヒドラジノ−６−（１−ピペラジニル）−ピ
リダジン塩酸塩（融点257℃：英国特許第1157642
号の方法に従つて製造）9.2g（40ミリモル）、酢酸
エチル3.28g（40ミリモル）及び２，５−ヘキサン
ジオン4.82gの酢酸100ml中混合物を２時間75℃に
加熱し、次いで２日間室温で放置した。 過後、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を水に
溶解し、10％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た。酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させるこ
とにより粗生成物4.1gを得た。次いでメタノール
−クロロホルムの７：３混合物を流出液とするシ
リリカゲルのカラムクロマトグラフイーによつて
粗生成物を精製した。アセトニトリルから結晶後
189〜191℃で溶融する表題の生成物3g（28％）を
得た。元素分析値、IR及びNMRのデータは上記
構造と一致した。 実施例 11〜15 実施例２に記述した方法に従い、ヒドラジノピ
リダジンジ塩酸塩及び２，５−ヘキサンジオンを
酢酸エチルの不存在下に反応させることによつて
次の対応する生成物を得た。 11 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
イル）−６−〔N′−N′−ビス（２−ヒドロキシ
−エチル）アミノ〕−３−ピリダジンアミン、
融点128〜130℃、収率65％。 12 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
イル）−６−〔N′−（２−ヒドロキシエチル）−
N′−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−３
−ピリダジンアミン、融点129〜131℃、収率40
％。 13 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
イル）−６−〔N′−（２−ヒドロキシエチル）−
N′−メチル−アミノ〕−３−ピリダジンアミ
ン、融点139〜140℃、収率65％。 14 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
イル）−６−〔N′，N′−ビス（２−ヒドロキシ
プロピル）アミノ〕−３−ピリダジンアミン、
融点137〜139℃、収率45％。 15 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
イル）−６−（４−ヒドロキシ−ピペリジノ）−
３−ピリダジンアミン、融点175〜177℃、収率
30％。 実施例11〜15のヒドラジノ−ピリダジン化合物
の原料は文献から公知の化合物である。実施例15
の出発原料は、英国特許第1157642号に記述した
方法で製法し、分離及び同定せずにそのまま更な
る反応に使用した。 実施例 16 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−Ｎ−メチル−６−モルフオリノ−３−ピ
リダジンアミン ジメチルホルムアミド13.6ml中Ｎ−（２，５−
ジメチル−1H−ピロル−１−イル）−６−モルフ
オリノ−３−ピリダジンアミン1.36ｇ（５ミリモ
ル）に、55％水酸化ナトリウム0.26g（5.5ミリモ
ル）を添加した。この混合物を室温で30分間、次
いで55℃で更に30分間撹拌した。次いでジメチル
ホルムアミド２ml中沃化メチル0.78g（5.5ミリモ
ル）の溶液を10℃で徐徐に添加した。この添加の
完了後混合物を45分間50℃に加熱した。 ジメチルホルムアミドを真空下に蒸発させ、残
渣を酢酸メチル中に溶解した。有機層を水洗し、
次いで乾固するまで蒸発させることにより固体を
得た。これをヘキサンから結晶化させることによ
り、119〜122℃で溶融する表題の生成物0.7g（54
％）を得た。元素分析値、IR及びNMRのデータ
は上記構造と一致した。 実施例 17 Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−
ピロル−イル）−６−モルフオリノ−３−ピリ
ダジンアミン Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロリル）−６
−モルフオリノ）−３−ピリダジンアミン6g（22
ミリモル）、無水酢酸30ml、及びピリジン６mlの
混合物を１時間110℃に加熱した。反応混合物を
真空下に乾固するまで蒸発させ、油状残渣を酢酸
エチル150mlに溶解した。この有機溶液を最初に
炭酸水素ナトリウムの水溶液50ml及び次いで水50
mlで洗浄した。 有機層をCaSO₄で乾燥し、蒸発させることによ
り油状残渣を得た。次いでシクロヘキサン−酢酸
エチルの３：２混合物を流出液とするシリカゲル
のカラムクロマトグラフイーによつて残渣を処理
した。流出液を蒸発させた後、エチルエーテルに
溶解した油状残渣に塩酸エチルエーテル溶液を添
加した。次いで高吸湿性である固体沈殿を過に
よつて回収し、イソプロパノール−エチルエーテ
ル１：１から結晶化させた。162〜68℃で溶融す
る表題の生成物4.9g（64％）を得た。元素分析値、
IR及びNMRのデータは上記構造と一致した。 実施例 18 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−（４−チオモルフオリニル）−３−ピ
リダジンアミン 実施例２の方法に従い、３−ヒドラジノ−６−
（４−チオモルフオリニル）−ピリダジンジ塩酸塩
及び２，５−ヘキサンジオンを酢酸中において酢
酸ナトリウムの存在下に反応させた。酢酸を蒸発
させることによつて生成物を回収し、残渣を水性
炭酸水素ナトリウム中でスラリーにした。過後
に得られた固体を、クロロホルム−メタノールの
97.5：2.5混合物を流出液として用いるシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。収量50％。融点203℃（酢酸エチルから）。元
素分析値、IR及びNMRは上記構造と一致した。 実施例 19 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−〔N′，N′−ビス（２−メトキシエチ
ル）アミノ〕−３−ピリダジンアミン 実施例２と同一の方法に従い、３−ヒドラジノ
−６−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノ〕−ピリダジンジ塩酸塩及び２，５−ヘキサ
ンジオンを酢酸中において酢酸ナトリウムの存在
下に反応させることによつて化合物を得た。次い
で酢酸エチル−シクロヘキサン３：１の混合物を
流出液として用いるシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーによつて精製を行なつた。収率60％、
融点112〜14℃（酢酸エチルから）。 ３−ヒドラジノ−６−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−メ
トキシエチル）アミノ〕−ピリダジンジ塩酸塩、
融点198〜200℃、はG.ピフエリ（Pifferi）から、
J.Med.Chem.，18，741（1975）に記載のＥ，Ｆ，
Ｇ法を用いて製造した。 実施例 20 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−〔N′−メチル−N′−（２−メトキシエ
チル）アミノ〕−３−ピリダジンアミン 実施例19の方法に従い、３−ヒドラジノ−６−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ノ〕−ピリダジンジ塩酸塩及び２，５−ヘキサン
ジオンを酢酸中において酢酸ナトリウムの存在下
に反応させることによつて化合物を製造した。収
率55％、融点106℃（エチルエーテルから）。３−
ヒドラジノ−６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキ
シエチル）アミノ〕−ピリダジンのジ塩酸塩、融
点219〜221℃、はG.ピフエリ、J.Med.Chem.，
18，741（1975）に記載のＥ，Ｆ，Ｇ法を用いて製
造した。 実施例 21 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−〔N′−N′−ビス（２−エトキシエチ
ル）アミノ〕−３−ピリダジンアミン 実施例19の方法に従い、３−ヒドラジノ−６−
〔Ｎ，Ｎ−ビス（エトキシエチル）アミノ〕−ピリ
ダジンジ塩酸塩及び２，５−ヘキサンジオンを酢
酸中において酢酸ナトリウムの存在下に反応させ
ることによつて化合物を製造した。収率70％、沸
点180℃／0.2mmHg。３−ヒドラジノ−６−〔Ｎ，
Ｎ−ビス（エトキシエチル）アミノ〕−ピリダジ
ン、融点181〜183℃、はG.ピフエリら、J.Med.
Chem.，18，741（1975）に記載されている方法を
用いることによつて製造した。 実施例 22 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−ジメチルアミノ−３−ピリダジンア
ミン 実施例19の方法に従い、３−ヒドラジノ−６−
ジメチルアミノ−ピリダジンジ塩酸塩及び２，５
−ヘキサンジオンを酢酸中において酢酸ナトリウ
ムの存在下に反応させることによつて生成物を得
た。収率47％；融点165〜167℃（エチルエーテル
から）。 実施例 23 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イ
ル）−６−〔４−（２−メトキシフエニル−１−
ピペラジニル〕−３−ピリダジンアミン 実施例19の方法に従い、３−ヒドラジノ−６−
〔４−（２−メトキシフエニル−１−ピペラジニ
ル〕−ピリダジン及び２，５−ヘキサンジオンを
酢酸中において酢酸ナトリウムの存在下に反応さ
せることによつて生成物を得た。収率51％、融点
194〜196℃。原料のヒドラジンは英国特許第
1157642号に記載の方法に従つて３，６−ジクロ
ルピリダジンから製造した。３−クロル−６−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕−ピリダジン中間体は141〜143℃で溶融した。
このヒドラジンは、遊離の塩基として同定せず、
２，５−ヘキサンジオンとの反応にそのまま使用
した。該ヒドラジンのベンジリデンヒドラゾンは
230〜233℃で溶融した（メタノールから）。 実施例 24 ６−モルフオリノ−Ｎ−（1H−ピロル−１−イ
ル）−３−ピリダジンアミン エタノール130ml中３−ヒドラジノ−６−モル
フオリノ−ピリダジン5.85g（30ミリモル）に、塩
化水素を飽和したエチルエーテル（45ml）を添加
した。生成した淡黄色沈殿の懸濁液に２，５−ジ
メトキシテトラヒドロフラン12g（90ミリモル）
を添加し、混合物を６時間還流（60℃）させた。
溶媒を真空下に除去し、残渣を水に溶解し、炭酸
ナトリウム溶液の添加によつてPH８にし、ジクロ
ルメタンで４回（各100ml）抽出した。有機抽出
物を一緒に集め、水（50ml）洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。次いで溶媒を蒸発させることによ
つて油を得た。次いで酢酸エチルの割合を20％か
ら100％まで増加させながらジクロルメタン及び
酢酸エチルの混合物を流出液とするカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル500g）によつて油を
精製した。次いでより極性の画分を蒸発させるこ
とにより、228℃で溶融する表題の生成物0.15g
（２％）を得た。元素分析値、IR及びNMRのデ
ータは上記構造と一致した。 実施例 25 Ｎ−メチル−６−モルフオリノ−Ｎ−（1H−ピロル
−１−イル）−３−ピリダジンアミン エタノール135ml中３−（１−メチルヒドラジ
ノ）−６−モルフオリノ−ピリダジンジ塩酸塩モ
ノハイドレート6.76g（22.5ミリモル）の溶液に、
塩化水素を飽和したエチルエーテル溶液（18ml）
及び２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
4.46g（33.75ミリモル）を添加した。３時間還流
後、溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を水に溶解
し、水性炭酸水素ナトリウムで中和した。ジクロ
ルメタンで３回（各200ml）抽出した後、抽出物
を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発
させ、次いで酢酸エチル−シクロヘキサンの１：
３混合物を流出液とするシリカゲルカラム
（350g）で精製することによつて生成物を得た。
酢酸エチルから結晶化させることによつて105〜
117℃で溶融する表題の生成物2.31g（50％）を得
た（熱分析は105℃と117℃で溶融する２種類の結
晶形の存在を示した）。元素分析値、IR及び
NMRのデータは上記構造と一致した。 ３−（１−メチルヒドラジノ）−６−モルフオリ
ノ−ピリダジンジ塩酸塩モノハイドレートは次の
方法で製造した： ３−ヒドラジノ−６−モルフオリノ−ピリダジ
ンのアセトアルデヒドとのヒドラゾンを、３−ヒ
ドラジノ−６−モルフオリノ−ピリダジン及びア
セトアルデヒドから水溶液中で製造した；融点
175〜180℃。乾燥後、このヒドラゾンをジメチル
ホルムアミド中において僅かに過剰量の55％ナト
リウムヒドリドと一緒に加熱した（55℃、30分
間）。次いでこの懸濁液に僅かに過剰量の沃化メ
チルを添加し、90分間53℃に加熱した。溶媒を蒸
発させて残渣を得、これを酢酸エチルに溶解し、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル
を除去し及び残渣をシクロヘキサン中に添加する
ことによつて更なる工程で使用するための生成物
を得た。エチルエーテルから結晶化させたアセト
アルデヒドメチル（６−モルフオリノ−３−ピリ
ダジニル）ヒドラゾンの試料は136℃で溶融した。 アセトアルデヒドヒドラゾンはG.ピフエリら、
J.Med.Chem.，18，741（1975）に記載の方法Ｇの
方法によつて加水分解した。メタノールから結晶
化させた３−（１−メチルヒドラジノ）−６−モル
フオリノ−ピリダジンジ塩酸塩モノハイドレート
は183〜190℃で溶融した（177℃で軟化）。 実施例 26 Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−イル）
−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−フタラジ
ンアミン 酢酸60ml中１−ヒドラジノ−４−（４−ヒドロ
キシピペリジノ）−フタラジン1.5g（5.8ミリモル）
の溶液に２，５−ヘキサンジオン0.79ｇ（6.9ミ
リモル）を添加し、混合物を３時間67℃に加熱し
た。溶媒を蒸発させた後、残渣を水性炭酸水素ナ
トリウムで中和し、酢酸エチルで中和した。次い
でこの有機溶液を、酢酸エチルを流出液とするシ
リカゲルカラムで精製した。180〜185℃で溶融す
る表題の生成物0.5g（26％）を得た。元素分析値、
IR及びNMRのデータは上記構造と一致した。 １−ヒドラジノ−４−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−フタラジンは、１，４−ジクロルフタラ
ジンを４−ヒドロキシピペラジンと反応させて１
−クロル−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−フ
タラジン（融点139〜142℃）を得、次いでこれを
過剰量のヒドラジンハイドレートとの反応によつ
て対応するヒドラジノ誘導体に転化することによ
つて製造した。これらの反応は、類似のヒドラジ
ノピリダジン誘導体に対応する英国特許第
1157642号に記載の方法に従つて行なつた。この
１−ヒドラジノ−４−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−フタラジンは190〜192℃で溶融した（イソ
プロパノールから）。 本発明の利用において、本発明の新規な化合物
の好適な投与法は、カプセル、錠剤、トローチ、
糖衣剤、顆粒剤、懸濁剤、シロツプ、エリキサー
（elixirs）又は液剤の形での経口投与である。所
望により厳しい場合には、非経口投与しうる投薬
形を注射用アンプルとして製造することもでき
る。経口用の投薬形は通常の方法によつて製造さ
れる。カプセルは、活性成分のほかに薬剤に許容
しうる助剤、例えばデキストリン、殿粉、ラクト
ース、セルロース誘導体及びステアリン酸ヤグネ
シウムも含有することができる。コーテイングさ
れた又は硬い殻のカプセルも製造できる。錠剤は
不活性な希釈剤例えばラクトース、グルコース及
びトーク（talk）、顆粒化剤及び崩壊剤例えば殿
粉及びアルギン酸、結合剤及び滑剤例えばステア
リン酸マグネシウム、トークなどを含有しうる。
例えば投薬単位として適当なゼラチンカプセルは
実施例３の化合物又はその塩酸塩10mg、ステアリ
ン酸マグネシウム1.5mg及びトウモロコシの殿粉
118.5mgを含有していてよい。他の可能な経口投
薬形、例えば懸濁剤、シロツプ及びエリキサー
は、技術的に公知のように処方でき（参照例えば
単行本“Remington′s Pharmaceutical
Science，13版，Mack Publishing Co.Easton，
Pennsylvania），及び懸濁剤例えばメチルセルロ
ース、トラガカントゴム又はアルギン酸塩、湿潤
剤例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エート、及び保存剤を含有することができる。経
口及び非経口用の液剤は、抗酸化剤、保存剤、緩
衝剤及び分散剤又は湿潤剤を含有しうる。使用で
きる溶媒は、一般に水又は水及び多価脂肪族アル
コールの混合物である。例えば一時的な非経口投
与量の適当な投薬単位形は、実施例３の化合物又
はその塩酸塩３mg、マンニトール50mg及びジナト
リウムエデテート（disodiumedetate）0.5mgから
なる凍結乾燥した薬ビンの内容物を注射用の水10
mlに溶解することによつて製造してもよい。一般
に本発明の新規な化合物の抗高血圧有効量は、い
くつかの因子例えば投与する化合物、体重、高血
圧性変調の進行度及び原因、及び高血圧の処置に
対して一緒に使用しうる薬理学的に活性な物質の
効果及び性質に依存する。一般に、高血圧性変調
の本発明の新規なピロリル−ピリダジンアミンで
の処置は低投薬量で始め、次いで一般に個体の応
答に応じて投薬量を増加させるとよい。経口投与
における抗高血圧有効投薬量は、普通１日当り約
0.10〜約３mg／Kgであり、約0.25〜約２mg／Kgが
好適である。非経口投与において、抗高血圧有効
投薬量は、一般に１日当り約0.01〜約1.5mg／Kg
であり、約0.03〜約１mg／Kgが好適である。 しかしながら、処置すべき対象の個々の状態に
依存して上述の範囲以外の投薬量も使用しうるこ
とは明らかである。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒ，R₃は同一でも異なつてもよく且
   つ互いに独立に水素及び低級アルキルから選択さ
   れ；R₄は水素、低級アルキル、又は低級アルカ
   ノイルを表わし；R₅及びR₆はそれぞれ独立に低
   級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
   ルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイロキシ
   −低級アルキル又は低級アルケニルを表わし、或
   いは隣る窒素原子と−緒になつて更なるＯ，Ｎ及
   びＳから選択されるヘテロ原子を含有していてよ
   く且つ低級アルキル、フエニル、低級アルコキシ
   −フエニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アル
   キル及び低級アルカノイロキシから選択される置
   換基１〜２個を含有していてよい飽和の５〜６員
   ヘテロ環式環を表わし；R₇及びR₈は水素原子或
   いは一緒になつてピリダジン環と融合してベンゾ
   系を形成する１，３−ブタジエニレン基を表わ
   す］ の新規なピロリル−ピリダジンアミン誘導体及び
   その薬剤として許容しうる酸付加塩。 ２ Ｒ及びR₃が互いに独立に水素、メチル及び
   エチルから選択され；R₄が水素、メチル又はア
   セチルを表わし；R₅及びR₆がそれぞれ独立に低
   級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ−低級
   アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルを表わ
   し、或いは隣る窒素原子と一緒になり且つ随時環
   の炭素原子残基が低級アルキル又はヒドロキシで
   及びピペラジン環の第２の窒素原子が低級アルキ
   ル、フエニル及びメトキシフエニルで置換されて
   いてもよいピロリジン、ピペラジン、モルフオリ
   ン、チオモルフオリン及びピペラジン環を表わ
   し；R₇及びR₈が双方とも水素或いは一緒になつ
   て１，３−ブタジエニレンを表わす特許請求の範
   囲第１項記載の化合物及びその薬剤として許容し
   うる酸付加塩。 ３ Ｒ及びR₃が水素、メチル及びエチルから選
   択され；R₄が水素、メチル又はアセチルを表わ
   し；R₅及びR₆がメチル、エチル、アリル、ヒド
   ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエ
   チル、エトキシエチルを表わし、或いは隣る窒素
   原子と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、ヒ
   ドロキシピペリジン、モルフオリン、２，６−ジ
   メチルモルフオリン、チオモルフオリン、ピペラ
   ジン、４−メチルピペラジン、４−（メトキシフ
   エニル）ピペラジンを表わし；R₇及びR₈が双方
   とも水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
   合物及びその薬剤として許容しうる酸付加塩。 ４ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
   イル）−６−モルフオリノ−３−ピリダジンアミ
   ン及びその塩酸塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ ６−ジエチルアミノ−Ｎ−（２，５−ジメチ
   ル−1H−ピロル−１−イル）−３−ピリダジンア
   ミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
   イル）−６−［N′，N′−ビス（２−メトキシエチ
   ル）アミノ］−３−ピリダジンアミンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｎ−（２，５−ジメチル−1H−ピロル−１−
   イル）−６−［N′，N′−ビス（２−エトキシエチ
   ル）アミノ］−３−ピリダジンアミンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式 ［式中、Ｒ，R₃は同一でも異なつてもよく且
   つ互いに独立に水素及び低級アルキルから選択さ
   れ；R₄は水素、低級アルキル、又は低級アルカ
   ノイルを表わし；R₅及びR₆はそれぞれ独立に低
   級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
   ルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイロキシ
   −低級アルキル又は低級アルケニルを表わし、或
   いは隣る窒素原子と−緒になつて更なるＯ，Ｎ及
   びＳから選択されるヘテロ原子を含有していてよ
   く且つ低級アルキル、フエニル、低級アルコキシ
   −フエニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アル
   キル及び低級アルカノイロキシから選択される置
   換基１〜２個を含有していてよい飽和の５〜６員
   ヘテロ環式環を表わし；R₇及びR₈は水素原子或
   いは一緒になつてピリダジン環と融合してベンゾ
   系を形成する１，３−ブタジエニレン基を表わ
   す］ の新規なピロリル−ピリダジンアミン誘導体及び
   その薬剤として許容しうる酸付加塩を製造する際
   に、式 ［式中、R₄，R₅，R₆，R₇及びR₈は上述と同義
   である］ のヒドラジノ誘導体又はその酸付加塩を、式 ［式中、Ｒ，及びR₃は上述と同義である］ のジカルボニル化合物又は反応条件下にケト官能
   基が容易に生成するその官能基誘導体と接触させ
   る工程を含む、式（）の化合物及びその薬剤と
   して許容しうる酸付加塩の製造法。 ９ 反応を酸触媒の存在下に行なう特許請求の範
   囲第８項記載の方法。 １０ 反応を15〜120℃の温度で行なう特許請求
   の範囲第８項記載の方法。 １１ Ｒ及びR₃が水素、メチル及びエチルから
   選択され；R₄が水素、メチル又はアセチルを表
   わし；R₅及びR₆がメチル、エチル、アリル、ヒ
   ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ
   エチル、エトキシエチルを表わし、或いは隣る窒
   素原子と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、
   ヒドロキシピペリジン、モルフオリン、２，６−
   ジメチルモルフオリン、チオモルフオリン、ピペ
   ラジン、４−メチルピペラジン、４−（メトキシ
   フエニル）ピペラジンを表わし；R₇及びR₈が双
   方とも水素を表わす式（）の化合物及びその薬
   剤として許容しうる酸付加塩を製造するための特
   許請求の範囲第８，９又は１０項記載の方法。