JPH0673021A - 中枢神経系に活性な新規３−アミノピリダジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）の３−アミノピリダジン誘導体化
合物、その有機酸塩又は鉱酸塩、それらの製造方法なら
びに当該３−アシノピリダジン化合物を含む薬学的組成
物。 〔式中、Ｒ_V は線状又は分枝のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基。
Ｒ₆ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ又はヒドロキシル
基。Ｚは−（ＣＨ（−Ｙ₁ ））_n1−（ＣＨ（−Ｙ₂ ））
_n2−Ｔで、n1及びn2は０又は１、Ｙ₁ 及びＹ₂ は水素又
はＣ₁ −Ｃ₃ アルキル基で、Ｔはジアルキルアミノ基
［アルキルはＣ₁ −Ｃ₃ ］又は特定の窒素含有複素環
（たとえば８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
環）。〕 【効果】中枢神経系に活性な医薬として、特に老化及び
老人性痴呆を伴った認識記憶障害及び変性症候群の処置
に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、中枢神経系に活性な3-
アミノピリダジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】数多く
のピリダジン誘導体が、心臓血管系又は中枢神経系に特
に活性な医薬として提案されている。特に、フランス特
許出願第 A-2510998号明細書及び欧州特許出願第 A-727
26号明細書には、全てが３−位置に次の型 −ＮＨ−アルキレン−Ｎ（−Ｘ）（−Ｙ） ［式中、Ｘ及びＹは独立して水素又はアルキル基である
か、又は結合している窒素原子と共にモルフォリンのよ
うな複素環を形成する］のアミン置換基を有する各種の
置換ピリダジンが記載されている。これらの化合物は坑
鬱剤として中枢神経系に活性である。

【０００３】本発明により、坑鬱剤活性はないが、コリ
ン作用性リセプター用リガンド、特にＭ₁ ムスカリン様
リセプター用リガンドとして活性である新規3-アミノピ
リダジン誘導体が見出だされた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、次の式のピリ
ダジン及びその有機酸又は鉱酸の塩に関する。

【０００５】

【化７】 式中、Ｒ_V は、線状又は分枝のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で
あり、Ｒ₆ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ又はヒドロ
キシル基であり、Ｚは、次の基である。 −（ＣＨ（−Ｙ₁ ））_n1−（ＣＨ（−Ｙ₂ ））_n2−Ｔ n1及びn2は、独立して０又は１であり、Ｙ₁ 及びＹ
₂ は、独立して水素又はＣ₁ −Ｃ₃ アルキル基であり、
かつ、

【０００６】Ｔは、Ｙ₁ 又はＹ₂ が水素以外である場合
には、ジアルキルアミノ基［アルキルはＣ₁ −Ｃ₃ であ
る］であるか、又は、Ｔは、次の複素環から選ばれる。

【０００７】

【化８】 n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝ＣＨ₃ かつＹ₂ ＝Ｈ又はＹ₁ ＝Ｈか
つＹ₂ ＝ＣＨ₃ である場合、及び、Ｗは水素又は硫黄原
子である。

【０００８】

【化９】 n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Ｙ₂ ＝Ｈである場合、及びｐは２又
は３である。

【０００９】

【化１０】 n1＝n2＝０である場合、及びｐは２又は３で、Ｒ＝Ｃ₁
−Ｃ₃ アルキルである。

【００１０】

【化１１】 n1＝１、n2＝０、Ｙ₁ ＝Ｈである場合、及びｐ' 及び
ｐ''は３又は４である。本発明の好ましい化合物は、

【００１１】n1及びn2が１であり、Ｙ₁ 及びＹ₂ がそれ
ぞれメチル又は水素であり、及びＴがジアルキルアミノ
基［アルキルはＣ₁ −Ｃ₃ である］であるもの、又は、
n1及びn2が１であり、Ｙ₁ がメチルかつＹ₂ が水素であ
るか又はＹ₁ が水素かつＹ₂ がメチルであり、及びＴが
基ａ）であるもの、又はn1及びn2が１であり、Ｙ₁ 及び
Ｙ₂ が水素であり、及びＴが複素環ｂ）であるもの、又
は、n1及びn2が０であり、及びＴが複素環ｃ）であるも
の、又はn1が１かつn2が０であり、Ｙ₁ がが水素であ
り、及びＴが複素環ｄ）であるもの、及びそれらの鉱酸
又は有機酸との塩である。

【００１２】本発明の式（Ｉ）の化合物の塩には、式
（Ｉ）の化合物の適当な分離又は結晶を可能にする、ピ
クリン酸又は修酸のような有機酸又は鉱酸との塩、及び
塩酸塩、ハイドロブロマイド、硫酸塩、ハイドロジェン
サルフェート、ジハイドロジェンフォスフェート、メタ
ンスルフォネート、マレイン酸塩、フマール酸塩及びナ
フタレン−2-スルフォネートのような薬学的受容性塩を
形成する鉱酸又は有機酸の塩が含まれる。本発明は、他
の面では、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この
方法は、次の式 Ｈ₂ Ｎ−Ｚ （ＩＩ） ［式中、Ｚは（Ｉ）について上記で定義した通りであ
る］のアミンを、次の式

【００１３】

【化１２】 ［式中、Ｒ_V 及びＲ₆ は（Ｉ）について上記で定義した
通りである］の3-クロロピリダジンと反応させ、所望に
より生成化合物を鉱酸又は有機酸の塩に変換することを
包含する。

【００１４】6-クロロピリダジン（ＩＩＩ）のアミン
（ＩＩ）による置換反応は、１００乃至１５０℃の間の
温度で、溶媒なしで又はアルカノールのような不活性溶
媒の存在下で、かつ適当な場合には、塩化アンモニウム
の存在下において行われる。次いで、化合物（Ｉ）を単
離し、常法で精製する。生成する生成物は通常の手段で
遊離の塩基又は塩の形態で単離する。

【００１５】式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形態で得ら
れる場合には、塩形成は有機溶媒中で選択した酸の処理
によって行われる。例えばイソプロパノールのようなア
ルコールに溶解した遊離塩基を選択した酸の同一溶媒の
溶液で処理して対応塩を得、これは通常の手段で単離す
る。例えば、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイ
ド、硫酸塩、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロ
ジェンフォスフェート、メタンスルフォネート、メチル
サルフェート、オキザレート、マレエート、フマレート
及びナフタレン−2-スルフォネートが、このようにして
製造される。

【００１６】反応が完了すると、式（Ｉ）の化合物が、
その塩の一の形態、例えば塩酸塩で単離できる。この場
合、必要に応じ、該塩を水酸化ナトリウム又はトリエチ
ルアミンのような無機又は有機の塩基、又はナトリウム
又はカリウムの炭酸塩又は重炭酸塩のようなアルカリ金
属の炭酸塩又は重炭酸塩で中和して遊離の塩基を製造す
ることができる。式（Ｉ）の化合物がキラル中心を有
し、ラセミ体の形態で得られる場合には、通常の手段で
分離でき、対応するエナンチオマーは本発明の一部を構
成する。出発物質として使用する6-クロロピリダジン
（ＩＩＩ）は、式（ＩＶ）

【００１７】

【化１３】

【００１８】の２Ｈ−ピリダジン−3-オンから、熱の作
用下、溶媒なしで又は例えばアセトニトリルのような不
活性溶媒の存在下で過剰のオキシ塩化燐との反応によっ
て製造される。２Ｈ−ピリダジン−3-オン（ＩＶ）は既
知であるか、又は次の反応スキームに従って既知方法で
製造される。 スキーム１

【００１９】

【化１４】

【００２０】エチルグリオキザレートによるアセトフェ
ノン誘導体１のアルドール化反応は、ヒドロキシケトエ
ステル２の製造を可能にする。これは次いでヒドラジン
ハイドレートで環状化して単離できない化合物３を得
る。ヒドロキシケトエステル２は、脱水と結合した環状
化の単一工程でピリダゾン４に変換される。アミンＨ₂
Ｎ−Ｚ（ＩＩ）は、既知であるか、又は既知方法で製造
された。次に示す反応スキームはアミンＨ₂ Ｎ−Ｚ（Ｉ
Ｉ）の製造を説明するものであるが、これに限定される
ものではない。

【００２１】n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Ｙ₂ ＝Ｈで、かつＴが
複素環ｂ）［ｐはが２又は３である］である場合、対応
アミン（ＩＩ）は、次の反応スキームに従って製造され
る。 スキーム２

【００２２】

【化１５】

【００２３】n1＝n2＝０で、かつＴが複素環ｃ）である
場合、対応アミン（ＩＩ）は、文献［Dostert et al.,
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1984, 19, 2, 105-1
10］記載の方法により、次の反応スキーム３に従って製
造される。この方法は、−ＮＨ₂ 基がエクアトリアル配
置[equatorial configuration]（ＩＩｅ）又はアキシア
ル[axial] 配置（ＩＩａ）を有する化合物（ＩＩ）を得
ることを可能にする。 スキーム３

【００２４】

【化１６】

【００２５】n1＝１、n2＝０、Ｙ₁ ＝Ｈ、ｐ' ＝ｐ''=
３で、かつＺが1-アザビシクロ[3,3,0] オクタン、即ち
複素環ｄ）である場合、対応アミン、1-アザビシクロ
[3,3,0] オクチル−2-メチルアミンは、文献［Miyano e
t al., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1465; Miya
no et al., Synthesis, 1978, 701; Miyano et al., J.
Heterocyclic Chem., 1987, 47 ］記載の方法により、
次の反応スキームに従って製造される。 スキーム４

【００２６】

【化１７】 複素環ｄ）は、文献［J. Med. Chem., 1987,30, 1987］
又は欧州特許第 287 356号に従って製造することもでき
る。

【００２７】n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝ＣＨ₃ 、Ｙ₂ ＝Ｈで、
かつＴが−ＮＨ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₂ である場合、1-N,N-ジエ
チルアミノ−2-アミノプロパンは、文献［Phillips et
al.,J. Med. Chem., 1990, 33, 627-633 ］記載の方法
により、次の反応スキームに従って製造される。 スキーム５

【００２８】

【化１８】 ジエチルアミンを式 Alk−ＮＨ−Alk' の他の対称又は非対称のジアルキルアミンで置換するこ
とにより式 ＣＨ₃ −ＣＨ（−ＮＨ₂ ）−ＣＨ₂ −Ｎ（−Alk ）（−
Alk'） ［式中、Alk 及びAlk'はＣ₁ −Ｃ₃ アルキルである］の
対応アミンが得られる。

【００２９】出発物質として式： AlkＣＯＣＨ₂ Ｃｌ及
び Alk−ＮＨ−Alk'［式中、Alk 及びAlk'は前に定義し
た通りである］の化合物を用いる以外はスキーム５に記
載した操作方法に従うと、n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Alk 、Ｙ
₂ ＝Ｈで、かつＴがジアルキルアミノ基である式（Ｉ
Ｉ）のアミンが得られる。n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Ｈ、Ｙ₂
＝Alk で、かつＴがジアルキルアミノ基である場合、式
（ＩＩ）のアミンは、出発物質として式 Ｃｌ−ＣＨ（ Alk）−ＣＨ₂ −ＮＨ（−Alk ）（−Al
k'） のアミンを用い、次のスキーム６に示されたのと類似の
操作方法に従って得られる。

【００３０】n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Ｈ、Ｙ₂ ＝−ＣＨ
₃ で、かつＴがモルフォリノ又はチオモルフォリノ基で
ある場合、D,L-2-モルフォリノプロピルアミン又はD,L-
2-チオモルフォリノプロピルアミンが次の反応スキーム
に従って製造される。 スキーム６

【００３１】

【化１９】

【００３２】同様の操作方法に従って、n1＝n2＝１、Ｙ
₁ ＝Ｈ、Ｙ₂ ＝Alk ［ AlkはＣ₁ −Ｃ₃ アルキル］で、
かつＴがモルフォリノ又はチオモルフォリノ基である式
（ＩＩ）のアミンは、出発物質として式

【００３３】

【化２０】 のアミンを用いて製造できる。

【００３４】

【実施例】次に例を挙げて本発明を説明するが、これに
限定されるものではない。融点、m.p.は、コフラー熱ベ
ンチ[Koffler heating bench] 上で測定した。 例１ 3-N-(8-アザビシクロ[3,2,1] オクチル）エチルアミノ-
6-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリダジン

【００３５】

【化２１】 Ａ） 3-N-(8-アザビシクロ[3,2,1] オクチル）エチルア
ミノ-6-(2-メトキシフェニル)-5-メチルピリダジン

【００３６】１．０４g の 3-N-(8-アザビシクロ[3,2,
1] オクチル）エチルアミン、１．５８g の3-クロロ−5
-メチル-6-(2-メトキシフェニル)-5-メチルピリダジン
及び０．３８g の塩化アンモニウムを２．５mLのブタノ
ールに溶解し、アルゴン下で４８時間還流する。反応混
合物を減圧下で濃縮した後、炭酸カリウムの２０％水溶
液を pＨが１３になるまで残留物に加えた。この混合物
を酢酸エチルで抽出し、デカンテーションで有機相を分
離し、次いでクエン酸の１０％水溶液を３０mL加える。
水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウ
ムの３３％水溶液の３０mLでアルカリ性にする。生成す
る油を酢酸エチルで抽出して有機相を分離し、Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。

【００３７】残留物をアルミナ上のクロマトグラフで、
溶出液として酢酸エチル、次いで２％のトリエチルアミ
ンを加えた９／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／メタノールを
用いて精製する。純粋生成物留分の濃縮で１．２g の所
期の生成物を得る。 Ｂ） 3-N-(8-アザビシクロ[3,2,1] オクチル）エチルア
ミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリダジン

【００３８】１．２g の上記で得られた生成物を６０mL
の４８％臭化水素酸に溶解し、溶液を４８時間還流す
る。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸カリウ
ムの飽和水溶液にとる。形成する油を塩化メチレンで抽
出し、有機相を分離し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留
物をエーテル中ですり砕き、混合物を濾過した後、溶出
液として８／２（ｖ／ｖ）酢酸エチル／メタノールプラ
ス２％のトリエチルアミンを用い、アルミナ上でクロマ
トグラフで精製する。純粋生成物留分の濃縮で０．８g
の所期の生成物を得る。 融点＝２０８℃ 次の表１に挙げた化合物は、例１に記載した方法に従
い、出発3-クロロピリダジンを変えて合成する。 表１

【００３９】

【化２２】 例番号 Ｒ_V 塩 融点、℃ ２ −ＣＨ₃ ２ＨＣｌ ２２６ ３ −ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ジオキザレート １５０ 例４ 3-[8-N-エチルアザビシクロ[3,2,1] オクチル-3α−ア
ミノ］−6-フェニル−5-プロピルピリダジン ジフマレ
ート

【００４０】

【化２３】

【００４１】１g の3-クロロ−6-フェニル−5-プロピル
ピリダジン及び１g のジアミン（ＩＩａ）を１６０℃の
オートクレーブ中で一夜加熱する。反応混合物を塩化メ
チレンにとり、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄す
る。有機相をデカンテーションし、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶出液とし
て９７／３（ｖ／ｖ）塩化メチレン／メタノールを用い
て、シリカゲル上でクロマトグラフする。純粋留分を濃
縮してフマール酸の２当量で結晶する残留物を得る。 ｍ＝０．４４g 。 Ｍ．ｐ．＝８２℃。 例５ 3-[8-N-エチルアザビシクロ[3,2,1] オクチル-3β−ア
ミノ］−6-フェニル−5-プロピルピリダジン ジフマレ
ート

【００４２】

【化２４】 上記化合物を、例４に従いかつジアミン（ＩＩａ）をジ
アミン（ＩＩｅ）に代えて製造する。 ｍ＝０．５g 。 Ｍ．ｐ．＝１３９℃。 例６ 3-(1-アザビシクロ[3,3,0] オクチル−2-メチルアミ
ノ）−5-メチル−6-フェニルピリダジン ジフマレート

【００４３】

【化２５】

【００４４】１．５２g の1-アザビシクロ[3,3,0] オク
チル−2-メチルアミン、２．２１gの3-クロロ−5-メチ
ル−6-フェニルピリダジン及び０．５８g の塩化アンモ
ニウムを１０mLのペンタノールに溶解し、アルゴン下で
２４時間還流する。反応混合物を、水との共沸混合物を
形成することによって減圧下で濃縮する。残留物を炭酸
カリウムの１０％水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エ
チルで抽出する。有機相を分離した後、クエン酸の１０
％水溶液を３０mL加える。水性相を分離し、酢酸エチル
で２回洗浄し、 pＨが１３になるまで水酸化ナトリウム
の３３％溶液でアルカリ性にする。形成する油を酢酸エ
チルで抽出し、有機相をデカンテーションし、Ｎａ₂ Ｓ
Ｏ₄ 上で乾燥し、濾過し、溶出液として酢酸エチル、次
いで２％のトリエチルアミンを加えた９／１（ｖ／ｖ）
酢酸エチル／メタノールを用いてアルミナ上でクロマト
グラフする。純粋生成物留分の濃縮で１g の所期の生成
物を得る。０．６g の得られた塩基を最少量のアセトン
に溶解した後、フマール酸０．４５g のアセトン溶液を
加える。結晶を濾別して該フマレート０．１g を得る。 Ｍ．ｐ＝１５３．３℃。 次の化合物を、例６に記載の方法に従い、出発3-クロロ
ピリダジンを変えて製造する。 表２

【００４５】

【化２６】 例番号 Ｒ_V 塩 融点、℃ ７ −ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ジフマレート １７９ 例８ (RS)-3-N-(1-ジエチルアミノプロピル−2-アミノ）−5-
メチル−6-フェニルピリダジン トリフマレート Ｒ₆ ＝Ｈ、Ｒ_V ＝ＣＨ₃ 、n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝−Ｃ
Ｈ₃ 、Ｙ₂ ＝Ｈ、Ｔ＝−ＮＨ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₂ 。

【００４６】１．５９g の1-N,N-ジエチルアミノ−2-ア
ミノプロパン、２．４９g の3-クロロ−5-メチル−6-フ
ェニルピリダジン及び０．６５g の塩化アンモニウムを
２０mLのブタノールに溶解する。反応混合物を４８時間
還流する。ブタノールを減圧下で除き、残留物を水でと
った後、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を、溶出
液として５／５（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン、次い
で２％のトリエチルアミンを加えた９／１（ｖ／ｖ）酢
酸エチル／メタノールを用いて、アルミナ上でクロマト
グラフする。純粋生成物留分を減圧下で濃縮して、油１
g を得る。これは結晶化する。

【００４７】そのフマレートを製造するために、０．５
４g のフマール酸を５mLのアセトンに溶解した後、上記
で得られた塩基の０．４７g のアセトン溶液を加える。
結晶を濾別して、所期のフマレート０．４g を得る。 Ｍ．ｐ．＝１４８．２℃。 次の表３に示す化合物を前の例と同様にして製造する。 表３

【００４８】

【化２７】

【００４９】本発明による化合物の薬理学的特性、特に
Ｍ₁ 及びＭ₂ タイプのムスカリン様コリン作用性リセプ
ター(muscarinic cholinergic recepteors) に対する親
和性を検討した。

【００５０】生体外では、化合物（Ｉ）を、Ｍ₁ リセプ
ターに対する親和性については文献(L. POTTER et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 284, 974-978)記載
の手法を用い、またＭ₂ リセプターに対する親和性につ
いては文献(HAMMER R. et al., Life Science,1986, 3
8, 1653-1662)記載の手法を用いて試験した。本発明の
化合物はＭ₁ レセプターに対して良好な親和性、及びＭ
₂ リセプターに比較してＭ₁ セントラルリセプターに対
する顕著な特異生を有する。

【００５１】例えば、本発明の化合物（Ｉ）は、Ｍ₁ 及
びＭ₂ リセプターについてそれぞれ３．２及び１１０の
オーダーの５０％抑制濃度［リットル当たりノナモルで
表わす］を有することが見出だされた。

【００５２】生体内では、本発明の化合物を、文献(Wor
ms P. et al., Psychopharmacology, 1987, 93, 489-49
3)に記載された、イントラストリアタル ピレンゼピン
(intrastriatal pirenzepine) で誘発されたローテーシ
ョンについての試験を用いて試験した。

【００５３】体重１kg当たり０．３mgの用量で経口投与
すると、本発明の化合物はピレンゼピンで誘発されるロ
ーテーションの数を強く抑制する。即ち、例えば、本発
明の化合物（Ｉ）はピレンゼピンで誘発されるローテー
ションの６２％抑制を生じる。従って、化合物（Ｉ）は
医薬として用いることができる。

【００５４】本発明の化合物は、ムスカリン様リセプタ
ーに対する良好な親和性及びスコポラミン又はピレンゼ
ピンで誘発される記憶消失に対する試験に良好な活性を
有する。コリン作用性欠損が目立つ全ての場合に、特に
老化及び老人性痴呆を伴った認識記憶障害及び変性症候
群の処置に、本発明の生成物を用いることが期待でき
る。そして、本発明の化合物は、活性である用量におい
て毒性の徴候を示さなかった。本発明は、従って他の面
では、有効成分として少なくとも式（Ｉ）の化合物の１
又はその塩の１を含む薬学的受容性組成物に関する。

【００５５】本発明の経口、舌下、経皮、又は直腸投与
用の薬学的組成物において、式（Ｉ）の有効成分は、特
に認識記憶障害及び変性症候群の処置のために、通常の
薬学的担体(pharmaceutical carrier)と混合して、投与
の単位形態でヒトに投与できる。適当な投与単位形態に
は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒及び口からと
れる溶液又は懸濁液のような経口投与用の形態、舌下及
び頬投与の形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与の形態及
び直腸投与の形態がある。所望の効果を達成するには、
有効成分の用量は０．５〜５００mg／日の間で変り得
る。各単位用量は、薬学的担体と組合せて０．１〜１０
０mgの活性成分を含み得る。この単位用量は日に１〜５
回投与できる。

【００５６】固体組成物が錠剤の形態で調製される場合
には、有効成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的
ビヒクルと混合する。錠剤はスクロース又は他の適当な
物質等で被覆することができ、活性を延長したり又は遅
延させたりするため及び所定量の有効成分を連続的に放
出するために処理することができる。ゼラチンカプセル
の形態の調製は、有効成分を希釈剤と混合し、得られる
混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに注いで得られ
る。

【００５７】水分散性顆粒又は粉末は、分散剤又は湿潤
剤と又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、及び
甘味剤又は味覚調節剤と混合した有効成分を含むことが
できる。直腸投与は、坐薬を用いて行われる。これら
は、例えばカカオバター又はポリエチレングリコールの
ような直腸温度で融解する結合剤で調製される。

【００５８】非経口投与は、薬理学的相容性分散剤及び
／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール及びブチレ
ングリコールを含む、水性懸濁液、等張塩溶液、又は無
菌の及び注射可能な溶液を用いて行われる。有効成分
は、適当な場合には１以上の担体又は添加剤と共に、マ
イクロカプセルとしても処方できる。薬学的処方とし
て、 例１の化合物 ０．０１０g ラクトース ０．０５０g ステアリン酸マグネシウム ０．００５g を含むゼラチンカプセルを調製することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 455/02 471/04 １０４ Ａ 8829−4Ｃ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 カミール・ジョルジュ・ウェルムート フランス国、67100 ストラスブール、リ ュ・ドゥ・ラ・コート・ダジュール ３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式の化合物及びその有機酸又は鉱酸
   の塩。 【化１】 式中、 Ｒ_V は、線状又は分枝のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基であり、 Ｒ₆ は、水素、Ｃ₁ −Ｃ₃ アルコキシ又はヒドロキシル
   基であり、 Ｚは、次の基である。 −（ＣＨ（−Ｙ₁ ））_n1−（ＣＨ（−Ｙ₂ ））_n2−Ｔ n1及びn2は、独立して０又は１であり、 Ｙ₁ 及びＹ₂ は、独立して水素又はＣ₁ −Ｃ₃ アルキル
   基であり、かつ、 Ｔは、Ｙ₁ 又はＹ₂ が水素以外である場合には、ジアル
   キルアミノ基［アルキルはＣ₁ −Ｃ₃ である］である
   か、又は、Ｔは、次の複素環から選ばれる。 【化２】 n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝ＣＨ₃ かつＹ₂ ＝Ｈ又はＹ₁ ＝Ｈか
   つＹ₂ ＝ＣＨ₃ である場合、及び、Ｗは水素又は硫黄原
   子である。 【化３】 n1＝n2＝１、Ｙ₁ ＝Ｙ₂ ＝Ｈである場合、及びｐは２又
   は３である。 【化４】 n1＝n2＝０である場合、及びｐは２又は３で、Ｒ＝Ｃ₁
   −Ｃ₃ アルキルである。 【化５】 n1＝１、n2＝０、Ｙ₁ ＝Ｈである場合、及びｐ' 及び
   ｐ''は３又は４である。
2. 【請求項２】n1及びn2が１であり、Ｔがジアルキルアミ
   ノ基［アルキルはＣ₁ −Ｃ₃ である］であり、かつＹ₁
   又はＹ₂ が水素以外である請求項１に記載の化合物、又
   はその薬学的受容性塩の一。
3. 【請求項３】n1及びn2が１であり、Ｙ₁ がメチルでＹ₂
   が水素であるか又はＹ₁ が水素でＹ₂ がメチルであり、
   かつＴがモルフォリノ基又はチオモルフォリノ基である
   請求項１に記載の化合物、又はその薬学的受容性塩の
   一。
4. 【請求項４】Ｚ−ＮＨ−がN-8-エチルアザビシクロ[3,
   2,1]-オクチル−エチルアミノ基で表わされる請求項１
   に記載の化合物、又はその薬学的受容性塩の一。
5. 【請求項５】Ｚ−ＮＨ−が8-N-エチルアザビシクロ[3,
   2,1]-オクチル−3-アミノ基で表わされる請求項１に記
   載の化合物、又はその薬学的受容性塩の一。
6. 【請求項６】Ｚ−ＮＨ−が1-アザビシクロ[3,3,0]-オク
   チル−2-メチルアミノ基で表わされる請求項１に記載の
   化合物、又はその薬学的受容性塩の一。
7. 【請求項７】次の式 Ｈ₂ Ｎ−Ｚ （ＩＩ） ［式中、Ｚは請求項１で定義した通りである］のアミン
   を次の式 【化６】 ［式中、Ｒ_V 及びＲ₆ は請求項１で定義した通りであ
   る］の3-クロロピリダジンと反応させ、所望により生成
   化合物を鉱酸又は有機酸の塩に変換することを包含する
   請求項１に記載の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】請求項１乃至６のいずれかに記載の式
   （Ｉ）の化合物を有効成分として含む薬学的組成物。
9. 【請求項９】該有効成分を少なくとも１の薬学的賦形剤
   と混合した投与量単位の形態の請求項８に記載の薬学的
   組成物。
10. 【請求項１０】該有効成分を０．５乃至１００mg含む請
    求項９に記載の組成物。