CZ282531B6 - Nové deriváty 3-aminopyridazinů, účinné na centrální nervový systém, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents
Nové deriváty 3-aminopyridazinů, účinné na centrální nervový systém, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282531B6 CZ282531B6 CS921473A CS147392A CZ282531B6 CZ 282531 B6 CZ282531 B6 CZ 282531B6 CS 921473 A CS921473 A CS 921473A CS 147392 A CS147392 A CS 147392A CZ 282531 B6 CZ282531 B6 CZ 282531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- aminopyridazine
- derivatives
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce I, kde Rv představuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, R.sub.6 .n.představuje vodík, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu, Z představuje skupinu vzorce Iz, kde n.sub.1 .n.a n.sub.2 .sub..n.znamenají nezávisle 0 nebo 1, Y.sub.1 .n.a Y.sub.2 .n.znamenají nezávisle vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, T představuje dialkylaminoskupinu, kde alkyly mají 1 až 3 atomy uhlíku, jsou-li substituenty Y.sub.1 .n.nebo Y.sub.2 .n.jiné než vodík, nebo T představuje heterocyklus, zvolený ze sloučenin vzorců a), b), c) a d), a jejich soli s organickými nebo minerálními kyselinami, vhodné pro výrobu léčiv, účinných na centrální nervový systém.ŕ
Description
Vynález se týká 3-aminopyridazinových derivátů, které jsou účinné při působení na centrální nervový systém, způsobu přípravy těchto sloučenin a farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, byly četné pyridazinové deriváty navrhovány jako léčiva, která jsou zejména účinná na kardiovaskulární systém nebo na centrální nervový systém. Konkrétně je možno uvést, že v patentech FR-A-2510998 aEP-A-72726 se popisují různě substituované pyridaziny, nesoucí v poloze 3 aminosubstituent typu
X /
- NH - alkylen - N \
Y kde X aY představují nezávisle vodík, alkylovou skupinu, nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklus, jako je například morfolin. Tyto sloučeniny jsou účinné při působení na centrální nervový systém jako antidepresory.
Podle vynálezu byly nalezeny nové 3-aminopyridazinové deriváty, prosté antidepresivní účinnosti, působící jako ligandy cholinergních receptorů, konkrétně jako ligandy muskarinových receptorů typu Mj.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové 3-aminopyridazinové deriváty obecného vzorce I:
NH-Z (I), ve kterém:
Rv představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R6 představuje atom vodíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinu,
Z představuje skupinu
- 1 CZ 282531 B6
-(CH^j-íCHVT kde ni a n2 znamenají nezávisle 0 nebo 1
Y] a Y2 znamenají vodík,
T představuje heterocyklus, zvolený ze souboru, zahrnujícího:
(a)
je-li ni = n2 = 1, a p představuje 2 nebo 3,
je-li nj = n2 = 0 a p je 2 nebo 3, a R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (c)
když nt = 1, n2 = 0 a p' a p je 3 nebo 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s organickými nebo minerálními kyselinami.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou výhodné 3-aminopyridazinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém skupina Z-NH představuje 2-(8-azabicyklo[3,2,l]-okt8-yl)ethylamino skupinu a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou rovněž výhodné 3-aminopyridazinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém skupina Z-NH představuje 8-ethyl-8azabicyklo[3,2,l]-okt-3-ylamino skupinu a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
-2CZ 282531 B6
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou dále výhodné 3-aminopyridazinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém skupina Z-NH představuje l-azabicyklo[3,3,0]-okt-5ylmethylamino skupinu a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
Výhodné jsou podle vynálezu ty sloučeniny podle vynálezu, ve kterých:
ni a n2 je rovno jedné, Yi a Y2 představují vodíkové atomy a T představuje heterocyklus (a), nebo Π] i n2 je rovno nule a T představuje heterocyklus (b), nebo ni je rovno jedné a n2 je rovno nule; Y[ představuje vodík a T představuje heterocyklus (c), a jejich farmaceuticky přijatelné soli s minerálními nebo organickými kyselinami.
Soli sloučenin vzorce I podle vynálezu zahrnují rovněž soli s takovými minerálními nebo organickými kyselinami, které umožňují pohodlnou separaci nebo krystalizací sloučenin vzorce I, jako je kyselina pikrová nebo kyselina šťavelová, a rovněž i soli s takovými kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogensulfát, methansulfonát, maleát, fumarát nebo 2-naftalensulfonát.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin vzorce I.
Podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se do reakce uvádí amin obecného vzorce II:
H2N-Z (II), ve kterém má Z stejný význam, jako je uvedeno u obecného vzorce I, s 3-chlorpyridazinem obecného vzorce III:
ve kterém Rv a mají stejný význam, jako je uvedeno u vzorce I, načež se takto získaná sloučenina popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s minerální nebo organickou kyselinou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčbu cholinergní defícience, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku 3-aminopyridazinový derivát výše uvedeného obecného vzorce I v účinném množství.
Tento farmaceutický prostředek je ve výhodném provedení ve formě dávkové jednotky, ve které je 3-aminopyridazinový derivát smísen s přinejmenším jedním farmaceutickým excipientem.
Tyto farmaceutické prostředky jsou dále charakterizovány tím, že obsahují 0,5 až 100 miligramů uvedeného 3-aminopyridazinového derivátu obecného vzorce I.
Postup přípravy těchto výše uvedených 3-aminopyridazinových derivátů obecného vzorce bude v dalším popsán podrobněji.
-3CZ 282531 Β6
Reakce substituce 6-chlorpyridazinu (III) aminem (II) se provádí při teplotě v rozmezí od 100 °C do 150 °C, v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je alkanol, a popřípadě v přítomnosti chloridu amonného. Sloučenina I se pak izoluje a čistí obvyklým způsobem. Takto získaný produkt se izoluje ve formě volné báze nebo soli běžnými metodami.
Pokud se sloučenina vzorce I získává ve formě volné báze, převádí se na sůl působením zvolené kyseliny v organickém rozpouštědle. Reakcí volné báze, rozpuštěné například v alkoholu, jako je isopropylalkohol, s roztokem zvolené kyseliny v tomtéž rozpouštědle se získá odpovídající sůl, která se izoluje běžnými metodami. Připravuje se tak například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, 2-naftaIensulfonát.
Po skončení reakce může být sloučenina vzorce I izolována ve formě některé své soli, například hydrochloridu, přičemž v tomto případě, je-li to nezbytné, je možno volnou bázi připravit neutralizací uvedené soli minerální nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo alkalickým uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Jestliže obsahují sloučeniny vzorce I centrum chirality a získávají se ve formě racemické směsi, pak odpovídající enantiomery, které mohou být odděleny klasickými metodami, tvoří součást vynálezu.
6-Chlorpyridaziny obecného vzorce (III), používané jako výchozí produkt, se připravují z2Hpyridazin-3-onů obecného vzorce IV:
(IV), ve kterém R$ a Ry mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, působením přebytku oxychloridu fosforu při zahříváni, bez použití rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například acetonitril.
2H-pyridazin-3-ony obecného vzorce (IV) představují běžně známé látky z dosavadního stavu techniky, nebo se připravují známými postupy podle následujícího reakčního schématu 1:
-4CZ 282531 B6
Schéma 1
CHO
Aldolizační reakce, probíhající mezi derivátem acetofenonu obecného vzorce 1 a ethylglyoxylátem, umožňuje přípravu hydroxyketoesteru obecného vzorce 2; ten se pak cyklizuje v přítomnosti hydrátu hydrazinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3, která se neizoluje.
Přechod hydroxyketoesterů obecného vzorce 2 na pyridazony obecného vzorce 4 probíhá v jediném stupni, který spojuje cyklizaci a dehydrataci.
Aminy obecného vzorce II:
H2N-Z (II) představují známé látky nebo látky, které je možno připravit známými metodami. Následující reakční schémata ilustrují neomezujícím způsobem přípravu aminů H2N-Z obecného vzorce II.
Je-li ni = n2 = 1, Y) = Y2 = H a T je heterocyklus (a), kde p = 2 nebo 3, připravuje se odpovídající amin obecného vzorce (II) podle následujícího reakčního schématu 2:
Schéma 2
n-ch3 nh2-nh2, n2o
--►
NaOH <^(cH2)p^\-ch3
ClCO^Et
Δ
-5CZ 282531 B6
N-COoEt
4* cich2cn
Δ ▼
n-ch2cn nh4oh
--►
Ni Raney
n-ch2ch2nh>,
Je-li ni = n2 = 0 aT představuje heterocyklus (b), připravuje se odpovídající amin obecného vzorce (II) metodou podle publikace Dostert a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19 (2), 105-110, podle následujícího schématu 3, podle kterého je možná příprava sloučenin obecného vzorce (II), jejichž skupina -NH2 je buď v ekvatoriální (Ile) nebo v axiální (Ha) konfiguraci.
Schéma 3
Ekvatoriální konfigurace skupiny -NH2:
Axiální konfigurace skupiny -NH2:
c5h11oh
Na
N
-6CZ 282531 B6
NaN3 (na)
H
V(cH2)p(\-R
Cl
Je-li ni = 1, n2 = 0, Y] - H, p' = p = 3 a Z představuje l-azabicyklo[3,3,0]-oktan, tzn. heterocyklus (c), připravuje se odpovídající amin, l-azabicyklo-[3.3.0]oktyl-2-methylamin, postupem podle publikací Miyana a kol., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1465; Miyano a kol., J. Heterocyclic Chem., 1987, 47, přičemž se použije následujícího reakčního schématu 4:
Schéma 4
ch2ch2ch2cooh
hcio4 ®αο4 θ
EtOH
KCN v
líaih4
------►
Heterocyklus (c) může být rovněž připraven podle J. Med. Chem., 1987, 30, 1987, nebo podle patentu EP-287356.
Kromě výše uvedených sloučenin je možno připravit další podobné sloučeniny, které ovšem nejsou v rozsahu předmětného vynálezu. Je-li ni = n2 = 1, Y( = CH3, Y2 = H a T = -N(C2H5)2, připraví se modifikací způsobu, popsaného v publikaci: Philips a kol., J. Med. Chem., 1990, 33, 627-633, N,N-diethylamino-2-propanamin podle následujícího reakčniho schématu 5:
Schéma 5
CH-,-C-CHtCI + HNEt9
II ' o
-► ch3-ch-cho-n
I nh2 líaih4
CH-,-C-CH?-N J II
N-OH
Et /
Nahradí-li se diethylamin j iným symetrickým nebo asymetrickým dialkylaminem vzorce:
Alk-N-Alk'
H získají se odpovídající aminy vzorce
Alk /
CH3-CH-CH2-N | \
NH2 Alk' kde Alk a Alk'jsou alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Postupem podle schématu 5, avšak s výchozími sloučeninami obecného vzorce AlkCOCH2Cl a obecného vzorce Alk-NH-Alk', kde Alk a Alk' mají výše uvedený význam, se získají aminy vzorce II, kde ni = n2 = 1, Y] = Alk, Y2 = H a T je dialkylaminoskupina.
Je-li ni = n2 = 1, Yi = H, Y2 = Alk aT je dialkylamino, získají se aminy vzorce II postupem, analogickým schématu 6, přičemž se jako výchozí produkt požije amin vzorce
Alk /
Cl-CH (Alk) CH2-N \
Alk'
-8CZ 282531 B6
Je-li nt = n2 = 1, Yi = H, Y2 = -CH3 aT představuje morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu, připravuje se D,L-2-morfolinpropylamin nebo D,L-2-thiomorfolinpropylamin podle následujícího reakčního schématu:
Schéma 6
Postupem podle téhož schématu je možno připravit aminy obecného vzorce II, kde n] = n2 = 1, Yi = H, Y2 = Alk (Alk je alkyl, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) aT představuje morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinu, použije-li se jako výchozí látka amin vzorce
Cl-CH-CHo-N^
Alk
Příklady provedení vynálezu
3-Aminopyridazinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky jejich formy a způsoby jejich podávání a rovněž tak farmakologické účinky a metody jejich testování budou v dalším uvedeny v konkrétních příkladech provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
N-3-(8-aza-[3,2,l]-bicyklooktyl)ethylamino-6-(2-hydroxyfenyl)-5-methylpyridazin
R6 = 2-OH, Rv = -CH3, Y[ = Y2 = Η, ni = n2 = 1,
-9CZ 282531 B6
a) N-3-(8-aza-[3,2,1 ]-bicyklooktyl)ethylamino-6-(2-methoxyfenyl)-5-methylpyridazin
1,04 g N-(8-aza-[3,2,l]-bicyklooktylethylaminu, 1,58 g 3-chlor-5-methyl-6-(2-methoxyfenyl)pyridazinu a 0,38 g chloridu amonného se rozpustí v 2,5 ml butanolu a zahřívá se 48 h pod argonem k refluxu. Reakční směs se zahustí ve vakuu, pak se ke zbytku přidá vodný roztok uhličitanu draselného o koncentraci 20 % do pH 13. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí dekantací a přidá se k ní pak 30 ml vodného roztoku kyseliny citrónové o koncentraci 10%. Vodná fáze se oddělí, promyje ethylacetátem a alkalizuje 30 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 33 %. Vzniklý olej se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí, suší nad síranem sodným, přefiltruje a zahustí ve vakuu.
Zbytek se čistí chromatografií na alumině s eluentem ethylacetátem a pak směsí ethylacetátmethanol 9 : 1 obj. s přídavkem 2 % triethylaminu.
Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá 1,2 g očekávaného produktu.
b) N-3-(8-aza-[3,2,1 ]-bicyklooktyl)ethyIamino-6-(2-hydroxyfenyl)-5-methylpyridazin
1,2 g předešle získaného produktu se rozpustí v 60 ml kyseliny bromovodíkové o koncentraci 48 % a roztok se zahřívá 48 h k refluxu. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do vody, nasycené uhličitanem draselným. Vzniklý olej se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozetře v etheru a přefiltruje; pak se čistí chromatografií na alumině s elucí směsi ethylacetát-methanol 8 : 2 obj. s přídavkem 2 % triethylaminu. Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá 0,8 g očekávaného produktu.
Teplota tání 208 °C.
Postupem, popsaným v příkladu 1, s obměňováním výchozího 3-chlorpyridazinu se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
| č. příkladu | Rv | sůl | teplota tání |
| 2 | -CH3 | 2HC1 | 226 |
| 3 | -CH2CH2CH3 | dioxalát | 150 |
- 10CZ 282531 B6
Příklad 4
Difumarát 3-[3a-(N-8-ethylaza-[3,2,l]-bicyklooktyl)amino-6-fenyl-5-propylpyridazinu
Re = H, Rv = -CH2CH2CH3, ni = n2 = 0, T =
6
ch2ch3 g 3-chlor-6-fenyl-5-propylpyridazinu a 1 g diaminu (Ha) se zahřívá přes noc v autoklávu při 160 °C. Reakční směs se vyjme do dichlormethanu a promyje se vodným roztokem, nasyceným uhličitanem sodným. Organické fáze se dekantují, suší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí směsí dichlormethanmethanol 97 : 3 obj. Zahuštěním čistých frakcí se získá zbytek, který krystaluje se dvěma ekvivalenty kyseliny fumarové.
Hmotnost 0,44 g, teplota tání 82 °C.
Příklad 5
Difumarát 3-[3[3-(N-8-ethylaza-[3,2,l]-bicyklooktyl)amino]-6-fenyl-5-propylpyridazinu
Ré = H, Rv = -CH2CH2CH3, nj = n2 = 0, T =
f
CH2CH3
Uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 4 s nahrazením diaminu (Ila) diaminem (Ile).
Hmotnost 0,5 g, teplota tání 139 °C.
- 11 CZ 282531 B6
Příklad 6
Difumarát 3-(l-aza-[3,3,0]-bicyklo-2-oktyl)methylamino-5-methyl-6-fenylpyridazinu
1,52 g l-aza-[3,3,0]-bicyklo-2-oktylmethylaminu, 2,21 g 3-chlor-5-methyl-6-fenylpyridazinu a 0,58 g chloridu amonného se rozpustí v 10 ml pentanolu a zahřívá se pod argonem 24 h k refluxu. Reakční směs se ve vakuu zahustí azeotropickým varem s vodou. Zbytek se alkalizuje vodným roztokem uhličitanu draselného o koncentraci 10 % a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a přidá se 30 ml vodného roztoku kyseliny citrónové o koncentraci 10 %. Vodná fáze se oddělí, promyje dvakrát ethylacetátem a alkalizuje roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 33 % do pH = 13. Vzniklý olej se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se dekantuje, suší nad síranem sodným, přefiltruje a chromatografuje na alumině s elucí ethylacetátem a pak směsí ethylacetát-methanol 9 : 1 obj. s přídavkem 2 % triethylaminu. Zahuštěním frakcí čistého produktu se získá 1 g očekávaného produktu.
0,6 g získané báze se rozpustí v minimálním množství acetonu a pak se přidá 0,45 g kyseliny fumarové v roztoku v acetonu.
Kiystaly se odfiltrují a získá se 0,1 g fumarátu.
Teplota tání 153,3 °C.
Postupem, popsaným v příkladu 6, s obměněním výchozího 3-chlorpyridazinu se připraví sloučenina, uvedená v tabulce 2.
Tabulka 2
č. příkladu___________Ry________________sůl
Ί -CH2CH2CH3 difumarát teplota tání °C
179
Příklad 8
Trifumarát (R,S) N-3-[(l-diethylamino-2-propyl)amino]-5-methyl-6-fenylpyridazinu
- 12CZ 282531 B6
Ré = H, Rv = -CHj, Π) = n2 = 1, Yj = -CHj, Y2 = Η, T = -N(C2H5)2
1,59 g N,N-l-diethylamino-2-propanaminu, 2,49 g 3-chlor-5-methyl-6-fenylpyridazinu a 0,65 g chloridu amonného se rozpustí ve 20 ml butanolu. Reakční směs se zahřívá 48 h k refluxu. Butanol se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na alumině s elucí směsí ethylacetát-hexan 5 : 5 obj. a pak směsí ethylacetátmethanol 9 : 1 obj. s přídavkem 2 % triethylaminu.
Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a získá se 1 g oleje, který krystaluje.
Za účelem přípravy fumarátu se 0,54 g kyseliny fumarové rozpustí v 5 ml acetonu a pak se přidá 0,47 g předešle připravené báze v roztoku v acetonu. Po odfiltrování krystalů se získá 0,4 g očekávaného fumarátu.
Teplota tání 148,2 °C.
Stejným postupem jako v předchozích příkladech se získá sloučenina, uvedená v tabulce 3.
Tabulka 3
č. příkladu
Y' Y2
-(CH)ni-(CH)n2-T
-CH2-ch-n o sůl teplota táni °C fumarát 176
Byly studovány farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu, zejména jejich afinita pro cholinergní muskarinové receptory typu Mi a M2.
In vitro byly sloučeniny I testovány metodou, popsanou L. Potterem a d., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 284, 974-978, pokud jde o afinitu k receptorům typu Mb a metodou, popsanou R. Hammerem a d., Life Science, 1986, 38, 1653-1662, pokud jde o afinitu k receptorům typu M2. Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou afinitu k receptorům typu Mi a pozoruhodnou specifltu pro centrální receptory typu Mi vůči receptorům typu M2.
Sloučeniny I podle vynálezu například vykázaly 50 % inhibiční koncentraci, vyjádřenou v nmol/1, řádu 3,2 pro receptory Mi a 110 pro receptory M2.
In vivo byly sloučeniny podle vynálezu testovány na testu rotací, vyvolaných intrastriatálním pirenzepinem, popsaném P. Wormsem a d., Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493.
- 13 CZ 282531 B6
V dávce 0,3 mg na kg tělesné hmotnosti orálně inhibují sloučeniny podle vynálezu silně počet rotací, vyvolaných pirenzepinem. Jako příklad lze uvést, že sloučeniny I podle vynálezu inhibují 62 % rotací, vyvolaných pirenzepinem.
Sloučeniny I mohou proto být použity jako léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou afinitu k muskarinovým receptorům a silnou účinnost v testech amnézie, vyvolané skopolaminem nebo pirenzepinem. Tyto vlastnosti umožňují používat produkty podle vynálezu ve všech případech, kde je manifestován cholinergní deficit, zejména při léčení paměťových a poznávacích poruch, degenerativních syndromů, spojených se stárnutím, a senilních demencí.
Sloučeniny podle vynálezu kromě toho nevykázaly v dávkách, v nichž jsou účinné, žádné známky toxicity.
Dalším předmětem vynálezu jsou tedy farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo některou její sůl.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, transdermální nebo rektální aplikaci mohou být účinné složky výše uvedeného vzorce I podávány v jednotkové dávce ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči lidem, zejména k léčení paměťových poznávacích poruch nebo degenerativních syndromů. Příslušné jednotkové aplikační dávky zahrnují formy orální aplikace, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublingvální a bukální aplikační formy, subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní aplikační formy a rektální aplikační formy.
K dosažení požadovaného účinku může dávka účinné složky činit denně 0,5 až 500 mg.
Každá jednotková dávka může obsahovat 0,1 až 100 mg účinné složky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato jednotková dávka může být podávána 1 až 5 krát denně.
Jestliže se pevný prostředek připravuje ve formě tablet, mísí se účinná složka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát horečnatý, talek, arabská guma nebo analogy. Tablety je možno povlékat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami, nebo je možno je upravovat tak, aby měly prolongovanou nebo retardovanou účinnost a aby kontinuálně uvolňovaly stanovené množství účinné složky.
Prostředek ve formě kapslí se získá míšením účinné složky s ředidlem a zpracováním získané směsi do formy měkkých nebo tvrdých kapslí.
Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku ve směsi s dispergátory nebo smáčedly, nebo se stabilizátory suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, a dále se sladidly nebo s chuťovými přísadami.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
K parenterální aplikaci se používají vodné suspenze, solné isotonické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo smáčedla, například propylenglykol a butylenglykol.
Účinná složka může být formulována rovněž ve formě mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo aditivy.
- 14CZ 282531 B6
Jako galenický přípravek je možno připravit kapsle, obsahující následující složky:
sloučenina podle příkladu 1 laktóza stearát hořečnatý
0,010 gramu
0,050 gramu
0,005 gramu.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny 1-7 byly testovány na jejich afinitu k muskarinovým cholinergním receptorům typu M] a M2. Farmakologické výsledky, dosažené při použití těchto sloučenin, byly získány pomocí testu, provedeného metodou podle publikace: Potter a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 284, 974-978, pokud se týče afinity k M, receptorům, a metodou podle publikace: Hammer a kol., Life Science, 1986, 38, 1653-1662, pokud se týče afinity k M2 receptorům Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Hodnoty IC50 (M).
| Příklad číslo | M] | m2 |
| 1 | 3,2 . 10'9 | 1,1 . 10‘7 |
| 2 | 6 . 10’8 | 1,3 . ΠΓ6 |
| 3 | 3 . 10‘8 | 1,5 . 10’5 |
| 4 | 1,9 . 10'8 | 4.10'7 |
| 5 | 6,5 . 10‘7 | 1,2 . 10’6 |
| 6 | 4,5 . 10’7 | NT |
| 7 | 2 . 10'7 | 1,3 . 10'6 |
NT = nestanoveno
Claims (8)
1. 3-Aminopyridazinové deriváty obecného vzorce I:
NH-Z (I), ve kterém:
Rv představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ré představuje vodík, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu,
Z představuje skupinu
WKCH^-T kde ni a n2 znamenají nezávisle O nebo 1,
Yi a Y2 znamenají vodík,
T představuje heterocyklus, zvolený ze souboru, zahrnujícího:
je-li ni = n2 = 1, a p představuje 2 nebo 3, (b) je-li ni = n2 = 0 a p je 2 nebo 3, a R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (c) když ni = 1, n2 - 0 a p' a p je 3 nebo 4, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s organickými nebo minerálními kyselinami.
2. 3-Aminopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina Z-NHpředstavuje 2-(8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl)ethylamino skupinu nebo některou z jejich farmaceuticky přijatelných solí, odvozenou od této sloučeniny.
3. 3-Aminopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina Z-NHpředstavuje 8-ethyl-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-3-ylamino skupinu nebo některou z jejich farmaceuticky přijatelných solí, odvozenou od této sloučeniny.
- 16CZ 282531 B6
4. 3-Aminopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém skupina Z-NHpředstavuje l-azabicyklo[3,3,0]-okt-5-ylmethylamino skupinu nebo některou zjejich farmaceuticky přijatelných solí, odvozenou od této sloučeniny.
5. Způsob přípravy 3-aminopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že:
(i) se do reakce uvádí amin obecného vzorce II:
H2N-Z (II), ve kterém má Z stejný význam, jako je uvedeno v nároku 1, s 3-chlorpyridazinem obecného vzorce III:
ve kterém Rv a Ró mají stejný význam jako v nároku 1, (ii) a takto získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s minerální nebo organickou kyselinou.
6. Farmaceutický prostředek, účinný při léčení cholinergní deficience, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 3-aminopyridazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě dávkovači jednotky, ve které je 3-aminopyridazinový derivát smísen s přinejmenším jedním farmaceutickým vehikulem.
8. Farmaceutický prostředek podle nároků 6a 7, vyznačující se tím , že v dávkovači jednotce obsahuje od 0,5 do 100 miligramů uvedeného 3-aminopyridazinového derivátu obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105973A FR2676444B1 (fr) | 1991-05-16 | 1991-05-16 | Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ147392A3 CZ147392A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ282531B6 true CZ282531B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=9412856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921473A CZ282531B6 (cs) | 1991-05-16 | 1992-05-15 | Nové deriváty 3-aminopyridazinů, účinné na centrální nervový systém, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5276036A (cs) |
| EP (1) | EP0514277B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0673021A (cs) |
| KR (1) | KR920021517A (cs) |
| AT (1) | ATE115569T1 (cs) |
| AU (1) | AU656770B2 (cs) |
| BR (1) | BR9201854A (cs) |
| CA (1) | CA2068770A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282531B6 (cs) |
| DE (1) | DE69200895T2 (cs) |
| DK (1) | DK0514277T3 (cs) |
| ES (1) | ES2065755T3 (cs) |
| FI (1) | FI922235A (cs) |
| FR (1) | FR2676444B1 (cs) |
| GR (1) | GR3015389T3 (cs) |
| HU (2) | HUT61305A (cs) |
| IE (1) | IE66926B1 (cs) |
| IL (1) | IL101885A (cs) |
| MX (1) | MX9202282A (cs) |
| NO (1) | NO180233C (cs) |
| NZ (1) | NZ242760A (cs) |
| RU (1) | RU2088577C1 (cs) |
| TW (1) | TW227997B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631255A (en) * | 1989-02-07 | 1997-05-20 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| US5461053A (en) * | 1989-02-07 | 1995-10-24 | Sanofi | Pyridazine derivatives |
| JP2983141B2 (ja) * | 1993-10-06 | 1999-11-29 | 株式会社三和化学研究所 | 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤 |
| GB9707693D0 (en) * | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| EP1284974B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-03-03 | Pfizer Limited | Triazolyl tropane derivatives as ccr5 modulators |
| AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
| US8265724B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-09-11 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Cancellation of light shunting |
| US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| EP3661509A4 (en) * | 2017-08-04 | 2021-01-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE |
| WO2019152809A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Vanderbilt University | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 |
| EP3920918A4 (en) * | 2019-02-05 | 2022-11-16 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING |
| JP7551629B2 (ja) * | 2019-02-05 | 2024-09-17 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
| JP2022523148A (ja) * | 2019-02-05 | 2022-04-21 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
| JP2022521467A (ja) | 2019-02-05 | 2022-04-08 | スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド | スプライシングを調節するための方法および組成物 |
| EP3920928A4 (en) | 2019-02-06 | 2022-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING |
| AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
| US11129829B2 (en) | 2019-06-17 | 2021-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods for modulating splicing |
| US20240166610A1 (en) * | 2021-02-08 | 2024-05-23 | Medshine Discovery Inc. | Substituted pyridazine phenol derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510998B1 (fr) * | 1981-08-07 | 1986-01-10 | Sanofi Sa | Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent |
| FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
| FR2540113A1 (fr) * | 1983-01-27 | 1984-08-03 | Sanofi Sa | Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central |
| FR2642648B1 (fr) * | 1989-02-07 | 1991-06-21 | Sanofi Sa | Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique |
| FR2663326B2 (fr) * | 1989-11-17 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| FR2665442B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
| PT93060B (pt) * | 1989-02-07 | 1995-12-29 | Sanofi Sa | Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
-
1991
- 1991-05-16 FR FR9105973A patent/FR2676444B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-12 TW TW081103670A patent/TW227997B/zh active
- 1992-05-15 CA CA002068770A patent/CA2068770A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-15 AU AU16274/92A patent/AU656770B2/en not_active Ceased
- 1992-05-15 DE DE69200895T patent/DE69200895T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 DK DK92401333.7T patent/DK0514277T3/da active
- 1992-05-15 RU SU925011796A patent/RU2088577C1/ru active
- 1992-05-15 US US07/883,168 patent/US5276036A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-15 IL IL10188592A patent/IL101885A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 FI FI922235A patent/FI922235A/fi unknown
- 1992-05-15 HU HU9201626A patent/HUT61305A/hu unknown
- 1992-05-15 BR BR929201854A patent/BR9201854A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-15 NO NO921949A patent/NO180233C/no unknown
- 1992-05-15 AT AT92401333T patent/ATE115569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-15 CZ CS921473A patent/CZ282531B6/cs unknown
- 1992-05-15 EP EP92401333A patent/EP0514277B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 NZ NZ242760A patent/NZ242760A/en unknown
- 1992-05-15 MX MX9202282A patent/MX9202282A/es unknown
- 1992-05-15 ES ES92401333T patent/ES2065755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-16 KR KR1019920008304A patent/KR920021517A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-05-18 JP JP4124981A patent/JPH0673021A/ja not_active Withdrawn
- 1992-07-01 IE IE921557A patent/IE66926B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400542T patent/GR3015389T3/el unknown
- 1995-06-29 HU HU95P/P00577P patent/HU211920A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI922235A0 (fi) | 1992-05-15 |
| AU1627492A (en) | 1992-11-19 |
| NO180233C (no) | 1997-03-12 |
| NO180233B (no) | 1996-12-02 |
| JPH0673021A (ja) | 1994-03-15 |
| NZ242760A (en) | 1994-12-22 |
| US5276036A (en) | 1994-01-04 |
| FR2676444A1 (fr) | 1992-11-20 |
| IL101885A (en) | 1996-08-04 |
| FR2676444B1 (fr) | 1995-03-10 |
| AU656770B2 (en) | 1995-02-16 |
| DK0514277T3 (da) | 1995-05-01 |
| DE69200895D1 (de) | 1995-01-26 |
| ES2065755T3 (es) | 1995-02-16 |
| HU9201626D0 (en) | 1992-08-28 |
| IE66926B1 (en) | 1996-02-07 |
| HU211920A9 (en) | 1996-01-29 |
| CA2068770A1 (en) | 1992-11-17 |
| ATE115569T1 (de) | 1994-12-15 |
| NO921949L (no) | 1992-11-17 |
| BR9201854A (pt) | 1993-01-05 |
| DE69200895T2 (de) | 1995-06-29 |
| IL101885A0 (en) | 1992-12-30 |
| EP0514277B1 (fr) | 1994-12-14 |
| MX9202282A (es) | 1992-12-01 |
| RU2088577C1 (ru) | 1997-08-27 |
| TW227997B (cs) | 1994-08-11 |
| HUT61305A (en) | 1992-12-28 |
| IE921557A1 (en) | 1992-11-18 |
| EP0514277A1 (fr) | 1992-11-19 |
| NO921949D0 (no) | 1992-05-15 |
| GR3015389T3 (en) | 1995-06-30 |
| KR920021517A (ko) | 1992-12-18 |
| CZ147392A3 (en) | 1993-03-17 |
| FI922235A (fi) | 1992-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282531B6 (cs) | Nové deriváty 3-aminopyridazinů, účinné na centrální nervový systém, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující | |
| EP0668280A1 (en) | Imidazoquinazoline derivative | |
| EP0134946A1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| WO2010072823A1 (en) | PYRAZOLE[1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES | |
| US4910199A (en) | Imidazo[1,2-]pyridazines for cortical cholinergic deficiencies | |
| HU180540B (en) | Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones | |
| AU1594988A (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| US4247551A (en) | N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents | |
| EP0009655A1 (en) | 6-Amino substituted N-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| US4788290A (en) | Serotonergic pyrazine derivatives | |
| CA2098729A1 (en) | Azabicyclic amides or esters of halogenated benzoic acids | |
| CZ9302015A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised | |
| US5227394A (en) | Pyrazole derivatives, compositions and use | |
| JP2019522651A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン | |
| CA1314885C (en) | Tricyclic derivatives which are agonists of cholinergic receptors, and drugs in which they are present | |
| IL98428A (en) | Compounds 3-) 1,2, 4- Exadiazolyl (imidazo] A1,5 [quinazolinamine and quenoxalaminamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE69104155T2 (de) | 6-Alkylpyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. | |
| CA2166470C (en) | Pharmacologically active enantiomers | |
| CZ280228B6 (cs) | (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| GB2048256A (en) | Aminoisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |