HU211920A9 - 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system - Google Patents

3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system Download PDF

Info

Publication number
HU211920A9
HU211920A9 HU95P/P00577P HU9500577P HU211920A9 HU 211920 A9 HU211920 A9 HU 211920A9 HU 9500577 P HU9500577 P HU 9500577P HU 211920 A9 HU211920 A9 HU 211920A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compounds
image
oct
Prior art date
Application number
HU95P/P00577P
Other languages
English (en)
Inventor
Camille Georges Wermuth
Jean Paul Kan
Jean-Jacques Bourguignon
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211920A9 publication Critical patent/HU211920A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya 3-amino-piridazin-származékok, mely vegyületek a központi idegrendszerre hatnak.
Számos piridazin-származékot alkalmaznak gyógyszerként elsó'sorban szív-érrendszeri vagy központi idegrendszeri megbetegedések esetén.
Az FR-A-2 510 998 számú illetve az EP-A-72 726 számú szabadalmi leírás számos szubsztituált piridazin-származékot ismertet, melyek mindegyike a 3-as pozícióban egy (A) általános képletű amin szubsztituenst hordoznak - a képletben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklust, mint pl. morfolin gyűrűt alkotnak. Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre hatnak és antidepresszáns hatásúak.
Az EP-A-0 382 634 és az EP-A-0 382 635 számon közzétett szabadalmi bejelentés a piridazingyűrűn különféleképpen szubsztituált piridazinszármazékokat ismertet, ezek a 3-helyzetben egy (B) általános képletű aminoszubsztituenst tartalmaznak, ahol az alkiléncsoport lineáris és R és R’ adott esetben hidrogént jelenthet.
R /
-NH-alkilén-N (B) \
R’
Ezek a vegyületek a kolinerg receptorok ligandumaként hatnak.
A jelen találmány olyan új 3-amino-piridazin-származékokat szolgáltat, melyek mentesek antidepreszszáns aktivitástól, azonban aktív bgandumjai a kolinerg receptoroknak, különösen az Mj muszkarin receptoroknak.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű piridazin-származékok - a képletben Rv jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, C, alkoxi- vagy hidroxilcsoport és
Z jelentése egy (e) általános képletű csoport - ahol nj és n2jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, Yj és Y2 jelentése hidrogénatom,
T jelentése
a) egy (a) általános képletű csoport, amikor n, = n2 = 1;
p jelentése 2 vagy 3; vagy
b) egy (b) általános képletű csoport, amikor ni = n2 = 0;
p jelentése 2 vagy 3 és R = Cj_3 alkilcsoport; vagy
c) egy (c) általános képletű csoport, amikor ni = 1, n2 = 0 ;
p’ és p” jelentése 3 vagy 4, és szerves vagy ásványi savakkal képzett sóik.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, melyeknél n! és n2 jelentése 1, és T jelentése egy (a) általános képletű heterociklus, ahol p = 2; vagyis 8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-csoport;
nj és n2 jelentése 0, és T jelentése egy (b) általános képletű heterociklus, ahol p = 2 és R etilcsoport, vagyis a 8-etil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;
ni jelentése 1 és n2 jelentése 0, és T jelentése egy (c) általános képletű heterociklus, ahol p’ = p” = 3, vagyis az l-azabiciklo[3.3.0]okt-5-il-csoport; és a fentiek ásványi vagy szerves savakkal képzett sói. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói magukba foglalják azokat az ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, melyek lehetó'vé teszik az (I) általános képletű vegyületek megfelelő' elválasztását vagy kristályosítását, mint pl. a pikrinsawal vagy oxálsavval képzett sók, továbbá azokat az ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, melyek gyógyászatilag elfogadhatók, ide értve a hidrogén-klorid, -bromid, szulfát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, metán-szulfonát, maleát, fumarát és naftalin-2-szulfonát sókat.
A találmány további tárgyát képező' eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint - a képletben Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (III) általános képletű 3-klór-piridazinnal reagáltatunk - a képletben Rv és R6 jelentése az (I) általános képletnél megadott - és kívánt esetben a kapott vegyületet egy ásványi vagy egy szerves savval sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletű 6-klór-piridazinnek a (II) általános képletű aminnal végzett szubsztitúciós reakcióját 100-150 °C-on, oldószer nélkül vagy egy inért oldószer, mint pl. alkanol jelenlétében hajtjuk végre, és adott esetben, ammónium-klorid jelenlétében. Ezt követó'en az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk és tisztítjuk a szokásosan alkalmazott módszerekkel. A kapott terméket izolálhatjuk szabad bázis formájában vagy só formájában a szokásos technikák alkalmazása mellett.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, akkor a sót kialakíthatjuk a megfelelő' savval egy szerves oldószerben végzett kezeléssel. A szabad bázisnak pl. egy alkoholban, mint pl. izopropanolban készült oldatának a kiválasztott sav ugyanabban az oldószerben készült oldatával végzett kezelésével kapjuk a megfelelő' sót, melyet önmagában ismert technikák alkalmazásával izolálhatunk. Pl. a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hidrogénszulfát, dihidrogén-foszfát, metánszulfonát, metilszulfát, oxalát, maleát, fumarát és naftalén-2-szulfonát sókat állíthatjuk elő ezen az úton.
Amikor a reakció teljessé válik, az (I) általános képletű vegyületet izolálhatjuk egy sója formájában, mint pl. hidrogén-klorid sóként. Ebben az esetben, amennyiben szükséges, a szabad bázist eló'állíthatjuk a fenti sónak egy szervetlen vagy szerves bázissal, mint pl. nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy egy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, mint pl. nátrium-vagy kálium-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal végzett semlegesítéssel.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyület rendelkezik királis központtal és racemát formájában kapjuk, azt a szokásos technikák szerint alkotóira választhatjuk szét; a megfelelő' enantiomerek is a találmány részét képezik.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános
HU 211 920 A9 képletű 6-klór-piridazineket előállíthatjuk a (IV) általános képletű 2H-piridazin-3-on-származékokból foszfor-oxiklorid feleslegében végzett reakcióval, melyet melegítés mellett oldószer nélkül vagy inért oldószer, mint pl. acetonitril jelenlétében hajthatunk végre. A (IV) általános képletű 2H-piridazin-3-onszármazékok ismertek vagy önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő az 1. reakcióvázlatban ismertetettek szerint, melyet az alábbiakban részletezünk.
Az (1) acetofenon-származéknak etil-glioxaláttal végrehajtott aldolizációs reakciója teszi lehetővé a (2) képletű hidroxi-ketoészter előállítását, melyet ezt követően hidrazinhidráttal ciklizálva kapjuk a (3) képletű vegyületet, melyet nem izolálunk.
A (2) képletű hidroxi-ketoésztert (4) képletű piridazonná konvertáljuk egy lépésben egyesítve a ciklizálást és a dehidratálást.
A (II) képletű aminok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
A (II) általános képletű aminok az alábbi reakcióvázlatokban ismertetettek szerint állíthatók például elő.
Amennyiben nj = n2 = 1, és T jelentése egy (a) általános képletű heterociklus, melynél p = 2 vagy 3, a megfelelő (II) általános képletű amint a 2. reakcióvázlatban ismertettek szerint állíthatjuk elő.
Amennyiben n3 = n2 = 0 és T jelentése egy (b) általános képletű heterociklus, akkor a megfelelő (II) általános képletű amint előállíthatjuk a Dostert és mtsai, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1984, 19, 2, 105-110 műben ismertetettek szerint, összhangban a 3. reakcióvázlatban leírtakkal, mely szerint előállíthatók azon (II) általános képletű vegyületek is, melyeknél az NH2-csoport ekvatoriális konfigurációjú [lásd (Ile) képlet] vagy axiális konfigurációjú [lásd (Ila) képlet].
Amennyiben nj = 1, n2 = 0, p’ = p” = 3 és T jelentése l-azabiciklo[3,3,0]-5-oktil, azaz egy (c) általános képletű heterociklus, a megfelelő amint, az 1azabiciklo[3,3,0]-oktil-5-metil-amin, előállíthatjuk a Miyano és mtsai, J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1465; Synthesis, 1978, 701; Miyano és mtsai, J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 47 művekben leírtak szerint, a 4. reakcióvázlatban leírtakkal összhangban.
A (c) általános képletű heterociklus előállítható a J. Med. Chem., 1985, 28, 714 műben leírtak szerint vagy pedig a 287 356 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint.
A következő példákkal szemléltetjük találmányunkat közelebbről anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra szándékoznánk korlátozni.
Az olvadáspontokat (op.) Koffler-féle hevítőberendezésben határoztuk meg.
1. példa
3-2-(8-Aza-biciklo[3,2,l]okt-8-il)-etil-amino-6-(2hidroxi-fenil)-5-metil-piridazin
R6 = 2-OH; Rv = CH,: = n2 = 1;
T = (PLD/ képletű csoport
A) 3-2-(8-Aza-biciklo[3,2,l]okt-8-il)-etilamino-6(2-metoxi-fenil)-5-metil-piridazin
1,04 g 2-(8-aza-biciklo[3,2,l]okt-8-il)-etilamint
1,58 g 3-klór-5-metil-6-(2-metoxi-fenil)-piridazint és 0,38 g ammónium-kloridot 2,5 ml butanolban oldunk, majd 48 órán át argon alatt refluxáltatjuk. A reakciókeveréket vákuum alatt töményítjük, majd 20%-os vizes kálium-karbonát oldatot adagolunk a maradékhoz, míg a pH-érték 13 lesz. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd ezt követően 30 ml 10%-os vizes citromsav oldatot adagolunk. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd 30 ml 33%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A kialakult olajat etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, Na2SO4 felett szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékot Al2O3-on kromatografáljuk eluensként etilacetátot, majd 2% trietil-amint tartalmazó 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet alkalmazva.
A nyers termékfrakciók töményítésével 1,2 g kívánt vegyületet kapunk.
B) 3-2-(8-Aza-biciklo[3,2,1 ]okt-8-il)-etilamino-6(2-hidroxi-fenil )-5-metil-piridazin
Az előző lépésben kapott tennék 1,2 g-ját 60 ml 48%-os hidrogén-bromidban oldjuk, majd az oldatot 48 órán át refluxáltatjuk. A reakciókeveréket vákuumban töményítjük és a maradékot telített vizes káliumkarbonát oldatban vesszük fel. A kialakult olajat metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban töményítjük. A maradékot éterben eldörzsöljük és a keveréket szűrjük, majd Al2O3-on oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 8:2 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet alkalmazva, amely 2% trietil-amint is tartalmaz. A nyers termékfrakciókat töményítve 0,8 g kívánt vegyületet kapunk. Op.: 208 °C.
Az 1. táblázatban szereplő vegyületeket az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő különféle 3-klórpiridazinokat alkalmazva kiindulási anyagként.
1. táblázat
Hivatkozott képlet: (T/ általános képlet
Példaszám Rv Só Op. °C
2 -CH3 2HC1 226
3 ch2ch2ch3 dioxalát 150
4. példa
3-[ 8-Etil-aza-biciklo[ 3,2,1 ]okt-3-il-amino ]-6-fenil5-propil-piridazin-difumarát
R6 = H; Ry = -CH2CH2CH3: 11,=11,= 0;
T = (PLD/ képletű csoport 1 g 3-klór-6-fenil-5-propil-piridazint és 1 g megfelelő (Ila) általános képletű diamint egész éjen át 160 °C-on hevítünk egy autoklávban. A reakciókeveréket metilén-kloridban felvesszük és telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuum alatt töményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografál3
HU 211 920 A9 juk eluensként 97:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet alkalmazva. A nyers frakciókat töményítve kapott maradék kristályosodik 2 ekvivalensnyi mennyiségű fumársavval (0,44 g). Op.: 82 °C.
5. példa
3-[8-Etil-8-aza-biciklo[3,2,l]okt-3-il-amino]-6-fenil-5-propil-piridazin-difumarát
R6 = H; Rv = -CH2CH2CH3; 11,=11,= 0;
T = (PLDfi képletű csoport
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, azonban a (Ha) képletű diamin helyett a megfelelő' (Ile) képletű diamint alkalmazzuk. A kapott termék tömege: 0,5 g. Op.: 139 °C.
6. példa
3-( l-Aza-bicik/of3,2,0]okt-5-i/-meti/-amino-5-metil-6-fenil-piridazin-difumarát
R6 = H; Rv = -CH3; Y3 = Η; n2 = 1; n2 = 0;
T = (PLDfi képletű csoport
1,52 g l-aza-biciklo[3,2,0]okt-5-il-metil-amint,
2,21 g 3-klór-5-metil-6-fenil-piridazint és 0,58 g ammónium-kloridot 10 ml pentanolban oldunk és 24 órán át argon atmoszféra alatt refluxáltunk. A reakciókeveréket vízzel formált azeotrop desztillálással töményítjük vákuum alatt. A maradékot 10%-os vizes káliumkarbonát oldattal lúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 30 ml 10%os vizes citromsav oldatot adagolunk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil-acetáttal mossuk, majd 33%os nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, míg a pH-érték 13 lesz. A kialakult olajat etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist dekantáljuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és Al2O3-on kromatografáljuk etilacetáttal és 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel, amely 2% trietil-amint is tartalmaz. A nyers termékfrakciókat töményítve 1 g kívánt vegyületet kapunk.
Az így kapott bázis 0,6 g-ját minimális mennyiségű acetonban oldjuk, majd 0,45 g fumársavnak acetonban készült oldatát adagoljuk.
A kristályokat szűrve 0,1 g fumarátot kapunk.
Op.: 153,3 ’C.
A 2. táblázatban megadott vegyületet a 6. példában megadottak szerint állítjuk elő a megfelelő 3-klór-piridazinból kiindulva.
2. táblázat
Hivatkozott képlet: (Tfi általános képlet
Példaszám Rv Só Op. °C
7 -CH2CH2CH3 difumarát 179
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait vizsgáltuk, főként az és M2 típusú muszkarin kolinerg receptorokhoz való affinitásukat.
Az (I) általános képletű vegyületeket in vitro megvizsgáltuk az L. Potter és mtsai J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989,284, 974-978. által leírt módszer felhasználásával, ami azok Mj receptorhoz való affektivitását illeti, valamint a Hammer R. és mtsai Life Science, 1986,38,16531662 által ismertetett eljárás felhasználásával, ami az M2 receptorokhoz való affinitásukat illeti.
A jelen találmány szerinti vegyületek jó affinitást mutatnak az Mj receptorokhoz és jelentős specifikus aktivitást a centrális Mj receptorokhoz az M2 receptorokhoz képest.
Például, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekről kiderült, hogy 50%-os inhibitor koncentrációjuk az receptorra nézve 3,2 és az M2 receptorra nézve 110 nmol/liter.
A jelen találmány szerinti vegyületek in vivő vizsgálatát a Worms P. és mtsai Psychopharmacology, 1987, 93 489—493 által leírt intrastriatális pirenzepin által indukált forgásra vonatkozó teszt segítségével végeztük.
A jelen találmány szerinti készítmények szájon keresztül 0,3 mg/testtömegkg dózisban adagolva erősen gátolják a pirenzepin által indukált fordulások számát, így például a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a pirenzepin által indukált forgások 62%-os gátlását okozták.
Ebből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók.
A találmány szerinti vegyületek muszkarin receptorokhoz való affinitása jó, és jó hatékonyságot mutatnak a szkopolamin vagy pirenzepin által indukált emlékezetzavarral szemben.
A találmány szerinti készítmények használata lehetővé teszi, hogy szembenézzünk minden olyan esettel, ahol kolinerg deficiencia áll fenn, és különösen a kognitív memóriazavarokkal és az öregedéssel és senilis dementiával (időskori elbutulás) összefüggő degeneratív szindrómákkal.
Végül, a jelen találmány szerinti vegyületek nem mutatták toxicitás jelét azon dózisoknál, amelyeknél aktívak.
A jelen találmány vonatkozik továbbá gyógyászati készítményekre is, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy azok sóit tartalmazzák hatóanyagként.
Orális, szublinguális, transzdermális vagy rektális alkalmazás esetén a jelen találmány szerinti farmakológiai készítményekben az (I) általános képletú hatóanyagok (lásd fenn) az embereknek az általános adagolási egységekben adhatók a szokásos farmakológiai vivőanyagokkal keverve, különösen a kognitív memóriazavarok vagy degeneratív szindrómák kezelésére. Az alkalmas adagolási formák felölelik a szájon keresztüli adagolási formákat, mint pl. tabletták, zselatin kapszulák, porok, granulátumok, és szájon keresztül adandó oldatok vagy szuszpenziók, a szublinguális és bukkális (szájnyálkahártyán keresztüli) formákat, az intramuszkuláris vagy intravénás szubkután adagolási formákat és a rektális adagolási formákat.
A kívánt hatás elérése céljából a hatóanyag koncentrációja napi 0,5 és 500 mg között változtatható.
Minden adagolási egység 0,1-100 mg hatóanyagot tartalmazhat farmakológiai vivőanyaggal kombinálva. Ezt az egységnyi dózist 1-5 alkalommal adagolhatjuk naponta.
HU 211 920 A9
Ha egy szilárd készítményt állítunk elő tabletta formájában, a hatóanyagot egy farmakológiai vivőanyaggal keverjük, mint pl. zselatin, keményítő', laktóz, magnézium-sztearát, talkum, gumiarábikum vagy hasonlók. A tablettákat bevonhatjuk szukrózzal, vagy más alkalmas anyaggal vagy másképp kezelhetjük úgy őket. hogy elhúzódó vagy késői hatást fejtsenek ki, és úgy, hogy az hatóanyag folyamatosan előre meghatározott mennyiségben szabaduljon fel.
A zselatin kapszula formában való előállítás a hatóanyagnak oldószerrel való keverésével jöhet létre, a kapott keveréket lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A vízben diszpergálható granulátumok vagy porok a hatóanyagot diszpergáló szerekkel vagy nedvesítő szerekkel vagy szuszpendáló szerekkel, mint pl. polivinil-pirrolidin, csakúgy, mint édesítőszerekkel vagy ízjavítókkal keverve tartalmazhatják.
A rektális alkalmazás kúpok segítségével valósulhat meg - ezeket kötőanyagokkal állítják elő, amelyek a végbél hőmérsékletén elolvadnak, pl. kakaóvaj vagy polietilén-glikolok.
A parenterális alkalmazás vizes szuszpenziók felhasználásával jöhet létre, ezek izotóniás nátrium-klorid oldatok vagy steril és injektálható oldatok, amelyek farmakológiailag kompatíbilis diszpergáló szereket és/vagy nedvesítő szereket, pl. propilén glikolt és butilén-glikolt tartalmaznak.
A hatóanyag mikrokapszulák formájában is kiszerelhető egy vagy több vivőanyaggal vagy alkalmas adalékanyaggal együtt.
Mint gyógyászati készítmény, előállítható az alábbi össztételű zselatin kapszula:
- az 1. példa szerinti vegyület 0,010 g,
- laktóz 0,050 g,
- magnézium-sztearát 0,005 g.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, továbbá azok szerves vagy ásványi savval képzett sói - a képletben Rv jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    Rg jelentése hidrogénatom, C3_3 alkoxi- vagy hidroxilcsoport és
    Z jelentése egy (e) általános képletű csoport - ahol n1 és n2jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, Yj és Y2 jelentése hidrogénatom,
    T jelentése
    a) egy (a) általános képletű csoport, amikor nj = n2 = 1;
    p jelentése 2 vagy 3; vagy
    b) egy (b) általános képletű csoport, amikor ni = n2 = θ; p jelentése 2 vagy 3 és R = C,_3 alkilcsoport; vagy
    c) egy (c) általános képletű csoport, amikor ni = l, n2 = 0;
    p’ és p” jelentése 3 vagy 4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sói, melyeknél a ZNH-csoport jelentése 2-(8-aza-biciklo[3,2,l]okt-8-il)etilamino-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sói, melyeknél a ZNH-csoport jelentése 8-etil-8-aza-biciklo[3,2,l]okt-3il-amino-c söpört.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sói, melyeknél a ZNH-csoport jelentése l-aza-biciklo[3,3,0]okt-5-il)-metil-amino-csoport.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint - a képletben Z jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (III) általános képletű 3-klór-piridazinnal - a képletben Rv és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott -reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1^1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény dózisegység formában, mely legalább egy gyógyászati vivőanyagot tartalmaz a hatóanyaggal összekeverve.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely 0,5100 mg hatóanyagot tartalmaz.
HU95P/P00577P 1991-05-16 1995-06-29 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system HU211920A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9105973A FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1991-05-16 Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211920A9 true HU211920A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=9412856

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201626A HUT61305A (en) 1991-05-16 1992-05-15 Process for producing 3-aminopyridazines and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00577P HU211920A9 (en) 1991-05-16 1995-06-29 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201626A HUT61305A (en) 1991-05-16 1992-05-15 Process for producing 3-aminopyridazines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5276036A (hu)
EP (1) EP0514277B1 (hu)
JP (1) JPH0673021A (hu)
KR (1) KR920021517A (hu)
AT (1) ATE115569T1 (hu)
AU (1) AU656770B2 (hu)
BR (1) BR9201854A (hu)
CA (1) CA2068770A1 (hu)
CZ (1) CZ282531B6 (hu)
DE (1) DE69200895T2 (hu)
DK (1) DK0514277T3 (hu)
ES (1) ES2065755T3 (hu)
FI (1) FI922235A (hu)
FR (1) FR2676444B1 (hu)
GR (1) GR3015389T3 (hu)
HU (2) HUT61305A (hu)
IE (1) IE66926B1 (hu)
IL (1) IL101885A (hu)
MX (1) MX9202282A (hu)
NO (1) NO180233C (hu)
NZ (1) NZ242760A (hu)
RU (1) RU2088577C1 (hu)
TW (1) TW227997B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631255A (en) * 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
JP2983141B2 (ja) * 1993-10-06 1999-11-29 株式会社三和化学研究所 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1284974B1 (en) * 2000-05-26 2004-03-03 Pfizer Limited Triazolyl tropane derivatives as ccr5 modulators
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US8265724B2 (en) * 2007-03-09 2012-09-11 Nellcor Puritan Bennett Llc Cancellation of light shunting
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP3661509A4 (en) * 2017-08-04 2021-01-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE
WO2019152809A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
EP3920918A4 (en) * 2019-02-05 2022-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
JP7551629B2 (ja) * 2019-02-05 2024-09-17 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022523148A (ja) * 2019-02-05 2022-04-21 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
US20240166610A1 (en) * 2021-02-08 2024-05-23 Medshine Discovery Inc. Substituted pyridazine phenol derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2510998B1 (fr) * 1981-08-07 1986-01-10 Sanofi Sa Nouveaux derives amines de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, a action desinhibitrice, qui en comportent
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
FR2540113A1 (fr) * 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
FR2642648B1 (fr) * 1989-02-07 1991-06-21 Sanofi Sa Utilisation de derives d'alkyl-5 pyridazine comme medicaments actifs sur le systeme cholinergique
FR2663326B2 (fr) * 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2665442B1 (fr) * 1990-07-31 1992-12-04 Sanofi Sa Derives d'alkyl-6 pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
PT93060B (pt) * 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI922235A0 (fi) 1992-05-15
AU1627492A (en) 1992-11-19
NO180233C (no) 1997-03-12
NO180233B (no) 1996-12-02
JPH0673021A (ja) 1994-03-15
NZ242760A (en) 1994-12-22
US5276036A (en) 1994-01-04
FR2676444A1 (fr) 1992-11-20
IL101885A (en) 1996-08-04
FR2676444B1 (fr) 1995-03-10
AU656770B2 (en) 1995-02-16
DK0514277T3 (da) 1995-05-01
DE69200895D1 (de) 1995-01-26
ES2065755T3 (es) 1995-02-16
HU9201626D0 (en) 1992-08-28
IE66926B1 (en) 1996-02-07
CA2068770A1 (en) 1992-11-17
ATE115569T1 (de) 1994-12-15
NO921949L (no) 1992-11-17
BR9201854A (pt) 1993-01-05
DE69200895T2 (de) 1995-06-29
IL101885A0 (en) 1992-12-30
EP0514277B1 (fr) 1994-12-14
MX9202282A (es) 1992-12-01
RU2088577C1 (ru) 1997-08-27
CZ282531B6 (cs) 1997-08-13
TW227997B (hu) 1994-08-11
HUT61305A (en) 1992-12-28
IE921557A1 (en) 1992-11-18
EP0514277A1 (fr) 1992-11-19
NO921949D0 (no) 1992-05-15
GR3015389T3 (en) 1995-06-30
KR920021517A (ko) 1992-12-18
CZ147392A3 (en) 1993-03-17
FI922235A (fi) 1992-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211920A9 (en) 3-aminopyridazine derivatives active on the central nervous system
JPS5936675A (ja) 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
AU600318B2 (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
EP1562945A1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
HU180540B (en) Process for producing new,5,11-dihydro-6h-pyrido-square bracket-2,3-b-square bracket closed-square bracket-1,4-square bracket closed-benzodiasepin-6-ones
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
AU639043B2 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4910199A (en) Imidazo[1,2-]pyridazines for cortical cholinergic deficiencies
US4247551A (en) N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents
EP0009655B1 (en) 6-amino substituted n-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them
US4007189A (en) Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives and process for the preparation thereof
US20040127491A1 (en) Novel diazabicyclic biaryl derivatives
JPH09500913A (ja) イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法
CA1314885C (en) Tricyclic derivatives which are agonists of cholinergic receptors, and drugs in which they are present
US4360673A (en) 5 Phenyl-1,3-alkano-1,2,3,4,4a,9b-hexahydropyrido [4,3-b]indoles
HU204821B (en) Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
HU213392B (en) Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
AU592551B2 (en) Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds
KR790001982B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤조 이소퀴놀린류의 제조방법