ES2311126T3 - Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5. - Google Patents

Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5. Download PDF

Info

Publication number
ES2311126T3
ES2311126T3 ES04004193T ES04004193T ES2311126T3 ES 2311126 T3 ES2311126 T3 ES 2311126T3 ES 04004193 T ES04004193 T ES 04004193T ES 04004193 T ES04004193 T ES 04004193T ES 2311126 T3 ES2311126 T3 ES 2311126T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
baselineskip
inhibitors
dichloromethane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04004193T
Other languages
English (en)
Inventor
Manoussos Perros
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2311126T3 publication Critical patent/ES2311126T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1 es cicloalquilo C3 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C3 - 6 opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y R 2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Description

Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5.
Esta invención se refiere a derivados del tropano útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados del 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano y a los procedimientos para la preparación de sustancias intermedias usadas en la preparación y de composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados. Los trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante los presentes derivados incluyen las infecciones por VIH y las infecciones retrovíricas relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA), y las enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención son moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores CCR5 de quimioquinas. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos inflamatorios y en el tratamiento de la infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. El nombre "quimioquina" es una contracción de "citoquinas quimiotácticas". Las quimioquinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimioquinas juegan un papel indispensable en la atracción de los leucocitos hacia diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial tanto en la inflamación como en la respuesta del cuerpo a la infección. Puesto que las quimioquinas y sus receptores son centrales en la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos a la hora de modular, preferentemente, antagonizar, la actividad de las quimioquinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.
El receptor CCR5 de quimioquinas tiene una importancia particular en el contexto del tratamiento de las enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor de quimioquinas, especialmente de las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP), denominadas MIP-1\alpha y MIP-1\beta, y de la proteína que se regula tras la activación y que es expresada y secretada por linfocitos T normales (RANTES).
Ha habido una investigación sustancial de diferentes clases de moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas, especialmente de la del receptor CCR5 de quimioquinas, por ejemplo, el documento WO 98/25617 se refiere a piperazinas sustituidas con arilo como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
Los presentes compuestos se describen, de modo general, en el documento WO 00/38680 pero ninguno es, específicamente, puesto como ejemplo en dicho documento.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C_{3-6} opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
En la definición de R^{1}, "alquilo C_{1-6}" incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. "Cicloalquilo C_{3-6}" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro básico y se forman sales de adición ácida adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato, para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66,1-19,1977.
Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.
Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos.
La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas ordinarias, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de una sustancia intermedia correspondiente ópticamente pura o mediante resolución, tal como mediante HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido o base adecuado ópticamente activo, según sea lo apropiado.
La invención también incluye los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.
Preferiblemente, R^{1} o bien es cicloalquilo C_{4-6} opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor.
Preferiblemente, R^{1} o bien es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3,3-trifluoropropilo.
Preferiblemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor.
Preferiblemente, R^{2} es fenilo o monofluorofenilo.
Preferiblemente, R^{2} es fenilo o 3-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:
N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobu-
tancarboxamida;
N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopen-
tancarboxamida;
N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-tri-
fluorobutanamida;
N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-di-
fluorociclohexancarboxamida; y
N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexancarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos generales en los que R^{1} y R^{2} son como se define previamente para un compuesto de fórmula (I) a no ser que se indique de otro modo.
1. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse haciéndose reaccionar un compuesto de fórmula:
2
con un compuesto de fórmula:
(III)R^{1}CO_{2}H
en condiciones de acoplamiento ordinarias.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida (que puede estar unido a un polímero), o hidrato de hidroxibenzotriazol y metioduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), a, aproximadamente, temperatura ambiente, en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo, diclorometano. Condiciones de acoplamiento adecuadas adicionales se describen en el procedimiento 2 más adelante.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan usando técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
3
en el que P es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo y los compuestos de fórmula (II) y (VII) están en la forma exo. En un procedimiento típico, cuando P es t-butiloxicarbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula (IV) con bicarbonato de di-tert-butilo en presencia de un aceptor básico tal como hidróxido sódico y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina protegida de fórmula (V) puede reducirse a un aldehído de fórmula (VI) usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, usando hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano por debajo de -70ºC.
\newpage
La reacción de aminación reductora del aldehído de fórmula (VI) con una amina de la fórmula (en la forma exo):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
conduce a un compuesto de fórmula (VII). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un exceso de un agente reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un sistema disolvente prótico, por ejemplo, ácido acético o bien en diclorometano o en 1,1,1-tricloroetano, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección de un compuesto de fórmula (VII) puede realizarse usando condiciones ordinarias. Cuando P es t-butiloxicarbonilo, esto puede conseguirse usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso en un disolvente tal como diclorometano o metanol a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (II) preparado puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un compuesto de fórmula:
(VI B)R^{1}COZ
en la que Z es un grupo activador de ácido carboxílico tal como cloro o 1H-imidazol-1-il, usando condiciones ordinarias, por ejemplo, usando N,N'-carbonildiimidazol, trietilamina y diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, un compuesto de fórmula (VI B) se genera in situ a partir de un compuesto de fórmula (III) usando una carbodiimida tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilcarbodiimida o N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a un polímero, en presencia, opcionalmente, de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (II). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia, opcionalmente, de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o N-etildiisopropilamina, a, aproximadamente, temperatura ambiente.
De un modo alternativo, el ácido de fórmula (III) puede activarse primero con hexafluorofosfato de benzotiazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PYBrOP), o p-toluensulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) en presencia de un exceso de N-metilmorfolina, trietilamina o N-etildiisopropilamina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo, a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI B) y éste se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II).
De un modo alternativo, un cloruro ácido de fórmula (VI B) en la que Z es cloro puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (II), en presencia, opcionalmente, de una base adecuada por ejemplo, trietilamina, N-etildiisopropilamina, carbonato sódico, carbonato potásico o bicarbonato sódico, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, a temperatura ambiente.
Se apreciará que la transformación de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (I) a través de un compuesto de fórmula (II) puede realizarse en un "procedimiento en un recipiente" mediante desprotección/acoplamiento usando procedimientos similares a los descritos previamente.
\newpage
Un compuesto de fórmula (VI A) puede prepararse como se muestra en el esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que P^{1} es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo o bencilo y los compuestos de fórmulas (X), (XI) y (XII) están en la forma exo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una oxima de fórmula (IX) puede prepararse mediante la condensación de una cetona de fórmula (VIII) con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo, piridina, y en un disolvente adecuado, típicamente, etanol. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando P^{1} es t-butiloxicarbonilo o bencilo, la reducción de una oxima de fórmula (IX) puede conseguirse usando sodio en presencia de un alcohol, típicamente, pentanol, o mediante reducción electroquímica, para proporcionar una amina de fórmula (X).
Una amida de fórmula (XI) puede prepararse mediante acoplamiento de la amina protegida de fórmula (X) con ácido 2-metilpropanoico, o un derivado activado del mismo. El acoplamiento puede conseguirse usando técnicas ordinarias de formación de enlaces amídicos, como las descritas en los procedimientos 1 y 2 anteriores. Típicamente, el ácido puede activarse primero usando una carbodiimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en presencia, opcionalmente, de 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropilamina y, seguidamente, haciéndolo reaccionar con la amina de fórmula (X). De modo alternativo, la reacción puede realizarse usando cloruro de 2-metilpropanoilo en presencia de una base tal como carbonato sódico y un disolvente adecuado, por ejemplo,
diclorometano.
Un triazol de fórmula (XII) puede prepararse con un procedimiento en dos etapas en "recipiente único", acoplando primero una amida de fórmula (XI) con hidracida acética seguido de ciclo-condensación in situ. Típicamente, la amida se activa primero con oxicloruro fosforoso en un disolvente tal como cloroformo y en presencia de una base, por ejemplo, piridina, a 0ºC, haciéndose reaccionar, seguidamente, con hidracida acética en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo, y la reacción se calienta a reflujo. La reacción puede seguirse hasta su conclusión en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, y en un disolvente adecuado tal como tolueno a una elevada temperatura (por ejemplo, 110ºC).
\newpage
La desprotección del compuesto de fórmula (XII) usando una metodología estándar proporciona la amina de fórmula (VI A). Típicamente, cuando P^{1} es bencilo, la desprotección se realiza mediante hidrogenación catalítica tal como la que usa hidróxido de paladio (II) como catalizador en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, en presencia de formato de amonio a 70ºC. De un modo alternativo, la desprotección puede realizarse mediante hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón como catalizador en un disolvente adecuado tal como metanol, en presencia, opcionalmente, de un ácido adecuado tal como el ácido p-toluensulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestran en el esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
6
en el que R^{3} es H o alquilo C_{1-6}.
Una amida de fórmula (XIV) puede formarse mediante técnicas ordinarias de formación de enlaces amídicos, activando primero un ácido de fórmula (XIII) (en el que R^{3} es H) o bien como un cloruro ácido o bien usando otros procedimientos como se describe anteriormente en los procedimientos 1 y 2, seguido de reacción con la amina de fórmula (VI A). De un modo alternativo, un éster de fórmula (XIII) (en el que R^{3} es alquilo C_{1-6}) puede hacerse reaccionar directamente con la mina o con una sal metálica de la misma. De este modo, el cloruro ácido y la amina, o la sal de la misma, pueden hacerse reaccionar en presencia de un exceso de una base adecuada, por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, trietilamina o N, N-diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De un modo alternativo, el ácido puede activarse con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WCDI), CDI (1,1'-carbonildiimidazol) o DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) y HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) o HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), y haciéndolo reaccionar con la amina en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno. Además, el éster y la amina o una sal metálica de la misma, pueden hacerse reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De un modo alternativo, el éster, la amina y un catalizador enzimático pueden hacerse reaccionar juntos en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. Preferiblemente, el cloruro ácido, la amina y Na_{2}CO_{3} se hacen reaccionar juntos en diclorometano y agua, o el ácido se trata con N, N'-carbonildiimidazol para formar el imidazolido y, seguidamente, hacerlo reaccionar con la amina en diclorometano en presencia de trietilamina.
La amida de fórmula (XIV) puede reducirse, usando un reactivo de hidruro nucleófilo o un reactivo de hidruro electrófilo, o mediante hidrogenación catalítica, o usando un alquil o aril-silano con un catalizador de metal de transición adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Las condiciones típicas incluyen el uso de Red-Al® (hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio) en THF o tolueno, o borano en THF.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
7
en el que Y es -CO_{2}R^{4}, -CN o -C(O)NHR^{4}, siendo R^{4}, H o alquilo C_{1-6}.
La reacción para preparar un aldehído de fórmula (XVI) puede realizarse mediante reducción de un éster, nitrilo, amida o ácido (por ejemplo, activado mediante un reactivo adecuado) de fórmula (XV), con un agente reductor de hidruro en un disolvente adecuado. De un modo alternativo, la reducción de un éster, nitrilo o ácido (activado mediante un reactivo adecuado) de fórmula (XV) puede conseguirse con un catalizador de metal de transición adecuado, una fuente de hidrógeno y en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen reducir el éster, nitrilo o amida con un hidruro de aluminio o boro tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), Red-Al®, LiAl(O(t-Bu))_{3} o (Me_{2}CHCH(Me))_{2}BH en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno; o reducir el cloruro ácido con un catalizador de metal de transición tal como Pd/C o Pd/BaSO_{4}, en hidrógeno con un modificador tal como 2,4-dimetilpiridina y en un disolvente tal como THF o tolueno. Las condiciones preferidas incluyen reducir el éster con DIBAL en diclorometano o tolueno.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante aminación reductora usando el aldehído de fórmula (XVI) y la amina de fórmula (VI A), o una sal de la misma. Típicamente, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar el aldehído con 0,8-1,5 equivalentes de moles de la amina, o una sal de la misma, en presencia, opcionalmente, de 0,1-3 equivalentes de moles de un ácido prótico, o bien con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o usando un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o rodio y una fuente de hidrógeno tal como hidrógeno molecular o formato de amonio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, etanol o 2-propanol. Preferiblemente, el aldehído se hace reaccionar con la sal tosilato de la amina en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y una cantidad mínima de ácido acético en diclorometano a temperatura ambiente.
Un aldehído de fórmula (XVI) también puede prepararse a partir de un alcohol de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8
mediante técnicas de oxidación estándar, por ejemplo, usando un agente oxidante tal como DMSO/complejo de trióxido de azufre-piridina, DMSO con (COCl)_{2}, MnO_{2} o CrO_{3}, con o sin una base, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tolueno, acetona o acetonitrilo; usando un catalizador de metal de transición tal como Rh o Ru, con o sin una base, y un aceptor de hidruro tal como una cetona, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo; o usando un oxidante catalítico tal como TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) o TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre), con o sin un soporte sólido, con un re-oxidante estequiométrico para el catalizador tal como NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), oxígeno o hipoclorito o hipobromito sódico, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo. Las condiciones preferidas incluyen el uso de DMSO, complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en diclorometano, o TEMPO, KBr, NaOCl, agua y diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (XV) en el que Y es -CN y una amina de fórmula (VI A), o una sal de la misma. La reducción puede realizarse usando un catalizador de metal de transición, en presencia, opcionalmente, de un ácido, y una fuente de hidrógeno, en un disolvente adecuado. En un procedimiento típico se usan paladio sobre carbón u óxido de platino (IV) y un disolvente tal como metanol, ácido acético o 2-propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante alquilación de una amina de fórmula (VI A), o una sal (de adición ácida o sal metálica) de la misma, usando un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que Z^{1} es un grupo saliente tal como halo, alcansulfoniloxi C_{1-4}, bencensulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, en presencia, opcionalmente, de una base y/o un catalizador de transferencia de fases.
Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); o una base inorgánica tal como Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}; en presencia, opcionalmente, de un catalizador de transferencia de fases, y en un disolvente tal como acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), 1,4-dioxano, THF o tolueno. De un modo alternativo, una sal metálica de la amina (es decir, una forma desprotonada) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado tal como THF, DMF o 1,4-dioxano. Preferiblemente, la reacción se lleva cabo haciéndose reaccionar la amina y un compuesto de fórmula (XVII) o bien con DBU en acetonitrilo o con K_{2}CO_{3} y 18-corona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) en THF.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse mediante la reacción de Mannich de un compuesto de fórmula:
(XX)R^{2}COCH_{3}
con un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo, formaldehído o un equivalente del mismo, con o sin ácido presente, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen hacer reaccionar la amina y la cetona con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico o ácido acético, y paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF; o hacer reaccionar la sal de amina (tal como la sal clorhidrato, sulfato o tosilato) con la cetona y el paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo alternativo, un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse haciéndose reaccionar un compuesto de fórmula (VI A), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula:
(XXI)R^{2}COCH_{2}CH_{2}Z^{2}
en el que Z^{2} es un grupo saliente como se define previamente para Z^{1}, usando condiciones de alquilación estándar tales como las descritas en el procedimiento 6 anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Una enamida de fórmula (XIX) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con una amida de fórmula:
(XXII)R^{1}CONH_{2}
en condiciones de deshidratación, con o sin un catalizador ácido presente, y en un disolvente adecuado; o mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con hidroxilamina, o una sal de la misma, y, seguidamente, haciendo reaccionar el producto intermedio con un anhídrido ácido de fórmula:
(XXIII)(R^{1}CO)_{2}O
un catalizador de metal de transición, y un ácido en un disolvente adecuado; o mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con amonio, o una sal del mismo, y, seguidamente, haciendo reaccionar el producto intermedio con un ácido de fórmula (III) o un derivado activado del mismo, en condiciones estándar. Típicamente, un compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una amida de fórmula (XXII) en presencia de una cantidad catalítica de ácido con eliminación aceotrópica de agua o eliminación de agua usando un agente de deshidratación tal como tamices moleculares.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XIX), usando 0,001-0,1 equivalentes de moles de un metal de transición tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir o Ti, 0,001-0,2 equivalentes de moles de un ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftilo), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno) o Penn-Phos (P,P'-1,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano), un donador de hidrógeno tal como hidrógeno molecular, fenilsilano, 2-propanol o formato de amonio, y un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, 2-propanol o THF, de 0ºC a temperatura de reflujo y, opcionalmente, a una elevada presión.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse como se muestra en el esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Una cetona de fórmula (XVIII) puede convertirse en una amina racémica de fórmula (II A) mediante aminación reductora en condiciones ordinarias usando amonio, o un equivalente del mismo, y un agente reductor en un disolvente adecuado.
La amina racémica de fórmula (II A) puede resolverse para proporcionar una amina de fórmula (II) mediante técnicas estándar tales como las técnicas de resolución clásicas, cinéticas o dinámicas.
La amina de fórmula (II) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) a través de las vías descritas en los procedimientos 1 y 2.
De un modo alternativo, una amina racémica de fórmula (II A) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (III), o un derivado activado adecuado del mismo, un catalizador quiral, usando, opcionalmente, un catalizador para la racemización del isómero presente no deseado, y un disolvente
adecuado.
La amina de fórmula (II), o una sal metálica de la misma (es decir, una forma desprotonada), también puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un éster de fórmula:
(XXIV)R^{1}CO_{2}R^{5}
en la que R^{5} es un grupo formador de ésteres tal como un alquilo C_{1-6}. típicamente, la reacción puede llevarse a cabo haciéndose reaccionar el éster y la amina, o una sal metálica de la misma, con un exceso de una base tal como trietilamina y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como codisolvente; o haciéndose reaccionar el éster y la amina en presencia de un catalizador enzimático en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como codisolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de las sustancias de partida novedosas que se usan en los procedimientos precedentes son reactivos ordinarios y apropiados y las condiciones de reacción para su actuación o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica en referencia a la bibliografía precedente y además a los ejemplos y preparaciones.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse mediante filtración o puede recogerse mediante evaporación del disolvente.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque tienen actividad farmacológica en los animales, incluyendo a los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Las enfermedades que pueden ser mencionadas incluyen la infección por VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria. Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solos o como parte de una terapia combinada.
Los compuestos de esta invención pueden usarse para el tratamiento de trastornos respiratorios, que incluyen el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. Otras dolencias que pueden tratarse son las que se ponen en funcionamiento, influyen en o están de cualquier otro modo relacionadas con el tráfico de linfocitos T en los diferentes órganos. Se espera que los compuestos de esta invención sean útiles en el tratamiento de tales dolencias y en particular, pero no limitados a, las siguientes, para las que se ha establecido una relación con CCR5 o quimioquinas CCR5: enfermedad intestinal inflamatoria, incluyéndose la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, en particular, pero no limitado a, los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, trastornos pulmonares inflamatorios o insuficiencia cardíaca crónica. Véase Cascieri, M.A., y Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4 (4), 420-7 (agosto de 2000), para una reciente revisión de las posibles aplicaciones de las quimioquinas y los bloqueantes de los receptores de quimioquinas.
La utilidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la infección por VIH puede demostrarse mediante una cualquiera o más de las metodologías conocidas en la técnica, tales como los ensayos de microcultivo de VIH descritos por Dimitrov y col., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), y el ensayo testigo del VIH pseudotipado de Connor y col., Virology, 206 (2), 935-44 (1995).
La capacidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, de modular la actividad del receptor de quimioquinas se demuestra mediante la metodología conocida en la técnica, tal como el uso del ensayo de unión de CCR5 seguido de los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Laukoc. Biol., 60, 147-52 (1996), y/o el uso de los ensayos de movilización intracelular del calcio como describen los mismos autores. Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen las que expresan de un modo natural el receptor, tales como PM-1, o los linfocitos de sangre periférica estimulados por IL-2 (PBL), o una línea celular modificada para expresar un receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 o HEK-293.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos pero, generalmente, se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con respecto a la vía destinada de administración y a la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse oralmente, por colocación entre las encías y las mejillas o sublingualmente en la forma de comprimidos, cápsulas, en multi-partículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de formas farmacéuticas de dispersión rápida o disolución rápida o en la forma de una dispersión de alta energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la forma revestida o no revestida, según se desee.
Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferentemente, almidón de maíz, patatas o tapioca), desintegrantes tales como glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
\newpage
Ejemplo general
Típicamente, una formulación de un comprimido puede contener de 0,01 mg a 500 mg del compuesto activo mientras que el peso del comprimido lleno puede variar de 50 mg a 1000 mg. Un ejemplo de una formulación de un comprimido de 10 mg se ilustra más adelante:
12
Los comprimidos se fabrican mediante procedimientos estándar, por ejemplo, procedimientos de compresión directa o granulación húmeda o seca. Los núcleos de los comprimidos pueden revestirse con revestimientos apropiados.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse para rellenar cápsulas de gelatina o HPMC. A este respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa o glicoles de polietileno de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o colorantes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intrarterialmente, intraperitonealmente, por punción lumbar, intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente, intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, o pueden administrarse mediante técnicas de infusión intravenosa o inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer a la solución isotónica con respecto a la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente, a un pH de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración oral o parenteral a los pacientes humanos los niveles de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, variarán de 0,01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas) y, preferentemente, variarán de 0,01 a 15 mg/kg. De este modo, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,5 g del compuesto para la administración única o dos o más a un tiempo, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea más adecuada para cada paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta de un paciente particular. Las dosificaciones anteriores son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales que merezcan intervalos de dosificación mayores o menores y éstos están dentro del alcance de esta invención.
La administración oral es la preferida. Preferiblemente, la administración tiene lugar inmediatamente antes de que se requiera un efecto.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse intranasalmente o mediante inhalación y son administrados oportunamente en la forma de un polvo seco para inhalar o en forma de una presentación de aerosol para pulverizar a partir de un frasco presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134 A [nombre comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227 EA [nombre comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El frasco presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que, adicionalmente, puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol o polvo seco se disponen, preferentemente, para que cada dosis medida o "descarga" contenga de 1 \mug a 10 mg de un compuesto de fórmula (I) para administrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol variará de 1 \mug a 20 mg que pueden administrarse en una dosis única o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.
\global\parskip0.900000\baselineskip
De un modo alternativo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel. También pueden administrarse a través de las vías pulmonar o rectal.
También pueden administrarse a través de la vía ocular, particularmente, para el tratamiento de las dolencias o enfermedades inflamatorias del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, opcionalmente, en combinación con un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. De modo alternativo, pueden formularse en un ungüento tal como vaselina neutra.
Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse en forma de un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina neutra líquida, vaselina neutra blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De un modo alternativo, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de un fármaco. Generalmente, los complejos de fármaco-ciclodextrina son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse en forma de un aditivo auxiliar, por ejemplo, en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas \alpha, \beta y \gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un inicio de acción más rápido, son más potentes, son más estables, son más resistentes al metabolismo, o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.
Incluidas dentro del alcance de la presente invención están las realizaciones que comprenden la coadministración de, y las composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales e ingredientes activos. Frecuentemente, estos regímenes multifarmacológicos que se denominan terapia combinada, pueden usarse en el tratamiento y prevención de cualquiera de las enfermedades o dolencias mediadas o asociadas con la modulación del receptor CCR5 de quimioquinas, particularmente, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tales combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de la infección y multiplicación del virus de inmunodeficiencia humana, VIH, y de los retrovirus patógenos relacionados, dentro de un paciente en necesidad de tratamiento o en uno con riesgo de convertirse en un paciente. La capacidad de tales patógenos retrovíricos de evolucionar en un relativamente corto periodo de tiempo hacia cepas resistentes a cualquier monoterapia que haya sido administrada a dicho paciente es bien conocida en la bibliografía.
Además del requerimiento de una eficacia terapéutica que puede necesitar el uso de agentes activos además de los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimioquinas de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, puede haber fundamentos adicionales que exijan o recomienden en alto grado el uso de combinaciones de fármacos que impliquen ingredientes activos que representen una terapia potenciadora, es decir, que complemente y enriquezca la función realizada por los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimioquinas de la presente invención. Tales agentes terapéuticos complementarios usados con el fin de un tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en vez de tratar o prevenir directamente una enfermedad o dolencia mediada o asociada con la modulación del receptor CCR5 de quimioquinas, tratan enfermedades o dolencias que provienen directamente o acompañan indirectamente la enfermedad o dolencia básica o subyacente modulada por el receptor CCR5 de quimioquinas. Por ejemplo, cuando la enfermedad o dolencia básica modulada por el receptor CCR5 de quimioquinas es una infección y multiplicación de VIH, puede ser necesario o, al menos, deseable, tratar las infecciones oportunistas, neoplasias, y otras dolencias que suceden como resultado del estado inmunodeprimido del paciente que está siendo tratado. Otros agentes activos pueden usarse con los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para proporcionar una estimulación inmunitaria o para tratar el dolor y la inflamación que acompañan a la infección inicial y fundamental por VIH.
De este modo, los procedimientos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de monoterapia, pero dichos procedimientos y composiciones también pueden usarse en la forma de terapia combinada en la que uno o más compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos como los descritos adicionalmente en detalle en el presente documento.
Las combinaciones preferidas de la presente invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más inhibidores de la proteasa del VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, preferentemente, seleccionados de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos (NNRTI), que incluyen, pero no están limitados a, nevirapina, delavirdina y efavirenz; entre los inhibidores que son nucleósidos/nucleótidos, que incluyen, pero no están limitados a, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir y dipivoxil; y entre los inhibidores de la proteasa, que incluyen, pero no están limitados a, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir y amprenavir. Otros agentes útiles en las combinaciones de la realización preferida descrita anteriormente de la presente invención incluyen fármacos de investigación actuales y por ser descubiertos de cualquiera de las clases anteriores de inhibidores, que incluyen, pero no están limitados a, FTC, PMPA, fozivudina tidoxil, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140.690, ABT-378 y KNI-764. También se incluyen dentro del alcance de las realizaciones preferidas de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente terapéutico complementario usado con el fin de un tratamiento auxiliar, en las que dicho agente terapéutico complementario comprende uno o más miembros seleccionados, independientemente, del grupo constituido por inhibidores de la proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, por ejemplo, sargramostim, y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de fusión, por ejemplo, AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10.010 y otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquinas; moduladores del receptor de la taquiquinina, por ejemplo, antagonistas NK1; inhibidores de la integrasa, por ejemplo, AR177; inhibidores de la ribonucleasa H; inhibidores de la transcripción y replicación del ARN víricas; y otros agentes que inhiben la infección vírica o mejoran el estado o resultado de los individuos infectados por VIH por medio de diferentes mecanismos.
Los procedimientos de tratamiento preferidos de la presente invención para la prevención de la infección por VIH, o tratamiento de los sujetos avirémicos o asintomáticos potencial o efectivamente infectados con VIH, incluyen, pero no están limitadas a, la administración de un miembro seleccionado, independientemente, del grupo constituido por: (i) un compuesto dentro del alcance de fórmula (I) como se describe en el presente documento; (ii) un NNRTI además de un compuesto de (i); (iii) dos NRTI además de un compuesto de (i); (iv) un NRTI además de la combinación de (ii); y (v) un compuesto seleccionado de la clase de los inhibidores de la proteasa usados en lugar de un NRTI en las combinaciones (iii) y (iv).
Los procedimientos preferidos de la presente invención para la terapia de los individuos infectados por VIH con viremia o recuentos CD4 anormalmente bajos incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (vi) tratamiento de acuerdo con (i) anterior además de los regímenes iniciales estándar recomendados en la terapia de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; tales regímenes estándar incluyen, pero no están limitados a, un agente de la clase de los inhibidores de la proteasa en combinación con dos NRTI; y (vii) un régimen inicial estándar recomendado en la terapia de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en el que o bien el componente inhibidor de la proteasa o bien uno o ambos NRTI se sustituyen por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) según se describe en el presente documento.
Los procedimientos preferidos de la presente invención para la terapia de los individuos infectados por VIH con deficiencia en la terapia antivírica incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (viii) tratamiento de acuerdo con (i) anterior, además del régimen estándar recomendado para terapia de tales pacientes, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; y (ix) un régimen inicial estándar recomendado para la terapia de pacientes con deficiencia en la terapia antirretrovírica, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en el que o bien uno de los componentes inhibidores de la proteasa o bien uno o ambos de los NRTI se sustituyen por un compuesto dentro del alcance de fórmula (I) según se describe en el presente documento.
En las combinaciones de las realizaciones preferidas descritas anteriormente de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) y otros agentes activos terapéuticos pueden administrarse en términos de formas farmacéuticas o bien separadamente o bien junto con el otro, y en términos de su tiempo de administración, o bien seriadamente o bien simultáneamente. De este modo, la administración de un agente componente puede ser antes de, concurrente o subsecuente a la administración del otro u otros agentes componentes.
Debe apreciarse que todas las referencias del presente documento al tratamiento incluyen tratamientos curativos, paliativos y profilácticos.
De este modo, la invención proporciona:
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la infección por VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria, que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio, que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;
el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria, que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;
un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar un trastorno en el que esté implicada la modulación de los receptores CCR5 que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar la infección por VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo;
un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar un trastorno respiratorio que incluye el síndrome disneico agudo del adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéutica mente aceptable del mismo;
un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria que incluye la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyéndose los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y
las sustancias intermedias de fórmula (II), (II A), (VII), (VI A), (XII), (XIV), (XVIII) y (XIX).
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se usan las siguientes abreviaturas:
Amonio 0,88 = solución concentrada de hidróxido amónico, 0,88 SG
h = hora
min = minutos
EM = espectro de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
Me = metilo
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobutan- carboxamida
13
Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (1,15 g, 0,88 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (250 mg, 0,68 mmoles) y ácido ciclobutancarboxílico (130 \mul, 1,37 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® (coadyuvante de filtración) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 200 mg.
Encontrado: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%
C_{27}H_{39}N_{5}O; CH_{2}Cl_{2} 0,2; requiere C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): d [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,63 (4 H, m), 1,85-2,45 (14 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (2 H, m), 3,39 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,35 (1 H, m), 7,15-7,40 (5 H, m).
EMBR: M/Z 450,3 (MH+)
[\alpha]_{D} -34,0º (c = 0,10, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopen- tancarboxamida
14
Se añadió ácido ciclopentancarboxílico (115 \mul, 1,06 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (300 mg, 0,82 mmoles), hidrato de hidroxibenzotriazol (10 mg, 74 \mumoles) y metioduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,07 mmoles) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 330 mg.
Encontrado: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%
C_{28}H_{41}N_{5}O; CH_{2}Cl_{2} 0,25; requiere C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,35 (6 H, d), 1,51-2,04 (16 H, m), 2,17 (2 H, m), 2,39 (2 H, m), 2,45 (4 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,36 (2 H, s), 4,25 (1 H, m), 5,09 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 7,20-7,33 (5 H, m).
EMBR: M/Z 464,8 (MH+)
[\alpha]_{D} -29,21º (c = 0,10, MeOH)
Punto de fusión [ºC]: 68-70
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (370 mg, 0,336 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0,27 mmoles) y ácido 4,4,4-trifluorobutancarboxílico (45 mg, 0,32 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 75 mg.
Encontrado: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%
C_{26}H_{36}N_{5}OF_{3}; CH_{2}Cl_{2} 0,25; requiere C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,65 (5 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,15-2,29 (2 H, m), 2,43 (5 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,94 (1 H, m), 7,28 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)
EMBR: M/Z 492,3 (MH+)
[\alpha]_{D} -32,41º (c = 0,10, MeOH)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro- ciclohexancarboxamida
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (500 mg, 0,545 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0,27 mmoles) y ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (50 mg, 0,30 mmoles) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 67 mg.
Encontrado: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%
C_{29}H_{41}N_{5}OF_{2}; H_{2}O 1,36; requiere C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,61-2,18 (19 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,85 (1 H, m), 3,36 (2 H, br d), 4,28 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,48-6,61 (1 H, m a), 7,23 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)
EMBR: M/Z 514,4 (MH+)
El análisis PXRD mostró que el producto era una mezcla de polimorfos denominados "forma A" y "forma B". Los cristales únicos de la forma A y la forma B puras podrían identificarse y separarse a partir de la mezcla. Los datos PXRD de las formas A y B se enumeran en el apéndice 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 13 (200 mg, 0,52 mmoles) y ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (128 mg, 0,79 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, 160 mg.
Encontrado: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%
C_{29}H_{40}N_{5}OF_{3}; H_{2}O 0,7; requiere C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,60-2,35 (19 H, m), 2,42-2,60 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,98 (1 H, m), 3,40 (2 H, br d), 4,32 (1 H, m), 5,14 (1 H, m), 6,79 (1 H, m a), 6,97 (2 H, m), 7,05 (1 H, m), 7,31 (1 H, m).
EMBR: M/Z 532 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro- ciclohexancarboxamida
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del título de la preparación 20 (176 g, 0,48 moles) en diclorometano (1,76 litros). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1,76 litros) y agua (1,76 litros). Se observó exotermia y la mezcla se enfrió hasta 15ºC. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (131,6 g, 0,72 moles) en tolueno (500 ml) a la mezcla de reacción y se observó exotermia. La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había alcanzado la conclusión. Se añadieron agua (1 litro) y diclorometano (1 litro) para facilitar la separación de fases. Las fases se separaron y el pH de la fase acuosa fue pH = 11. La fase acuosa se lavó con diclorometano (1,76 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (1,76 litros) y, seguidamente, con agua (1,76 litros). La fase orgánica se concentró y se añadió acetato de etilo (700 ml). Se permitió que la mezcla se granulara a temperatura ambiente toda una noche. El sólido blanco se separó mediante filtración y el producto se lavó con acetato de etilo (60 ml) y se secó en un horno al vacío durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 146 g (59%).
La RMN-^{1}H fue idéntica a la del compuesto del título del ejemplo 4.
El análisis PXRD mostró que el producto era un polimorfo único denominado "forma B". Los datos PXRD de la forma B se enumeran en el apéndice 1. Se determinó que el punto de fusión de la forma B era 197ºC (pico de temperatura) usando un T.A. Instruments 2100 DSC. La exploración se hizo a 20ºC/minuto, (ambiente a 300ºC) con flujo de nitrógeno gaseoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluoro- ciclohexancarboxamida
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Se formó una pasta fluida con el compuesto del título de la preparación 9 en diclorometano (9 ml) y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 17 (1,58 g, 5,35 mmoles) en tolueno (3,2 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (0,3 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,36 g, 6,24 mmoles) en porciones a la solución resultante. La pasta fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se analizó una muestra mediante HPLC y TLC y se consideró la reacción concluida. Se añadió agua (10 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido potásico 2 M (10 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido potásico 1 M (10 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón claro con la que se volvió a formar una pasta fluida en acetato de etilo (10 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40ºC durante 4 horas para proporcionar el compuesto del título que es idéntico al compuesto del título del ejemplo 4, 2,05 g (rendimiento: 75%).
Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de determinadas sustancias intermedias usadas en los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1
Metil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de tert-butil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato (5,04 g, 22,9 mmoles) en cloruro de hidrógeno metanólico 2,25 M (100 ml) a reflujo durante dos horas y media. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta pH 8 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 3,97 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,70 (2 H, s), 2,66 (2 H, d), 3,68 (3 H, s), 4,43 (1 H, t), 7,25-7,40 (5 H, m).
EMBR: M/Z 180,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
Metil (3S)-3-[(tert-butoxicarbonil) amino]-3-fenilpropanoato 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (5,38 g, 30 mmoles), dicarbonato de di-tert-butilo (8,72 g, 40 mmoles), tetrahidrofurano (50 ml) y una solución acusa de hidróxido sódico 2 N (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 8,39 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,41 (9 H, s), 2,84 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 5,10 (1 H, bs), 5,41 (1 H, bs), 7,22-7,36 (5 H, m).
EMBR: M/Z 279,7 (MH+).
\newpage
Preparación 3
Tert-butil (1S)-3-oxo-1-fenilpropilcarbamato
22
Se enfrió hasta -78ºC hidruro de un diisobutilamonio (1 M en diclorometano, 60 ml, 60 mmoles) y se añadió gota a gota a una solución del compuesto del título de la preparación 2 (8,39 g, 30 mmoles) en diclorometano (150 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante 90 minutos y, seguidamente, se añadió metanol (pre-enfriado hasta -78ºC, 40 ml). Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,72 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,42 (9 H, s), 2,86-3,00 (2 H, m), 5,06 (1 H, bs), 5,20 (1 H, bs), 7,22-7,38 (5 H, m), 9,75 (1 H, s).
EMBR: M/Z 250,1 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
23
Se enfrió hasta 0ºC una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmoles) en ácido clorhídrico acuoso 0,025 M (160 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmoles), ácido cetomalónico (55 g, 377 mmoles) y una solución acuosa de acetato sódico (300 ml, 0,69 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 90 minutos adicionales, seguidamente, se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. se separaron las fases, y la fase acuosas extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite marrón residual se destiló a presión reducida (126ºC/0,4 kPa) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 37,81 g,
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,64 (2 H, m), 2,06-2,14 (2 H, m), 2,18 (1 H, s), 2,23 (1 H, s), 2,68 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 3,48 (2 H, s), 3,73 (2 H, s), 7,20-7,29 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,42 (2 H, d).
EMBR: M/Z 216,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 5
Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
24
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (17,72 g, 82 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (5,72 g, 82 mmoles) y piridina (7,2 ml, 89 mmoles) a reflujo en etanol (500 ml) durante 20 horas. Se permitió que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a partición entre diclorometano y agua, se separaron las fases y, seguidamente, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro, 18,10 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,45-1,56 (1 H, m), 1,60-1,67 (1 H, m), 1,96-2,07 (2 H, bm), 2,12 (1 H, m), 2,21 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,21-7,28 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,38 (2 H, d).
EMBR: M/Z 231,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 6
8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución del compuesto del título de la preparación 5 (18,10 g, 79 mmoles) en pentanol (500 ml) a reflujo. Se añadió sodio (22,0 g, 957 mmoles) porción a porción a lo largo de 2,5 horas. Seguidamente, la reacción se calentó a reflujo durante dos horas adicionales y, seguidamente, se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió agua hasta que no se emitiera más hidrógeno gaseoso. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso 6 N y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 6 N (3 x), los extractos acuosos combinados se masificaron hasta pH 12 con perlas de hidróxido sódico (400 g) y, seguidamente, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron la presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 15,65 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,20-1,40 (2 H, bm), 1,48 (2 H, m), 1,58 (2 H, d), 1,64-1,76 (2 H, bm), 2,00 (2 H, bm), 2,95 (1 H, m), 3,19 (2 H, bs), 3,57 (2 H, s), 7,18-7,26 (1 H, m), 7,30 (2 H, m), 7,37 (2 H, d).
EMBR: M/Z 217,3 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 7
N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-exo)-2-metilpropanamida
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (9 ml, 66,8 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 6 (13 g, 60,1 mmoles), ácido isobutírico (5,6 ml, 60,5 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,6 g, 60,4 mmoles) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo cual se añadieron ácido isobutírico (1,4 ml, 15 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,9 g, 15,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días tras lo cual se añadieron ácido isobutírico (2,6 ml, 28 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26 mmoles) y trietilamina (3 ml, 22,3 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml) a la mezcla y productos se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 97:3:0,3, en volumen) para proporcionar compuesto del título en forma de un polvo blanco, 9,2 g.
Encontrado: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%
C_{18}H_{26}N_{2}O requiere C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78%
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,10 (6 H, d), 1,47 (2 H, tr), 1,60 (2 H, s), 1,70 (2 H, m), 1,80 (2 H, m), 2,02 (2 H, m), 2,27 (1 H, m), 3,20 (2 H, s), 4,10 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).
EMBR: M/Z 287,4 (MH+)
Punto de fusión [ºC]: 138-140
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 8
8-bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (9 ml, 96,9 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 7 (9,2 g, 32 mmoles) y piridina (16 ml, 196 mmoles) en cloroformo (20 ml) a 0ºC. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (40 ml) y se añadió hidracida acética (3,6 g, 48,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (250 ml) a la mezcla y el productor se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se añadieron tolueno (200 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (100 mg, pero, 53 mmoles) al residuo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el producto bruto. La sustancia bruta se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 6 N (40 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas después de lo cual se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 N (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico (200 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 3,12 g.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,70 (4 H, m), 2,15-2,40 (4 H, m), 2,60 (3 H, s), 3,07 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,60 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 7,25-7,40 (5 H, m).
EMBR: M/Z 325,3 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 9
3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió formato de amonio (6 g, 92 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 8 (3,12 g, 9,6 mmoles) e hidróxido del paladio (II) (500 mg) en etanol (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas tras lo cual se añadió una solución de amonio 0,88 (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 horas y se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel^{TM} (coadyuvante de filtración). El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,91 g.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,37 (6 H, d), 1,70-2,25 (8 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,05 (1 H, m), 3,70 (2 H, m), 4,32 (1 H, m).
EMBR: M/Z 235,0 (MH+).
Punto de fusión [ºC]: 150-154
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 10
Tert-butil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropilcarbamato
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,7 g, 8,02 mmoles) y ácido acético glacial (1 ml, 17,5 mmoles) a una solución del compuesto del título de la preparación 9 (1,6 g, 6,84 mmoles) y el compuesto del título de la preparación 3 (2 g, 8,03 mmoles) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato potásico 10% peso/peso y se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metanol: amonio 0,88 (1:0:0 a 97,5:2,5:0,25, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 2,5 g.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,40 (15 H, m), 1,70 (4 H, m), 1,80-2,15 (4 H, m), 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 6,20 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).
EMBR: M/Z 468,4 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 11
(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenil-1-propanamida
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del compuesto del título de la preparación 10 (2,5 g, 5,35 mmoles), ácido clorhídrico acuoso 2,25 M y metanol (70 ml) a reflujo durante 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1,80 g.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,37 (6 H, m), 1,42 (4 H, m), 1,85 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,20 (2 H, m), 2,42 (5 H, m), 3,00 (1 H, m), 3,37 (2 H, m), 4,10 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 7,30 (5 H, m).
[\alpha]_{D} +15,0º (c = 0,10, MeOH)
\newpage
Preparación 12
tert-butil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilcarbamato
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 9 (1,0 g, 4,27 mmoles) y tert-butil (1S)-3-oxo-1-(3-fluorofenil) propilcarbamato (documento EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 10, 0,76 g.
EMBR: M/Z 486 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 13
(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)-1-propanamida
32 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título de la preparación 12 (760 mg, 1,57 mmoles) usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 11, 200 mg.
EMBR: M/Z 386,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 14
Cloruro de 4,4-difluorociclohexancarbonilo
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (118,2 g, 0,72 moles) en tolueno (296 ml). Se añadió cloruro de tionilo (261 ml, 3,6 moles) a la solución aclarada y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se tomó una muestra y se concentró y la RMN-^{1}H indicó la conversión completa hacia el compuesto el título. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de tionilo a presión reducida y se sustituyó por tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un concentrado de tolueno a un volumen total de 591 ml.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 2,29 (1 H, m), 2,20-1,70 (8 H, m).
\newpage
Preparación 15
Etil (3S)-3-{[(4,4-difluorociclohexil)carbonil]amino}-3-fenilpropanoato
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo una pasta fluida con clorhidrato de etil (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato (10 g, 43,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) y se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (7,96 g, 43,6 mmoles) en tolueno (36 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había alcanzado la conclusión. Se separaron las fases. El pH de la fase acuosa fue pH = 9. La fase acuosa se lavó con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y, seguidamente, con ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 ml) seguido de un lavado con agua (100 ml). La fase orgánica se concentró hasta un aceite marrón y el aceite se granuló en acetato de etilo: heptano 1:2, en volumen (50 ml) durante 4 horas. El sólido blanco se separó mediante filtración y se desecó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 10,9 g, rendimiento: 66%.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,76 (1 H, br d), 5,40 (1 H, m), 4,08 (2 H, q), 2,95-2,75 (2 H, m), 2,30-1,65 (9 H, m), 1,15 (3 H, t).
EMBR: M/Z 388 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 16
(1S)-4,4-difluoro-N-(3-hidroxi-1-fenilpropil)ciclohexancarboxamida
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (3S)-3-amino-3-fenilpropanol (30,9 g, 0,20 moles) en diclorometano (300 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml). La mezcla bifásica resultante se enfrió hasta 5ºC y se añadió el compuesto del título de la preparación 14 en forma de un concentrado de tolueno (37,3 g, 0,20 moles, 224 ml), manteniendo a temperatura por debajo de 10ºC. La pasta fluida resultante se agitó durante 15 minutos a 5ºC. El análisis HPLC de una muestra indicó que la reacción había llegado a la conclusión. Se añadió agua (310 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con diclorometano (300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta un sólido marrón. Se hizo una pasta fluida con el sólido en tolueno (120 ml) que dio como resultado una pasta fluida blanca espesa. Se añadió éter metil-tert-butílico (240 ml) para proporcionar una pasa fluida blanca móvil. La pasa fluida se agitó a 0ºC durante 1 horas y el sólido blanco se separó mediante filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40ºC para proporcionar el compuesto del título, 53,9 g, rendimiento: 89%.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,18 (1 H, br d), 5,20 (1 H, m), 3,75-3,50 (2 H, m), 3,05 (1 H, br s), 2,18 (4 H, m), 2,00-1,62 (7 H, m).
EMBR: M/Z 297 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 17
(1S)-4,4-difluoro-N-(3-oxo-1-fenilpropil)ciclohexancarboxamida
36
Se hizo una pasta fluida con complejo de trióxido de azufre y piridina (80,3 g, 0,50 moles) en diclorometano (175 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (175 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una solución del compuesto de la preparación 16, trietilamina (70 ml, 0,50 moles) y dimetilsulfóxido (88 ml) en diclorometano (88 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas hasta que una muestra para TLC indicó que todo el material de partida se había consumido. Se añadió agua (750 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (750 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (750 ml) y con salmuera (750 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta un sólido marrón que se aceptó en el ejemplo 7 sin purificación adicional. Se purificó una muestra del sólido mediante granulación en acetato de etilo: éter metil-tert-butílico (1:5, 4 ml/g).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 9,78 (1 H, s), 7,30 (5 H, m), 6,15 (1 H, br d), 5,50 (1 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,18 (3 H, m), 2,00-1,55 (6 H, m).
EMBR: M/Z 295 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18
Bencil (1S)-3-oxo-1-fenilpropilcarbamato
37
Se hizo una pasta fluida con complejo de trióxido de azufre y piridina (965 g, 6,1 moles) en diclorometano (2 litros) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetilsulfóxido (2 litros) y la solución resultante se enfrió hasta 0ºC. se añadió lentamente una solución de bencil (1S)-3-hidroxi-1-fenilpropilcarbamato (577 g, 2,0 moles), trietilamina (845 ml, 6,1 moles) y dimetilsulfóxido (1 litro) en diclorometano (1 ml) a la mezcla de reacción, manteniéndose la temperatura por debajo de 10ºC. La solución amarilla resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Se analizó una muestra mediante TLC indicando que todo el material de partida había sido consumido. Se añadió agua (8,6 litros) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (8,6 litros) y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró
a presión reducida para proporcionar una espuma marrón, que se aceptó en la preparación 19 sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 9,78 (1 H, s), 7,30 (5 H, m), 6,15 (1 H, br d), 5,50 (1 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,18 (3 H, m), 2,00-1,55 (6 H, m).
EMBR: M/Z 283.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 19
Bencil(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]fenilpropilcarbamato
38
Se hizo una pasta fluida con el compuesto del título de la preparación 9 (13,5 g, 32 mmoles) en diclorometano (27 ml) y se añadieron una solución del compuesto de la preparación 18 (9,93 g, 35 mmoles) en tolueno (50 ml) y diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (2,7 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8,1 g, 78 mmoles) a la solución resultante en porciones. La pasta fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Una muestra se analizó mediante HPLC y TLC y la reacción se consideró concluida. Se añadió agua (27 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (27 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH 11-12 mediante adición de hidróxido sódico acuoso 10 M y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (27 ml) y con salmuera (27 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón claro, 13,3 g, 76%.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,55-1,75 (4 H, m), 1,84 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,15-2,45 (6 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,36 (1 H, br s), 3,45 (1 H, br s), 4,25 (1 H, m), 4,93 (1 H, br s), 5,10 (2 H, m), 7,10-7,40 (10 H, m).
EMBR: M/Z 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 20
(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenil-1-propanamida
39
Se disolvió el compuesto del título de la preparación 19 (309 g, 0,62 moles) en metanol (3,1 litros). Se añadió hidróxido de paladio (II) (31 g) y la pasta fluida resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa durante 12 horas. Se tomó una muestra y se analizó mediante TLC y HPLC y se consideró a la reacción concluida. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel^{TM} (coadyuvante de filtración) y la lámina del filtro se lavó con metanol (500 ml). La solución metanólica se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 176 g, 78%.
RMN-^{1}H idéntica a la del compuesto del título de la preparación 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 21
Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona
40
Se disolvió una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (50 g, 0,23 moles) en alcohol metílico industrial (250 ml). Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17,8 g, 0,26 moles) en agua (250 ml) dando como resultado una exotermia. Se añadió bicarbonato sódico (23,4 g, 0,28 moles) y se notó una pequeña endotermia y espumación. La solución resultante se agitó durante 12 horas. Se formó un sólido blanco, se recogió mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida durante cuatro horas a 50ºC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 43,1 g, rendimiento: 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 22
Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina
41
Se añadió metal de sodio limpio (24,3 g, 1,06 moles) en piezas a tolueno (300 ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió lentamente una solución del compuesto del título de la preparación 5 (20,0 g, 87 mmoles) en tolueno (200 ml) y pentanol (120 ml) a lo largo de 15 minutos a la reacción en reflujo. Durante este tiempo se observó emisión de gas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas para asegurar el consumo completo del sodio. Se formó una pasta fluida blanca espesa. La reacción se enfrió hasta 80ºC y se añadió alcohol isopropílico (200 ml). Se permitió que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se añadió agua (700 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (140 ml) (se observó exotermia). La reacción se agitó durante 15 minutos y se separaron las fases. Se añadió acetato de etilo (700 ml) a la fase acuosa que se ajustó a pH 12 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 10 M (40 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. El pentanol atrapado en el aceite se eliminó mediante destilación aceotrópica con agua (200 ml) y el residuo de agua se eliminó mediante destilación aceotrópica con tolueno (200 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro que contiene restos de tolueno, 18,0 g, rendimiento: 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 23
Exo-N-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-metilpropanamida
42
Se cargó un equipo fijo de 20 litros con diclorometano (5 litros), carbonato sódico (900 g), agua (8,7 litros) y el compuesto del título de la preparación 6 (1200 g, 5,56 moles). La mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de isobutirilo (700 ml, 6,67 moles) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se consideró concluida después de 2 horas mediante análisis HPLC. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1,5 litros). La fase acuosa tuvo un pH = 8. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (1,5 litros), el diclorometano se separó mediante destilación y se añadió acetato de etilo para proporcionar un volumen final de 3 litros. La mezcla resultante se calentó a reflujo para proporcionar una solución marrón claro. La solución se enfrió hasta 25ºC a lo largo de 1,5 horas y, seguidamente, hasta 2ºC a lo largo de 1 hora y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco que se formó se separó mediante filtración y se añadió el filtrado al reactor para movilizar el sólido estancado en el fondo. Se mantuvo la temperatura a 2ºC. Se añadió la pasta fluida resultante a la torta de masa filtrante. Se añadió acetato de etilo (0,6 litros) al reactor para recuperar el sólido remanente y se añadió la pasta fluida a la torta de masa filtrante. El sólido se secó en un horno a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, 936 g, rendimiento: 59%. Se evaporaron los líquidos a presión reducida hasta un volumen total de 1,5 litros y la solución marrón resultante se enfrió hasta 10ºC es para proporcionar una pasta fluida. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida para proporcionar un segundo lote del compuesto del título, 144 g, 9%. Rendimiento total: 1080 g, 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24
8-bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano
43
Se cargó un equipo fijo con diclorometano (7 litros) y PCl_{5} (719 g, 3,45 moles). La pasta fluida resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 7 (760 g, 2,66 moles) en diclorometano (2,5 litros) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La solución resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución amarilla clara resultante se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente una solución de hidracida acética (315 g, 4,27 moles) en 2-metil-2-butanol (ca. 1,5 litros) (preparada disolviendo la hidracida acética en acetonitrilo (1 l) y 2-metil-2-butanol (2 l) y eliminando el acetonitrilo y 500 ml de 2-metil-2-butanol), manteniendo la temperatura por debajo del 10ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se consideró concluida mediante análisis HPLC después de 30 minutos pero se mantuvo aquí por conveniencia. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (7,5 litros), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La fase acuosa se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico 10 M (ca. 0,5 litros). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1 litros). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron la presión reducida para proporcionar un concentrado en 2-metil-2-butanol (ca. 2,5 litros). Se añadieron acetato de etilo (1,5 litros) y ácido acético (200 ml). La solución resultante se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se enfrió hasta 0ºC y la mezcla se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (2 litros). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (1 litros). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta ca. 2 litros a presión reducida, se añadió heptano (2 litros) y la mezcla se evaporó hasta ca. 3 litros a presión reducida. Se añadieron heptano (1,5 litros) y acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución se enfrió hasta 20ºC durante 1 hora y hasta 0ºC durante 2 horas. Se formó un sólido blanco que se separó mediante filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40ºC toda una noche para proporcionar el compuesto del título, 622 g, rendimiento: 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25
Sal del ácido para-toluensulfónico de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano
44
Se disolvieron el compuesto del título de la preparación 8 (600 g, 1,85 moles) y ácido para-toluensulfónico monohidratado (351 g, 1,85 moles) en metanol (3 litros). Se añadió paladio sobre carbono 10% peso/peso (60 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa y temperatura ambiente durante 12 horas. Se tomó una muestra y el análisis HPLC mostró que la reacción había concluido. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel^{TM} (coadyuvante de filtración) y la membrana del filtro se lavó con metanol (500 ml). El metanol se evaporó a presión reducida y el aceite marrón resultante se disolvió en alcohol isopropílico caliente (1,8 litros). Se permitió que la solución granulara a temperatura ambiente durante 12 horas y, seguidamente, a 0ºC durante 2 horas. El sólido blanco se separó mediante filtración y se secó en un horno al vacío durante 12 horas para proporcionar el compuesto del título, 623 g, rendimiento: 83%.
Actividad biológica
Los compuestos de los ejemplos 1-5 se analizaron en un ensayo de unión a CCR5 siguiendo los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996) (mencionado anteriormente). Se encontró que todos los compuestos de ensayo tenían un valor de CI_{50} menor de 10 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Apéndice 1
Datos PXRD acerca de los polimorfos de la forma A y la forma B aisladas en los ejemplos 4 y 6
Se encontró que la N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexancarboxamida, preparada mediante los procedimientos de los ejemplos 4 y 6, existe en 2 formas polimórficas denominadas forma A y forma B. La simulación del patrón PXRD (difracción de rayos X de polvos) que implica espaciamiento d y las intensidades relativas se calcularon a partir de estructuras únicas de cristal usando el módulo difracción-cristal Cerius^{2}. Los parámetros de la simulación fueron:
Longitud de onda = 1,54178 \ring{A}
Factor de polarización = 0,5
Tamaño de la micela = 500 x 500 x 500 \ring{A}
Forma de pico de Lorentz
Los picos principales (en grados 2-theta) de los patrones PXRD simulados se enumeran en las siguientes tablas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que mientras las intensidades relativas de los diversos picos en las tablas pueden variar debido a diversos factores que incluyen los efectos de orientación de los cristales respecto al haz de rayos X, la pureza de la muestra que está siendo examinada o el grado de cristalización de la muestra, las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente según se define en las tablas.
El experto en la técnica también apreciará que las medidas tomadas usando una longitud de onda diferente del haz de rayos X darán como resultado diferentes desplazamientos de la posición del pico de acuerdo con la ecuación de Bragg. Se considera que tales patrones PXRD generados usando diferentes longitudes de onda son representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, de este modo, deben incluirse en el alcance de la misma.
Listado de los picos de la forma A
45
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Listado de picos de la forma B
47

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula:
48
en la que
R^{1} es cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C_{3-6} opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y
R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, se seleccionan entre aquellos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por, o asociadas con, la modulación del receptor de CCR5.
3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, se seleccionan entre aquellos útiles en el tratamiento de VIH.
4. Una combinación de acuerdo con la reivindicaciones 1 a 3 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, comprenden uno o más inhibidores de proteasa del VIH y/o inhibidores de transcriptasa inversa del VIH.
5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 4 en la que el uno o más inhibidores de transcriptasa inversa del VIH se seleccionan entre la clase de inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNTRI) e inhibidores nucleósido/nucleótido.
6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el agente terapéutico adicional, o agentes terapéuticos, comprende uno o más miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por inhibidores de la proliferación, inmunomoduladores, inhibidores de fusión, otros agonistas/antagonistas del receptor de quimioquinas, moduladores del receptor de la taquiquinina, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la ribonucleasa H; inhibidores de la transcripción y replicación del ARN víricas; y otros agentes que inhiben la infección vírica o mejoran el estado o resultado de los individuos infectados por VIH por medio de diferentes mecanismos.
ES04004193T 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5. Expired - Lifetime ES2311126T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046 2000-05-26
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835 2000-06-27
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2311126T3 true ES2311126T3 (es) 2009-02-01

Family

ID=26244452

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08163025T Expired - Lifetime ES2401812T3 (es) 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5
ES01925808T Expired - Lifetime ES2215129T3 (es) 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
ES04004193T Expired - Lifetime ES2311126T3 (es) 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08163025T Expired - Lifetime ES2401812T3 (es) 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5
ES01925808T Expired - Lifetime ES2215129T3 (es) 2000-05-26 2001-05-09 Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.

Country Status (51)

Country Link
EP (3) EP1990341B1 (es)
JP (2) JP3693957B2 (es)
KR (2) KR100548854B1 (es)
CN (2) CN1279040C (es)
AP (1) AP1965A (es)
AR (2) AR028622A1 (es)
AT (2) ATE407134T1 (es)
AU (2) AU5248201A (es)
BG (1) BG65966B1 (es)
BR (1) BRPI0110955B8 (es)
CA (1) CA2408909C (es)
CR (1) CR10145A (es)
CU (1) CU23288B7 (es)
CY (2) CY2008006I2 (es)
CZ (1) CZ299102B6 (es)
DE (3) DE60102233T2 (es)
DK (2) DK1284974T3 (es)
DZ (1) DZ3464A1 (es)
EA (2) EA007580B1 (es)
EE (1) EE05110B1 (es)
EG (1) EG24137A (es)
ES (3) ES2401812T3 (es)
FR (1) FR08C0007I2 (es)
GE (1) GEP20063799B (es)
HK (3) HK1054927A1 (es)
HR (1) HRP20020938B1 (es)
HU (1) HU225810B1 (es)
IL (2) IL152531A0 (es)
IS (1) IS2511B (es)
LT (1) LTC1284974I2 (es)
LU (1) LU91417I2 (es)
MA (1) MA26902A1 (es)
ME (1) ME00555A (es)
MX (1) MXPA02011631A (es)
MY (3) MY131019A (es)
NL (1) NL300338I2 (es)
NO (3) NO327892B1 (es)
NZ (1) NZ521477A (es)
OA (1) OA12264A (es)
PA (1) PA8517101A1 (es)
PE (1) PE20011371A1 (es)
PL (1) PL200551B1 (es)
PT (2) PT1526134E (es)
RS (2) RS50904B (es)
SI (2) SI1526134T1 (es)
SK (1) SK286129B6 (es)
TN (1) TNSN01077A1 (es)
TR (1) TR200400541T4 (es)
TW (1) TWI230160B (es)
UY (1) UY26727A1 (es)
WO (1) WO2001090106A2 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
KR20040007672A (ko) * 2001-06-12 2004-01-24 에스케이 주식회사 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP3793200B2 (ja) * 2002-04-08 2006-07-05 ファイザー・インク Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
DE60323133D1 (de) * 2002-12-13 2008-10-02 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
JP2007504123A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害剤
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AP2174A (en) * 2003-10-03 2010-11-20 Pfizer Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflamation.
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101001860A (zh) 2004-06-09 2007-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂环抗病毒化合物
US20060122220A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and UK-427,857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2009514790A (ja) 2005-07-22 2009-04-09 プロジェニクス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｉｖ−１−感染患者におけるウイルス負荷を減少させる方法
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007333667A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preperation and utility of CCR5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2456309B1 (en) * 2009-07-24 2015-12-23 GlaxoSmithKline LLC Azabicyclo[3.2.1]octyl derivatives for use in the treatment of HIV.
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011121558A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Phivco-1 Llc Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JP2899418B2 (ja) * 1994-04-19 1999-06-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ トロパン誘導体、それらの製造及び用途
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO327892B1 (no) 2009-10-12
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
EE05110B1 (et) 2008-12-15
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
EG24137A (en) 2008-08-06
GEP20063799B (en) 2006-04-25
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
UY26727A1 (es) 2001-12-28
IL152531A (en) 2010-05-17
RS20090438A (en) 2010-05-07
CN100355753C (zh) 2007-12-19
PL200551B1 (pl) 2009-01-30
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
TWI230160B (en) 2005-04-01
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
IS6565A (is) 2002-09-24
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
BR0110955A (pt) 2003-06-03
EA005382B1 (ru) 2005-02-24
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
MY153023A (en) 2014-12-31
AU5248201A (en) 2001-12-03
PT1526134E (pt) 2008-10-28
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
MY131019A (en) 2007-07-31
AP1965A (en) 2009-03-04
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
BG107140A (bg) 2003-05-30
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
RS51436B (en) 2011-04-30
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
IL152531A0 (en) 2003-05-29
PT1284974E (pt) 2004-06-30
PL359267A1 (en) 2004-08-23
MY156920A (en) 2016-04-15
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
CA2408909C (en) 2006-06-27
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
RS50904B (sr) 2010-08-31
CN1437599A (zh) 2003-08-20
HU225810B1 (en) 2007-10-29
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
LU91417I9 (es) 2019-01-02
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
IS2511B (is) 2009-05-15
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
DZ3464A1 (es) 2001-11-29
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
OA12264A (en) 2003-11-10
FR08C0007I1 (es) 2008-04-25
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
NZ521477A (en) 2004-07-30
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
CN1279040C (zh) 2006-10-11
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
CR10145A (es) 2008-08-19
CN1680371A (zh) 2005-10-12
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
JP2003534343A (ja) 2003-11-18
AR028622A1 (es) 2003-05-14
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
AR060159A2 (es) 2008-05-28
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
ME00555B (me) 2011-12-20
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
CU23288B7 (es) 2008-06-30
YU82202A (sh) 2005-11-28
EE200200656A (et) 2004-06-15
ME00555A (en) 2011-12-20
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
NO20025227L (no) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2311126T3 (es) Derivados de triazolil tropano como moduladores de ccr5.
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
EA004988B1 (ru) Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5
US7217721B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
UA73170C2 (en) Tropan derivatives useful in therapy, method for obtaining thereof and intermediate compounds