TWI230160B - Tropane derivatives useful in therapy - Google Patents

Description

1230160 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種托烷衍生物，可用以治療各式各樣之 疾病，包括其中涉及CCR5受體之調節者。本發明尤其 有關一種3 —（3 —異丙基—5 —甲基—4H—1, 2, 4 —三唑一 4 —基）—掛—8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕 辛烷衍生物，且有關該衍生物之製備方法、用於該製備方 法中之中間層、含有該衍生物之組成物及該其用途。可使 用本發明衍生物治療或預防之疾病係包括Η I V及與遣傳 有關之逆轉錄病毒感染（及所致之後天免疫不全症候群， AIDS)、及發炎性疾病。 本發明化合物係爲向化性激動素c C R 5受體之調節 劑，尤其是拮抗劑。該C C R 5受體之調節劑可用以治療 各式各樣之發炎疾病及病症，用以治療Η I V - 1及與遺 傳有關之逆轉錄病毒的感染。 ''向化性激動素〃名稱係爲 ''向化性細胞激動素〃之簡稱。該向化學激動素係包括一 大蛋白質族群，具有共同之重要結構特色，且具有吸引白 血球之能力。就白血球向化性因子而言，向化性激動素在 將白血球吸引至身體的各個組織之過程中，扮演著不可或 缺的角色，該過程係爲發炎及身體對感染產生反應的必要 過程。因爲向化性激動素及其受體係爲發炎及感染性疾病 之病理生理的重點，故可調節--較佳係拮抗-—向化性 徼動素及其受體之藥劑可用以治療該等發炎及感染性疾病 〇 向化性激動素受體C C R 5對於治療發炎及感染性疾 病尤其重要。C C R 5係爲向化性激動素- -尤其是稱爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1230160 A7 B7 五、發明説明（2 ) Μ I p 一 1 α及Μ I P — 1 /3之巨噬細胞發炎性蛋白質（ Μ I ρ )，及調整活性且係正常τ -細胞表現及分泌之蛋 白質（RANTES )——的受體。 已針對不同類型之向化性激動素受體活性的調節劑進 行大量硏究，尤其是C C R 5向化性激動素受體者，例如 ，W〇 9 8 / 2 5 6 1 7係有關一種經取代之芳基哌口井 ，作爲向化性激動素受體活性的調節劑。 本發明化合物大體上係揭示於W〇0 0 / 3 8 6 8 〇 中，但其中未特定例示任何一種本發明化合物。 根據本發明之第一態樣，提出一種具有式（1 )之化 合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1係爲視情況經一或多個氟原子所取代之C 3 一 6 環烷基，或視情況經一或多個氟原子所取代之C 1 6院基 ，或環上視情況經一或多個氟原子所取代之c 3 — 6環院基 甲基；且 R 2係爲視情況經一或多個氟原子所取代之苯^ ’ 或其藥學上可接受之鹽及溶合物。 根據本發明第二態樣，提出一種具有式（1 A >之化 合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -5- 1230160 A7 ___ B7 五、發明説明（3 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 1係爲視情況經一或多個氟原子所取代之C 3 - 6 環烷基，或視情況經一或多個氟原子所取代之C i - 6烷基 ，或其藥學上可接受之鹽及溶合物。 R 1之定義中的、、C i — 8烷基〃係包括直鏈及分枝鏈基 團。烷基之實例係包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。、'C3- 6環烷基" 意指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I )之化合物係含有鹼性中心，自形成無毒性鹽 類的酸形成適當之酸加成鹽。實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽 、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫鹽、乙酸鹽、順丁儲二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、卡西列鹽（camsylate )、丁二酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苄酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對_一甲苯磺酸鹽、及帕莫酸鹽（pamoate )。適當之鹽的評論參照Berge等人，J. Pharm. Sci., 66_, 1-19， 1977 〇 式（I )化合物或其鹽之藥學上可接受之溶合物包括 其水合物。 式（I )化合物之範圍內係包括其多晶型物。 式（I )之化合物係含有一或多個不對稱碳原子，因 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此存有兩個或多個立體異構型式。本發明係包括式（I ) 化合物之個別立體異構物，及其適當之個別互變異構型式 ，與其混合物。 非鏡像異構物之分離可使用習用技術達成，例如式（ I )之化合物或其適當之鹽或衍生物的立體異構混合物進 行分步結晶、層析或Η P L C。式（I )化合物之個別鏡 像異構物亦可自對應之具有光學純度的中間物製備，或藉 離析製備，例如使用適當之對掌性載體使對應之消旋物進 行Η P L C，或使藉著對應之消旋物與適當之旋光性酸或 鹼進行反應所形成之非鏡像異構鹽進行分步結晶。 本發明亦包括經同位素標記之式（I )化合物。 較佳情況係R 1或爲視情況經一或兩個氟原子所取代之 C 4 6環院基，或視情況經一至三個氟原子所取代之 C 1 4院基。 較佳情況係R 1或爲環丁基、環戊基、4 , 4 一二氟環 己基或3， 3， 3—三氟丙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳情況係R 2係爲視情況經1或2個氟原子所取代之 苯基。 較佳情況係R 2係爲苯基或單氟苯基。 較佳情況係R 2係爲苯基或3 -氟苯基。 較佳之式（1 )化合物係包括 Ν — { (1S) — 3 —〔3 — (3 —異丙基一 5 —甲 基—4Η 一 1，2，4 一三唑—4 —基）—掛一 8 -氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛—8-基〕-1—苯基丙基}環丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210x297公楚） " '^ 1230160 A7 B7 五、發明説明（5 ) 烷羧醯胺； N— { (1S) — 3 — 〔3 — (3 —異丙基一5 —甲 基一 4H— 1，2，4 —三唑—4 —基）—掛—8 —氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛—8 -基〕—1—苯基丙基}環戊 烷羧醯胺； N— { (1S)— 3 —〔3— (3 —異丙基一5—甲 基—4H— 1，2，4 一三唑—4 —基）—掛—8 —氮雜 二環〔3 .2 · 1〕辛—8 —基〕—1—苯基丙基} — 4 ，4，4 —三氟丁醯胺； N — { (1S) — 3 —〔3 — (3 —異丙基一 5 —甲 基一 4H — 1，2，4 —二哩—4 一基）—掛—8 -氣雑 二環〔3 · 2 · 1〕半—8 —基〕—1—苯基丙基丨一 4 ，4 —二氟環己烷羧醯胺；及 N — { ( 1 S ) — 3 —〔3 — (3 —異丙基一 5 —甲 基—4H - 1，2，4 —三唑—4 —基）—掛一 8 -氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛—8 —基〕—1— (3 -氟苯基） 丙基}一4， 4一二氟環己烷羧醯胺；或其任一者之藥學 上可接受之鹽或溶合物。 式（I )之化合物可藉以下一般方法製備，其中Rl& R 2係如前文針對式（I )化合物所定義，除非另有陳述° 1 ·式（I )化合物可藉著具有下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 1230160 A7 _ B7 五、發明説明（6 ) 與具有下式之化合物： R 1 C 0 2 Η ( Π ) 於習用偶聯條件下進行反應而製備。 該反應較佳係於適當之偶聯劑（例如Ν -苄基- Ν > -環己基碳化二亞胺（可鍵結於聚合物）或羥基苯并三唑 水合物及甲碘:化1 一（ 3 - 一甲基胺基丙基）一 3 -乙基 碳化二亞胺）存在下，於約室溫下，於不對該反應產生負 面影響的溶劑例如二氯甲烷中進行。其他適當之偶聯條件 係描述於以下方法2中。 式（in )之化合物或已知，或使用習用技術製備。 式（Π )之化合物可如以下流程圖1所示般地製備。 2 .式（I )之化合物可如流程圖1所示般地製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 中 i用 \適 度 尺 i張 紙 I釐 公 7 9 2 1230160 A7 B7 五、發明説明（ 流程圖

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式 (I) 其中p係爲適當之保護基，諸如第三丁氧羰基、苄基 或苄氧羰基，而式（π )及（w)之化合物係處於外掛形 般方法中，其中P係爲第三丁氧羰基，式（IV)之 胺係於鹼受體諸如氫氧化鈉水溶液存在下，於適當之溶劑 諸如四氫呋喃中，與重碳酸二第三丁酯進行反應。 式（V )之經保護的胺可於低於一 7 0 °C下，於二氯 甲烷中，使用適當之還原劑，例如，使用氫化二異丁基鋁 ，還原成式（VI )之醛。 使用具有下式之胺（外掛形式）進行式（VI )之醛的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） -10 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（8 ) 還原胺化反應時：

(VIA) 產生式（W)之化合物。該反應可於過量之適當還原 劑例如氫化三乙醯氧硼或氰基硼氫化鈉存在下，於質子性 溶劑系統例如在二氯甲烷或1， 1， 1 一三氯乙烷中之乙 酸中，於室溫下進行。 式（W )化合物之脫保護可使用習用條件完成。當p 係爲第三丁氧羰基時，可於室溫下，於溶劑諸如二氯甲烷 或甲醇中，使用三氟乙酸或鹽酸水溶液完成。 所製備之式（Π )化合物可藉著與具有下式之化合物 進行反應而轉化成式（I )之化合物： R 1 C 〇 Z (V I B ) 其中Z係爲羧酸活化基團，諸如氯或1 Η -咪唑一 1 一基，使用習用條件，例如使用Ν，Ν > —羰基二咪唑、 三乙胺及二氯甲烷。 較佳情況係式（V I Β )之化合物係使用碳化二亞胺 諸如3 —（3 —二甲基胺基一 1 一丙基）一 1 一乙基碳化 二亞胺或鍵結於聚合物之Ν -苄基一 Ν > -環己基碳化二 亞胺，視情況存有1 -羥基苯并三唑水合物，自式（m ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（9 ) 化合物於原位生成，並與式（Π)之化合物反應。該反應 可於適當之溶劑諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯中於 室溫下進行，視情況存有鹼諸如三級胺，例如三乙胺或N —乙基二異丙基胺。 或式（ΙΠ )之酸可先於室溫下，於適當之溶劑諸如四 氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中，於過量N —甲基嗎啉、 三乙胺或N -乙基二異丙胺存在下，使用六氟磷酸苯并三 唑一 1 一基氧基一三（二甲基胺基）銹（BOP)、六氟 磷酸溴一三一吡咯啶鳞（P Y B r〇P )、或對一甲苯磺 酸2 —氟一1 一甲基吼D定鑰（M u k a i y a m a氏試劑）活化， 產生式（V I B )之化合物，此與式（Π )之化合物進行 反應。 或式（V I B)之醯基氯一 一其中Z係爲氯一 一可與 式（Π )之化合物視情況存有適當之鹼，例如三乙胺、n -乙基二異丙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，且於適 當之溶劑諸如二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或甲苯中， 於室溫下進行反應。 已知式（W )化合物經由式（Π )化合物轉化成式（ I )化合物之過程可藉脫保護/偶聯，使用與前述者相同 之方法，以 ''單鍋法〃進行。 式（V I A )之化合物可如流程圖2所示般地製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12- 1230160 A7 B7 五、發明説明（10 )

〇 流程圖2

P

OH

NH,

P

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —.

P

(VIA) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當P1係爲適當之保護基，諸如第三丁氧羰基或苄基時 ，式（X ) 、（ X I )及（X Π )之化合物係爲外掛形式 〇 式（K)之肟可藉著式（M)之酮與羥基胺鹽酸鹽於 鹼例如吡啶存在下，於適當之溶劑，一般爲乙醇中進行縮 合而製備。該反應一般係於溶劑之回流溫度下進行。 當P1係爲第三丁氧羰基或苄基時，式（IX)之肟的還 原可於醇---^般爲戊醇--存在下使用鈉達成，或藉電 化學還原完成，以產生式（X )之胺。 式（X I )之醯胺可藉著使用2 -甲基丙酸或其活性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1230160 A7 B7 五、發明説明（11 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衍生物，使經保護之式（X )之胺進行偶聯而製備。該偶 聯可使用習用醯胺鍵結形成技術完成，諸如前述方法1及 2所述者。該酸一般可先使用碳化二亞胺諸如1 一（ 3 -二甲基胺基丙基）—3 -乙基一碳化二亞胺，視情況於1 -羥基苯并三唑存在下，於適當之溶劑諸如二氯甲烷中， 於鹼例如三級胺諸如三乙胺或二異丙基胺存在下進行活化 ，之後與式（X)之胺進行反應。或該反應可使用2 -甲 基丙醯氯於鹼諸如碳酸鈉及適當之溶劑例如二氯甲烷存在 下進行。 式（X Π )之三唑可依 ''單鍋式〃二階方法製備，先 使式（X I )之醯胺與乙醯肼偶聯，之後於原位進行環縮 合。該醯胺一般先於溶劑諸如氯仿中，於鹼例如吡啶存在 .下，於0 °C下使用憐醯氯進行活化，之後於適當之溶劑例 如氯仿中使用乙醯肼處理，之後於回流下加熱反應。該反 應可於酸例如對-甲苯磺酸存在下，於適當之溶劑諸如甲 苯中，於高溫（例如1 1 〇 °c )下進行完成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用標準方法進行之式（X π )化合物的脫保護提供 式（V I A )之胺。一般，當P 1係爲苄基時，脫保護係藉 著催化氫化而進行，諸如使用氫氧化鈀（Π )作爲觸媒， 於適當之溶劑諸如乙醇中，於甲酸銨存在下，於7 0 °C下 進行。或該脫保護可藉催化氫化進行，使用炭上鈀作爲觸 媒，於適當之溶劑諸如甲醇中，視情況於適當之酸諸如對 -甲苯磺酸存在下進行。 3 ·式（I )化合物可如流程圖3般製備。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1230160 A7 ___— hi 五、發明説明（彳2 ) RSB3

(I) 其中R 3係爲Η或Cl — c6烷基。 式（X IV )之醯胺可藉習用之醯胺鍵結形成技術形成 ，諸如先以醯基氯形式活化式（X m )之酸（其中r 3係爲 H)，或使用前述方法1及2所述之其他方法，之後與式 (v I A)之胺進行反應。或式（xm)之酯（其中R3係 爲Cl- C 6烷基）可直接與胺或其金屬鹽進行反應。因此 ，醯基氯及胺或其鹽可於過量之適當鹼例如N a 2 C〇3、 NaHC〇3、K2C〇3、三乙胺或n, N —二異丙基乙 胺存在下，於適當之溶劑例如二氯甲院、乙酸乙酯、四氫 呋喃或甲苯中，使用或不使用水作爲輔溶劑而進行反應。 或該酸可使用1 一〔 3 —（二甲基胺基）丙基〕一 3 —乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽（WCDI) 、CDI (1, 1 ^ - 羰基二咪唑）或D C C ( 1 , 3 —二環己基碳化二亞胺） 及Η〇A T ( .1 —羥基一7 —氮雜苯并三唑）或Η〇B T (1 -羥基苯并三唑水合物）活化，於鹼例如三乙胺存在 下，於溶劑諸如四氫呋喃T H F、二氯甲烷或甲苯中與胺 反應。而且，該酯及胺或其金屬鹽可於鹼例如三乙胺及視 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 1230160 A7 B7 五、發明説明（13 ) 情況使用之觸媒存在下，於溶劑諸如二氯甲烷、乙酸乙酯 、T H F或甲苯中，使用或不使用水作爲輔溶劑，而一起 進行反應。或該酯、胺及酶-觸媒可於溶劑諸如二氯甲院 、乙酸乙酯、T H F或甲苯中，使用水或不使用水作爲輔 溶劑，而一起反應。較佳係該醯基氯、胺及N a 2 C 0 3係 於二氯甲烷及水中一起反應，或該酸係使用N，N / -羰 基二咪唑處理，以形成咪唑，之後於二氯甲烷中於三乙胺 存在下進行反應。 式（X IV )之醯胺可諸如使用親核性氫化物試劑或新 電子性氫化物試劑、或藉催化氫化、或使用烷基或芳基-矽烷以適當之過渡金屬觸媒，進行還原，以產生式（I ) 之化合物。一般條件係包括於T H F或甲苯中使用R 一 A 1 © (氫化雙（2 —甲氧基乙氧基）鋁鈉），或於 T H F中之硼烷。 4 ·式（I )之化合物可如流程圖4般製備。 流程圖4 d 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R2 ) 、ΝΗ 〇 R1X^NH 1 Λ^γ > R2人 (XV) (XVI) .CHO + (VIA)· -Ο) 其中Y係爲一C〇2R4、一 CN或 C (〇）NHR4,其中R4係爲11或（：1 — C6烷基。 用以製備式（X VI )之醛的反應可藉著式（X V )之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 1230160 A7 B7 五、發明説明（14 ) 酯、腈、醯胺或酸（例如藉適當之試劑活化）諸如於適當 之溶劑使用氫化物還原劑還原而進行。或式（X V )之酯 、腈、酸胺或酸（例如藉適當之試劑活化）之還原可使用 適當之過渡金屬觸媒、氫源且於適當之溶劑中完成。一般 條件係包括於溶劑諸如T H F、二氯甲烷或甲苯中，使用 鋁或硼氫化物諸如D I B A L (氫化二異丁基鋁）、

Red — A1 恣 BLiAl (〇（t— Bu))3 或 (Me2CHCH(Me))2BH還原該酯、腈或醯胺； 或於含有修飾劑諸如2 , 4 -二甲基吡啶之氫下，於溶劑 諸如T H F或甲苯中，使用過渡金屬觸媒諸如p d / C或 P d / B a S〇4還原該醯基氯。較佳條件係包括於二氯甲 烷或甲苯中使用D I BAL還原該酯。 式（I )化合物可使用式（X VI )之醛或式（V I A )之胺或其鹽藉還原胺化而製備。該反應一般可藉著該醛 與0 · 8 - 1 · 5莫耳當量之胺或其鹽，視情況於〇 . 1 -3莫耳當量之質子酸存在下，使用還原諸如三乙醯氧硼 氫化鈉或氰基硼氫化鈉，或使用催化過渡金屬觸媒諸如鈀 、鉛或鍺及氫源諸如分子氫或甲酸銨，於適當之溶劑諸如 二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙醇或2 —丙醇中反應而進行。 較佳係該醛與該胺之甲磺酸鹽於三乙醯氧硼氫化鈉及微量 乙酸存在下，於二氯甲烷中，於環境溫度下進行反應。 式（XVI)之醛亦可自具有下式之醇製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^衣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230160 A7 B7 五、發明説明（15 ) 〇

(XVIA) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用標準氧化技術，例如，使用氧化劑諸如D M S〇 /三氧化硫一吡啶複合物，含有（C〇C 1 ) 2、Μ η〇2 或C r〇3之D M S ◦、使用或不使用鹼、於適當之溶劑諸 如二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙腈中進行；使用過渡金屬觸 媒諸如R h或R u，使用或不使用鹼，及氫化物受體諸如 酮，於適當之溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、甲苯或乙腈中進 行；或使用催化性氧化劑諸如T P A P (過釕酸四丙基銨 )或TEMPO (2， 2,6, 6 —四甲基一1—哌啶氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，自由基），使用或不使用固體載體、使用供該觸媒使用 之理想配比再氧化劑諸如N Μ〇（4 一甲基嗎啉N -氧化 物）、氧或次氯酸鈉或次溴酸鈉，且於適當之溶劑諸如二 氯甲烷、丙酮、甲苯或乙腈中進行。較佳條件係包括於二 氯甲烷中使用D M S〇、三氧化硫一吡啶複合物及三乙胺 ，或TEMP〇、KBr、Na〇Cl、水及二氯甲烷。 5 ·式（I )之化合物可藉著式（XV)之化合物一 一其中γ係爲-CN——與式（V I Α)之胺或其鹽的還 原性胺化而製備。該還原可使用過渡金屬觸媒，視情況存 有酸及氫源，於適當之溶劑中進行。典型方法中，使用炭 上鈀或氧化鉛（VI )及溶劑諸如甲醇、乙酸或2 -丙醇。 6 ·式（I )之化合物可藉著式（VIA)之胺或其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 鹽（酸加成鹽或金屬鹽）使用下式之化合物進行院基化而 製備： 0

R1^NH (XVII) 其中Z1係爲脫離基諸如鹵基、Ci — C4烷磺醯氧基 、苯磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基，視情況存有鹼及/或 相轉移觸媒。 該反應一般可於鹼諸如三乙胺或N, N-二異丙基乙 胺；DBI (1, 8 —二氮雜二環〔5.4. 0〕十一碳 一 7 —烯；或無機鹼諸如Na2C〇3、NaHCOs、 K 2 C〇3或C s 2 C〇3存在下，視情況於相轉移觸媒存在 下，且於溶劑諸如乙腈、D M F (二甲基甲醯胺）、 DMS0 (二甲基亞硕）、1， 4 —二噚烷、THF或甲 苯中進行。或該胺之金屬鹽（即脫質子型式）可與式（ X W )化合物於適當之溶劑諸如丁 H F、D M F或1，4 -二噚烷中進行反應。較佳反應係藉著該胺及式（X ve ) 之化合物或於乙腈中與DBU進行反應，或於THF中與 K2C〇3 及 18 —冠醚一6(1， 4， 7， 10, 13， 1 6 -六氧雜環十八烷）進行反應而進行。 7 ·式（I )之化合物可如流程圖5般地製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19- 1230160 A7 B7 流程圖 (XVIII)

(I) 五、發明説明（17 ) R2〆 式（xvm)之化合物可藉著具有下式之化合物： R 2 C 0 C Η 3 (XX) 與式（V I Α)之化合物或其鹽、甲醛或其同質物， 於酸存在或不存在下，於適當之溶劑中進行Mannich反應而 製備。典型條件係包括胺及酮與酸諸如鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸或乙酸及對甲醛，於適當之溶劑諸如乙醇、甲醇 、2 -丙醇或D M F中進行反應；或該胺鹽（諸如鹽酸鹽 、硫酸鹽或甲苯磺酸鹽）與酮及對甲醛，於適當之溶劑諸 如乙醇、甲醇、2 —丙醇或D M F中進行反應。 或式（XVIII)之化合物可藉著式（V I Α)之化合物 、或其鹽與具有下式之化合物進行反應： R2COCH2CH2Z2 (XXI) 其中Z 2係爲脫離基諸如前文針對Z 1之定義，使用標 準烷基化條件諸如前述方法6所述。 式（X I X )之烯醯胺可藉著式（X谓）之化合物與 具有下式之醯胺於脫水條件下，存有或不存有酸觸媒，1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1230160 A7 B7 五、發明説明（18 ) 於適當之溶劑中進行反應而製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 C Ο N Η 2 (X X Π ) 或先使式（X )之化合物與羥基胺或其鹽進行反應 ，之後於過渡金屬觸媒及酸存在下，於適當之溶劑中，使 該中間物與具有下式之酸酐進行反應： (R 1 C 0 ) 2 0 (X X m ) 或先使式（X VIE )之化合物與氨或其鹽反應，之後於 標準條件下使中間物與式（m )之酸或其活性衍生物反應 。式（X Μ )之化合物一般係於催化量之酸存在下，與式 (X X Π )之醯胺進行反應，同時共沸移除水，或使用脫 水劑諸如分子篩移除水。 式（I )之化合物可藉著式（X I X)烯醯胺之不對 稱還原製備，諸如使用0·001-0·1莫耳當量之過 渡金屬諸如R h、R u、P d、P t 、I r或丁 i， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 0 0 1 — 0 · 2莫耳當量之對掌性配位體諸如 B I N A P ( 2 , 2 —雙（二苯基膦基）—1， 一聯 萘）、tol— BINAP(2, 2 —雙（二一對一甲苯 基膦基）一1， 1 / —聯萘）、D u — P Η 〇 S ( 1， 2 一雙（2，5 —二甲基磷醯）苯）或 Penn-Phos ( Ρ，Ρ > —1， 2 —伸苯基雙（內—2， 5 -二甲基—7 —磷雜二 環〔2 · 2 · 1〕庚烷）、氫予體諸如分子氫、苯基矽烷 、1 一丙醇或甲酸銨，及適當之溶劑諸如甲醇、乙醇、乙 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230160 A7 _ B7 __ 五、發明説明（19 ) 腈、甲苯、乙酸乙酯、2 —丙醇或THF，於由〇°C至回 流溫度下，視情況於高壓下製備。 8 .式（I )之化合物可如流程圖6所述般地製備。 流程圖6

式（X VIE )之酮可於習用條件下，使用氨或其同質物 及還原劑，於適當之溶劑中，藉著還原胺化轉化成消旋之 式（Π A )之胺。 式（Π A )之消旋胺可藉標準技術，諸如使用傳統、 動力或動態離析技術而產生式（Π )之胺。 式（Π )之胺可藉方法1及2所述之路徑轉化成式（ I )之化合物。 或式（Π A )之消旋胺可使用式（ΠΓ)之化合物或其 適當之活性衍生物、對掌性觸媒、視情況使用供其中不需 要之異構物進行消旋化的觸媒，及適當之溶劑，而轉化成 式（I )之化合物。 式（Π )之胺或其金屬鹽（即脫質子型式）亦可藉著 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' '~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-22 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（20 ) 與具有下式之酯進行反應而轉化成式（I )之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 1 C Ο 2 R 5 (X X IV ) 其中R 5係爲酯形成性基團諸如c i 一 C 6烷基。該反 應一般係藉著該酯及該胺，或其金屬鹽，與過量之鹼諸如 三乙胺及視情況觸媒，於溶劑諸如二氯甲烷、乙酸乙酯、 THF或甲苯中，存有或不存有作爲輔觸媒之水之情況下 進行反應而進行；或藉著該酯及該胺於酶-觸媒存在下， 於溶劑諸如二氯甲烷、乙酸乙酯、T H F或甲苯中，於作 爲輔觸媒之水存在或不存在下進行反應而進行。 所有使用於前述方法中之新穎起始物質的反應及製備 皆習用者，而其性能或製備所使用之適當試劑及反應條件 ,及單離所需產物之方法係熟習該項技術者參照文獻方法 及以下實施例及製備可充分瞭解。 式（I )化合物之藥學上可接受之鹽可藉著混合式（ I )之化合物與所需之酸的溶液而輕易地製備。該鹽可自 溶液沉澱，過濾收集，或可藉著蒸發溶劑而回收。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I )化合物及其藥學上可接受之鹽因爲對於動物 ，包括人類，具有醫藥活性，故可使用。尤其可用於治療 與C C R 5受體之調節有關的疾病。可述及之疾病狀態係 包括Η I V、遺傳上與Η I V有關之逆轉錄病毒感染、 A I D S、或發炎性疾病。式（I )之化合物及其藥學上 可接受之鹽可單獨投藥或作爲組合治療方法中之一部分。 本發明化合物可用以治療呼吸性疾病，包括成人呼吸 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) -23- 1230160 A7 B7 五、發明説明（21 ) 困難症候群（A R D S )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢 性阻塞性肺疾、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢 性鼻竇炎。其他可治療之病症係爲受到不同器官中T 一細 胞聚集所驅動、影響或於任何其他方式下相關者。預期本 發明化合物可用以治療該等症狀，尤其但不限於以下與 C C R 5或C C R 5向化性激動素有關者：發炎性腸疾， 包括克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發生硬化，風濕性關 節炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟及肺臟之同種移植 、子宮內膜異位、第I型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎、發 炎性肺病或慢性心臟衰竭。向化性激動素·及向化性激動素 受體阻斷劑之可能應用的最近評論參照Cascieri，M.A.及 Springer, M.S·，、、The chemokinr/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention ”， Curr.Opin· Chem· Biol·，4(4)，420-7 (August 2000 )。 式（I )化合物及其藥學上可接受之鹽作爲Η I V感 染之抑制劑的用途可藉技藝界已知之一或多種方法證明， 諸如使用 Dimitrov 等人之 J. Clin. Microbiol.，28，734-737 (1990)所述之Η I V微量培養檢定，及 Connor 等人， Virology, 206(2) 93 5 -44 ( 1 995)所述之模擬型 Η I V 受體 檢定。 式（I )化合物、及其藥學上可接受之鹽調節向化性 激動素受體活性之能力係由技藝界已知之方法證明，諸如 使用 Combadiere 等人，J · Leukoc· Biol·, 60，1 47 -5 2 ( 1 996) 所揭示之C C R 5鍵結檢定方法；及/或使用相同作者所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 1230160 A7 ____ B7 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 描述之胞內釣代謝檢定。表現所硏究之受體的細胞系係包 括天然表現該受體者，諸如Ρ Μ - 1、或受I l — 2刺激 之末稍血液淋巴細胞（P B L )、或經工程加工以表現重 組受體之細胞，諸如C Η〇、3 0 0 . 1 9、l 1 · 2或 Η Ε Κ - 2 9 3。 式（I )之化合物可單獨投藥，但通常係與適當之醫 藥賦形劑、稀釋劑或載體--針對所需之投藥路徑及標準 醫藥實驗而選擇- -摻合投藥。 例如，式（I )之化合物可經口、經頰或舌下投藥， 使用錠劑、膠囊、多重微粒、凝膠、薄膜、卵形九粒、酊 劑、溶液或懸浮液形式，可含有調味劑或著色劑，以即時 —、延遲—、修飾一、持續一、脈衝式一或控制一釋藥。 式（I )之化合物亦可於快速分散或快速溶解劑型下或高 能分散形式下或以經塗佈粒子的形式下投藥。式（I )化 合物之適當調配物可視需要使用經塗佈或未經塗佈形式。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該固體醫藥組合物例如錠劑可含有賦形劑諸如微晶纖 維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二價鈣、甘胺酸及 澱粉（以玉米、馬鈴薯或樹薯粉爲佳）、崩解劑諸如澱粉 乙醇酸鈉、克羅司卡美洛鈉（croscarmellose sodium )及特 定複合矽酸鹽、及造粒黏合劑諸如聚乙烯基吡咯啉酮、羥 基丙基甲基纖維素（Η P M C )、羥基丙基纖維素（ Η P C )、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外，可包括潤滑劑 諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山俞酸甘油酯及滑石。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -25- 1230160 A7 B7 五、發明説明（23 ) 槪括性實施例 錠劑之調配物一般可含有由〇 . 〇 1至5 0 0毫克活 性化合物，而錠劑充塡重量可由5 0毫克至1 0 0 0毫克 。以下說明1 0毫克錠劑之調配物實例： 重量/重量％ 1 0.0 0 0 * 6 4.125 2 1.375 3.000 1.500 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份 式（I )之化合物或鹽 乳糖 澱粉 克羅司卡美洛鈉 硬脂酸鎂 *根據藥物活性調整用量 藉標準方法製造，例如，直接壓製或濕式或 。該錠劑核心可塗佈適當之頂塗層。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該錠劑係 乾式造粒方法 相同類型 中之塡料。此 維素、乳糖或 酊劑而言，式 著色劑或染料 如水、乙醇、 式（I ) 脈內、腹膜內 、肌內或皮下 之固體組合物亦可作爲明膠或H PMC膠囊 情況下，較佳賦形劑係包括乳糖、澱粉、纖 高分子量聚乙二醇。就含水之懸浮液及/或 (I )之化合物可與各種甜味劑或調味劑、 組合，與乳化劑及/或懸浮劑及與稀釋劑諸 丙二醇及甘油、及其組合物組合。 化合物亦可非經腸投藥，例如，靜脈內、動 、椎管內、心室內、尿導內、胸骨內、顱內 ，或其可藉輸注或無針式注射技術投藥。就 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -26- 1230160 A7 B7 五、發明説明（24 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該種非經腸投樂而g，其最佳使用形式係爲無菌水溶液， 可含有其他物質，例如，足以使該溶液與血液等張之鹽或 葡萄糖。該水溶液應視需要適當地經緩衝（以p Η由3至 9爲佳）。於無菌條件下製備適當之非經腸調配物的方法 可藉熟習該項技術者所熟知之標準醫藥技術而輕易地完成 。人類患者經口或非經腸投藥時，式（I )化合物及其藥 學上可接受之鹽的日劑量係由〇 · 〇 1至3 0毫克/公斤 (使用單一或分次劑量），較佳係介於〇 · 〇 1至1 5毫 克/公斤範圍內爲佳。因此錠劑可含有1毫克至〇·5克 化合物，以適當地單次或分兩次或多次投藥。指定醫師可 在任何情況下決定最適於任何患者之實際劑量，該劑量係 視特定患者之年齢、體重及反應而定。前述劑量係爲平均 狀況下之例示値。當然，會有需要較高或較低劑量之個別 情況，而亦涵蓋於本發明範圍內。 以經口投藥爲佳。較佳情況係於需要產生藥效之前的 短時間內投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I )化合物亦可鼻內或藉吸入投藥，於乾燥粉末 吸入劑或氣溶膠噴灑形式下，簡便地自加壓容器、泵、噴 罐、霧化器、或噴霧器輸送，使用或不使用適當之推進劑 ，例如一氣一氟甲院、二氯截甲院、二氯四氟乙院、氫氟 烷諸如1， 1， 1，2 —四氟乙烷（H F A 1 3 4 A [ 商標〕）或1，1，1，2，3，3，3 -七氟丙烷（ HFA 2 27EA〔商標〕）、二氧化碳或其他適當之 氣體。若爲加壓氣溶膠，則劑量單元可藉著提供一閥以輸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -27 - 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 送經計量之量而決定。該加壓容器、泵、噴罐、霧化器或 噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇 及推進劑作爲溶劑，其可另外含有潤滑劑，例如山梨糖醇 三油酸酯。使用於吸入器或吹入器之膠囊及卡匣（由例如 明膠製得）可調配以含有式（I )化合物及適當之粉末基 質諸如乳糖或澱粉的粉末混合物。 氣溶膠或乾燥粉末調配物較佳係配置成各計量劑量或 ^次出量〃係含有由1微克至1 〇毫克之式（〗）化合物 ，以輸送至該患者。氣溶膠所含有整日劑量係介於由1微 克至20毫克之範圍內，可於單一劑量下投藥，或更常於 全曰內以分次劑量投藥。 或式（I )之化合物可於栓劑或子宮托形式下投藥， 或其可於凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳劑、軟膏或撒粉 之形式下局部施藥。式（I )之化合物亦可真皮或經皮投 藥，例如使用皮膚敷劑。亦可使用經肺或經直腸路徑投藥 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其亦可藉眼部路徑投藥，尤其是用以治療眼部之發炎 狀況或疾病。就眼部使用而言，該化合物可於等張、p Η 經調整、無菌鹽水中調配成微粒懸浮液，或較佳係於等張 、Ρ Η經調整、無菌鹽水中調配成溶液，視情況結合以防 腐劑，諸如氯化苯甲羥銨。或其可調配成次膏，諸如礦脂 〇 局部施加於皮膚上時，式（I )化合物可調配成適當 之軟膏，含有懸浮於或溶解於例如一或多種以下物質之混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） -28- 1230160 A7 B7 五、發明説明（26) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物中的活性化合物：礦油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇 、聚乙二醇聚丙二醇複合物、乳化蠟及水。或其可調配成 適當之洗劑或乳劑，懸浮或溶解於例如一或多種以下物質 之混合物中：礦油、山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液 體石蠟、聚山梨醇酯6 0、十六酯蠘、西塔醇（cetearyl alcohol ) 、2 —辛基十二烷醇、苄醇及水。 式（I )之化合物亦可與環糊精結合使用。已知環糊 精係與藥物分子形成包含及不包含複合物。藥物一環糊精 複合物之形成可修飾藥物分子之溶解度、溶解速率、生物 可利用性及/或安定性。藥物-環糊精複合物通常可使用 於大部分藥物型式及投藥路徑。代之與該藥物直接複合地 ，該環糊精可作爲輔助添加劑，例如作爲載體、稀釋劑或 促溶解劑。α -、/3 -及r 一環糊精最常使用，適當之實 例係描述於W〇—A— 9 1/1 1 1 72、 W〇一A — 94/02518 及 W〇-A- 98/55148。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與先前技藝之化合物比較之下，式（I )化合物及其 藥學上可接受之鹽具有選擇性更高、更快地開始作用、更 強效、更安定、更抗代謝、或具有更符合期既之性質的優 點。 本發明範圍內包括具體實例係包括在作爲活性成份之 化合物之外，另外同時投藥其他療劑及活性成份，及在作 爲活性成份之化合物之外，另外含有其他療劑及活性成份 的組成物。該多重藥物投藥過程經常稱爲組合治療，可用 本^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -29 - 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（27 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以治療及預防與C C R 5向化性激動素受體調節有關或由 其所伴生之疾病或症狀，尤其是人類免疫不全病毒Η I V 。該種療劑之組合用途尤其適於在需要治療之患者體內， 或具有變成患者之風險者體內，治療及預防人類免疫不全 病毒Η I V及相關病原性逆轉錄病毒之感染及增殖。該種 逆轉錄病毒病原於相對短時間內釋出，進入對於已施予該 患者之單一治療具有抗藥性之生物株內的能力，係文獻中 所熟知。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了在式（I )之C C R 5向化性激動素受體調節性 化合物及其藥學上可接受之鹽以外，必要使用活性的療效 需求之外，另一個原理係強制或強力建議使用藥物組合物 ，包括顯示輔助療效的活性成份，即其完成及補充本發明 .C C R 5向化性激動素受體調節化合物所具有之功能。該 種使用於輔助治療之補充療劑係包括藥物，其並非直接治 療或預防與C C R 5向化性激動劑受體調節有關或伴生之 疾病或症狀，而是治療直接由基本或基礎CCR5向化性 激動劑受體調節疾病或症狀所產生或所伴生之疾病或症狀 。例如，當該基本之C C R 5向化性受體調節疾病或症狀 係爲Η I V感染或增殖時，可能必要或至少期望治療可能 之感染、瘤、及其他因爲欲治療之患者之免疫退讓狀態所 導致之症狀。其他活性劑可與式（I )化合物及其藥學上 可接受之鹽一起使用，例如用以提供免疫刺激，或治療初 期且基礎Η I V感染所伴生之疼痛及發炎。 因此，本發明治療方法及醫藥組成物可於單一療劑形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -30- 1230160 A7 B7 五、發明説明（28) 式下採用式（I )之化合物，及其藥學上可接受之鹽，但 該方法及組成物亦可於多重療劑的形式下使用，其中或 多種式（I )化合物、或其藥學上可接受之鹽係與一或多 種已知之療劑組合以共同投藥，該療劑係諸如本文中進一 步詳述者。 本發明較佳組合物係包括同時或依序使用式（I )之 化合物、或其藥學上可接受之鹽、及一或多種Η I V蛋白 酶之抑制劑及/或Η I V逆轉錄酶之抑制劑治療，較佳係 選自非核苷逆轉錄酶抑制劑（N N R Τ I )，包括但不限 於尼唯若平（nevirapine )、氐洛唯D定（delavirdine )及伊 弗唯瑞（efaWrenz );選自核苷/核苷酸抑制劑，包括但 不限於吉朵唯D定（zidovudine )、戴丹諾辛（didanosine ) 、札西塔賓（zalcitabine )、司塔唯 D定（stavudine )、拉 米唯陡（lamivudine )、阿巴卡瓦（abacavir )、阿得弗瓦 (adefovir )及氐皮唯西（dipivoxil );及選自蛋白酶抑 制劑，包括但不限於因啶瓦（indinavir )、瑞托拿瓦（ ritonavir)、沙奎拿瓦（saquinavir)、尼弗拿瓦（ nelfinavir)、洛平拿瓦（lopinavir)及阿平拿瓦（ amprenavir )。其他可用於前述本發明較佳組合物具體實例 之藥劑包括現在及尙待發現之硏究藥物，選自前述抑制劑 中之任何一種.，包括但不限於F T C、Ρ Μ P A、弗井唯 D定提朵西（fozivudine tidoxil )、塔唯若林（talviraline ) 、S-1153、MKC-442、MSC — 20 4、 MSH— 372、DMP450、PNU — 140690 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（29 ) 、A B T - 3 7 8及K N I - 7 6 4。範圍較佳具體實例 範圍內亦包括式（I )化合物或其藥學上可接受之鹽與使 用於輔助治療之補充療劑的組合物，其中該補充療劑係包 括一或多種個別選自包括增殖抑制劑例如羥基脲、免疫調 節劑例如沙革馬司汀（sargramostim )及各種形式之干擾素 或干擾素衍生物；融合抑制劑例如A M D 3 1 0 0、 Τ - 2 0、PR〇—542、AD — 349、 B B — 1 〇 〇 1 0及其他向化性激動素受體促效劑/拮抗 劑；促激肽受體調節劑例如N K 1拮抗劑；整合素（ integrase )抑制劑例如A R 1 7 7 ; RnaseH抑制劑；病毒 轉錄及R N A複製之抑制劑；及經由不同機制抑制病毒感 染或改善或克服Η I V -薄膜電晶體患者之症狀的其他藥 劑。 本發明用以預防Η I V感染、或治療有可能或實際被 Η I V感染之無病毒及無症狀患者之較佳治療方法係包括 但不限於投予個別選自包括以下藥劑之群者：（i )本發 明所揭示之式（I )範圍內化合物；（ii )除式（i )以 外另外使用一種N N R Τ I ; ( iii )除式（i )化合物以 外，另外使用兩種N R Τ I ; ( iv )除（ϋ )之組合物外 ，另外使用一種N R Τ I ;及（ν )選自用以取代組合物 (iii )及（iv )中之N R Τ I的蛋白酶抑制劑之化合物。 本發明使用可偵測病毒血症或異常低C D 4計數以治 療被Η I V感染之患者的較佳方法另外包括選自以下之化 合物：（vi )除了公認之Η I V感染之治療所使用之標準 本紙張尺度適财關家鮮（〇^)44胁（2獻297公釐) 一 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1230160 A7 B7 五、發明説明（30) 建議原始攝生法之外，另外使用前述（i )之治療，例如 參照http://hivatis.org/trtgdlns.html。該種標準攝生法係包 括但不限於選自蛋白酶抑制劑之藥劑，與兩種N R T I s 組合；及（vii )標準建議之原始攝生法，用以治療公認之 Η I V 感染，例如參照 http://hivatis.org/trtgdlns.html，其 中任一種蛋白酶抑制劑組份，或該N R Τ I s中之一或兩 種係由本發明所揭示之式（Γ )範圍內的化合物所置換。 本發明用以治療Η I V感染患者--抗病毒治療已失 效——的較佳方法係另外包括選自中之一 ：（vffi )除了該 患者使用之標準建議原始攝生法之外，另外使用前述（i )之治療，例如參照 http://hivatis.org/trtgdlns.html ;及（ ix )使用抗病毒治療失敗之患者的治療使用之標準建議原 始攝生法，參照例如 http://hivatis.org/trtgdlns.html，其中 任一種蛋白酶抑制劑組份，或該N R Τ I s中之一或兩種 係由本發明所揭示之式（I )範圍內的化合物所置換。 前述本發明較佳具體實例組合物中，式（I )之化合 物及其他治療活性劑可於個別劑型或彼此結合之劑型下投 藥，且其投藥時間，或係依序或是同時。因此，一組份藥 劑之投藥可在其他組份藥劑投藥之前、與之同時、或之後 〇 應明瞭本發明所有有關治療之用辭皆包括治癒、舒緩 及預防處理。 因此本發明提出·· 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1¾.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 1230160 A7 B7 五、發明説明（31 ) 物； 一種製備式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或 溶合物的方法； 一種醫藥組成物，包括式（I )之化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶合物，同時包括藥學上可接受之賦形劑、 稀釋劑或載體； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物，其係作爲醫藥； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物，用以治療與c c R 5受體之調節有關的疾病 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物，用以治療Η I V、遺傳上與Η I V有關之逆 轉錄病毒感染、AIDS、或發炎疾病； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物，用以治療呼吸性疾病，包括成人呼吸困難症 候群（A R D S )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞 性肺疾、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻竇 炎； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物，用以治療克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發 生硬化，風濕性關節炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟 及肺臟之同種移植、子宮內膜異位、第〗型糖尿病、腎疾 、慢性胰臟炎、發炎性肺病或慢性心臟衰竭； 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210><297公羡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（32) 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物的用途，用以產製供治療與C C r 5受體之調 節有關的疾病使用的醫藥； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物的用途，用以產製供治療Η I v、遺傳上與Η I V有關之逆轉錄病毒感染、A I DS、或發炎疾病使用 的醫藥； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物的用途，用以產製供治療呼吸性疾病，包括成 人呼吸困難症候群（A R D S )、支氣管炎、慢性支氣管 炎、慢性阻塞性肺疾、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻 炎及慢性鼻竇炎使用的醫藥； 一種式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶合 物或組成物的用途，用以產製供治療克隆氏疾病及潰瘍性 結腸炎，多發生硬化，風濕性關節炎，移植物排斥，尤其 但不限於腎臟及肺臟之同種移植、子宮內膜異位、第I型 糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎、發炎性肺病或慢性心臟衰竭 使用之醫藥； 一種治療哺乳類之方法，用以治療與c c R 5受體之 調節有關的疾病，該方法係包括使用有效量之式（I )之 北合物或使用其藥學上可接受之鹽、溶合物或組成物治療 該哺乳類； 一種治療哺乳類之方法，用以治療Η I V、遺傳上與 Η I V有關之逆轉錄病毒感染、A I DS、或發炎疾病， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1230160 A7 B7 五、發明説明（33) 該方法係包括使用有效量之式（I )之化合物或使用其藥 學上可接受之鹽、溶合物或組成物治療該哺乳類； 一種治療哺乳類之方法，用以治療呼吸性疾病，包括 成人呼吸困難症候群（A R D S )、支氣管炎、慢性支氣 管炎、慢性阻塞性肺疾、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、 鼻炎及慢性鼻竇炎，該方法係包括使用有效量之式（I ) 之化合物或使用其藥學上可接受之鹽、溶合物或組成物治 療該哺乳類； 一種治療哺乳類之方法，用以治療克隆氏疾病及潰瘍 性結腸炎，多發生硬化，.風濕性關節炎，移植物排斥，尤 其但不限於腎臟及肺臟之同種移植、子宮內膜異位、第I 型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎、發炎性肺病或慢性心臟衰 竭，該方法係包括使用有效量之式（I )之化合物或使用 其藥學上可接受之鹽、溶合物或組成物治療該哺乳類；

一種具有通式（Π) 、（ΠΑ) 、（W) 、（VIA )、(X Π ) 、 （XIV)、 （XVIII)及（XIX)之中間 物。 使用以下實施例說明本發明，其中使用以下縮寫： 0 · 8 8氨=濃氫氧化銨溶液，0 . 8 8 S G h =小時 M S =質譜 N M R =核磁共振光譜 M e =甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 1230160 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（34) 實施例1 N — { (1S) — 3 — — (3 —異丙基一5 —甲基一 4H - 1，2，4 —二口坐—4 —基）—掛—8 —氮雑—^環 ί3 . 2 · 1〕辛一 8 -某〕—1 一苯基丙基}環丁烷羧 醯胺

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鍵結於聚合物之Ν -苄基- Ν — -環己基碳化二亞胺 (1 · 15克，0 · 88毫莫耳）添加於製備例11之標 題化合物（250毫克，0.68毫莫耳）及環丁烷羧酸 (130微升，1 · 37毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升 )中之溶液中，混合物於室溫下攪拌1 6小時。該混合物 經Celite® (過濾助劑）過濾，於減壓下蒸發。殘留物於矽 膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8 氨（以體積計1 ·· 0 : 〇至9 5 ·· 5 : 〇 · 5 )之溶離梯 度，產生標題化合物之白色發泡物，2 0 〇毫克。 實驗値 C，6 9 · 9 8 ; Η，8 · 6 7 ; N，1 4 · 8 9 % C27H39N5〇；〇.2CH2C12; 必要値 C， 7 0 · 0 1 ; Η， 8 · 5 1 ; N , 1 5 · 0 1 % 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' -37· 1230160 A7 B7 五、發明説明（35) 'H-NMR (400MHz, C D C 1 a ) :5〔ppm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ]1.40(6H,d),1.63(4H,m), 1.85-2.45 (14H,m), 2 . 5 2 ( 3 H , s),3.00 (2H,m), 3.39(2H,m),4.30(lH,m), 5.15(lH,m),6.35(lH,m), 7.15 — 7.40 (5H，m)。 L R M S ： m / z 4 5 0 . 3 ( Μ H + ) 〔a〕D— 34.0〇 (c = 0.10，Me〇H) 實施例2 N— { (IS) — 3 —〔3 — (3 —異丙基一5 —甲基― 4 Η — 1 , 2，4 一二 口坐一 4 一基）—掛一 8 - 氮雜一環 〔3 · 2 · 1〕辛一 8 —基〕一 1—苯基丙基丨環戊烷羧 醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將環戊院羧酸（1 1 5微升，1 · 0 6毫莫耳）添加 於製備例1 1之標題化合物（3 0 0毫克，0 · 8 2毫莫 耳）、羥基苯并三唑水合物（1 0毫克，7 4微莫耳）及 甲碘化1— (3 -二甲基胺基丙基）—3 -乙基碳化二亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1230160 A7 B7 五、發明説明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺（300毫克，1·〇7毫莫耳）於二氯甲院（1〇毫 升）中之溶液中，混合物於室溫下攪拌3小時。添加飽和 碳酸鈉水溶液（5 0毫升）於該混合物中，產物使用二氯 甲烷（2 X )萃取。結合之有機層使用鹽水洗滌，乾燥（ Μ g S〇4 )，過濾，並於減壓下蒸發。殘留物於矽膠上使 用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇·· 0 · 8 8氨（以 體積計1 : 0 : 0至9 6 : 4 : 0 · 4)之溶離梯度，產 生標題化合物之白色發泡物，3 3 〇毫克。 實驗値C， 69·73;Η，9·〇〇;Ν,14.09 % C28H4iN5〇；〇.25CH2Cl2; 必要値 C，6 9 · 9 8 ; Η，8 · 6 3 ; N , 1 4 · 4 4 % 1 Η — Ν Μ R ( 4 0 0 M H z > C D C 1 3 ) :δ ] 1 • 3 5 ( 6 H j d ) ， 1 • 5 1 — 2 • 〇 4 ( 1 6 H j m ) 5 2 • 1 7 ( 2 H ， m ) > 2 • 3 9 ( 2 H , m )， 2 • 4 5 ( 4 H ， m ) 2 • 9 5 ( 1 H , m )， 3 • 3 6 ( 2 H s ) ， 4 • 2 5 ( 1 H， m ), 5 • 0 9 ( 1 H 5 m ) 6 • 1 2 ( 1 H， m )， 7 • 2 〇 — 7 • 3 3 ( 5 H j m ) 〇 L R Μ S ： m / z 4 6 4 • 8 ( M H + ) 〔a〕D— 29.21° (c = 〇.l〇，Me〇H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點〔t：〕·· 6 8 — 7 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -39- 1230160 A7 B7 五、發明説明（37) 實施例3 3 〔3 — 3 —里丙甚

Fi 甲某一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4_H - _1_ 2 ,., 4 — Ξ 唑—4 二基）—掛—8 -氮雜二環 丄_..3 . 2二.1〕辛Γ—这—基〕二^ 一苯基丙基丨—4, 4 ，.4 一三氟丁醯胺

F

鍵結於聚合物之Ν -苄基〜ν，-環己基碳化二亞胺 (370毫克，〇· 33 6毫莫耳）添加於製備例11之 標題化合物（100毫克，0.27毫莫耳）及4，4， 4 一三氟丁烷羧酸（45毫克，0.32毫莫耳）於二氯 甲烷（4毫升）中之溶液中，混合物於室溫下攪拌1 · 5 小時。該混合物經Celite®過濾，於減壓下蒸發。殘留物於 矽膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 8 8 氨（以體積計 1 ·· 0 ·· 〇 至 9 5 : 5 ·· 0 · 5 ) 之溶離梯度，產生標題化合物之白色發泡物，7 5毫克。 實驗値C， 61·55;Η， 7·46;Ν,13.62 % C26H36N5OF3 » 0 . 25CH2C I2 必要値 c，6 1 · 4 8 ; Η，7 · 1 7 ; N， 1 3 · 6 6 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -40- 1230160 A7 B7 五、發明説明（ 38) 'H-NMR (400MHz, C D C 1 s ) ·· δ [ppm ]1.39(6H,d),1.65(5H,m), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i.98(2H,m),2.07(2H,m), 2. 15-2.29 (2H,m), 2.43(5H,m),2.52(3H,s), 3.00(lH,m),3.40(2H, s ), 4.30(lH,m),5.15(lH,m), 6 . 9 4 ( 1 H , m ) , 7 . 2 8 ( 3 H , m ), 7 · 3 6 ( 2 H，m ) LRMS:m/z 492.3 (MH + ) 〔a〕D— 32·41〇 (c = 〇.l〇，Me〇H) 實施例4 N— { (IS) — 3 —〔3— (3 —異丙基一5 —甲基― 4H — 1，2，4 —二口坐—4 —基）—掛一 8 - 氮雜一環 〔3 · 2 · 1〕辛一 8 -基〕—1 一苯基丙基丨一 4，4 -二氟環己烷羧醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (500毫克，0.545毫莫耳）添加於製備例11之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 41 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（39) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（100毫克，0.27毫莫耳）及4，4 一 二氟環己烷羧酸（50毫克，0·30毫莫耳）於二氯甲 烷（4毫升）中之溶液中，混合物於室溫下攪拌1 · 5小 時。該混合物經Celite®過濾，於減壓下蒸發。殘留物於矽 膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇：0 · 8 8 氨（以體積計1 ·· 0 ·· 0至9 5 ·· 5 ·· 0 · 5 )之溶離梯 度， 產生標題化合物之白色發泡物，6 7毫克。 實驗値C 5 6 4 · 6 8 ; H，1 7 . 8 8 ； N , 1 2 . 6 5 % C 2 ί 3 Η 4 1 ： N 5 〇F 2 ；1 .3 6 H 2 0 j 必要値C J 6 4 · 7 2 ； H，J 8 · 1 9 ； N , 1 3 . 0 1 % 1 Η —Ν ] VI R (4 0 0 M Hz, C D C 1 3 )： (5 〔P p m 〕1 • 3 9 ( 6 Η 5 d ) 1 . 6 1 — 2 .1 8 (1 9 H， m ), 2 . 2 8 ( 2 Η， m ), 2 . 4 8(3 H , s ) ， 2 . 8 5 ( 1 Η， m ), 3 . 3 6 ( 2 Η， b r d )， 4 . 2 8 ( 1 Η， m )， 5 . 1 5(1 H， m ) 6 · 4 8 — 6 • 6 1 (1 H，b r m ), 7 . 2 3 ( 3 Η， m )， 7 . 3 6(2 H， m ) L R Μ S : m / ζ 5 1 4 . 4 (Μ H + ) Ρ X R D分析顯示該產物係爲稱爲” A型 // 及、、 B型 之多晶形物的混合物。可自該混合物確認並分離純A型 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 1230160 A 7 B7 五、發明説明（40) 及B型之單晶。A型及B型之P X R D數據係列於附錄1 中。 實施例5 N— { (1S) — 3 —〔3— (3 —異丙基一 5 —甲基— 4 Η - 1 , 2，4 —三唑—4 —基）一掛—8 -氮雜二環 〔3 · 2 · 1〕羊一 8 -基〕—1— (3 -氟苯基）丙基 } 一 4，4 一二氟環己烷羧醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係使用與實施例4所述者相同之方法，自 製備例13 (200毫克，0 · 52毫莫耳）及4，4 一 二氟環己烷羧酸（128毫克，0.79毫莫耳）製備， 1 6〇毫克。 實驗値C， 64·25;Η， 7·67;Ν， 12.53 % C 2 9 Η 4 0 Ν 5 0 F 3 » 0 . 7 Η 2 Ο » 必要値C， 64·00;Η， 7·67;Ν， 12.87 % 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) ： 5 (ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 1230160 A 7 B7 五、發明説明（41) 〕1 · 3 9 ( 6 Η，d )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.60-2.35(19H,m), 2.42-2.60(2H,m), 2.55(3H,s),2.98 (lH,m), 3 . 4 0 ( 2 H , b r d),4.32(lH，m)， 5.14(lH,m), 6.79(lH,br m ), 6.97(2H,m),7.〇5(lH,m), 7 · 3 1 ( 1 H，m )。 LRMS:m/z 532 (MH + )。 實施例6 N— { (IS) — 3 —〔3— (3 —異丙基—5 —甲基— 4 Η - 1 , 2 , 4 - 三唑一 4 一基）—掛一 8 -氮雜二 一反 〔3.2, • 1〕 辛一 8 —基〕 一1 一苯基丙基} 一4, 4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例2 0之標題化合物（1 7 6毫克，0 · 4 8毫 莫耳）溶於二氯甲烷（1.76升）中。添加飽和碳酸鈉 水溶液（1 · 7 6升）及水（1 · 7 6升）。觀察到其放 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -44- 1230160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) 熱 混 合 物 冷卻 至 1 ，5 °C 。製備例： L 4之標題化合物（ 1 3 1 • 6 克， 0 ♦ 7 2 莫耳 )於 甲苯 ( 5 0 0 毫 升 ) 中 之 溶 液 添 加 於反 應 混 合 物 中， 發現 其放 熱 〇 形 成 之 混 合 物 於 室 溫 下 攪 拌1 2 小 時 〇 反應 混合 物之 Η Ρ L C 分 析 顯 示 該 反 應 已 完 全。 添 加 水 ( 1升 )及 二氯 甲 院 ( 1 升 ) 以 幫 助 分 相 〇 分 相， 且 水 相 之 pH 調至 pH 1 1 0 水 相 以 二 氯 甲 烷 ( 1 .7 6 升 ) 洗 滌。 結合 之有 機 相 以 0 • 5 Μ 氫 氧 化 鈉 水 溶 液（ 1 • 7 6 升） 洗滌 ，之 後 以 水 ( 1 • 7 6 升 ) 洗 滌 〇 該有 機 相 經 濃 縮， 添加 乙酸 乙 酯 ( 7 0 0 毫 升 ) 〇 混 合 物 於室 溫 下 造 粒 隔夜 。濾 出白 色 固 體 5 產 物 使 用 乙 酸 乙 酯 ( 6 0 毫 升 ) 洗 條， 於4 0 °c 下 於 真 空 爐 中 乾 燥 1 2 小 時 J 產生 標 題 化 合 物之 白色 固體 1 4 6 克 ( 5 9 百 分 比 ) 〇 1 Η - -NMR與實施例4之 .標題 化合 物 相 同 〇 Ρ X R D分 析 顯 示 該 產物 係爲 稱爲 W Β 型 // 之 單 一 多 晶 形 物 〇 Β 型之 Ρ X R D數據係列於附錄1 中。 實 施 例 7 N —— { ( 1 S ) — 3 一 [ 3 - (3 一異 丙 基 一 5 _ 甲 基 _ 4 Η _ 1 2， 4 二 唑 -4 -基 )- 掛 8 氮 雜 二 rea m 〔 3 2 1〕 辛 _ 8 _ 基〕 -1 -苯 基 丙 基 } 4 4 -二氟環己烷羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（43)

製備例9之標題化合物於二氯甲烷（9毫升）中漿化 ，於反應混合物中添加製備例1 7之標題化合物（ 1 · 58克，5 · 35毫莫耳）於甲苯（3 · 2毫升）中 之溶液，之後添加乙酸（〇 · 3毫升）。形成之溶液中分 批添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1 · 3 6克，6 · 2 4毫莫 耳）。形成之漿液於室溫下漿化3 0分鐘。試樣以 HPLC及TCL分析，反應確實完全。添加水（1〇毫 升），之後添加2 Μ氫氧化鉀水溶液（1 〇毫升），分層 。水相以二氯甲烷（1 0毫升）洗滌，結合之有機層以 1 Μ氫氧化鉀水溶液（1 0毫升）洗滌。有機層於減壓下 濃縮，產生淺棕色之發泡物，其於室溫下再次於乙酸乙酯 (1 0毫升）中漿化1 2小時。濾出白色固體，於4 0 °C 下於減壓下於爐中乾燥4小時，產生與實施例4之標題化 合物相同的標題化合物，2 · 0 5克，7 5百分比產率。 以下製備例係用以說明前述實施例所使用之特定中間 物。 製備例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46 - 1230160 L R M S ： m A7 B7 五、發明説明（44 ) (3 S ) — 3 —胺基一3 —苯基丙酸甲_

H0N

(3 S) - 3 -胺基一 3 -苯基丙酸第三丁酯（ 5·04克，22·9毫莫耳）於2·25M氯化氫甲醇 溶液（1 0 0毫升）中之溶液於回流下加熱2 1 / 2小

時。混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸鈉水溶液鹼化至 P Η 8，分相。水層使用二氯甲烷（4 X )萃取。結合之 有機溶液使用鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )，過濾，並於 減壓下蒸發，產生標題化合物，3.97克。 'H-NMR (400MHz, CDC 〕1.70(2H,s)，2.66(2H,d), 3 . 6 8 ( 3 H , s ) , 4 . 4 3 ( 1 H , t ), 7.25-7.40 (5H，m)。

1 8 0 . 3 ( Μ H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例2 (3 S ) - 3 酸甲酯 〔（第三丁氧羰基）胺基 3 —苯基丙 h3&+〇 丫 〇

CH, HN

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 製備例1之標題化合物（5 · 3 8克，3 0毫莫耳） 、重碳酸二第三丁酯（8 .72克，40毫莫耳）、四氫 呋喃（5 0毫升）及2 N氫氧化鈉水溶液（2 5毫升）之 混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物使用乙酸乙酯稀 釋，分層，水相使用乙酸乙酯（2 X )萃取。結合之有機 溶液以水、鹽水洗滌，乾燥（M g S 0 4 )，過濾，並於減 壓下蒸發，產生標題化合物之白色固體，8·39克。 'H-NMR (400MHz, CDCla) ： 5 [ppm ]1.41(9H,s),2.84(2H,m), 3 . 6 1 ( 3 H , s ) , 5 . 1 0 ( 1 H , b s ), 5 . 4 1 ( 1 H , b s ), 7.2 2 - 7.36 (5H，m)。 L R M S ： m / z 2 7 9 . 7 ( Μ H + ) 製備例3 (IS) — 3 -合氧基—1 一苯基丙基胺基甲酸第三丁酯

氫化二異丁基鋁（於二氯甲烷中1 Μ，6 0毫升， 6 0毫莫耳）冷卻至一 7 8 °C，逐滴添加於製備例2之標 題化合物（8 · 3 9克，3 0毫莫耳）於二氯甲烷（ 1 5 0毫升）中之一 7 8 °C溶液中。反應攪拌9 0分鐘， 之後添加甲醇（預先冷卻至一 7 8 °C，4 0毫升）。混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-48 - 1230160 A7 (_、_ B7 五、發明説明（46 ) 物溫至室溫，倒入2 Μ鹽酸水溶液（2 〇 〇毫升）中。分 層，水相使用一氯甲烷（2 X )萃取。結合之有機層經乾 燥（M g S〇1 2 3 4 )，過濾，並於減壓下蒸發，產生標題化合 物之白色固體，6.72克。 1h'NMR (400MHz, C D C 1 3 ) :5〔ppm 〕1 · 4 2 ( 9 H，s )， 2.86- 3.00(2H，m)， 5 . 0 6 ( 1 H , b s ) , 5.2 0 (1H, bs), 7.22- 7 ·38 (5H，m)， 9 · 7 5 ( 1 H，s )。 L R M S ： m / z 250·1(ΜΗ + )。 .製備例4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -49- 1 § 一苄基—8 —氮雜二環〔3.2.1〕 〇 2， 5 —二甲氧基四氫呋喃（50克，378毫莫耳 2 )於0 · 0 2 5 Μ鹽酸水溶液（1 6 0毫升）中之溶液冷 3 卻至0 °C，攪拌1 6小時。添加苄基胺鹽酸鹽（6 5克， 4 53毫莫耳.）、酮基丙二酸（55克，377毫莫耳） 及乙酸鈉水溶液（3 0 0毫升，0 · 6 9 Μ )，反應於室 溫下攪拌1小時。該混合物加熱至5 0 °C歷經另外90分 鐘，之後於冰浴中冷卻，使用2 N氫氧化鈉水溶液鹼化至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 1230160 A7 B7 五、發明説明（47 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ Η 1 2。分層，水相以乙酸乙酯（3 X )萃取。結合之 有機溶液以水洗滌，乾燥（M g S〇4 )，過濾，於減壓下 蒸發。殘留之棕色油於減壓下蒸餾（1 2 6 t / 0 · 4 k P a )產生標題化合物之蒼白色固體，3 7 · 8 1克。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 s ) :5〔ppm 〕1 · 6 4 ( 2 H , m )， 2.06 — 2.14(2H，m)， 2 . 1 8 ( 1 H , s , ) , 2.2 3 (1H, s ), 2.68 (lH，m)，2.7 2 (lH，m)， 3 . 4 8 ( 2 H , s ) , 3 . 7 3 ( 2 H , s )， 7.20-7.29 (lH,m), 7 . 3 2 ( 2 H , m ) , 7 . 4 2 ( 2 H , d )。 L R M S ： m / z 216.3 (MH + )。 製備例5 8-苄某一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛烷一3—酮肟

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例4之標題化合物（1 7 . 7 2克，8 2毫莫耳 )、羥基胺鹽酸鹽（5 · 7 2克，8 2毫莫耳）及吡啶（ 7. 2毫升，89毫莫耳）之混合物於乙醇（500毫升 )中回流加熱2 0小時。反應冷卻至室溫，使用飽和碳酸 鈉水溶液稀釋。過濾該混合物，濾液於減壓下蒸發。殘留 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -50 - 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明説明（48) 物分佈於二氯甲烷與水之間，分層，水層以二氯甲烷（ 2 X )萃取。結合之有機萃取液以鹽水洗滌，乾燥（ M g S〇4 )，過濾，於減壓下蒸發，產生標題化合物之淺 棕色固體，1 8 · 1 0克。 1H — NMR (40 0MHz, C D C 1 3 ) :5 〔ppm 〕1 · 4 5 - 1 · 5 6 ( 1 H , m )， l. 60- 1.67(lH，m)， 1 · 9 6 - 2 · 〇 7 ( 2 H，b m )， 2.12 (lH,m),2.2 1(lH,m), 2.57(lH,m),2.97(lH,m), 3.32(2H,m), 3.64(2H,s), 7 . 0 6 ( 1 H , s ), 7.2 1- 7.28(lH,m), 7.32(2H，m),7.38(2H，d)。 L R M S ： m / z 2 3 1 . 2 ( Μ H + ) 製備例6 8 —爷基一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛院一 3 —掛— m. nh2 製備例5之標題化合物（1 8 · 1 0克，79毫莫耳 )於戊醇（5 0 0毫升）中之溶液於回流下加熱。使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公楚) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1230160 A7 B7 五、發明説明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 2 · 5小時分批添加鈉（2 2 · 0克，9 5 7毫莫耳）。 反應於回流下加熱另外2小時，之後於冰浴中冷卻至〇 °c 。添加水，直至不再生成其他氫氣。混合物使用6N鹽酸 水溶液酸化，分相。有機層使用6 N鹽酸水溶液（3 X ) 萃取，結合之含水萃取液使用氫氧化鈉九粒（4 0 0克） 鹼化至ρ Η 1 2，水溶液使用乙酸乙酯（3 X )萃取。結 合之有機溶液經乾燥（M g S 0 4 ),過濾，於減壓下蒸發 ，產生標題化合物，1 5 . 6 5克。 'H-NMR (400MHz, C D C Is) 〔ppm ] 1.20-1.40(2H,bm), 1.48(2H,m), 1.58(2H,d), 1.64- 1.76(2H,bm), 2.0 0 (2H，bm),2.95(lH,m), 3.19C2H, bs), 3.57C2H, s), 7 · 18 — 7.26 (1H, m), 7 . 3 0 ( 2 H , m ) , 7 . 3 7 ( 2 H , d )。 LRMS:m/z 217·3 (MH + )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例7 N — ( 8 -苄基一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 k 基一掛）一 2 —甲某丙醯胺

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -52- 1230160 A7 B7 五、發明説明（50) 三乙胺（9毫升，66 · 8毫莫耳）添加於製備例6 之標題化合物（13克，60 · 1毫莫耳）、異丁酸（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 · 6毫升，60 · 5毫莫耳）及1 一（3 —二甲基胺基 丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1 1 · 6克， 6 0 · 4毫莫耳）於二氯甲烷（1 5 0毫升）中之溶液中 。反應混合物於室溫下攪拌3小時，之後添加異丁酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 4毫升，1 5毫莫耳）及1 一（3 —二甲基胺基丙基 )一 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2· 9克，15.1毫 莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌2日，之後添加異丁酸 (2. 6毫升，28毫莫耳）、1 一（3 -二甲基胺基丙 基）一 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5克，2 6毫莫耳） 及三乙胺（3毫升，2 2 · 3毫莫耳）。反應攪拌2 4小 .時。添加飽和碳酸鈉水溶液（3 0 0毫升）於該混合物中 ，產物使用二氯甲烷（2 X )萃取。結合之有機層以鹽水 洗滌，乾燥（M g S〇4 )，過濾並於減壓下蒸發。殘留物 於矽膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇： 0.88 氨（以體積計 1:0:0 至 95:3:0.3) 之溶離梯度，產生標題化合物之白色發泡物，9 . 2克。 實驗値C， 75·43;Η, 9·30;Ν， 9.82%

CisH26N2〇必要値 C， 75 · 48 ; H， 9 · 15 ; N , 9 . 7 8% 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) : 5〔ppm ]1 . 1 0 ( 6 H , d ) , 1 . 4 7 ( 2 H , t r ), 1 . 6 0 ( 2 H , s ) , 1 . 7 0 ( 2 H , m ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 1230160 A7 B7五、發明説明（51) 1 . 8 0 ( 2 H , m ) , 2.02 2 . 2 7 ( 1 Η , m ) , 3.20 4 . 1 〇 ( 1 Η , m ) , 5.15 7.20-7.40 (5H,m)

2 H 2 H 1 H m ) s ) m ) L R M S : m

2 8 7 . 4 ( Μ H 熔點

°C 13 8 — 140 製備例8 么―3 二 _( 3 —異丙基—4 H — ^，2 丄4 一三唑—4·一基）—掛—8 — ^環〔3 · 2 ·工 I -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 辛烷 訂

H3CV^CH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 隣釀氯（9毫升’ 96· 9毫莫耳）添加於製備例7 之標題化合物（9 · 2克，3 2毫莫耳）及吼陡（1 6毫 升，196毫莫耳）於氯仿（20毫升）中之〇t:溶液中 。反應混合物溫至室溫，於室溫下攪拌5小時。該混合物 於減壓下蒸發。殘留物溶於氯仿（4 0毫升）中，添加乙 醯肼（3 · 6克，4 8 · 6毫莫耳）。該混合物於回流下 加熱3小時。添加飽和碳酸鈉水溶液（2 5 0毫升）於該 混合物中，產物使用二氯甲烷（2 X )萃取。結合之有機 層以鹽水洗滌，乾燥（M g S 0 4 )，過濾，於減壓下蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -54 - 1230160 A7 _ B7 五、發明説明（52 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。於殘留物中添加甲苯（2 0 0毫升）及對一甲苯磺酸單 水合物（1 0 0毫克，〇 · 5 3毫莫耳）。反應混合物於 回流下加熱2小時。反應混合物於減壓下蒸發。殘留物於 矽膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇： 〇· 8 8氨（以體積計1 : 0 : 0至9 5 : 5 ·· 0 · 5 ) 之溶離梯度，產生粗產物。該粗製物質懸浮於6 N鹽酸（ 4 0毫升）中，於回流下加熱1 2小時，之後添加1 2 N 鹽酸（4毫升）。反應混合物於回流下加熱2小時。反應 於減壓下蒸發。殘留物藉添加飽和碳酸鉀水溶液（2 0 0 毫升）而鹼化，產物使用二氯甲烷（3 X )萃取。結合之 有機層以鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )，過濾，於減壓下 蒸發。殘留物於矽膠上使用管柱層析純化，使用二氯甲烷 :甲醇：0 · 8 8氨（以體積計1 : 0 : 0至9 6 : 4 : 〇 · 4 )之溶離梯度，產生標題化合物之白色粉末， 3 · 1 2 克。 'H-NMR (300MHz, C D C 1 a ) :5〔ppm ]1.40(6H,d),1.70(4H,m), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.15-2.40(4H,m), 2 . 6 0 ( 3 H , s),3.07(lH,m), 3 . 3 7 ( 2 H , s ) , 3 . 6 0 ( 2 H , s ), 4 · 3 0 ( 1 H，m )， 7.25 — 7.4 0 (5H，m)。 LRMS:m/z 325.3 (MH + ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 1230160 A7 __87 五、發明説明（53) 製備例9 1— (3 —晷丙基一 5 —甲基一4H-1, 2， 4 -三唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二—4 一基）：：掛—8〜氡雜二環〔3 · 2 · 1〕辛烷

甲酸錢（6克，9 2毫莫耳）添加於製備例8之標題 化合物（3 · 克，9 · 6毫莫耳）及氫氧化鈀（Π) (5 0 0毫克）於乙醇（4 〇 〇毫升）中之溶液中。混合 物/於回流下加熱2小時，之後添加〇 · 8 8氨溶液（2毫 升）°混合物於回流下加熱丨小時，反應冷卻至室溫，經 Arbocel TM (助濾劑）過濾。該溶劑於減壓下蒸發，產生標 題化合物之白色固體，；[· 9 ]_克。 'H-NMR (300MHz, C D C 1 a ) 〔ppm 〕1.37(6H，d), 1·70- 2.25 (8H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 5 0 ( 3 H , s), 3 . 0 5 ( 1 H , m ), 3.7〇（2H，m)，4.32(lH,m)。 L R M S ： m / z 2 3 5 . 0 ( Μ H + ) 熔點〔°C〕 ： 1 5 0 — 1 5 4 製備例1 0 (IS) — 3 — 〔3— (3—異丙基一5 —甲基一4H — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56- 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54) 1, 2，4 —三唑—4 —基）—掛—8 —氮雜二環〔3一 2 · 1 ]辛一 8 -基〕—1 一苯基丙基胺基甲酸第三丁醋·

三乙醯氧硼氫化氫（1· 7克，8 .02毫莫耳）及 冰乙酸（1毫升，1 7 · 5毫莫耳）添加於製備例9之標 題化合物（1 · 6克，6 · 8 4毫莫耳）及製備例3之標 題化合物（2克，8 .03毫莫耳）於二氯甲烷（40毫 升）中之溶液中，反應於室溫下攪拌2小時。混合物使用 1 0重量/重量百分比之碳酸鉀水溶液鹼化，使用二氯甲 烷（2 X )萃取。結合之有機萃取液使用鹽水洗滌，乾燥 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

( Μ g S 〇 4 ) ， 過濾， 並於減壓_ 下蒸 發。 殘 留物於矽 膠 上 使 用 管 :柱 層 析 :純 .ί\ i， 使用二 氯甲烷= 甲醇 :0 • 8 8 氨 ( 以 體 積 :計 1 ： 0 0 至〔 )7 :2 , , P :0 .2 5 ) 之 溶 離 梯 度 產 生 標 題 化合 物之 白色發泡 物 ， 2 · 5 克 O 1 Η - - N Μ R ( 3 0 0 Μ Η : z , C D C 1 3 ) : (5 [ P P m ] 1 • 4 〇 ( 1 5 Η ，m )： ,1 . 7 0 (4 Η y m ) ， 1 • 8 0 — 2 .· 1 5 (4 Η , ，m ) y 2 • 3 0 ( 2 Η 5 m )， 2 • 40 ( 2 Η , m ) y 2 • 5 8 ( 3 Η ? s ), 3 • 00 ( 1 Η， m ) j 3 • 4 0 ( 2 Η J m ), 4 • 30 ( 1 Η， m ) 9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 57- 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 4 · 8 5 ( 1 Η，m ) , 6 · 2 0 ( 1 Η，m ) 7.20 — 7.4〇(5H，m)。 LRMS :m/z 4 68 · 4 (MH + ) 製備例 (IS) — 3 — 〔 3 — (3 — 異丙基一5 —甲基一4H_ 1，2，4 —三唑—4 —基）—掛—8 —氮雜二環〔3· 2 · 1〕辛一 8-基〕—1—苯基—1—丙胺

製備例1 0之標題化合物（2 · 5克，5 · 3 5毫莫 耳）、2 · 25M鹽酸水溶液及甲醇（70毫升）之混合 物於回流下加熱5分鐘，於室溫下攪拌1 · 5小時。反應 混合物冷卻至室溫，於減壓下蒸發。殘留物藉添加飽和碳 酸鈉水溶液（1 5 0毫升）鹼化，使用二氯甲烷（2 X ) 萃取。結合之有機層使用鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 ), 過濾，於減壓下蒸發，產生標題化合物之白色發泡物， 1 · 8 0 克。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) : ό〔ppm 〕1.37(6H，m), 1.42 (4H,m), 1.8 5(2H,m),2.05(2H,m), 2.20(2H,m),2.42(5H, m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-58- 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（56 ) 3.〇〇(lH，m)，3.37(2H，m)， 4.l〇(lH，m)，4.30(lH，m)， 7 · 3 0 ( 5 Η，m )。 〔a〕D+15.0〇 (c = 〇 .l〇，Me〇H) 製備例1 S) — 3 —〔3 — (3-異丙基一5 —甲基一4H — 2，4——三唑—4 —基）—掛—8 —氮雜二環〔3· 2.1]辛一 8 —基〕—1— ( 3 —氟苯基）丙基胺基甲 酸第三丁酯 1.1 !' ί I! —ϋ ϋ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

使用與製備例1 0相同之方法，自製備例9之標題化 合物（1 · 0克，4 · 27毫莫耳）及（1S) — 3 -合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基一 1 一（ 3 -氟苯基）丙基胺基甲酸第三丁酯（ EP — A— 10132 7 6) (2 .2 克，8 .23 毫莫 耳）製備標題化合物。 L R M S ： m / ζ 486 (MH + )。 製備例1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -59 - 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（57 ) —(1S) — 3 —〔3 — (3 —異丙基—5 —甲某—4 Η _!， 2， 4 —二口坐一4 —基）一掛一8 — 氮雜二環〔3 • 1〕辛一 8 —基〕 (3 —氟苯基）一 1 一丙胺 ΝΗ.

Ν

請 先 閲 讀 背 τέ 之 注 意 事 項 再 i 使用與製備例1 1相同之方法，自製備例1 2之標題 化合物（7 6 0毫克，1 · 5 7毫莫耳）製備標題化合物 LRMS:m/z 386.2 (ΜΗ 製備例Γ 4 4， 4— —^赢環己院鑛基氯

COCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- 1230160 Α7 Β7 五、發明説明（58) 4 — NMR (300MHz，C D C 1 3 ) ·· 5〔ppm 〕2.29(lH，m)，2.20 — 1·70(8Η， m ) ° mm m l 5 _(3S)— 3 — { 〔 （4，4 一二氟環r某）羰基〕胺某 j 一 3 —苯基丙酸乙酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 八 ch3 (3 S) — 3 -胺基—3 -苯基丙酸乙酯鹽酸鹽（ 10克，43. 6毫莫耳）於二氯甲烷（10 0毫升）中 漿化，添加飽和碳酸鈉水溶液（1 0 0毫升）及水（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 0毫升）。混合物冷卻至1 0 0 °c，將製備例1 4之 標題化合物（7 · 9 6克，4 3 · 6毫莫耳）於甲苯（ 3 8毫升）中之溶液添加於反應混合物中。形成之混合物 於室溫下攪拌1小時。反應混合物之Η P L C分析顯示反 應完全。分層。水相之Ρ Η係爲ρ Η = 9。水層使用二氯 甲烷（1 0 0毫升）洗滌。結合之有機層以水（1 0 0毫 升）洗滌，之後使用1 Μ鹽酸水溶液（1 〇 〇毫升）洗滌 ，之後使用水（1 0 0毫升）洗滌。有機層濃縮成棕色油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 一 -61 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（59) ，該油於乙酸乙酯：庚烷體積比1 : 2 ( 5 0毫升）中造 —--------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 粒4小時。濾出白色固體，於4 0 °C下於爐中於減壓下乾 燥1 2小時，產生標題化合物之白色固體，1 0 . 9克， 6 6百分比產率。 XH-NMR (300MHz, C D C 1 a ) :5 〔ppm 〕7 · 3 0 ( 5 H，m )， 6 . 7 6 ( 1 H , b r d)，5.40(lH，m)， 4 . 0 8 ( 2 H , q ), 2 . 9 5 - 2 . 7 5 ( 2 H , m ), 2.30-1.65(9H,m), 1 · 1 5 ( 3 H，t )。 L R M S ： m / z 338 (M —) 製備例1 6 (IS)— 4，4 —二氟—N -（3 —羥基—1—苯基丙 基）環己烷羧醯胺

〇/ NH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 S) - 3 —胺基—3 -苯基丙醇（3 0 · 9克， 0 · 2 0莫耳）溶於二氯甲烷（3 0 0毫升）中，添加飽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -62- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230160 A7 B7 五、發明説明（60) 和碳酸鈉水溶液（3 0 0毫升）。形成之雙相混合物冷谷P 至5 t：，添加製備例1 4之標題化合物之甲苯濃縮物（ 3 7 . 3克，0 · 20莫耳，224毫升），保持該溫度 低於1 0 t。形成之漿液於5 t下攪拌1 5分鐘。試樣之 HPLC分析顯示反應完全。添加水（3 1 0毫升），得 到雙相混合物。分層，水層使用二氯甲烷（3 0 0毫升） 洗滌，結合之有機層以1 Μ氫氧化鈉水溶液（3 0 0毫升 )洗滌。結合之有機層於減壓下濃縮成棕色固體。該固體 於甲苯（1 2 0毫升）中漿化，形成濃稠之白色漿液。添 加甲基-第三丁基醚（2 4 0毫升）以產生移動之白色漿 液。該漿液於0 °C下攪拌1小時，濾出白色固體。該固體 於4 0 °C下於爐中於減壓下乾燥1 2小時，產生標題化合 物，5 3 · 9克，8 9百分比產率。 'H-NMR (300MHz, C D C 1 3 ) 〔ppm )7.30(5H,m), 6 . 1 8 ( 1 H , b r d ) , 5 . 2 0 ( 1 H , m ), 3.75 — 3.50(2H，m), 3·05( 1H，b r s ) , 2 . 1 8 ( 4 H , m ), 2.〇〇-1.62(7H,m), LRMS:m/z 2 9 7 ( M ") 製備例1 7 丄IS )-4，4—二氟—N — (3 —合氧基-1-苯基 瓦基）環己烷羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-63 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（61 F、

• F 〇^"ΝΗ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三氧化硫吡啶複合物（8 0 · 3克，0 · 5 0莫耳） 於氮氛圍下於二氯甲烷（1 7 5毫升）中漿化。添加二甲 基亞硕（1 7 5毫升），形成之溶液冷卻至0 °C。製備例 16之化合物、三乙胺（70毫升，0.50莫耳）及二 甲基亞硕（8 8毫升）於二氯甲烷（8 8毫升）中之溶液 緩緩添加於該反應混合物中，溫度保持低於1 0 °C。形成 之黃色溶液於0 °C下攪拌2小時，直至T L C試樣顯示所 有起始物質皆已耗盡。添加水（7 5 0毫升），得到雙相 混合物。混合物使用甲苯（7 5 0毫升）稀釋，分層。有 機層以0 · 5 Μ鹽酸水溶液（7 5 0毫升）且使用鹽水（ 7 5 0毫升）洗滌。有機層於減壓下濃縮成棕色固體，不 加純化而使用於實施例7。固體試樣藉著於乙酸乙酯：甲 基一第三丁基醚（1 : 5, 4毫升/克）中造粒而純化。 'H-NMR (300MHz, C D C 1 3 ) :5〔ppm 〕9.78(lH，s)，7.30(5H，m), 6.15C1H, br-d), 5.50(lH,m),3.05(2H,m), 2 · 1 8 ( 3 H，m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -64 - 1230160

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62) 2·0〇 — 1.55(6H，m)。 LRMS :m/z 295 (Μ-) 製備例1 8 (1 S) — 3 -合氣某—1 一苯基丙基胺基甲酸苄酯 〇 三氧化硫吡啶複合物（9 6 5克，6 · 1莫耳）於氮 氛圍下於二氯甲烷（2升）中漿化。添加二甲基亞硕（2 升），形成之溶液冷卻至0 t。（ 1 S ) - 3 —羥基一 1 一苯基丙基胺基甲酸苄酯（577克，2· 0莫耳）、三 乙胺（845毫升，6.1莫耳）及二甲基亞硕（1升） 於二氯甲烷（1毫升）中之溶液緩緩添加於該反應混合物 中，溫度保持低於1 0 °C。形成之黃色溶液於0 °C下攪拌 2 . 5小時。試樣經T L C分析顯示所有起始物質皆已耗 盡。添加水（8 · 6升），得到雙相混合物。混合物以甲 苯（8 · 6升）稀釋，分層。有機層於減壓下濃縮，產生 棕色發泡物，其不加純化而使用於製備例1 9中。 XH-NMR (300MHz, C D C 1 3 ) ： 5 ( p p m )9.78(lH,s),7.30(5H,m), 6.15C1H, br-d), 5.50 (lH,m), 3.05(2H,m),2.18(3H, m), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-65 - A7 1230160 ___ B7 五、發明説明（63 ) 2.00 - 1.55 (6H，m)。 LRMS*m/z 283 m m μ l 9 」1 S ) — 3 ( 3 —異丙基一 5 —甲基—4h — ，2，4 ,—基）—掛一 8 —氦雜二環〔3 · j · 1〕辛—i-nA-L-r: 1 一苯基_丙基胺某串酴芊酯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例9之標題化合物（1 3 · 5克，3 2毫莫耳） 於一氣甲院（2 7笔升）中漿化，製備例1 8之化合物（ 9· 93克，35毫莫耳）於甲苯（50毫升）及二氯甲 烷（5 0毫升）中之溶液添加於該反應混合物中，之後添 加乙酸（2 · 7毫升）。形成之溶液中分批添加三乙醯氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硼氫化鈉（8 · 1克，3 8毫莫耳）。形成漿液於室溫下 漿化1 · 5小時。試樣使用Η P L C及T L C分析，認爲 反應已完全。添加水（2 7毫升），之後添加2 Μ氫氧化 鈉水溶液（2 7毫升）。水層藉著添加1 0 Μ氫氧化鈉水 溶液鹼化至pHll - 12，分層。有機層以1Μ氫氧化 鈉水溶液（2 7毫升）及鹽水（2 7毫升）洗滌。有機層 於減壓下濃縮，產生淺棕色發泡物，1 3 · 3克，7 6百 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 苯基一1一丙胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1230160 A7 B7 五、發明説明（64) 分比。 'H-NMR (300MHz, C D C 1 s ) ： δ〔ppm ]1.39(6H,d), 1.55- 1.75(4H,m), 1.84(2H,m),2.05(2H,m), 2 . 1 5 - 2 . 4 5 ( 6 H , m ), 2.97(lH,m),3.36(lH,br-s), 3.45(lH,br-s), 4.25(lH,m), 4 . 9 3 ( 1 H , b r - s ) , 5 . 1 0 ( 2 H , m ), 7·1〇- 7.40(10H，m)。 L R M S ： m / z 5 0 2 .製備例2〇 (IS) — 3 —〔3 — (3 —異丙基一 5 —甲基一4H — 1，2，4 一 二哩一 4 一基）—掛一 8 -氮雜一環〔3. • 1 〕半一8 —基〕

製備例19之標題化合物（309克，0.62莫耳 )溶於甲醇（3 · 1升）中。添加氫氧化鈀（Π ) (31 S )，形成之漿液於3 4 51^?3(50磅每平方英吋） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -67 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4

、1T 1230160 A7 __ B7 五、發明説明（65 ) 氫氛圍下攪拌1 2小時。取樣，藉T L C及Η P L C分析 ，認爲反應已完全。反應混合物經Arbocel τ Μ (助濾劑） 過濾，瀘墊使用甲醇（5 0 0毫升）洗滌。甲醇溶液濃縮 產生標題化合物之白色發泡物，1 7 6克，7 8百分比。 1 Η - N M R與製備例1 1之標題化合物相同。 製備例2 1 8 -苄基—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛烷—3 —酮肟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

製備例4之標題化合物（5 0克，0 · 2 3莫耳）溶 於工業級經甲基化酒精（2 5 0毫升）中。添加羥基胺鹽 酸鹽（17.8克，0.26莫耳）於水（250毫升） 中之溶液，導致放熱。添加碳酸氫鈉（2 3 . 4克， 0 · 2 8莫耳），發現輕度吸熱且起沫。形成之溶液攪拌 1 2小時。形成白色固體，過濾收集此物，於5 0 °C下於 爐中於減壓下乾燥，產生標題化合物之白色固體， 43 · 1克，81百分比產率。 製備例2 2 苄基—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛烷一 3 —掛一胺 nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 二一一贷 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-68- 1230160 A7 B7 五、發明説明（66 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 淸潔之鈉金屬（2 4 · 3克，1 · 0 6莫耳）於室溫 下分片添加於甲苯（3 0 0毫升）中，混合物於回流下加 熱。製備例5之標題化合物（20.0克，8 7毫莫耳） 於甲苯（2 0 0毫升）及戊醇（1 2 0毫升）中之溶液使 用1 5分鐘緩緩添加於該回流反應中。期間，發現釋出氣 體。形成之混合物於回流加熱加熱2小時，以確定鈉已完 全消耗。形成濃稠之白色漿液。反應冷卻至8 0 °C ,添加 異丙醇（2 0 0毫升）。反應冷卻至室溫，添加水（ 7 0 0毫升）。水層藉著添加濃鹽酸（140毫升）而調 至Ρ Η 1 (發現放熱）。反應攪拌1 5分鐘，分層。添加 乙酸乙酯（7 0 0毫升）於已藉著添加1 0 Μ氫氧化鈉水 溶液（4 0毫升）而調至ρ Η 1 2的水層中。分層，有 機層於減壓下濃縮，產生淺黃色之油。油中所含之戊醇藉 著與水（2 0 0毫升）共沸而移除，水殘留物藉著與甲苯 (2 0 0毫升）共沸而移除，產生標題化合物之淺黃色油 ，含有微量之甲苯，18.0克，95百分比產率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例2 3 掛—Ν— (8 -苄基—8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— j一基）一2—甲基丙烷醯胺 r\

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 於固定架中置入二氯甲烷（5升）、碳酸鈉（9 0 0 克）、水（8 · 7升）及製備例6之標題化合物（ 1 2 0 0克，5 · 5 6莫耳）。形成之混合物冷卻至0 °C 。使用30分鐘添加異丁醯氯（700毫升，6 .67莫 耳），溫度保持低於1 0 °C。形成之混合物於〇 °c至室溫 之下攪拌2小時。於2小時之後，使用Η P L C分析認定 反應完全。分層，水層以二氯甲烷（1 · 5升）洗滌。水 層係爲Ρ Η 8。結合之有機層以1 Μ氫氧化鈉水溶液（ 1 · 5升）洗滌，餾除二氯甲烷，添加乙酸乙酯，產生最 終體積3升。形成之混合物於回流下加熱，產生澄淸棕色 溶液。該溶液使用1 · 5小時冷卻至2 5 °C，之後使用1 小時冷卻至2 °C，於該溫度下保持3 0分鐘。過濾分離已 形成之白色固體，濾液添加於反應器中，以使固定於底部 之固體移動。溫度保持於2 °C。形成之漿液添加於濾渣中 。添加乙酸乙酯（0 · 6升）於反應器中，以補償殘留之 固體，漿液添加於該濾渣中。該固體於減壓下於爐中乾燥 產生標題化合物，9 3 6克，5 9百分比產率。該液體於 減壓下蒸發至總體積爲1 · 5升，形成之棕色溶液冷卻至 1 0 °C，以產生漿液。濾出白色固體，於減壓下於爐中乾 燥，產生第一批標題化合物，1 4 4克，9百分比，總產 量·· 1 0 8 0克，6 8百分比。 製備例2 4 一苄基一3 — (3 —異丙基一5 —甲某_4H— 1， 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公董)" -70- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1230160 A7 B7 五、發明説明（68 ) • 2 ，4 —二嗤一 4 一基）—掛—8 一氣 〕辛烷

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 固定架中置入二氯甲烷（7升）及PC 1 5 ( 7 1 9克 ，3 · 4 5莫耳）。形成之漿液冷卻至〇 °C。使用3 0分 鐘添加製備例7之標題化合物（7 6 0克，2 · 6 6莫耳 )於二氯甲烷（2 · 5升）中之溶液，溫度保持低於1 0 °C。形成之溶液於0 °C至室溫下攪拌2小時。形成之淺黃 色溶液冷卻至0 °C。緩緩添加乙醯肼（3 1 5克， 4 . 2 7莫耳）於2 —甲基一 2 —丁醇（約1 · 5升）中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之溶液（藉著將乙醯肼溶於乙腈（1升）及2 —甲基一 2 一丁醇（2升）中，提除乙腈及500毫升2 —甲基—2 -丁醇而製備），溫度保持低於1 0 °C。形成之溶液於室 溫下攪拌1 5小時。3 0分鐘之後，使用Η P L C分析認 定反應完全，但爲簡便計，保持此狀況。混合物冷卻至〇 °C，添加2 Μ氫氧化鈉水溶液（7 · 5升），溫度保持低 於2 0 °C。水層使用1 0 Μ氫氧化鈉水溶液（約〇 · 5升 )調至ρ Η 9。分層，水層以二氯甲烷（1升）洗滌。 結合之有機層於減壓下蒸發，產生2-甲基-2-丁醇濃 縮物（約2 · 5升）。添加乙酸乙酯（1 · 5升）及乙酸 (2 0 0毫升）。形成之溶液加熱至8 0 °C歷經3 0分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -71 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（69 ) 。溶液冷卻至室溫隔夜。溶液冷卻至〇 °C，混合物使用 2 Μ氫氧化鈉水溶液（2升）鹼化至ρ Η 1 2。分層， 水層以乙酸乙酯（1升）洗滌。結合之有機層於減壓下濃 縮成約2升，添加戊烷（2升），混合物於減壓下蒸發至 約3升。添加庚烷（1 · 5升）及乙酸乙酯（3 0 0毫升 )，混合物於回流下加熱。溶液冷卻至2 0 °C歷經1小時 ，冷卻至0 °C歷經2小時。濾出所形成之白色固體，於減 應下於4 0 °C於爐中乾燥隔夜，產生標題化合物6 2 2克 ，7 2百分比產率。 製備例2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

s(〇)2〇h Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例8之標題化合物（6 Ο 0克，1 . 8 5莫耳） 及對一甲苯磺酸單水合物（3 5 1克，1 · 8 5莫耳）溶 解於甲醇（3升）中，添加1 0重量/重量％之碳上鈀（ 60克）。混合物於345kPa (50磅每平方英吋） 氫氛圍下及室溫下攪拌1 2小時。取出試樣，Η P L C分 析顯示反應完全。反應混合物經Arbocel τ Μ (助濾劑）過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A1 2規格（210 X 297公釐） 72· 1 — (3 —異丙基一 5 —甲基一4H— 1， 2，4 —三唑 一 A——基）一掛一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛烷對— 2 申苯磺酸鹽 1230160 A7 B7 五、發明説明（70 ) 濾，濾墊使用甲醇（5 0 0毫升）洗滌。甲醇於減壓下蒸 發，形成之棕色油溶於熱異丙醇（1 · 8升）中。溶液於 室溫下造粒1 2小時，於〇 °C下2小時。濾出白色固體， 於真空爐中乾燥1 2小時，產生標題化合物6 2 3克， 8 3百分比產率。 生物活性 實施例1 - 5之化合物係於C C R 5鍵結檢定中進行 測試，使用 Combadiere 等人，J. Leukoc. Biol.，60，147-52 (1 996)(前文所述）所揭示之方法。發現所有經測試之化合 物皆具有低於1 〇毫微莫耳濃度之I C 5 (D値。 .附錄1 由實施例4及6單離之A型及B型多晶型物之P_X R D數 m_ 已發現N — { (is) — 3 —〔3— (3〜異丙基— 5 —甲基一4H — 1， 2，4 —二嗤一4 一基）一掛—8 一氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 —基〕一 1〜苯基丙基 } 一 4，4 一二氟環己烷羧醯胺一一實施例4及6之方法 製備-—存有兩種稱爲A型及B型之多晶型式。包括d -間隔及相對強度之P X R D (粉末X -射線繞射）圖型模 擬係使用Cenus 2繞射結晶模型自單晶結構計算。該模擬參 數係爲： 波長：1 . 5 4 1 7 8埃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ -線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -73- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230160 A7 __B7 ________ 五、發明説明（71 ) 偏光因子=〇 · 5 微晶尺寸=500x500x500埃 洛侖茲（Lorentzian)尖峰形狀 模擬P X R D圖型之主要尖峰（2 - 0之度數）係列 於下表中。 熟習該項技術者可明瞭雖然表中各尖峰之相對強度可 因數項因素——包括結晶於X -射線光束中之定向效應、 欲檢定之試樣的純度或試樣之結晶度--而變化，但該尖 峰位置實質上保持表中所界定之處。 熟習該項技術者亦應明瞭使用不同之X -射線光束波 長進行測量會導致尖峰位置根據Bragg方程式而有不同之位 .移。使用不同波長生成之P X R D圖型被視爲本發明結晶 物質之PXRD圖型的另一表示，因此涵蓋於其範圍內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-74 - 1230160 A7 B7 五、發明説明（72) A型之尖峰列示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % 7.926 12.8 18.081 87.7 25.420 7.4 34.133 2.9 8.350 100.0 18.410 26.1 27.152 18.7 35.210 2.8 9.497 18.6 18.866 24.6 27.689 13.0 35.712 2.3 10.743 9.2 20.052 14.1 27.827 10.2 36.363 3.7 10.852 12.6 20.368 37.9 28.492 3.2 36.584 3.3 11.652 20.3 20.675 7.8 28.788 5.2 37.112 6.6 13.457 29.4 21.301 5.2 29.562 8.6 37.552 4.5 13.705 26.7 21.998 45.4 30.018 6.6 38.777 3.8 14.116 25.8 22.439 57.0 30.390 9.5 40.755 4.1 14.249 50.5 22.724 12.9 30.638 6.9 41.480 4.6 15.194 6.7 23.268 16.9 31.262 5.1 42.142 4.4 15.959 14.5 23.718 10.2 31.454 4.6 42.916 2.7 16.536 33.4 23.903 8.3 32.280 5.2 43.888 4.8 16.658 21.0 24.051 6.2 33.052 2.9 44.260 5.0 17.125 22.7 25,003 11.2 33.315 3.6 44.779 4.8 17.637 36.9 25.280 7.0 33.680 4.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1230160 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) B型之尖峰列示

Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % Angle 2-Theta Intensity % 7.622 1.4 20.712 13.1 29.009 9.6 36.634 8.0 9.561 5.0 21.697 8.5 29.588 3,2 36.986 4.0 9.992 43,3 22.406 23.8 30.137 6.6 37.635 2.9 11.194 47.6 23.037 27.3 30.373 6.3 38.255 4.5 11.528 24.0 23.138 27.5 30.726 9.2 38.442 4.8 12.619 47.9 23.826 4.4 31.338 8.9 39.064 5.1 14.156 44.8 23.983 4.1 31.824 14.2 39.391 3.4 15.052 51.2 24.484 5.3 32.351 4.5 39.792 3.9 15.28 27.0 24.691 6.4 33.105 2.4 40.540 2.1 16.041 64.8 25.181 10.3 33.470 2.5 40.985 6.5 16.371 40.6 25.358 8.7 33.685 2.5 42.126 3.7 17.070 36.1 25.928 10.6 34.032 6.7 42.397 4.3 17.360 78.0 26.390 7.2 34.447 2.5 42.983 2.5 18.046 66.6 26.696 13.2 35.131 9.0 43.328 3.4 18.946 23.9 27.301 3.5 35.643 3.9 44.219 3.6 19.202 16.1 27.864 5.1 35.812 4.0 44.690 5.5 20.088 100.0 28.498 10.8 36.239 4.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 1 · 一種具有下式之化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 1係爲視情況經一或多個氟原子所取代之C 3 - 6 Η言 镜基，或視情況經一或多個氟原子所取代之c i - 6烷基 ’或瓖上視情況經一或多個氟原子所取代之C 3 - 6環烷基 甲基；且 •Ί R 2係爲視情況經一或多個氟原子所取代之苯基， 或其藥學上可接受之鹽或溶合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 視 R 或 中 ， 其基 烷 環

   1A 或 - 經 況 情 視 爲 係 經 況 情 個 多 或 -6基 3-院 C 6 之1-代 C 取之 所代 子取 原所 氟子 個原 多氟 準 摞 家 國 國 中 用 適 尺 張 紙 I本 釐 公 7 9 2 1230160 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ，或其藥學上可接受之鹽或溶合物。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1或爲視 情況經一或兩個氟原子所取代之C 4 - 6環烷基，或視情況 經一至三個氟原子所取代之C 1 - 4院基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R 1或爲環 丁基、環戊基、4， 4一二氟環己基或3， 3， 3-三氟 丙基。 5 ·如申請專利範圍第1、3或4項之化合物，其中 R 2係爲視情況經1或2個氟原子所取代之苯基。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R 2係爲苯 基或單氟苯基。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 2係爲苯 基或3 -氟苯基。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 以下化合物之群： N — { (1S) — 3 — 〔3 — （3 —異丙基一5 —甲 基一 4H - 1，2，4 一三唑一 4 一基）一掛一 8 —氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 -基〕一 1 一苯基丙基丨環丁 烷羧醯胺； N — { (1S) — 3 — 〔3 — (3-異丙基一 5 -甲 基一 4H—1， 2，4 一三唑一4 一基）—掛一 8 —氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 —基〕一 1 一苯基丙基丨環戊 烷羧醯胺； N— { (1S) — 3 — 〔3 — (3 — 異丙基一5 —甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •Ί. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230160 Α8 Β8 C8 D8 i、申請專利範圍 基一 4H— 1，2，4 一三唑—4 一基）一掛一 8 一氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 —基〕 ,4，4 —二氯丁釀肢， 苯基丙基丨一 4 N — { (1S) — 3 — 〔3 — （3 —異丙基一 5 —甲 基一 4H— 1，2，4一三唑一 4 一基）一掛一 8 —氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 —基〕一 1 一苯基丙基丨一 4 4 一二氟環己院殘醯胺；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N 基一 4 二環〔 丙基} 上可接 9 由 Ξ主亩 甲 5F9 其藥學 賦形劑 1 )之化 療與C 1 於治療 1 )之化 療Η I { ( 1 S ) — 3 — 〔 3 3 —異丙基— 甲 Η - 1，2，4 一三卩坐一 4 一基）—掛一 8 —氮雜 3 · 2 · 1〕辛—8 —基〕一 1 一（3 -氟苯基） 一 4，4 一二氟環己烷羧醯胺；或其任一者之藥學 受之鹽或溶合物。 • 一種用於調節CCR5受體之醫藥組成物，其包括如 利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或 上可接受之鹽或溶合物，同時包括藥學上可接受之 、稀釋劑或載體。 〇 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I 合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於治 C R 5受體之調節有關的疾病。 1 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 與C C R 5受體之調節有關的疾病。 2 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I 合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於治 V、遺傳上與Η丨ν有關之逆轉錄病毒感染、 -3- 1230160 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 AIDS、或發炎疾病。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於治療Η I V、遺傳上與η I V有關之逆轉錄病毒感染、 AIDS、或發炎疾病。 1 4 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於治 療呼吸性疾病，包括成人呼吸困難症候群（A R D S )、 支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾、胰囊性纖維 變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻竇炎。 1 5 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於 '治療呼吸性疾病，包括成人呼吸困難症候群（A R D S ) '支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾、胰囊性 纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻竇炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（.I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於治 療克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發生硬化，風濕性關節 炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟及肺臟之同種移植、 子宮內膜異位、第I型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎、發炎 性肺病或慢性心臟衰竭。 1 7 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於治療克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發生硬化，風濕性 關節炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟及肺臟之同種移 植、子宮內膜異位、第I型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎、 發炎性肺病或慢性心臟衰竭。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -4 - 1230160 A8 B8 C8 D8 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 六、申請專利範圍 1 8 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於產 製供治療與C C R 5受體之調節有關的疾病使用的醫藥。 1 9 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於產製供治療與C C R 5受體之調節有關的疾病使用的醫 藥。 2 0 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於產 製供治療Η I V、遺傳上與Η I V有關之逆轉錄病毒感染 ' A I DS、或發炎疾病使用的醫藥。 2 1 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於產製供治療Η I V、遺傳上與Η I V有關之逆轉錄病毒 感染、AIDS、或發炎疾病使用的醫藥。 2 2 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於產 製供治療呼吸性疾病，包括成人呼吸困難症候群（ A R D S )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾 、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻寶炎使用 的醫藥。 2 3 ·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用 於產製供治療呼吸性疾病，包括成人呼吸困難症候群（ A R D S )、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾 、胰囊性纖維變性、氣喘、氣腫、鼻炎及慢性鼻竇炎使用 的醫藥。 (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -5- 1230160 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 4 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I )之化合物或其藥學上可接受之鹽或溶合物，其係用於產 製供治療克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發生硬化，風濕 性關節炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟及肺臟之同種 移植、子宮內膜異位、第I型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎 、發炎性肺病或慢性心臟衰竭使用之醫藥。 2 5 ·如申請專利範圍第9項之組成物，其係用於產 製供治療克隆氏疾病及潰瘍性結腸炎，多發生硬化，風濕 性關節炎，移植物排斥，尤其但不限於腎臟及肺臟之同種 移植' 子宮內膜異位、第I型糖尿病、腎疾、慢性胰臟炎 、發炎性肺病或慢性心臟衰竭使用之醫藥。 26·—種具有下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 2係如申請專利範圍第1項之定義 27.—種具有下式之化合物： Me、 R2 Hi 其中R 2係如申請專利範圍第1項之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -6- 1230160 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 8 . —種具有下式之化合物 R2

   其中R 2係如申請專利範圍第1項之定義，且P係爲保 護基 2 9 . —種具有下式之化合物：

   (VIA) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P . 中 1 其 3 鹽 · 其 ο 或 3

   佳 ： 爲物 鹽合 酸化 (XII 基 護 保 爲 係 物 合 化 之 式 下 有 具 二3 二 種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） AB1CD

   (XVII!)

   1230160 申請專利範· 其中R 1及R 2係如申請專利範圍第1項之定義 3 2 . —種具有下式之化合物： R2 一 其中R 2係如申請專利範圍第1項之定義 3 3 . —種具有下式之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1及R 2係如申請專利範圍第1項之定義。 3 4 ·如申請專利範圍第2 6、2 7、2 8、3 1 、 3 2及3 3項之化合物，其中R 2係爲苯基。 3 5 .如申請專利範圍第3 0項之化合物，其中P 1係 爲苄基。 3 6 .如申請專利範圍第2 8項之化合物，其中P係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD 1230160 六、申請專利範圍 爲第三丁氧羰基或苄氧羰基。 37.—種具有下式之化合物：

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ g - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1230160 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   〇 式 之 項 1 第 圍 範 利 專 請 甲 如·· f括式 製包下 113一| 種其用 一，使 .法> ο 方 4 的 物 合 a 物 合 化 之

   Π 物 合 式 化 如 h Η係 2 2 式 下 有 具 R R 聯 中 偶 其 〇 R C 及 定 所 }物 m 合 -化 或 化 (請先閱令背面之注意事項存填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 應 反 物 合 化 之 式 下 有 具 與 物 合 化 之 Π 式 \ly b /V z 〇 c R V B 或物 •， 合 團化 基之 化式 活下 酸有 羧具 爲原 係還 Z \)/ 中 C 其C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1230160 A8 B8 C8 D8 R2 一 申請專利範圍

   其中R 1及R 2係如式（I )化合物所定義 (d )使用具有下式之化合物： ,CHO (XVI) 與具有下式之化合物： (請先聞令背面之注意事項再填寫本頁)

   (VIA) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或其鹽，進行還原胺化，其中R 1及R 2係如式 化合物所定義；或 (e )使用具有下式之化合物： Λ (xv) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 1230160 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   1230160 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 基團，進行反應；或 (i )具有下式之化合物： Me. ^Me (IIA) Me 或與式（m )之化合物於偶聯條件下進行反應，或與 式（v I B )之化合物於對掌性觸媒存在下進行反應； 該方法中之任一種皆可視情況接著將式（1 )之化合 物轉化成其藥學上可接受之鹽。 (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13-