SK16432002A3 - Tropánové deriváty užitočné pri liečení - Google Patents

Tropánové deriváty užitočné pri liečení Download PDF

Info

Publication number
SK16432002A3
SK16432002A3 SK1643-2002A SK16432002A SK16432002A3 SK 16432002 A3 SK16432002 A3 SK 16432002A3 SK 16432002 A SK16432002 A SK 16432002A SK 16432002 A3 SK16432002 A3 SK 16432002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
solvates
Prior art date
Application number
SK1643-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286129B6 (sk
Inventor
Manoussos Perros
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK16432002A3 publication Critical patent/SK16432002A3/sk
Publication of SK286129B6 publication Critical patent/SK286129B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Vynález sa týka tropánových derivátov, ktoré sú užitočné pri liečení rôznych porúch, ako porúch, na ktorých sa podieía modulácia receptorov CCR5. Konkrétne sa vynález týka derivátov 3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktánu, spôsobov ich výroby, medziproduktov, ktoré sa pri tejto výrobe používajú a ďalej kompozícií a spôsobov využívajúcich hore uvedené deriváty. Ako poruchy, ktoré je možné liečiť; alebo ktorým je možné predchádzal pri použití týchto derivátov, je možné uviesť; HIV a geneticky príbuzné retrovírusové infekcie (a výsledný syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS) a zápalové choroby.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podía tohto vynálezu sú modulátory, predovšetkým antagonisty, aktivity receptorov chemokinov CCR5. Modulátory receptoru CCR5 môžu byť. užitočné pri liečení a prevencii rôznych zápalových chorôb a stavov a pri liečení a prevencii infekcií HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusami. Názov chemokiny predstavuje skratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahŕňajú veíkú rodinu proteínov so spoločnými dôležitými štruktúrnymi znakmi, ktoré sú schopné atrahovať; leukocyty. Ako faktory chemotaxie leukocytov chemokiny hrajú nepostrádateínú úlohu pri atrahovaní leukocytov k rôznym telesným tkanivám, čo je proces nezbytný ako pre zápal, tak pre odpoveď tela na infekciu. Pretože chemokiny a ich receptory hrajú ústrednú úlohu v patofyziológii zápalových a infekčných chorôb, sú činidlá aktívne pri modulácii, prednostne antagonizácii, aktivity chemokinov a ich receptorov užitočné pri liečení takých zápalových a infekčných chorôb.
Receptor chemokinov CCR5 je v súvislosti s liečením zápalových a infekčných chorôb osobitne dôležitý. CCR5 je receptor chemokinov, najmä makrofágových zápalových proteínov (MIP), označovaných ako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteínu, ktorý je regulovaný na základe aktivácie a je exprimovaný a sekretovaný normálnymi T-bunkami (RANTES).
Prebehol základný výskum rôznych tried modulátorov aktivity receptorov chemokinov, najmä modulátorov aktivity receptorov chemokinov CCR5. Napríklad WO 98/25617 sa týka substituovaných arylpiperazínov ako modulátorov aktivity receptorov chemokinov.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú všeobecne opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/38680, v ktorej však nie je uvedený žiadny konkrétny príklad zlúčeniny spadajúcej do rozsahu ďalej uvedeného všeobecného vzorca I.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca
kde
R1 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substi3 tuovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo cykloalkylmetylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovéj časti, ktorá je na. kruhu pripadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru; a
R2 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca IA kde
(IA)
R1 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít.
Do rozsahu pojmu alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka vo význame R1 spadajú skupiny s reťazcom priamym a rozvetveným. Ako príklady alkylskupín je možné uviesť metyletyl-, η-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl-, sek-butyl a terc-butylskupinu. Pod pojmom cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl a cyklohexylskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú centrá bázickosti, a môžu vytvárať vhodné adičné soli s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridová, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, gáforsulfonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etánsulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové soli. Prehlad vhodných solí je možné nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 až 19, 1997.
Do rozsahu vynálezu rovnako spadajú farmaceutický vhodné solváty, vrátane hydrátov, zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka, a preto sa vyskytujú v dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, prípadne jednotlivé tautomérne formy týchto zlúčenín, a ich zmesi.
Diastereoméry je možné separovať pri použití obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stereoizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vytvorených reakciou zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.
Do rozsahu vynálezu ďalej spadajú zlúčeniny všeobecného vzorca I značené izotopmi.
R1 prednostne predstavuje buď cykloalkylskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až tromi atómami fluóru.
R1 prednostne predstavuje cyklobutylskupinu, cyklo pentylskupinu, 4,4-difluórcyklohexylskupinu alebo 3,3,3-tri fluórpropylskupinu.
R2 prednostne predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 atómami fluóru.
R2 prednostne predstavuje fenylskupinu alebo monofluórfenylskupinu.
R2 prednostne predstavuje fenylskupinu alebo 3-fluórfenylskupinu.
Ako prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné uviest
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)6
-exo-8-azabicyklo[ 3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid;
N-{ (IS) -3-[ 3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[ 3,2 , l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4,4-trifluórbutánamid;
N-{ (IS )-3-[ 3 —( 3-izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[ 3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluór cyklohexánkarboxamid; a
N- {(IS) -3- [ 3- (3-izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-( 3-fluórfenyl)propyl}—4, 4-dif luórcyklohexánkarboxamid;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať pri použití všeobecných spôsobov opísaných ďalej, kde R1 a R2 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I, pokial to nie je uvedené inak.
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
II (II)
so zlúčeninou všeobecného vzorca III r1co2h (III) za obvyklých kopulačných podmienok.
Ί
Táto reakcia sa prednostne vykonáva v prítomnosti vhodného kopulačného činidla (napríklad N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu, ktorý môže byt viazaný k polyméru, alebo hydrátu hydroxybenzotriazolu a metojodidu 1-(3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimidu) približne pri teplote miestnosti v rozpúštadle, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu, napríklad dichlórmetánu. Ďalšie vhodné kopulačné podmienky sú opísané v spôsobu 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo je možné ich pripravovat pri použití obvyklých spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovat spôsobom znázorneným v nasledujúcej schéme 1.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovat spôsobom znázorneným v schéme 1.
Schéma 1
(i) kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako terc-butoxykarbonylskupinu, benzylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu a zlúčenina všeobecného vzorca II a zlúčenina všeobecného vzorca III sú vo forme exo.
Pri typickom spôsobe, keď P predstavuje terc-butoxykarbonylskupinu, sa amín všeobecného vzorca IV nechá reagoval: s diterc-butyldikarbonátom v prítomnosti bázického akceptora, ako vodného hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.
Chránený amín všeobecného vzorca V je možné redukovať na aldehyd vzorca VI pri použití vhodného redukčného činidla, napríklad pri použití diizobutylalumíniumhydridu v dichlórmetáne pri teplote nižšej ako -70°C.
Redukčnou aminačnou reakciou aldehydu všeobecného vzorca VI s amínom všeobecného vzorca VIA (v exo forme)
sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII. Túto reakciu je možné vykonávať v prítomnosti nadbytku vhodného redukčného činidla, napríklad triacetoxybórhydridu sodného alebo kyano bórhydridu sodného, v protickom rozpúšťadlovom systému, napríklad kyseline octovej v dichlórmetáne alebo 1,1,1-trichlóretáne, pri teplote miestnosti.
Deprotekciu zlúčeniny vzorca VII je možné uskutočniť pri použití obvyklých podmienok. V prípade, že P predstabuje terc-butoxykarbonylskupinu, je deprotekciu možné dosiahnuť pri použití kyseliny trifluóroctovej alebo vodnej kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne alebo metanoie, pri teplote miestnosti.
Získanú zlúčeninu všeobecného vzorca II je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I reakciou so zlú čeninou všeobecného vzorca VIB
R1COZ (VIB) kde Z predstavuje skupinu aktivujúcu karboxylovú kyselinu, ako chlór alebo 1-imidazol-l-yl, pri použití obvyklých podmienok, napríklad pri použití N,N'-karbonyldiimidazolu, trietylamínu a dichlórmetánu.
Zlúčenina všeobecného vzorca VIB sa prednostne generuje in situ zo zlúčeniny všeobecného vzorca III pri použití karbodiimidu, ako 3-(3-dimetylamino-l-propyl)-l-etylkarbodiimidu alebo N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu viazaného k polyméru, prípadne v prítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, a nechá sa reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II. Túto reakciu je možné vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo etylacetáte, prípadne v prítomnosti bázy, ako terciárneho amínu, napríklad trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, pri teplote miestnosti.
Alternatívne je kyselinu všeobecného vzorca III možné najskôr aktivovať benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino ) fosfóniumhexaf luórf osf átom (BOP), brómtrispyrolidino fosfóniumhexafluórfosfátom (PYBrOP) alebo 2-fluór-l-metylpyridínium-p-toluénsulfonátom (Mukaiyamovým činidlom) v prítomnosti nadbytku N-metylmorfolínu, trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo etylacetáte, pri teplote miestnosti, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIB, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II.
Alternatívne je možné chlorid kyseliny všeobecného vzorca VIB, kde Z predstavuje chlór, nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca II, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu, N-etyldiizopropylamínu, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo hydrogenuhličitanu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, pri teplote miestnosti.
Je zrejmé, že transformáciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII na zlúčeninu všeobecného vzorca I cez zlúčeninu všeobecného vzorca II je možné vykonávať postupom v jednej reakčnej nádobe deprotekciou/kopuláciou pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané hore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIA je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 2.
(XH) kde P1 predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, ako terc-butoxykarbonylskupinu alebo benzylskupinu, a zlúčeniny všeobecných vzorcov X, XI a XII sú v exo forme.
Oxím všeobecného vzorca IX je možné pripraviť kondenzáciou ketónu všeobecného vzorca VIII s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, typicky etanole. Reakcia sa typicky vykonáva pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla.
V prípade, že P1 predstavuje terc-butyloxykarbonylskupinu alebo benzylskupinu, je oxím všeobecného vzorca IX možné redukovať pri použití sodíka v prítomnosti alkoholu, typicky pentanolu, alebo elektrochemickou redukciou, čím sa získa amín všeobecného vzorca X.
Amid všeobecného vzorca XI je možné pripravovať kopuláciou chráneného amínu všeobecného vzorca X s 2-metylpropánovou kyselinou alebo jej aktivovaným derivátom. Túto kopuláciu je možné vykonávať pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby, ako postupov opísaných v spôsoboch 1 a 2 hore. Typicky je kyselinu možné najskôr aktivovať pri použití karbodiimidu, ako l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu, prípadne v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, v prítomnosti bázy, napríklad terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo diizopropylamínu, a potom nechať reagovať s amínom vzorca X. Alternatívne je túto reakciu možné vykonávať pri použití 2-metylpropanoylchloridu v prítomnosti bázy, ako uhličitanu sodného a vhodného rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu.
Triazol všeobecného vzorca XII je možné pripravovať v jednej reakčnej nádobe, dvojstupňovým postupom, pri ktorom sa najskôr kopuluje amid všeobecného vzorca XI s hydrazidom kyseliny octovej a potom sa in situ vykoná cyklokondenzácia.
Typicky sa amid najskôr aktivuje oxychloridom fosforečným v rozpúšťadle, ako chloroformu, v prítomnosti bázy, ako pyridínu, pri teplote O’C a potom sa vykoná reakcia s hydrazidom kyseliny octovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad chloroformu, a reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku. Reakciu je možné doviesť do úplného dokončenia v prítomnosti kyseliny, napríklad p-toluénsulfónovej kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, pri zvýšenej teplote (napríklad 110’C).
Deprotekciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa pri použití štandardných postupov získa amín všeobecného vzorca VIA. V prípade, že R1 predstavuje benzylskupinu, sa deprotekcia typicky vykonáva katalytickou hydrogenáciou, ako pri použití hydroxidu paladnatého ako katalyzátoru, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole, v prítomnosti mravčanu amónneho pri 70“C. Alternatívne je deprotekciu možné vykonávať katalytickou hydrogenáciou pri použití paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátoru, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, prípadne v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako kyseliny p-toluénsulfónovej.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravo vat spôsobom znázorneným v schéme 3.
Schéma 3 o
X ‘ R1ZXNH <
(Xlll)
-(I) kde R3 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Amid všeobecného vzorca XIV je možné pripravovať, obvyklými spôsobmi tvorby amidovej väzby, ako je počiatočná aktivácia kyseliny všeobecného vzorca XIII (kde R3 predstavuje vodík) na chlorid kyseliny alebo pri použití iných spôsobov, ako spôsobov opísaných hore v spôsoboch 1 a 2, a následná reakcia s amínom všeobecného vzorca VIA. Alternatívne je ester všeobecného vzorca XIII (kde R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) možné nechať reagovať priamo s amínom alebo jeho soiou s kovom. Chlorid kyseliny a amín alebo jeho soť je teda možné nechať reagovať v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydrogénuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, trietylamínu alebo Ν,Ν-diizopropyletylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, prípadne v prítomnosti vody ako korozpúšťadla. Alternatívne je kyselinu možné aktivovať hydrochloridom 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodi imidu (WCDI), CDI (1,1’-karbonyldiimidazolu) alebo DCC (1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) a HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazolu) alebo HOBT (hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu) a nechať reagovať s amínom v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo toluéne. Tiež je možné ester a amín alebo jeho sol nechať reagovať v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, a prípadného katalyzátoru v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, prípadne v prítomnosti vody ako korozpúšťadla. Alternatívne je možné nechať reagovať ester, amín a enzým-katalyzátor v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, prípadne v prítomnosti vody ako korozpúšťadla. Prednostne sa nechá reagovať chlorid kyseliny, amín a uhličitan sodný v dichlórmetáne a vode, alebo sa kyselina nechá reagovať s N,N'-karbonyldiimidazolom za vzniku imidazolidu a potom sa vykoná reakcia s amínom v dichlórmetáne v prítomnosti trietylamínu.
Amid všeobecného vzorca XIV je možné redukovať, ako pri použití nukleofilného hydridového činidla alebo elektrofilného hydridového činidla, alebo katalytickou hydrogenáciou alebo pri použití alkyl- alebo arylsilánu a vhodného katalyzátoru obsahujúceho prechodový kov, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I. Ako typické podmienky je možné uviesť použitie Red-A1^RÍ (nátriumbis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydridu) v tetrahydrofuráne alebo toluéne, alebo boránu v tetrahydrofuráne.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravo vat spôsobom znázorneným v schéme 4.
Schéma 4 ° U r’Anh r'-^nh ’ r.A^CHO + (VIA)(XV) (XVI) kde Y predstavuje skupinu -CC^R^, -CN alebo -C(O)HNR^, kde R predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
Aldehyd všeobecného vzorca XVI je možné pripravovat redukciou esteru, nitrilu, amidu alebo kyseliny (napríklad aktivovanej vhodným činidlom) všeobecného vzorca XV, ako redukciou hydridovým redukčným činidlom vo vhodnom rozpúštadle. Alternatívne je ester, nitril alebo kyselinu (aktivovanú vhodným činidlom) všeobecného vzorca XV možné redukovať pri použití vhodného katalyzátoru obsahujúceho precho15 dový kov a zdroje vodíka vo vhodnom rozpúšťadle. Ako typické podmienky je možné uviesť redukciu esteru, nitrilu alebo amidu alumíniumhydridom alebo bórhydridom, ako je DIBAL (diizobutylalumíniumhydrid), Red-A1^R^ alebo (Me2CHCH(Me))2BH v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo toluéne; alebo redukciu chloridu kyseliny v prítomnosti katalyzátoru obsahujúceho prechodový kov, ako paládia na uhlíku alebo paládia na síranu bárnatom, pod atmosférou vodíka pri použití modifikátoru, ako 2,4-dimetylpyridínu, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo toluéne. Ako prednostné podmienky je možné uviesť redukciu esteru diizobutylalumíniumhydridom v dichlórmetáne alebo toluéne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať redukčnou amináciou pri použití aldehydu všeobecného vzorca XVI a amínu všeobecného vzorca VIA alebo jeho soli. V typickom rozpracovaní sa táto reakcia uskutočňuje tak, že sa aldehyd nechá reagovať s 0,8 až 1,5 mol. ekv. amínu alebo jeho soli, prípadne v prítomnosti 0,1 až 3 mol. ekv. protickej kyseliny buď v prítomnosti redukčného činidla, ako triacetoxybórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného, alebo pri použití katalyzátoru obsahujúceho prechodový kov, ako je paládium, platina alebo ródium, a zdroja vodíka, ako molekulárneho vodíka alebo mravčanu amónneho, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, acetonitrile, toluéne, etanole alebo 2-propanole. Prednostne sa aldehyd nechá reagovať s p-toluénsulfonátovou solou amínu v prítomnosti triacetoxybórhydridu sodného a stopového množstva kyseliny octovej v dichlórmetáne pri teplote okolia.
Aldehyd všeobecného vzorca XVI je tiež možné pripravovať z alkoholu všeobecného vzorca XVIA
O
R1^NH (XVIA) štandardnými oxidačnými postupmi, napríklad pri použití oxidačného činidla, ako dimetylsulfoxidu/komplexu oxid sírový-pyridín, dimetylsulfoxidu s (COC1)2, MnO2 alebo CrO3, prípadne v prítomnosti bázy, vo vhodnom rozpúštadle, ako dichlórmetáne, toluéne, acetóne alebo acetonitrile; pri použití katalyzátoru obsahujúceho prechodový kov, ako je ródium alebo ruténium, prípadne v prítomnosti bázy, a hydridového akceptoru, ako ketónu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, acetóne, toluéne alebo acetonitrile; alebo pri použití katalytického oxidantu, ako TPAP (tetrapropylamóniumperutenátu) alebo TEMPO (2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxy, voíný radikál), prípadne pri použití pevného nosiča, so stechiometrickým reoxidantom pre katalyzátor, ako NMO (4-metylmorfolín-N-oxidom), kyslíkom alebo chlórnanom alebo brómnanom sodným, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, acetóne, toluéne alebo acetonitrile.
Ako prednostné podmienky je možné uviesť použitie dimetylsulf oxidu, komplexu oxid sírový-pyridín a trietylamínu v dichlórmetáne, alebo TEMPO, KBr, NaOCl, vody a dichlórmetánu .
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať redukčnou amináciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV, kde Y predstavuje skupinu -CN, a amínu všeobecného vzorca VIA alebo jeho soli. Redukciu je možné vykonávať pri použití katalyzátoru obsahujúceho prechodový kov prípadne v prítomnosti kyseliny, a zdroja vodíka, vo vhodnom rozpúštadle. Pri typickom postupe sa používa paládiium na uhlíku alebo oxid platičitý a rozpúšťadlo, ako je metanol, kyselina octová alebo 2-propanol.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravo vať alkyláciou amínu všeobecného vzorca VIA alebo jeho soli (adičnej soli s kyselinou alebo soli s kovom) pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
Ο
η kde Z predstavuje odstupujucu skupinu, ako halogén, alkánsulfonyloxyskupinu, benzénsulfonyloxyskupinu alebo p-toluénsulfonyloxyskupinu, prípadne v prítomnosti bázy a/alebo katalyzátoru fázového prenosu.
Reakciu je typicky možné vykonávať v prítomnosti bázy, ako trietylamínu alebo Ν,Ν-diizopropyletylamínu; DBU (l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu; alebo anorganickej bázy, ako uhličitanu sodného, hydrogénuhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo uhličitanu cézneho, prípadne v prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, v rozpúšťadle, ako acetonitrilu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, 1,4-dioxánu, tetrahydrofuránu alebo toluénu. Alternatívne je sol amínu s kovom (tzn. deprotónovanú formu) možné nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dimetylformamide alebo 1,4-dioxáne. Reakcia sa prednostne vykonáva tak, že sa amín a zlúčenina všeobecného vzorca XVII nechá reagovať s DBU v acetonitrile alebo uhličitanom draselným a 18-crown-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánom) v tetrahydrofuráne
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 5.
Schéma 5
(O
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné pripravoval Mannichovou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX r2coch3 (XX) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIA alebo jej soíou, formaldehydom alebo jeho ekvivalentom, prípadne v prítomnosti kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle. Ako typické podmienky je možné uviesť reakciu amínu a ketónu s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluénsulfónovou alebo kyselinou octovou, a paraformaldehydom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, metanole, 2-propanole alebo dimetylformamide; alebo reakciu soli amínu (ako hydrochloridovej, sulfátovej alebo p-toluénsulfonátovej soli) s ketónom a paraformaldehydom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, metanole, 2-propanole alebo dimetylformamide.
Alternatívne je zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIA alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI r2coch2ch2z2 (XXI) kde Z2 predstavuje odstupujúcu skupinu, ako skupinu definovanú pre Z1, pri použití štandardných alkylačných podmienok, ako podmienok opísaných v súvislosti so spôsobom 6.
Enamid všeobecného vzorca XIX je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII s amínom všeobecného vzorca XXII
R1CONH2 (XXII) za dehydratačných podmienok, prípadne v prítomnosti kyslého katalyzátoru, vo vhodnom rozpúšťadle; alebo tak, že sa zlú19 čenina všeobecného vzorca XVIII najskôr nechá reagovať s hydroxylamínom alebo jeho solou a výsledný medziprodukt sa nechá reagovať s anhydridom kyseliny všeobecného vzorca XXIII (R1CO)2O (XXIII) katalyzátorom obsahujúcim prechodový kov a kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle, alebo tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII najskôr nechá reagovať s amoniakom alebo jeho solou a výsledný medziprodukt sa nechá reagovať s kyselinou všeobecného vzorca III alebo jej aktivovaným derivátom za štandardných podmienok. Typicky sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s amidom všeobecného vzorca XXII v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, pričom sa voda odstraňuje azeotropicky alebo pri použití dehydratačného činidla, ako molekulárneho sita.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať asymetrickou redukciou enamidu všeobecného vzorca XIX, ako pri použití 0,001 až 0,1 mol. ekv. prechodového kovu, ako rodia, ruténia, paládia, platiny, irídia alebo titánu,
0,001 až 0,2 mol. ekv. chirálneho ligandu, ako BINAP (2,2-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftylu), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolylfosf ino)-1,1'-binaftylu), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetylfosfolano)benzénu) alebo Penn-Phos (P,P'-1,2-fenylenbis(endo-2,5-dimetyl-7-fosfabicyklo[2,2,1Jheptánu) , donoru vodíka, ako molekulárneho vodíka, fenylsilánu, 2-propanolu alebo mravčanu amónneho, a vhodného rozpúšťadla, ako metanolu, etanolu, acetonitrilu, toluénu, etylacetátu, 2-propanolu alebo tetrahydrofuránu, pri teplote od O’C do teploty spätného toku a prípadne za zvýšeného tlaku.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 6.
Schéma 6
Ketón všeobecného vzorca XVIII je možné premeniť na racemický amín všeobecného vzorca IIA redukčnou amináciou za obvyklých podmienok pri použití amoniaku alebo jeho ekvivalentu a redukčného činidla vo vhodnom rozpúšťadle.
Racemický amín všeobecného vzorca IIA je možné opticky štiepiť za vzniku amínu všeobecného vzorca II štandardnými postupmi, ako klasickými, kinetickými alebo dynamickými postupmi optického štiepenia.
Amín všeobecného vzorca II je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I spôsobom opísaným v spôsoboch 1 a 2.
Alternatívne je racemický amín všeobecného vzorca IIA možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej vhodného aktivovaného derivátu, chirálneho katalyzátoru, za prípadného použitia katalyzátoru na racemizáciu prítomného nežiadúceho izoméru, a vhodného rozpúšťadla.
Amíny všeobecného vzorca II alebo ich soli s kovmi (tzn. deprotónovanú formu) je tiež možné meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou s esterom všeobecného vzorca XXIV r1co2r5 (XXIV)
C kde R predstavuje esterotvornú skupinu, ako alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Typicky je túto reakciu možné vykonával tak, že sa ester a amín alebo jeho sol s kovom nechajú reagovať v prítomnosti nadbytku bázy, ako trietylamínu a prípadného katalyzátoru, v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, prípadne v prítomnosti vody ako korozpúšťadla; alebo že sa ester a amín nechajú reagovať v prítomnosti enzýmu-katalyzátoru v rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, etylacetáte, tetrahydrofuráne alebo toluéne, prípadne pri použití vody ako korozpúšťadla.
Všetky hore uvedené reakcie a spôsoby výroby nových východiskových látok, ktoré sa pri nich používajú sú obvyklé, a odborníkom v tomto odbore budú na základe literatúry a ďalej uvedených príkladov uskutočnenia a preparatívnych postupov zrejmé vhodné reakčné činidlá a reakčné podmienky, za ktorých sa uskutočňujú.
Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné lahko pripravovať tak, že sa spolu zmiešajú roztoky zlúčeniny všeobecného vzorca I a požadované kyseliny. Sol je z roztoku možné vyzrážať a odfiltrovať alebo ju je možné izolovať odparením rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sú užitočné, pretože vykazujú farmakologickú aktivitu u živočíchov, vrátane človeka. Sú užitočné najmä pri liečení porúch, na ktorých sa podiela modulácia receptorov CCR5. Ako chorobné stavy je možné uviesť HIV, retrovírusové infekcie geneticky príbuzné HIV, AIDS a zápalové stavy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli je možné podával samotné alebo ako súčasl kombinačnej terapie.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu je možné používal pri liečení respiračných porúch, ako je syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bronchitída, chronická obštrukčná choroba plúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, rinitída a chronická sinusitída. Ako iné stavy, ktoré je možné liečil, pri ich použití je možné menoval stavy, ktoré sú vyvolané, ovplyvnené alebo iným spôsobom súvisia s distribúciou T-buniek v rôznych orgánoch. Predpokladá sa, že zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu byl užitočné pri liečení takých stavov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú ďalej uvedené stavy, pri ktorých bola zistená súvislosl s CCR5 alebo chemokinmi CCR5: zápalové choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, najmä, ale nielen aloštepu obličiek a plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitídy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania. Súčasný prehlad možných aplikácií chemokinov a blokátorov receptorov chemokinov je možné nájsl v publikácii Cascieri,
M. A. a Springer M. S., The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420 až 427 (august 2000).
Užitočnosl zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí ako inhibítorov infekcií HIV je možné doložil pri použití akéhokolvek jedného alebo viacerých postupov známych v tomto odbore, ako sú skúšky s mikrokultúrami HIV opísané v Dimitrov et al.,
J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a skúšky s pseudotypovanými HIV reportérmi opísané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995).
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I modulovat aktivitu receptoru chemokinu sa preukáže pri použití známych postupov, ako sú skúška stanovenia väzby CCR5 opísaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/alebo skúšky intracelulárnej kalciovej mobilizácie opísané rovnakými autormi. Bunkové línie exprimujúce receptor, ktorý je predmetom záujmu, zahŕňajú línie s prirodzenou expresiou receptoru, ako PM-1 alebo lýmfocyty periférnej krvi stimulovanej IL-2 (PBL), alebo bunky pozmenené metódami génového inžinierstva tak, aby exprimovali rekombinantný receptor, ako CHO, 300.19, L1.2 alebo HEK-293.
Zlúčeniny podía vynálezu je možné podávač samotné, ale zvyčajne sa budú podávač vo forme zmesi s vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohíadom na zamýšíaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad možné podávač perorálne, bukálne alebo sublinguálne, vo forme tabliet, toboliek, multičastíc, gélov, filmov, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovač aromatizačné alebo farbiace činidlá, určených na dodávku s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlhodobým, pulzným alebo riadeným uvoíňovaním. Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné podávač v rýchlo sa dispergujúcich alebo rozpúščajúcich formách alebo vo forme vysokoenergetickej disperzie alebo potiahnutých častíc. Vhodné farmaceutické formulácie zlúčenín podía vynálezu môžu byč podía potreby potiahnuté alebo nepotiahnuté.
Také pevné farmaceutické kompozície, napríklad tablety, môžu obsahovač excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibá24 zický fosforečnan vápenatý, glycín a škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), rozvolňovadlá, ako sodnú sol škrobového glykolátu, sodnú sol kroskarmelózy a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako sú polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína a živica. Okrem toho môžu obsahovat tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, kyselinu stearovú, glycerylbehenát a mastenec.
Všeobecný príklad
Tableta by typicky mohla obsahovat od 0,01 mg do 500 mg účinnej prísady, zatial čo celková hmotnost tablety robí 50 až 1000 mg. lOmg tabletová formulácia môže mat napríklad nasledujúce zloženie:
Zložka_% hmotn.
Zlúčenina z príkladu 12 10,000*
Laktóza 64,125
Škrob 21,375
Sodná sol kroskarmelózy 3,000
Stearan horečnatý 1,500
Množstvo sa zvyčajne upraví na základe účinnosti liečiva.
Také tablety je možné vyrábat štandardnými spôsobmi, napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za vlhka alebo za sucha. Jadrá tabliet je možné opatriť vhodnými obalmi.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používat ako plnivá v želatínových alebo HPMC tobolkách. Ako excipienty, ktorým sa v tomto ohľade venuje prednosť, je možné uviesť laktózu, škrob, celulózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo ‘ elixíroch zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizadnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávat parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteriálne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrauretrálne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo pri použití infúznych alebo bezihlových techník. S ohľadom na parenterálne podávanie sa zlúčeniny podľa vynálezu najlepšie používajú vo forme sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovat tiež iné látky, napríklad soli alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhľadom na krv. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byt účelne tlmené (prednostne na pH 3 až 9). Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.
Denná dávka zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický vhodnej soli pri perorálnom a parenterálnom podávaní človeku bude zvyčajne ležat v rozmedzí od 0,01 do 30 mg/kg, prednostne od 0,01 do 15 mg/kg, a môže byt podaná vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok. Tablety alebo tobolky budú teda obsahovat 1 mg až 0,5 g zlúčeniny na podávanie jednej, dvoch alebo viacerých jednotiek naraz. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár tak, aby sa dosiahli optimálne výsledky pri jednotlivých pacientoch. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude menit v závislosti od veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Hore uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použit zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky také úpravy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Prednosť má perorálne podávanie. Zlúčeniny sa prednostne podávajú krátko predtým, ako má dôjsť k požadovanému účinku.
Zlúčeniny podlá vynálezu je takisto možné podávať intranazálne alebo inhalačné. Pri tom sa účelne používajú inhalátory na suché prášky alebo aerosólové spreje uvolňované z tlakovej nádobky, pumpičky, spreja alebo rozprašovača, prípadne pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134A^Rb alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptaf luórpropánu (HFA 227EA^Rb , oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť jednotková dávka určená spustením ventilu uvolňujúceho vopred stanovené množstvo spreja. Tlakové nádobky, pumpičky, spreje alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, vznikajúcej napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a môžu prídavné obsahovať lubrikant, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a rezervné vložky (ktoré sú napríklad zhotovené z želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátore môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podlá vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prostriedky alebo suché práškové formulácie sú prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 1 až 10 mg zlúčeniny podlá vynálezu. Celková denná dávka pri použití aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 1 pg do 50 mg, pričom celkovú dennú dávku je možné podať jednorázovo alebo ju rozdeliť a podať počas dňa.
- 27 Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné alternatívne podávať vo forme čapíkov alebo pesarov alebo je možné ich aplikovať topicky vo forme gélov, hydrogélov, vôd, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov.. Tiež je možné ich podávať dermálne a do úvahy rovnako prichádza transdermálne podávanie, napríklad pri použití transdermálnych náplastí. Je možné ich takisto podávať pulmonárne alebo rektálne.
Zlúčeniny podía vynálezu je tiež možné podávať okulárne, predovšetkým pri liečení zápalových stavov alebo chorôb očí. Za účelom oftalmického podávania je zlúčeniny možné formulovať do podoby mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom soínom roztoku s upraveným pH alebo, prednostne, do podoby roztokov v izotonickom sterilnom soínom roztoku s upraveným pH, ktoré prípadne obsahujú konzervačné činidlo, ako benzylalkóniumchlorid. Alternatívne môžu mať formu masti, ako vazelínovej masti.
Za účelom topickej aplikácie na kožu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú napríklad v zmesi obsahujúcej jednu alebo viac látok zvolených zo súboru skladajúceho sa z minerálnych olejov, kvapalnej vazelíny, bielej vazelíny, propylénglykolu, zlúčeniny polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačného vosku a vody. Alternatívne je zlúčeniny možné formulovať ako vhodné lotióny alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálneho oleja, sorbitan monostearátu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, polysorbate 60, cetylesterových voskov, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vode.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať v kombinácii s cyklodextrínmi. 0 cyklodextrínoch je známe, že s molekulami liečiv tvoria inkluzné a neinkluzné komplexy. Vytvorenie komplexu liečivo-cyklodextrín môže modifikovať rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, biodostupnosť a/alebo stabilitu molekuly liečiva. Také komplexy sú zvyčajne užitočné vo väčšine dávkovacích foriem a pri väčšine spôsobov podávania. Ako alternatívu k priamej tvorbe komplexov s liečivami je cyklodextrín možné použiť ako pomocné aditívum, napríklad ako nosič, riedidlo alebo prostriedok zlepšujúci rozpustnosť. Vhodné príklady najčastejšie používaných alfa-, beta- a gama-cyklodextrínov sú uvedené vo WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli sú výhodné, pretože sú selektívnejšie, majú rýchlejší nástup účinku, sú účinnejšie, stabilnejšie, odolnejšie voči metabolizmu ako zlúčeniny podlá doterajšieho stavu techniky alebo majú iné výhodnejšie vlastnosti.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú realizácie zahŕňajúce spoločné podávanie, a zodpovedajúce kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že okrem zlúčeniny podlá vynálezu ako aktívnej prísady zahŕňajú prídavné terapeutické činidlá a aktívne prísady. Také režimy, pri ktorých sa využíva väčší počet liečiv, ktoré sú často označované ako kombinačná terapia, je možné používať pri liečení a prevencii akýchkolvek chorôb alebo stavov, ktoré sú sprostredkované moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou súvisia, najmä infekcie vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti HIV. Použitie takých kombinácií terapeutických činidiel je osobitne príhodné pri liečení a prevencii infekcií vírusami ludskej imunitnej nedostatočnosti HIV a im príbuznými patogénnymi retrovírusami a ich množenia pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo jedinca, pri ktorom je riziko, že sa takým pacientom stane. Z odbornej literatúry je dobre známa schopnosť retrovírusových patogénov v relatívne krátkom období vyvinúť kmene rezistentné voči akejkolvek monoterapii, ktorá je pacientovi podávaná.
Okrem požiadavky na terapeutickú účinnosť, ktorá si môže vynútiť, že sa okrem zlúčeniny všeobecného vzorca I modulujúcej receptor chemokinu CCR5 použijú ďalšie aktívne činidlá, môžu existovať ďalšie dôvody, pre ktoré je nutné, alebo sa velmi odporúča, použitie kombinácií liečiv zahŕňajúcich aktívne prísady, ktoré predstavujú pomocnú terapiu, tzn. doplňujú funkciu vykonávanou zlúčeninami modulujúcimi receptor chemokinu CCR5 podlá vynálezu. Také doplnkové terapeutické činidlá používané na pomocnú terapiu zahŕňajú liečivá, ktoré namiesto priameho liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu sprostredkovaného moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojeného, liečia choroby alebo stavy, ktoré sú priamymi následkami základných chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojených, alebo liečia choroby alebo stavy, ktoré ich sprevádzajú. Pokial je takou základnou chorobou alebo stavom napríklad infekcia a množenie HIV, môže byť nutné, alebo aspoň žiadúce, liečiť oportunné infekcie, novotvary a iné stavy, ku ktorým dochádza následkom zníženia imunity liečeného pacienta. Spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodnými sólami je možné používať iné aktívne činidlá, napríklad za účelom stimulácie imunitného systému alebo liečenia bolesti a zápalov sprevádzajúcich prvotnú a fundamentálnu infekciu HIV.
Pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podlá vynálezu teda zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli môžu byť využité vo forme monoterapie, ale tiež vo forme multiterapie, pri ktorej sa v kombinácii s jednou zlúčeninou alebo viacerými zlúčeninami všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodnými sólami spoločne podáva jedno alebo viac z terapeutických činidiel, ako sú činidlá podrobnejšie opísané ďalej.
Prednostné kombinácie podľa vynálezu zahŕňajú súbežné alebo následné liečenia pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli a jedného alebo viacerých inhibítorov HIV proteázy a/alebo inhibítorov HIV reverznej transkriptázy, ktoré sú prednostne zvolené z triedy nenukleosidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI). Ako neobmedzujúce príklady takých činidiel je možné uviesť nevirapin, delavirdin a efavirenz; a ako neobmedzujúce príklady nukleosidových/nukleotidových inhibítorov je možné menovať zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovir a dipivoxil. Z inhibítorov proteázy je možné uviesť indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir lopinavir a amprenavir. Inými činidlami užitočnými v hore uvedených prednostných realizáciách kombinácií sú súčasné činidlá a činidlá, ktoré budú vyvinuté, z ktorejkoľvek z hore uvedených tried inhibítorov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K prednostným rozpracovaniam vynálezu tiež patria kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli s doplnkovými terapeutickými činidlami, ktoré sa používajú na účely pomocného liečenia, pričom také doplnkové terapeutické činidlo zahŕňa jeden alebo viac z členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie, ako je napríklad hydroxymočovina; imunomodulátorov, ako sú napríklad sargramostim a rôzne formy interferónov alebo deriváty interferónov; fúznych inhibítorov, ako sú napríklad AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a iné agonisty/antagonisty receptorov chemokinov; modulátorov receptoru tachykinínu, napríklad anta31 gonistov NK1; inhibítorov integrázy, ako je napríklad AR177; inhibítorov RNázyH, inhibítorov vírusovej transkripcie a replikácie RNA; a iných činidiel, ktoré prostredníctvom rôznych mechanizmov inhibujú vírusovú infekciu alebo zlepšujú stav alebo výsledky pri jedincoch infikovaných HIV.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných spôsobov podía vynálezu na prevenciu infekcie HIV, alebo liečenie aviremických alebo asymptomatických subjektov potenciálne alebo efektívne infikovaných HIV, je možné uviesť podávanie látky nezávisle zvolenej zo súboru skladajúceho sa z (i) zlúčeniny podlá vynálezu; (ii) jedného nenukleosidového inhibítoru reverznej transkriptázy, NNRTI, prídavné k zlúčenine podlá (i); (iii) dvoch NRTI prídavné k zlúčenine podlá (i); (iv) jedného NRTI prídavné ku kombinácii (ii); a (v) zlúčeniny zvolenej z inhibítorov HIV proteázy, ktorá sa používa namiesto NRTI v kombináciách (iii) a (iv).
Prednostné spôsoby podlá vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV s detekovatelnou virémiou alebo abnormálne nízkym počtom CD4 ďalej ako volený člen zahŕňajú (vi) liečenie podlá bodu (i) prídavné k štandardnému odporúčanému počiatočnému režimu liečby preukázaných infekcií HIV, napríklad ako je opísaný na http://hivatis.org/trtgdlns.html (také štandardné režimy zahŕňajú činidlo z triedy inhibítorov proteázy v kombinácii s dvoma NRTI, ale nielen ich);
(vii) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie rozvinutých infekcií HIV, opísané napríklad na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde zložka tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá vynálezu.
Prednostné spôsoby podlá tohto vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV, pri ktorých zlyhala antivírusová terapia, ďalej ako volitelný člen zahŕňajú: (viii) liečenie podlá bodu (i), prídavné k štandardným odporúčaným režimom na liečenie takých pacientov opísaným napríklad na http: //hivatis.org/trtgdlns.htmli a (ix) štandardné odporúčané zahajovácie režimy na liečenie pacientov, pri ktorých zlyhala antiretrovírusová terapia, ktoré sú opísané napríklad na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde jedna zo zložiek tvorených inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou podlá vynálezu.
V hore opísaných prednostných rozpracovaniach kombi nácií podlá vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a iné terapeuticky účinné činidlá môžu podávať, čo sa týka dávkovacích foriem, oddelene alebo spoločne, z hladiska času podávania po sebe alebo súčasne. Jedna účinná zložka, sa teda môže podávať pred podaním, súčasne s podaním alebo po podaní druhej účinnej zložky (alebo ostatných zložiek).
Pod pojmom liečenie sa v tomto texte rozumie kuratívne, paliatívne a profylaktické liečenie.
Predmetom vynálezu teda sú:
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít;
spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít;
farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát takej entity a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič;
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít na použitie ako liečivo;
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít a kompozície na ich báze na liečenie porúch, na ktorých sa podiela modulácia receptorov CCR5 ;
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít a kompozície na ich báze na liečenie HIV, retrovírusových infekcií geneticky príbuzných s HIV, AIDS alebo zápalových chorôb;
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít a kompozície na ich báze na liečenie respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy;
zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít a kompozície na ich báze na liečenie zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitídy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania;
použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu týchto entít alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie porúch, na ktorých sa podiela modulácia receptorov CCR5;
použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu týchto entít alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie HIV, retro34 vírusových infekcií geneticky príbuzných s HIV, AIDS alebo zápalových chorôb;
použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu týchto entít alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy;
použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu týchto entít alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolítídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo pľúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitidy, zápalových stavov pľúc alebo chronického srdcového zlyhania;
spôsob liečenia porúch, na ktorých sa podieľa modulácia receptorov CCR5 u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít alebo farmaceutická kompozícia na báze týchto zlúčenín;
spôsob liečenia HIV, retrovírusových infekcií geneticky príbuzných s HIV, AIDS alebo zápalových chorôb; u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít alebo farmaceutická kompozícia na báze týchto zlúčenín;
MS
NMR
Me spôsob liečenia respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiesne u dospelých (ARDS), bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít alebo farmaceutická kompozícia na báze týchto zlúčenín;
spôsob liečenia zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitídy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít alebo farmaceutická kompozícia na báze týchto zlúčenín; a medziprodukty všeobecného vzorca II, IIA, VII, VIA, XII, XIV, XVIII a XIX.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
V príkladoch sa používajú nasledujúce skratky:
0,88 amoniak = koncentrovaný roztok hydroxidu amónneho,
0,88 SG = hmotnostné spektrum = nukleárna magnetická rezonancia = metyl
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid viazaný k polyméru (1,15 g, 0,88 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (250 mg, 0,68 mmol) a cyklobutánkarboxylovej kyseliny (130 μΐ, 1,37 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Celíte^1*). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny.
Analýza pre ^γΗ^Ν^Ο. 0,2CH2CI2: vyrátané: C 70,01, H 8,51,
N 15,01, zistené: C 69,98, H 8,67, N 14,89 %.
^H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85 - 2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (IH, m), 5,15 (IH, m), 6,35 (IH, m), 7,15 - 7,40 (5H, m)
LRMS: m/z 450,3 (MH+) [a]D -34,0° (c = 0,10, MeOH).
- 37 Príklad 2
N- { (1S) -3- [ 3- (3-Izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[ 3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
Cyklopentánkarboxylová kyselina (115 μΐ, 1,06 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (300 mg, 0,82 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (10 mg, 74 μιηοΐ) a metojodidu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (300 mg, 1,07 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok séi prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemové). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (330 mg).
Analýza pre C28H41N50’0/25CH2C12 : vyrátané: C 69,98, H 8,63, N 14,44, zistené: C 69,73, H 9,00, N 14,09 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): S [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51 - 2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20 - 7,33 (5H, m)
LRMS: m/z 464,8 (MH+) [α]θ -29,21° (c = 0,10, MeOH)
Teplota topenia: 68 až 70°C.
Príklad 3
N-{(1Ξ) —3 —[3-(3-Izopropyl—5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4,4-trifluórbutánamid
N-Benzyl-N’-cyklohexylkarbodiimid viazaný k polyméru (370 mg, 0,336 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4,4-trifluórbutánkarboxylovej kyseliny (45 mg, 0,32 mmol) v dichlórmetáne (4 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez Celite^R^. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (75 mg).
Analýza pre C26H36N5OF3.0,25CH2C12: vyrátané: C 61,48, H 7,17, N 13,66, zistené: C 61,55, H 7,46, N 13,62 %.
ΧΗ NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m),
1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15 - 2,29 (2H, m), 2,43 (5H,
m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m),
5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m)
LRMS: m/z 492,3 (MH+) [a]D -32,41° (c = %,10, MeOH).
Príklad 4
N—{(1S)—3—[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluór cyklohexánkarboxamid
N-Benzyl-N’-cyklohexylkarbodiimid viazaný k polyméru (500 mg, 0,545 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4-trifluórbutánkarboxylovej kyseliny (50 mg, 0,30 mmol) v dichlórmetáne (4 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez Celíte. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1:0:0 až 95 : 5 : 0,5 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (67 mg).
Analýza pre C29H4iN5OF2*1'36H2O: vyrátané: C 64,72, H 8,19,
N 13,01, zistené: C 64,68, H 7,88, N 12,65 %.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61 - 2,18 (I9h, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, brd), 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48 - 6,61 (1H, br
m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m)
LRMS: m/z 514,4 (MH+).
Analýza pomocou PXRD ukázala, že produkt je zmesou polymorfov označených ako forma A a forma B. V zmesi je možné identifikoval a zo zmesi potom izoloval monokryštály čistej formy A a formy B. PXRD údaje pre formy A a B sú uvedené v prílohe 1.
Príklad
N-{(lS)-3-[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-(3-fluórfenyl)propyl}-4,4-difluórcyklohexánkarboxamid
Zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (200 mg, 0,52 mmol) a 4,4-difluórcyklohexánkarboxylovej kyseliny (128 mg, 0,79 mmol) sa pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v príklade 4, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (160 mg).
Analýza pre C29H40N5OF30,7H20: vyrátané: C 64,00, H 7,67,
N 12,87, zistené: C 64,25, H 7,67, N 12,53 %.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3) : δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60 - 2,35 (19H, m), 2,42 - 2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, brd), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, br m), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m)
LRMS: m/z 532 (MH+).
Príklad 6
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluórcyklohexánkarboxamid
F,
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 20 (176 g, 0,48 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne (1,76 litru).
K výslednému roztoku sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (1,76 litru) a voda (1,76 litra). Dôjde k exotermickej reakcii. Reakčná zmes sa ochladí na 15°C a pridá sa k nej titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 14 (131,6 g, 0,72 mol) v toluéne (500 ml). Dôjde k exotermickej reakcii. Výsledná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Analýza reakčnej zmesi pomocou HPLC ukáže, že reakcia je dokončená. K reakčnej zmesi sa pridá voda (1 liter) a dichlórmetán (1 liter), aby sa ulahčilo oddelenie fáz. Fázy sa oddelia a pH vodnej fázy je 11. Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (1,76 litra). Spojené organické fázy sa premyjú 0,5M vodným hydroxidom sodným (1,76 litra) a potom vodou (1,76 litra). Organická fáza sa skoncentruje a k zvyšku sa pridá etylacetát (700 ml). Výsledná zmes sa cez noc nechá granulovaé pri teplote miestnosti. Biela pevná látka sa odfiltruje a produkt sa premyje etylacetátom (60 ml) a 12 hodín suší vo vákuovej sušiarni pri 40’C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (146 g, 59 %).
·*·Η NMR je rovnaké ako pri titulnej zlúčenine z príkladu 4. Analýza pomocou PXRD ukáže, že produkt je jediným polymorfom, ktorý bol označený ako forma B. PXRD údaje formy B sú uvedené v prílohe 1.
Teplota topenia formy B, 197’C (maximálna teplota), bola stanovená pri použití zariadenia T. A. Instruments 2100 DSC pri zahrievaní rýchlosťou 20°C/min od teploty okolia do 300°C pod prúdom dusíka.
Príklad 7
N-{(1S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl)-4,4-difluórcyklohexánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 9 sa suspenduje v dichlórmetáne (9 ml) ak vzniknutej zmesi sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 17 (1,58 g, 5,35 mmol) v toluéne (3,2 ml) a potom kyselina octová (0,3 ml). K výslednému roztoku sa po častiach pridá triacetoxybórhydrid sodný (1,36 g, 6,24 mmol). Získaná suspenzia sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Vzorka reakčnej zmesi sa podrobí analýze pomocou HPLC a TLC, na ktorej základe je reakciu možné považovať za dokončenú.
K zmesi sa pridá voda (10 ml) a potom 2M vodný roztok hydroxidu draselného (10 ml). Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú IM vodným roztokom hydroxidu draselného (10 ml).
Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku a svetlohnedý penový zvyšok sa 12 hodín pri teplote miestnosti mieša v etylacetáte (10 ml). Filtráciou sa izoluje biela pevná látka, ktorá sa 4 hodiny suší v sušiarni pri 40’C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2,05 g, výťažok 75 %), ktorá je identická so zlúčeninou získanou podlá príkladu 4.
V nasledujúcich preparatívnych postupoch je ilustrovaná príprava niektorých medziproduktov, ktoré sa používajú pri postupoch podlá predchádzajúcich príkladov.
Preparatívny postup 1
Metyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) v 2,25M metanolickom chlorovodíku (100 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného na pH 8 a oddelia sa fázy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,97 g).
XH-NMR (400 MHz, CDC1): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
Preparatívny postup 2
Metyl-( 3S )-3-[ (terc-butoxykarbonyl) amino J-3-f enylpropanoát
Zmes zlúčeniny z preparatívneho postupu l (5,38 g, 30 mmol), diterc-butyldikarbonátu (8,72 g, 40 mmol), tetrahydrof uránu (50 ml) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, oddelia sa vrstvy a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefíltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (8,39 g) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m) .
LRMS: m/z 279,7 (MH+).
Preparatívny postup 3 terc-Butyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
Diizobutylalumíniumhydrid (IM v dichlórmetáne, 60 ml, 60 mmol) sa ochladí na -78°C a pri -78°C prikvapká k roz toku zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (8,39 g, 30 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša, potom sa k nej pridá metanol (vopred ochladený na -78°C) (40 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriat na teplotu miestnosti a naleje do 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (6,72 g).
1H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Preparatívny postup 4
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-on
Roztok 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (50 g, 378 mmol) v 0,025M vodnej kyseline chlorovodíkovej (160 ml) sa 16 hodín mieša pri 0°C, potom sa k nemu pridá hydrochlorid benzylamínu (65 g, 453 mmol), ketomalónová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, ďalších 90 minút zahrieva na 50°C a potom ochladí v ľadovom kúpeli a zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etyl46 acetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku (126°C/400 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavej bielej pevnej látky (37,81 g) XH NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m),
7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Preparatívny postup 5
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-onoxím
Zmes titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 4 (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (5,72 g, mmol) a pyridínu (7,2 ml, 89 mmol) v etanole (500 ml) sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky (18,10 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,601,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, bm) , 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s),
7,06 (1Η, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). LRMS: m/z, 231,2 (MH+).
Preparatívny postup 6
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-exo-amín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 5 (18,10 g, 79 mmol) v pentanole (500 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a po častiach sa k nemu pridáva sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku počas ďalších 2 hodín, potom v ladovom kúpeli ochladí na 0°C a pridáva sa k nej voda, kým v nej nie je obsiahnutý žiadny vodík. Potom sa zmes okyslí 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa extrahuje 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa pri použití peliet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizujú na pH 12 a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15,65 g).
1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
Preparatívny postup 7
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl-exo)-2-metylpropánamid
Trietylamín (9 ml, 66,8 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 (13 g, 60,1 mmol), izomaslovej kyseliny (5,6 ml, 60,5 mmol) a hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (11,6 g, 60,4 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, - potom sa k nej pridá izomaslová kyselina (1,4 ml, 15 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (2,9 g, 15,1 mmol). Reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote ttiiestnosti, potom sa k nej pridá izomaslová kyselina (2,6 ml, 28 mmol), hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (5 g, mmol) a trietylamín (3 ml, 22,3 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1:0:0 až 97 : 3 : 0,3 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (9,2 g).
Analýza pre C18H26N2O: vyrátané: C 75,48, H 9,15, N 9,78, zistené: C 75,43, H 9,30, N 9,82 %.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m),
7,20 - 7,40 (5H, m)
LRMS: m/z 287,4 (MH+)
Teplota topenia: 138 až 140’C.
Preparatívny postup 8
8-Benzyl-3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicykloL3,2,l]oktán
Oxychlorid fosforečný (9 ml, 96,9 mmol) sa pri 0°C pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (9,2 g, 32 mmol) a pyridínu (16 ml, 196 mmol) v chloroformu (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, pri teplote miestnosti 5 hodín mieša a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v chloroformu (40 ml) ak výslednému roztoku sa pridá hydrazid kyseliny octovej (3,6 g, 48,6 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (250 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
K zvyšku sa pridá toluén (200 ml) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (100 mg, 0,53 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemovo). Získa sa surový produkt. Tento surový produkt sa suspenduje v 6M vodnej kyseline chlorovodíkovej (40 ml). Výsledná suspenzia sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa k nej pridá 12M vodná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného (200 ml) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán :
: metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemovo) . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (3,12 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15 - 2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (IH, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (IH, m), 7,25 - 7,40 (5H, m)
LRMS: m/z 325,3 (MH+).
Preparatívny postup 9
3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktán
Mravčan amónny (6 g, 92 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 8 (3,12 g, 9,6 mmol) a hydroxidu paladnatého (500 mg) v etanole (400 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom sa k nej pridá roztok 0,88 amoniaku (2 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, nechá schladnút na teplotu miestnosti a prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel(R). Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni roz51 púšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,91 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): S [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70 - 2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m)
LRMS: m/z 235,0 (MH+).
Teplota topenia: 150 až 154’C.
Preparatívny postup 10 terc-Butyl-(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxybórhydrid sodný (1,7 g, 8,02 mmol) v ladovej kyseline octovej (1 ml, 17,5 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (1,6 g, 6,84 mmol) a titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (2 g, 8,03 mmol) v dichlórmetáne (40 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom zalkalizuje 10% (hmotn.) vodným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 97,5 : 2,5 : 0,25 (objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (2,5 g).
1H NMR (300 MHZ, CDClg ) : δ [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H,‘
m), 1,80 - 2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20 - 7,40 (5H, m)
LRMS: m/z 468,4 (MH+).
Preparatívny postup 11 (1S ) -3- [ 3- ( 3-Izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenyl-l-propánamín
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (2,5 g, 5,35 mmol), 2,25M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a metanolu (70 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku,
1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zalkalizuje prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (1,80 g).
XH NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m),
1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m),
3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (1H, m),
7,30 (5H, m) [a]D +15,0° (c = 0,10, MeOH).
Preparatívny postup 12 terc-Butyl- (1S) -3- [ 3- ( 3-izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-y1)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1- ( 3-fluórfenyl)propylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 10, sa z titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 9 (1,0 g, 4,27 mmol) a terc-butyl-( 1S )-3-oxo-l-( 3-f luórfenyl ) propy lkarbamá tu (EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (0,76 g).
LRMS: m/z 486 (MH+).
Preparatívny postup 13 (1S)-3-[ 3- ( 3-Izopropyl-5-metyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[ 3,2 ,l]okt-8-yl]-l-( 3-f luórfenyl) -1-propánamín
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 11, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 12 (760 mg, 1,57 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (200 mg).
LRMS: m/z 386,2 (MH+).
Preparatívny postup 14
4,4-Difluórcyklohexánkarbonylchlorid
X_j>c°a
4,4-Difluórcyklohexánkarboxylová kyselina (118,2 g, 0,72 mol) sa rozpustí v toluén (296 ml). K vzniknutému číremu roztoku sa pridá tionylchlorid (261 ml, 3,6 mol). Výsledný roztok sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Zo zmesi sa odoberie vzorka, ktorá sa skoncentruje. 1H NMR ukáže, že konverzia na titulnú zlúčeninu je dokončená. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni tionylchlorid, ktorý sa nahradí toluénom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako koncentrovaný roztok v toluénu s celkovým objemom 591 ml.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): S [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20 - 1,70 (8H, m).
Preparatívny postup 15
Etyl-(3S)-3-{[ (4,4-difluórcyklohexyl)karbonyl]amino}-3-fenylpropanoát
O
NH O
ch3 i
Hydrochlorid etyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (10 g, 43,6 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (100 ml). K výslednej suspenzii sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a voda (100 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0’C a pridá sa k nej roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (7,96 g, 43,6 mmol) v toluéne (38 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti.
Analýza reakčnej zmesi pomocou HPLC ukáže, že reakcia je dokončená. Vrstvy sa oddelia. Hodnota pH vodnej fázy je 9. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (100 ml) a potom IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a potom vodou (100 ml). Organické vrstvy sa skoncentrujú na hnedý olej, ktorý sa nechá 4 hodiny granulovaú v zmesi etylacetátu a heptánu (1 : 1 objemovo, 50 ml). Biela pevná látka sa odfiltruje a 12 hodín suší v sušiarni pri 40“C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (10,9 g, výťažok 66 %).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, brd), 5,4ο (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95 - 2,75 (2H, m),
2,30 - 1,65 (9H, m), 1,15 (3H, t)
LRMS: m/z 338 (MH+).
Preparatívny postup 16 (1S)-4,4-Difluór-N-(3-hydroxy-l-fenylpropyl)cyklohexánkarboxamid
O NH
OH (3S)-3-Amino-3-fenylpropanol (30,9 g, 0,20 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml). K výslednému roztoku sa pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Vzniknutá dvojfázová zmes sa ochladí na 5°C a pridá sa k nej titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 14 vo forme koncentrovaného roztoku v toluéne (37,3 g, 0,20 mol, 224 ml). Teplota sa počas prídavku udržuje pod 10°C. Získaná suspenzia sa 15 minút mieša pri 5°C. Analýza pomocou HPLC vzorky reakčnej zmesi ukáže, že reakcia je dokončená. K reakčnej zmesi sa pridá voda (310 ml), a získa sa dvojfázová zmes. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (300 ml). Spojené organické vrstvy sa skoncentrujú pri zníženom tlaku. Hnedý pevný zvyšok sa suspenduje v toluéne (120 ml), čím sa získa biela hustá suspenzia, ku ktorej sa pridá metylterc-butyléter (240 ml). Vzniknutá tekutá biela suspenzia sa 1 hodinu mieša pri 0°C, potom sa z nej odfiltruje biela pevná látka, ktorá sa 12 hodín suší pri zníženom tlaku pri teplote 40°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (53,9 g, výfažok 89 %) 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, brd), 5,20 (1H, rn), 3,75 - 3,50 (2H, m), 3,05 (1H, brs), 2,18 (4H, m), 2,00 - 1,62 (7H, m)
LRMS: m/z 297 (MH+).
Preparatívny postup 17 (lS)-4,4-Difluór-N-(3-oxo-l-fenylpropyl)cykohexánkarboxamid
Komplex oxid sírový-pyridín (80,3 g, 0,50 mol) sa pod atmosférou dusíka suspenduje v dichlórmetáne (175 ml).
K vzniknutej zmesi sa pridá dimetylsulfoxid (175 ml). Výsledný roztok sa ochladí na O’C a pomaly sa k nemu pridá roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 16, trietylamínu (70 ml, 0,50 mol) a dimetylsulfoxidu (88 ml) v dichlórmetáne (88 ml). Teplota sa počas prídavku udržuje pod 10°C. Vzniknutý žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri 0°C, kým TLC vzorky neukáže, že východisková látka bola celkom spotrebovaná. K zmesi sa pridá voda (750 ml), čím sa získa dvojfázová zmes, ktorá sa zriedi toluénom (750 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (750 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (750 ml). Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku na hnedú pevnú látku, ktorá sa použije pri postupu podlá príkladu 7 bez ďalšieho prečistenia. Vzorka produktu sa prečistí granuláciou v zmesi etylacetátu a terc-butyléteru (1 : 5, 4 ml/g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, brd), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m)
LRMS: m/z 295 (MH+).
Preparatívny postup 18
Benzyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
O
Komplex oxid sírový-pyridín (965 g, 6,1 mol) sa pod atmosférou dusíka suspenduje v dichlórmetáne (2 litre).
K vzniknutej zmesi sa pridá dimetylsulfoxid (2 litre). Výsledný roztok sa ochladí na 0°C a pomaly sa k nemu pridá roztok benzyl-(1S)-3-hydroxy-l-fenylpropylkarbamátu (577 g, 2,0 mol), trietylamínu (845 ml, 6,1 mol) a dimetylsulf oxidu (1 liter) v dichlórmetáne (1 ml). Teplota sa počas prídavku udržuje pod 10°C. Vzniknutý žltý roztok sa mieša 2,5 hodiny pri O'C. Analýza vzorky pomocou TLC ukáže, že východisková látka bola celkom spotrebovaná. K zmesi sa pridá voda (8,6 litra), čím sa získa dvojfázová zmes, ktorá sa zriedi toluénom (8,6 litra). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa pri zníženom tlaku skoncentruje na hnedú penu, ktorá sa použije pri postupe pódia preparatívneho postupu bez ďalšieho prečistenia.
1H NMR (300 MHZ, CDC13): S [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, brd), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m)
LRMS: m/z 283 (MH+).
Preparatívny postup 19
Benzyl-(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 9 (13,5 g, 32 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (27 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (9,93 g, 35 mmol) v toluéne (50 ml) a dichlórmetáne (50 ml) a potom kyselina octová (2,7 ml).
K získanému roztoku sa po častiach pridá triacetoxybórhydrid sodný (8,1 g, 38 mmol). Výsledná suspenzia sa 1,5 hodiny mieša pri teplote okolia. Na základe analýzy vzorky pomocou HPLC a TLC je reakcia považovaná za dokončenú. K reakčnej zmesi sa pridá voda (27 ml) a potom 2M vodný roztok hydroxidu sodného (27 ml). Vodná vrstva sa prídavkom 10M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 až 12. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje IM vodným hydroxidom sodným (27 ml) a vodným chloridom sodným (27 ml). Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetlohnedú penu (13,3 g, 76 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55 - 1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, brs), 3,45 (1H, brs), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, brs), 5,10 (2H, m), 7,10 - 7,40 (10H, m)
LRMS: m/z 502.
Preparatívny postup 20 (1S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenyl-l-propánamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 19 (309 g, 0,62 mol) sa rozpustí v metanole (3,1 litra). K vzniknutému roztoku sa pridá hydroxid paladnatý (31 g). Reakčná suspenzia sa 12 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri 345 kPa. Vzorka zmesi sa podrobí analýze pomocou TLC a HPLC, na ktorej základe je reakcia považovaná za dokončenú. Reakčná zmes sa prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel^^ a filtračná vrstva sa premyje metanolom (500 ml). Metanolické roztoky sa skoncentrujú, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (176 g, 78 %). 1H NMR q
produktu je identické s H NMR titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11.
Preparatívny postup 21 . 8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-3-onoxím
OH
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (50 g, 0,23 mol) sa rozpustí v priemyselnom liehu denaturovanom metanolom (250 ml). K výslednému roztoku sa pridá roztok hydrochloridu hydroxylamínu (17, 8 g, 0,26 mol) vo vode (250 ml), pričom dôjde k exotermickej reakcii. K reakčnej zmesi sa pridá hydrogénuhličitan sodný (23,4 g, 0,28 mol), pričom dôjde k miernej exotermickej reakcii a peneniu. Získaný roztok sa 12 hodín mieša. Vytvorená biela pevná látka sa odfiltruje a 4 hodiny suší v sušiarni pri zníženom tlaku pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (43,1 g, výťažok 81 %).
Preparatívny postup 22
Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-exoamín
Čistý kovový sodík (24,3 g, 1,06 mol) sa po kúskoch pri teplote miestnosti pridá k toluénu (300 ml). Vzniknutá zmes sa zahreje k spätnému toku a za refluxovania sa k nej počas 15 minút pomaly pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (20,0 g, 87 mmol) v toluéne (200 ml) a pentanole (120 ml). Počas prídavku dôjde k vývoju plynu. Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, aby sa zaistilo úplné spotrebovanie sodíka. Vznikne hustá biela suspenzia. Reakčná zmes sa ochladí na 80 ’C a pridá sa k nej izopropylalkohol (200 ml). Alkoholická zmes sa nechá schladnút na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (700 ml). Vodná vrstva sa prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (140 ml) okyslí na pH 1. Reakčná zmes sa 15 minút mieša a potom sa oddelia vrstvy. K vodnej vrstve, ktorej pH sa prídavkom 10M vodného hydroxidu sodného (40 ml) upraví na 12, sa pridá etylacetát (700 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa pri zníženom tlaku skoncentruje na svetložltý olej. Pentanol zachytený v olejovitom zvyšku sa odstráni azeotropickou destiláciou s toluénom (200 ml). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja, ktorý obsahuje stopové množstvo toluénu (18,0 g, výtažok 95 %).
Preparatívny postup 23
Exo-N- (8-benzyl-8-azabicyklo[ 3,2,1] okt-3-yl) -2-metylpropánamid
Do 201itrového fixného zariadenia sa predloží dichlórmetán (5 litrov), uhličitan sodný (900 g), voda (8,7 litra) a titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 6 (1200 g,
5,56 mol). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a počas 30 minút, kedy sa teplota udržuje pod 10C, sa k nej pridá izobutyrylchlorid (700 ml, 6,67 mol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 0°C až teplote miestnosti. Po 2 hodinách je reakcia podlá HPLC analýzy považovaná za dokončenú. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (1,5 litra). Vodná vrstva má pH 8. Spojené organické vrstvy sa premyjú IM vodným roztokom hydroxidu sodného (1,5 litra), oddestiluje sa z nich dichlórmetán a ich objem sa etylacetátom doplní do 3 litrov. Výsledná zmes sa zahrieva k spätnému toku, čím sa získa číry hnedý roztok. Tento roztok sa počas 1,5 hodiny chladí na 25°C a potom počas 1 hodiny na 2°C a pri tejto teplote 30 minút udržuje. Vzniknutá biela pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa pridá do reakčnej nádoby, aby sa uviedla do pohybu pevná látka, ktorá zostáva na dne. Teplota sa udržuje na 2’C. Výsledná suspenzia sa pridá k filtračnému koláču. Do reakčnej nádoby sa pridá etylacetát (0,6 litra), aby sa uvolnila zostávajúca pevná látka a získaná suspenzia sa pridá k filtračnému koláču. Pevná látka sa vysuší v sušiarni pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (936 g, výťažok 59 %). Matečné lúhy sa odparia pri zníženom tlaku na celkový objem 1,5 litra a výsledný hnedý roztok sa ochladí na 10°C, čím sa získa suspenzia. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší v sušiarni pri zníženom tlaku. Získa sa druhá frakcia titulnej zlúčeniny (144 g, 9 %). Celkový výťažok je 1080 g (68 %).
Preparatívny postup 24
8-Benzyl-3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktán
Do fixného zariadenia sa predloží dichlórmetán (7 litrov) a chlorid fosforečný (719 g, 3,45 mol). Vzniknutá suspenzia sa ochladí na 0°C a počas 30 minút, kedy sa teplota udržuje pod 10°C, sa k nej pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (760 g, 2,66 mol) v dichlórmetáne (2,5 litra). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri 0°C až teplote miestnosti. Vzniknutý svetložltý roztok sa ochladí na 0°C a pomaly sa k nemu pridá roztok hydrazidu kyseliny octovej (315 g, 4,27 mol) v 2-metyl-2-butanole (asi 1,5 litra) (ktorý sa pripraví tak, že sa hydrazid octovej kyseliny rozpustí v acetonitrile (1 liter) a 2-metyl-2-butanole a zo vzniknutého roztoku sa potom odoženie acetonitril a 500 ml 2-metyl-2-butanolu), pričom sa teplota udržuje pod 10’C. Výsledný roztok sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Podlá analýzy pomocou HPLC je reakcia považovaná za dokončenú po už 30 minútach, v miešaní sa však pokračuje hore uvedený čas. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa k nej 2M vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 litra), pričom sa teplota udržuje pod 20°C. Hodnota pH vodnej vrstvy sa 10M vodným roztokom hydroxidu sodného (asi 0,5 litra) upraví na 9. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (1 liter). Spojené organické vrstvy sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 2-metyl-2-butanolový koncentrát (asi 2,5 litra), ku ktorému sa pridá etylacetát (1,5 litra) a kyselina octová (200 ml). Vzniknutý roztok sa 30 minút zahrieva na 80°C, cez noc ochladí na teplotu miestnosti, potom ochladí na 0°C a získaná zmes sa 2M vodným roztokom hydroxidu sodného (2 litre) zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa premyje etylacetátom (1 liter). Spojené organické vrstvy sa pri zníženom tlaku skoncentrujú na objem asi 2 litrov a pridá sa k nim heptán (2 litre). Vzniknutá zmes sa pri zníženom tlaku odparí na objem asi 3 litre a pridá sa k nej heptán (1,5 litra) a etylacetát (300 ml). Získaná zmes sa zahreje k spätnému roku, vytvorený roztok sa 1 hodinu chladí na 20°C a 2 hodiny na 0'C. Pevná látka sa odfiltruje a cez noc suší v sušiarni pri zníženom tlaku pri 40°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (622 g, výťažok 72 %).
Preparatívny postup 25
Sol 3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-l-yl)-exo-8-azabi cyklo[ 3,2,1]oktánu s p-toluénsulfónovou kyselinou
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 8 (600 g, 1,85 mol) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (351 g, 1,85 mol) sa rozpustí v metanole (3 litre). K výslednému roztoku sa pridá 10% (hmotn.) paládium na uhlíku (60 g). Reakčná zmes sa 12 hodín pri teplote miestnosti mieša pod atmosférou dusíka (345 kPa). HPLC analýza odobranej vzorky ukáže, že reakcia je dokončená. Reakčná zmes sa prefiltruje cez pomocnú filtračnú látku Arbocel^R^ a filtračná vrstva sa premyje metanolom (500 ml). Metanol sa odparí pri zníženom tlaku a hnedý olejovitý zvyšok sa rozpustí v horúcom izopropylalkohole (1,8 litra). Vzniknutý roztok sa 12 hodín nechá granulovať pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 0°C. Biela pevná látka sa odfiltruje a 12 hodín suší vo vákuovej sušiarni. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (623 g, výťažok 83 %).
Biologická aktivita
Zlúčeniny uvedené v nadpisoch príkladov 1 až 5 boli podrobené skúške stanovenia väzby CCR5 opísanej v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152, 1996, uvedenej hore O všetkých skúšaných zlúčeninách sa zistilo, že ich hodnota IC50 3e menšia ako lOnM.
Príloha 1
PXRD údaje formy A a formy B polymorfov izolovaných pri postupe podía príkladov 4 a 6
Zistilo sa, že N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluórcyklohexánkarboxamid, pripravený spôsobmi opísanými v príkladoch 4 a 6, sa vyskytuje v dvoch polymorfných formách označených ako forma A a forma B. Simulácia PXRD (práškového rontgenového difrakčného) obrazca zahŕňa vzdialenost d a relatívne intenzity, ktoré boli vyrátané zo štruktúr monokryštálu pri použití Cerius2 Diffraction-Crystal Module. Parametre simulácie:
vlnová dĺžka: 0,154178 nm polarizačný faktor: 0,5 veíkost kryštalitu: 50 x 50 x 50 nm
Lorentzov tvar pika
Hlavné piky (v stupňoch 2-téta) simulovaných PXRD obrazcov sú uvedené v nasledujúcich tabuíkách.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že zatiaí čo relatívne intenzity rôznych pikov v tabuíkách sa môžu líšit vplyvom rôznych faktorov, ako je orientácia kryštálu v zväzku RTG lúča, čistota skúmanej vzorky alebo stupeň jej kryštalickosti, polohy pikov zostanú v podstate rovnaké ako polohy definované v tabuľkách.
Odborníkovi v tomto odbore bude tiež zrejmé, že meranie pri použití inej vlnovej dĺžky RTG zväzku povedie k rôznym posunom v polohách pikov podía Braggovej rovnice. Také PXRD obrazce vytvorené pri použití rôznych vlnových dĺžiek sú považované za alternatívne vyjadrenie PXRD obrazcov kryštalických látok podía vynálezu, a teda spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
- 67 Prehlad pikov formy A
Uhol 2-téta Int. (Z) 'Uhol ; 2-téta Int. ,· CZ) . Uhol 2-téta Int. (Z) ' Uhol’ 2-téta Int. (Z)
7,926 12,8 18,081 87,7 25,420 7/ 34,133 2,9
8,350 100,0 18,410 26,1 27,152 18,7 35,210 2,8
9,497 18,6 18,866 24,6 27,689 13,0 35,712 2,3
10,743 9,2 20,052 14,1 27.827 10,2. 36,363 3,7
10,852 12,6 20,368 37,9 28,492 3,2 36,584 3,3
11,652 20,3 20,675 7,8 28,788 5,2 37,112 6,6
13,457 29,4 21,301 5,2 29,562 8,6 37,552 4,5
13,705 26,7 21,998 45,4 30,018 6,6 38,777 3,8
14,116 25,8 22,439 57,0 30,390 9,5 40,755 4,1
14,249 50,5 22,724 12,9 30,638 6,9 41,480 42,142 4,6
15,194 6,7 23,268 16,9 31,262 5,1 4,4
15,959 14,5 23,718 10,2 31,454 4,6 42,916 2,7
16,536 33,4 23,903 8,3 32,280 5,2 43,888 4,8
16,658 21,0 24,051 6,2 33,052 2,9 44,260 5,0
17,125 22,7 25,003 11,2 33,315 3,6 44,779 4,8
17,637 36,9 25,280 7,0 33,680 4>2
Prehlad pikov formy B
Uhol 2-téta; .Ing. a) Uhol 2-téta Int. (Z) Uhol 2-téta Ing. ; (Z) , Uhol ' ' 2-téta Lnt. (Z-)
7,622 M 20,712 13,1 29,009 9,6 36,634 8,0
9,561 5,0 21,697 8,5 29,588 ^3,2 36,986 4,0
9,992 43,3 22,406 23,8 30,137 6,6 37,635 2,9
11,194 47,6 23,037 27,3 30,373 6,3 38,255 4,5
11,528 24,0 23,138 27,5 30,726 9,2 38,442 4,8
12,619 47,9 23,826 4,4 31,338 8,9 39,064 5,1
14,156 44,8 23,983 M 31,824 14,2 39,391· 3,4
15,052 51,2 24,484 5,3 • 32,351 4,5 .39,792 3,9
15,28 27,0 24,691 6,4 33,105 2,4 40,540 2,1
16,041 64,8 25,181 10,3 33,470 p,5 40,985 6,5
16,371 40,6 25,358 33.685 2,5 42,126 Γ“3,7
17,070 36,1 25,928 10,6 34,032 6.7 t 42,397 4,3
17,360 78,0 26,390 7,2 34,447 2,5- 42,983 » 2,5
18,046 66,6 26,696 13,2 35,131 9,0 43,328 3,4
18,946 23,9 27,301 3,5 35,643 3,9 44,219 3,6
19,202 16,1 27,864 .M 35,812 4,0 44,690 5,5
20,088 100,0 28,498 10,8 36,239 4,0
7Τ /643 '2002.

Claims (27)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
R1 predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo cykloalkylmetyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, ktorá je na kruhu prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru; a
R2 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít.
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca IA kde predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným
- 70 alebo viacerými atómami fluóru, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít.
3. Zlúčeniny podía nároku 1, kde R·*· predstavuje buď cykloalkylskupinu s 4 až 6 atómami uhlíka prípadne sub stituovanú jedným alebo dvoma atómami fluóru alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až tromi atómami fluóru.
4. Zlúčeniny podía nároku 3, kde R1 predstavuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, 4,4-difluórcyklohexylskupinu alebo 3,3,3-trifluórpropylskupinu.
5. Zlúčeniny podía nároku 1, 3 alebo 4, kde R2 predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 atómami fluóru.
6. Zlúčeniny podía nároku 5, kde R2 predstavuje fenylskupinu alebo monofluórfenylskupinu.
7. Zlúčeniny podía nároku 6, kde R2 predstavuje fenylskupinu alebo 3-fluórfenylskupinu.
8. Zlúčeniny podía nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobután karboxamidu;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamidu;
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4,4-trifluórbutánamidu;
N-{(1S)—3—[3—(3—izopropyl—5-metyl—4H—1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluórcyklohexánkarboxamidu; a
N-{(1S)-3-[3-(3-izopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-(3-fluórfenyl)propy1}-4,4-difluórcyklohexánkarboxamidu;
a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí alebo solvát niektorej z týchto entít podía ktoréhokoívek z predchádzajúcich nárokov, spolu s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 8 a kompozície, ktoré ich obsahujú, podía nároku 9 na použitie ako liečivá.
11. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít podía ktoréhokoívek z nárokov 1 až 8 a kompozície, ktoré ich obsahujú, podía nároku 9 na liečenie porúch, na ktorých sa podieía modulácia receptorov CCR5.
- 72
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozície, ktoré ich obsahujú, podlá nároku 9 na liečenie HIV, infekcií retrovírusami geneticky príbuznými HIV, AIDS alebo zápalových chorôb.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozície, ktoré ich obsahujú, podlá nároku 9 na liečenie respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiene u dospelých, bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy.
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozície, ktoré ich obsahujú, podľa nároku 9 na liečenie zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitídy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania.
15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozícií, ktoré ich obsahujú, podľa nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie porúch, na ktorých sa podiela modulácia receptorov CCR5.
16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov l až 8 a kompozícií, ktoré ich obsahujú, podlá nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie HIV,
- 73 infekcií retrovírusami geneticky príbuznými HIV, AIDS alebo zápalových chorôb.
17. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozícií, ktoré ich obsahujú, podlá nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiesne u dospelých, bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy.
18. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 a kompozícií, ktoré ich obsahujú, podlá nároku 9 na výrobu liečiva na liečenie zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitidy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania.
19. Spôsob liečenia porúch, na ktorých sa podiela modulácia receptorov CCR5 u cicavcov, vyznačuj úci sa t ý m, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 alebo kompozícia podlá nároku 9.
20. Spôsob liečenia HIV, infekcií retrovírusami gene ticky príbuznými HIV, AIDS alebo zápalových chorôb u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 alebo kompozícia podlá nároku 9.
21. Spôsob liečenia respiračných porúch, ako syndrómu respiračnej tiesne u dospelých, bronchitídy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, rinitídy a chronickej sinusitídy u cicavcov, vyznačujúci sa t ým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 alebo kompozícia podlá nároku 9.
22. Spôsob liečenia zápalovej choroby čriev, ako Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, reumatoidnej artritídy, odmietnutia štepu, ako aloštepu obličiek alebo plúc, endometriózy, diabetes typu I, chorôb obličiek, chronickej pankreatitídy, zápalových stavov plúc alebo chronického srdcového zlyhania u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo solvátu niektorej z týchto entít podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 alebo kompozície podlá nároku 9.
23. Zlúčeniny vzorca
Ί P kde R a R majú význam uvedený v nároku 1, P predstavuje q
chrániacu skupinu a Px predstavuje chrániacu skupinu a sol zlúčeniny vzorca VIA, prednostne p-toluénsulfonátovú sol.
24. Zlúčeniny podlá nároku 23, kde R2 predstavuje fenylskupinu.
25. Zlúčeniny podlá nároku 23, kde P1 predstavuje benzylskupinu.
26. Zlúčeniny podlá nároku 23 alebo 24, kde P predstavuje terc-butoxykarbonylskupinu alebo benzyloxykarbonylskupinu.
27. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) kopuláciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R^-CC^H (III)
1 ?
kde R a R6 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I; alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlú čeninou všeobecného vzorca VIB
R1COZ (IVB) kde Z predstavuje skupinu aktivujúcu karboxylovú kyselinu; alebo
c) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV) kde R1 a R2 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I;
d) redukčnú amináciu pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca XVI (XVI)
R1
A,H r2J^CHO
T 9 kde R a R majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I; a zlúčeniny vzorca VIA (VIA) alebo jej soli; alebo
e) redukčnú amináciu pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca XV
O ,A
NH (XV) kde Y predstavuje skupinu CN a R1 a R2 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I; a zlúčeniny vzorca VIA alebo jej soli; alebo
f) alkyláciu zlúčeniny vzorca VIA alebo jej soli zlúčeninou všeobecného vzorca XVII
O (XVII) kde Z1 predstavuje odstupujúcu skupinu, a R1 a R2 majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I; alebo
g) asymetrickú redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca XIX
I (XIX) η q kde R a R majú význam uvedený v definícii všeobecného vzorca I; alebo
h) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej soli s kovom so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIV r1co2r5 (XXIV) kde R^má význam uvedený pri všeobecnom vzorca I a R5 predstavuj i sesterotvornú skupinu; alebo
i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IIA (IIA) so zlúčeninou všeobecného vzorca III za kopulačných podmienok, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca VIB v prítomnosti chirálneho katalyzátoru;
pričom po ktoromkoľvek z hore opísaných spôsobov sa zlúčenina všeobecného vzorca I prípadne premení na farmaceutický vhodnú sol.
SK1643-2002A 2000-05-26 2001-05-09 Tropánové deriváty, ich použitie, spôsob a medziprodukt na ich výrobu, kombinácia a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK286129B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16432002A3 true SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
SK286129B6 SK286129B6 (sk) 2008-04-07

Family

ID=26244452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1643-2002A SK286129B6 (sk) 2000-05-26 2001-05-09 Tropánové deriváty, ich použitie, spôsob a medziprodukt na ich výrobu, kombinácia a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (51)

Country Link
EP (3) EP1990341B1 (sk)
JP (2) JP3693957B2 (sk)
KR (2) KR100548854B1 (sk)
CN (2) CN1279040C (sk)
AP (1) AP1965A (sk)
AR (2) AR028622A1 (sk)
AT (2) ATE407134T1 (sk)
AU (2) AU5248201A (sk)
BG (1) BG65966B1 (sk)
BR (1) BRPI0110955B8 (sk)
CA (1) CA2408909C (sk)
CR (1) CR10145A (sk)
CU (1) CU23288B7 (sk)
CY (2) CY2008006I2 (sk)
CZ (1) CZ299102B6 (sk)
DE (3) DE60102233T2 (sk)
DK (2) DK1284974T3 (sk)
DZ (1) DZ3464A1 (sk)
EA (2) EA007580B1 (sk)
EE (1) EE05110B1 (sk)
EG (1) EG24137A (sk)
ES (3) ES2401812T3 (sk)
FR (1) FR08C0007I2 (sk)
GE (1) GEP20063799B (sk)
HK (3) HK1054927A1 (sk)
HR (1) HRP20020938B1 (sk)
HU (1) HU225810B1 (sk)
IL (2) IL152531A0 (sk)
IS (1) IS2511B (sk)
LT (1) LTC1284974I2 (sk)
LU (1) LU91417I2 (sk)
MA (1) MA26902A1 (sk)
ME (1) ME00555A (sk)
MX (1) MXPA02011631A (sk)
MY (3) MY131019A (sk)
NL (1) NL300338I2 (sk)
NO (3) NO327892B1 (sk)
NZ (1) NZ521477A (sk)
OA (1) OA12264A (sk)
PA (1) PA8517101A1 (sk)
PE (1) PE20011371A1 (sk)
PL (1) PL200551B1 (sk)
PT (2) PT1526134E (sk)
RS (2) RS50904B (sk)
SI (2) SI1526134T1 (sk)
SK (1) SK286129B6 (sk)
TN (1) TNSN01077A1 (sk)
TR (1) TR200400541T4 (sk)
TW (1) TWI230160B (sk)
UY (1) UY26727A1 (sk)
WO (1) WO2001090106A2 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren
KR20040007672A (ko) * 2001-06-12 2004-01-24 에스케이 주식회사 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP3793200B2 (ja) * 2002-04-08 2006-07-05 ファイザー・インク Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
DE60323133D1 (de) * 2002-12-13 2008-10-02 Smithkline Beecham Corp Cyclohexylverbindungen als ccr5-antagonisten
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
JP2007504123A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害剤
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AP2174A (en) * 2003-10-03 2010-11-20 Pfizer Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflamation.
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101001860A (zh) 2004-06-09 2007-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 杂环抗病毒化合物
US20060122220A1 (en) * 2004-11-19 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating HIV infection through co-administration of tipranavir and UK-427,857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
JP2009514790A (ja) 2005-07-22 2009-04-09 プロジェニクス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド Ｈｉｖ−１−感染患者におけるウイルス負荷を減少させる方法
WO2007045573A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007333667A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preperation and utility of CCR5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2456309B1 (en) * 2009-07-24 2015-12-23 GlaxoSmithKline LLC Azabicyclo[3.2.1]octyl derivatives for use in the treatment of HIV.
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011121558A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Phivco-1 Llc Combination therapy comprising a ccr5 antagonist, a hiv-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JP2899418B2 (ja) * 1994-04-19 1999-06-02 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ トロパン誘導体、それらの製造及び用途
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6433165B1 (en) * 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
DE60102233T2 (de) * 2000-05-26 2005-01-27 Pfizer Inc. Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren

Also Published As

Publication number Publication date
NO327892B1 (no) 2009-10-12
ES2311126T3 (es) 2009-02-01
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
EE05110B1 (et) 2008-12-15
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
EG24137A (en) 2008-08-06
GEP20063799B (en) 2006-04-25
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
UY26727A1 (es) 2001-12-28
IL152531A (en) 2010-05-17
RS20090438A (en) 2010-05-07
CN100355753C (zh) 2007-12-19
PL200551B1 (pl) 2009-01-30
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
TWI230160B (en) 2005-04-01
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
IS6565A (is) 2002-09-24
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
BR0110955A (pt) 2003-06-03
EA005382B1 (ru) 2005-02-24
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
MY153023A (en) 2014-12-31
AU5248201A (en) 2001-12-03
PT1526134E (pt) 2008-10-28
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
MY131019A (en) 2007-07-31
AP1965A (en) 2009-03-04
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
BG107140A (bg) 2003-05-30
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
RS51436B (en) 2011-04-30
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
IL152531A0 (en) 2003-05-29
PT1284974E (pt) 2004-06-30
PL359267A1 (en) 2004-08-23
MY156920A (en) 2016-04-15
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
CA2408909C (en) 2006-06-27
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
RS50904B (sr) 2010-08-31
CN1437599A (zh) 2003-08-20
HU225810B1 (en) 2007-10-29
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
LU91417I9 (sk) 2019-01-02
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
IS2511B (is) 2009-05-15
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
DZ3464A1 (sk) 2001-11-29
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
OA12264A (en) 2003-11-10
FR08C0007I1 (sk) 2008-04-25
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
NZ521477A (en) 2004-07-30
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
CN1279040C (zh) 2006-10-11
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
CR10145A (es) 2008-08-19
CN1680371A (zh) 2005-10-12
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
JP2003534343A (ja) 2003-11-18
AR028622A1 (es) 2003-05-14
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
AR060159A2 (es) 2008-05-28
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
ME00555B (me) 2011-12-20
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
CU23288B7 (es) 2008-06-30
YU82202A (sh) 2005-11-28
EE200200656A (et) 2004-06-15
ME00555A (en) 2011-12-20
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
NO20025227L (no) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16432002A3 (sk) Tropánové deriváty užitočné pri liečení
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
SK287020B6 (sk) Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
JP2006182784A (ja) Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: PRODUCT NAME: MARAVIROK; FIRST REGISTRATION: EU/1/07/418/001, EU/1/07/418/002, EU/1/07/418/003, EU/1/07/418/004, EU/1/07/418/005, EU/1/07/418/006, EU/1/07/418/007, EU/1/07/418/008, EU/1/07/418/009, EU/1/07/418/010, 200706918

Spc suppl protection certif: 72 5003-2008

Filing date: 20080716

Extension date: 20220920

SPCT Transfer of rights of an spc

Owner name: FORMER OWNER: PFIZER INC., NEW YORK, NY, US

Free format text: OWNER(S): PHIVCO-1 LLC, WILMINGTON, DE, US

Spc suppl protection certif: 72 5003-2008

Effective date: 20200624

MK4A Patent expired

Expiry date: 20210509

SPCY Application to extend an spc

Free format text: PRODUCT NAME: MARAVIROK; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/418/001 - EU/1/07/418/010 20070920

Spc suppl protection certif: 72 5003-2008

Filing date: 20200709