BG107140A - Производни на тропан за лечение - Google Patents

Производни на тропан за лечение Download PDF

Info

Publication number
BG107140A
BG107140A BG107140A BG10714002A BG107140A BG 107140 A BG107140 A BG 107140A BG 107140 A BG107140 A BG 107140A BG 10714002 A BG10714002 A BG 10714002A BG 107140 A BG107140 A BG 107140A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
Prior art date
Application number
BG107140A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65966B1 (bg
Inventor
Manoussos Perros
David Price
Blanda Luzia STAMMEN
Anthony Wood
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG107140A publication Critical patent/BG107140A/bg
Publication of BG65966B1 publication Critical patent/BG65966B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Съединенията имат обща формула, в която R1 e С3-6циклоалкил, в даден случай заместен с един или повече флуорни атоми, или С1-6 алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или С3-6 циклоалкилметил, в даден случай заместен при пръстена с един или повече флуорни атоми; R2 е фенил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми. Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи соли и солвати, до методи за получаване на междинни съединения, използвани за получаването на такива съединения, до състави, които ги съдържат, и до тяхното използване.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА ТРОПАН ЗА ЛЕЧЕНИЕ
Област на техниката
Това изобретение се отнася до производни на тропан, полезни при лечението на множество разстройства, включващи тези, при които участва модулацията на CCR5 рецепторите. По-специално, настоящето изобретение се отнася до 3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.1]октанови производни и до методи за получаване на междинни съединения и състави, които ги съдържат и до използването на такива производни. Разстройства, които могат да се лекуват или предотвратят от настоящите производни включват HIV и генетично свързани ретровирусни инфекции (и резултиращият синдром на придобита имунна недостатъчност, СПИН), и възпалителни заболявания.
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията от настоящето изобретение са модулатори на, поспециално антагонисти на активността на хемокиновите CCR5 рецептори. Модулатори на CCR5 рецептора могат да се използват при лечението на различни възпалителни заболявания и състояния, и при лечението на инфекция, причинена от HIV-1 и генетично свързани ретровируси. Понятието хемокин, е съкращение от хемотаксични цитокини. Хемокините включват голямо семейство от протеини, които притежават общи важни структурни характеристики и имат способността да привличат левкоцити. Като левкоцитни хемотаксични фактори, хемокините изпълняват необходимата роля да привличат левкоцитите до различни тъкани в тялото, един процес, който е важен и за възпалението и за отговора на тялото към инфекцията. Тъй като хемокините и техните рецептори са най-важни за патофизиологията на възпалителните и инфекциозни заболявания, то средствата, които са активни при модулиране, предимно антагонизиране активността на хемокините и техните рецептори, са полезни при терапията на такива възпалителни и инфекциозни заболявания.
Хемокиновият рецептор CCR5 е от особена важност при лечението на възпалителните и инфекциозни заболявания. CCR5 е рецептор за хемокини, по-специално за макрофагиалните възпалителни протеини (MIP) наречени ΜΙΡ-Ια и MIP-Ιβ, и за протеин, чиято регулирана експресия и секреция зависи от активирането на нормалните Т-клетки (RANTES).
Проведено е значително изследване на различни класове модулатори на хемокиновата рецепторна активност, особено на тази на CCR5 хемокиновия рецептор, например, WO 98/25617 се отнася до заместени арил-пиперазини като модулатори на хемокиновата рецепторна активност.
Съединенията от настоящето изобретение са разкрити общо във WO 00/38680, но нито едно не е специално илюстрирано с пример.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един първи вариант на настоящето изобретение, съединение с формула (I),
в която R1 е С3.6 циклоалкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или Ci_6 алкил евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или С3.6 циклоалкилметил, евентуално заместен при пръстена с един или повече флуорни атоми; и
R е фенил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми: или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
Съгласно един втори вариант на настоящето изобретение, се осигурява съединение с формула (IA),
в която R1 представлява или С3.6 циклоалкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или Ci_6 алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
Ci-6 алкил в дефиницията на R1 включва групи с права и разклонена верига. Примери за алкил включват метил, етил, п-пропил, ИЗО-ПрОПИЛ, П-буТИЛ, ИЗО-буТИЛ, ВТОр-буТИЛ И ТреТ-буТИЛ. Сз-б циклоалкил означава циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
Съединенията с формула (I) съдържат базичен център и подходящи киселиноприсъединителни соли се получават от киселини, които образуват нетоксични соли. Примери за такива соли включват хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, сулфат, бисулфат, нитрат, фосфат, хидрогенфосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартарат, цитрат, глюконат, камсилат, сукцинат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат. За обзор върху подходящи соли виж Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Фармацевтично приемливите солвати на съединенията с формулата (I) или техните соли включват техните хидрати.
В обхвата на съединенията с формулата (I) са включени техни полиморфни форми.
Съединение с формулата (I) съдържа един или повече асиметрични въглеродни атоми и следователно съществува в две или повече стереоизомерни форми. Настоящето изобретение включва отделните стереоизомери на съединенията с формулата (I) и където е подходящо техните отделни тавтомерни форми, заедно с техни смеси.
Разделянето на диастереоизомерите може да се проведе с конвенционални методи, например чрез фракционна кристализация, хроматография или H.P.L.C (високоефективна течна хроматография) на стереоизомерна смес на съединение с формулата (I) или на негова подходяща сол или производно. Един отделен енантиомер на съединение с формулата (I) може да се получи също от съответно оптично чисто междинно съединение или чрез разделяне, като например чрез H.P.L.C (високоефективна течна хроматография) на съответния рацемат, като се използва подходяща хирална подложка или чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, получени чрез взаимодействие на съответния рацемат с подходяща оптично активна киселина или база, ако е подходящо.
Изобретението включва също така изотопно белязани съединения с формулата (I).
За предпочитане, R1 е или С^ циклоалкил, евентуално заместен с един или два флуорни атоми, или См алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атоми.
За предпочитане, R1 е или циклобутил, циклопентил, 4,4дифлуороциклохексил или 3,3,3-трифлуоропропил.
А
За предпочитане, R е фенил евентуално заместен с 1 или 2 флуорни атоми.
-п
За предпочитане, R е фенил или монофлуорофенил.
За предпочитане, R е фенил или 3-флуорофенил.
Предпочитани съединения с формулата (I) включват
С М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} циклобутан-карбоксамид;
Я-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил }циклопентан-карбоксамид;
М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4,4-трифлуоро-бутанамид;
М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло [3.2.1] окт- 8-ил] -1 -фенилпропил} -4,4-дифлуороцикл о-хексанς карбоксамид; и
М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-флуорофенил)пропил}-4,4дифлуороциклохексан-карбоксамид:
или фармацевтично приемлива сол или солват на кое да е от тях.
Съединенията с формулата (I) могат да се получат по следните
0 общи методи, в които R и R са дефинирани както по-горе за съединение с формулата (I) ако не е посочено друго.
1. Съединение с формулата (I) може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула:
II
със съединение с формулата:
R^OiH (III) при конвенционални условия на купелуване.
Реакцията се провежда за предпочитане в присъствието на подходящо средство за купелуване (например, N-6eH3wi-N'циклохексилкарбодиимид (който може да е полимерно-свързан), или хидроксибензотриазол хидрат и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид метиодид), при приблизително стайна температура, в разтворител, който не влияе неблагоприятно на реакцията, например, дихлорометан. Други подходящи условия на купелуване са описани в метод 2 по-долу.
Съединенията с формула (III) са или известни или се получават като се използва т конвенционални методи.
Съединенията с формулата (II) могат да се получат както е показано в Схема 1 по-долу.
2. Съединенията с формулата (I) могат да се получат както е показано в Схема 1.
Схема 1
(IV) (V)
(И) в която Р е подходяща защитна група като например третбутилоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил и съединенията с формулата (II) и (VII) са в екзоформа. В един типичен метод, в който Р е трет-бутилоксикарбонил, амин с формулата (IV) взаимодейства с ди-трет-бутил бикарбонат в присъствието на база акцептор, като например воден разтвор на натриев хидроксид и в подходящ разтворител, като например тетрахидрофуран.
Защитеният амин с формулата (V) може да се редуцира до алдехид с формулата (VI), като се използва подходящо редуциращо средство, например, като се използва диизобутилалуминиев хидрид в дихлорометан при температура по-ниска от-70°С.
Редуктивно аминиране на алдехида с формулата (VI) с амин с формулата (в екзо-формата):
HN.
(VIA) води до съединение е формулата (VII). Реакцията може да се проведе в присъствието на излишък от подходящ редуктор, например натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид, в система с протонен разтворител например, оцетна киселина в дихлорометан или 1,1,1-трихлороетан, при стайна температура.
Премахването на защитата на съединение с формулата (VII) може да се проведе като се използват конвенционални условия. Където Р е трет-бутилоксикарбонил се използва трифлуороцетна киселина или водна солна киселина в разтворител като например дихлорометан или * метанол при стайна температура.
Съединение с формулата (II) може да се превърне в съединение с формулата (I) чрез взаимодействие със съединение с формулата:
rJcoz (VIB) в която Z е активната група на карбоксилната киселина като например хлоро или 1Н-имидазол-1-ил, като се използват конвенционални условия, например като се използва Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, триетиламин и дихлорометан.
За предпочитане, съединение с формулата (VIB) се получава in situ от съединение с формулата (III) като се използва карбодиимид като например 3-(3-диметиламино-1-пропил)-1-етилкарбодиимид или К-бензил-ЬГ-циклохексил-карбодиимид-полимерносвързан, евентуално в присъствието на 1-хидроксибензотриазол хидрат, и взаимодейства със съединение с формулата (II). Реакцията може да се проведе в подходящ разтворител като например дихлорометан, тетрахидрофуран или етилацетат, евентуално в присъствието на база като например третичен амин, например триетиламин или Nетилдиизопропиламин, при приблизително стайна температура.
Алтернативно, киселината с формулата (III) най-напред се активира с бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), бромо-трис-пиролидинофосфониев хексафлуорофосфат (PYBrOP), или 2-флуоро-1-метилпиридиниев ртолуенсулфонат (реактив на Mukaiyama) в присъствието на излишък от N-метилморфолин, триетиламин или N-етилдиизопропиламин в подходящ разтворител като например тетрахидрофуран, дихлорометан или етилацетат, при стайна температура при което се получава съединение с формулата (VIB) и то взаимодейства със съединение с формулата (II).
Алтернативно, киселинен хлорид с формула (VIB), в която Z е хлоро може да взаимодейства със съединение с формулата (II), евентуално в присъствието на подходяща база, например триетиламин, N-етилдиизопропиламин, натриев карбонат, калиев карбонат или натриев бикарбонат, и в подходящ разтворител като например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, при стайна температура.
Ще стане ясно, че превръщането на съединение с формулата (VII) в съединение с формулата (I) през съединение с формулата (II) може да се изпълни в едносъдов метод чрез премахване на защитата/купелуване като се използват подобни на по-горе описаните методи.
Съединение с формулата (VIA) могат да се получат както е показано в Схема 2.
Схема 2
(VIII) (IX)
в която Р1 е подходяща защитна група, като например третС бутилоксикарбонил или бензил и съединенията с формулите (X), (XI) и (XII) са в екзо-форма.
Оксим с формулата (IX) може да се получи чрез кондензация на кетон с формулата (VIII) с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на база, например пиридин, и в подходящ разтворител, обикновено етанол. Реакцията се провежда обикновено при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник.
Когато Р1 е трет-бутилоксикарбонил или бензил, редукция на оксим с формулата (IX) може да се постигне като се използва натрий в w присъствието на алкохол, обикновено пентанол, или чрез електрохимична редукция, при което се получава амин с формулата (X).
Амид с формулата (XI) може да се получи чрез купелуване на защитения амин с формулата (X) с 2-метилпропанова киселина, или нейно активирано производно Купелуването може да се постигне като се използват конвенционални методи за формиране на амидна връзка, като например както е описано в Методи 1 и 2 по-горе. Обикновено, най-напред се активира киселината като се използва карбодиимид, като например 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид, евентуално в присъствието на 1-хидроксибензотриазол, в подходящ разтворител като например дихлорометан, и в присъствието на база, например третичен амин като например триетиламин или диизопропиламин, и след това взаимодейства с амина с формулата (X). Алтернативно, взаимодействието може да се проведе като се използва
2-метилпропаноилхлорид в присъствието на база, като например натриев карбонат и подходящ разтворител, например дихлорометан.
Триазол с формулата (XII) може да се получи в ’’един съд, по двуетапен метод първо чрез купелуване на амид с формулата (XI) с оцетен хидразид, последван от in-situ циклокондензация. Обикновено, амидът се активира най-напред с фосфорен оксихлорид в разтворител като например хлороформ и в присъствието на база, например пиридин, при 0 °C., след това се третира с оцетен хидразид в подходящ разтворител, например хлороформ, и реакционната смес се загрява под обратен хладник. Реакцията може да се изтегли към завършване в присъствието на киселина, например р-толуенсулфонова киселина, и в подходящ разтворител като например толуен при повишена температура (например, 110° С.).
Премахването на защитата от съединение с формулата (XII) като се използва стандартен начин осигурява амина с формулата (VIA). Обикновено, когато Р1 е бензил, премахването на защитата се извършва чрез каталитично хидриране, като например като се използва паладиев (II) хидроксид като катализатор в подходящ разтворител, например етанол, в присъствието на амониев формат при 70° С. Алтернативно, премахването на защитата можа да се изпълни чрез каталитично хидриране като се използва паладий върху въглен като катализатор в подходящ разтворител като например метанол, евентуално в присъствието на подходяща киселина като например ртолуенсулфонова киселина.
3. Съединенията с формулата (I) могат да се получат както е показано в Схема 3.
(XIII)
Схема 3
в която R е Н или СрСб алкил.
Амид с формулата (XIV) може да се образува чрез конвенционални методи за образуване на амидна връзка като например чрез активиране най-напред на киселина с формулата (XIII) (в която R3 е Н), или като киселинен хлорид, или като се използват други методи, описани по-горе в методи 1 и 2, последвано от взаимодействие с амина с формулата (VIA). Алтернативно естер с формулата (XIII) (в която R е Ci-Сб алкил) може да реагира директно с амина или с негова метална сол. Така киселинният хлорид и аминът, или неговата сол, може да взаимодейства в присъствието на излишък от подходяща база, например Na2CO3, NaHCCh, К2СОз, триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин, и в подходящ разтворител, например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, с или без вода като съразтворител. Алтернативно киселината може да се активира с 1-[3(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (WCDI), CDI (Ι,Γ-карбонилдиимидазол) или DCC (1,3-дициклохексилкарбодиимид) и НО АТ (1-хидрокси-7-азабензотриазол) или НОВТ (1хидроксибензотриазол хидрат), и взаимодейства с амина в присъствието на база, например триетиламин, в разтворител като например THF, дихлорометан или толуен. Естерът и аминът също така или неговата метална сол, могат да взаимодействат в присъствието на база, например триетиламин, и на евентуален катализатор в разтворител като например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, с или без вода като съразтворител. Алтернативно, естерът, аминът и един ензимен катализатор могат да взаимодействат в разтворител, като например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, с или без вода като съразтворител. За предпочитане, киселинният хлорид, аминът и Na2CO3 взаимодействат в дихлорометан и вода, или киселината се третира с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, при което се получава имидазолидът и след това взаимодейства с амина в дихлорометан в присъствието на триетиламин.
Амидът с формулата (XIV) може да се редуцира, като например се използва нуклеофилен хидриден реагент или електрофилен хидриден реагент, или чрез каталитично хидриране, или като се използва алкил- или арил-силан с подходящ катализатор от преходен метал, при което се получава съединение с формулата (I). Типични условия включват използването на Red-Al® (натриев бис(2метоксиетокси)алуминиев хидрид) в THF или толуен, или боран в THF.
4. Съединенията с формулата (I) могат да се получат както е показано в Схема 4.
Схема 4
(XV) (XVI) (VIA) ----- (I) в която Y е -CO2R4, -CN или -C(O)NHR4, в която R4 е Н или Сг Сб алкил
Реакцията за получаване на алдехид с формулата (XVI) може да се изпълни чрез редукция на естер, нитрил, амид или киселина (например активирана с подходящ реагент) с формулата (XV), като например с редуктор хидрид, в подходящ разтворител. Алтернативно, редукция на естер, нитрил или киселина (активирана с подходящ реагент) с формулата (XV) може да се постигне с подходящ катализатор от преходен метал, източник на водород и в подходящ разтворител. Типичните условия включват редукция на естер, нитрил или амид с алуминиев или борен хидрид като например DIBAL (диизобутилалуминиев хидрид), Red-Al®, 1лА1(О(трет-Ви))з или (Ме2СНСН(Ме))2ВН в разтворител като например THF, дихлорометан или толуен; или редуциране на киселинния хлорид с катализатор преходен метал като например Pd/C или Pd/BaSO4, под водород с модификатор като например 2,4-диметилпиридин и в разтворител като например THF или толуен.
Предпочитаните условия включват редукция на естер с DIBAL в дихлорометан или толуен.
Съединение с формулата (1) може да се получи чрез редуктивно аминиране като се използва алдехидът с формулата (XVI) и аминът с формулата (VIA), или неговата сол. Обикновено взаимодействието може да се проведе чрез реакция на алдехида с 0.8-1.5 mol eq. амин, или негова сол, евентуално в присъствието на 0.1-3 mol eq. протонна киселина, или с редуктор като например натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид, или като се използва каталитично количество катализатор от преходен метал, като например паладиев, платиниев или родиев и източник на водород като например молекулен водород или амониев формат, в подходящ разтворител като например дихлорометан, ацетонитрил, толуен, етанол или 2-пропанол. За предпочитане алдехидът взаимодейства с тозилатната сол на амина в присъствието на натриев триацетоксиборохидрид и следи от оцетна киселина в дихлорометан при стайна температура.
Алдехид с формулата (XVI) може да се получи също от алкохол с формулата:
(XVIA)
R1’
ΌΗ
чрез стандартни методи на окисление, например, като се използва окислител като например DMSO/серен триоксид-пиридинов комплекс, DMSO с (СОС1)2, МпО2 или СгОз, с или без база, в подходящ разтворител като например дихлорометан, толуен, ацетон или ацетонитрил; като се използва катализатор преходен метал като например Rh или Ru, с или без база, и хидриден акцептор като например кетон, в подходящ разтворител като дихлорометан, ацетон, толуен или ацетонитрил; или като се използва каталитично количество окислител като например ТРАР (тетраметиламониев перрутенат) или TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободен радикал), с или без твърда подложка, със стехиометрично количество реокислител за катализатора, като например NMO (4-метилморфолин N-оксид), кислород или натриев хипохлорит или хипобромит, в подходящ разтворител като например дихлорометан, ацетон, толуен или ацетонитрил. Предпочитаните условия включват използването на DMSO, серен триоксид-пиридинов комплекс и триетиламин в дихлорометан, или TEMPO, KBr, NaOCl, вода и дихлорометан.
5. Съединенията с формулата (I) могат да се получат чрез редуктивно аминиране на съединение с формулата (XV), в която Y е CN и амин с формулата (VLA), или негова сол. Редукцията може да се проведе, като се използва катализатор преходен метал, евентуално в присъствието на киселина, и източник на водород, в подходящ разтворител. В един обичаен метод се използва паладий върху въглен или платиниев (IV) оксид и разтворител като например метанол, оцетна киселина или 2-пропанол.
6. Съединенията с формулата (I) могат да се получат чрез алкилиране на амин с формулата (VIA), или на негова сол (киселиноприсъединителна или метална сол), като се използва съединение с формулата:
(XVII)
в която Z1 е отцепваща се група като например халогено, С1-С4 алкансулфонилокси, бензенсулфонилокси или р-толуенсулфонил-окси, евентуално в присъствието на база и/или катализатор за фазово превръщане.
Реакцията може да се проведе обикновено в присъствието на база като например триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин; DBU (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; или неорганична база като например Иа2СОз, ИаНСОз, К2СОз или Сб2СОз: евентуално в присъствието на катализатор за фазово превръщане, и в разтворител като например ацетонитрил, DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсулфоксид), 1,4-диоксан, THF или толуен. Алтернативно, метална сол на амина (т.е. депротонирана форма) може да взаимодейства със съединение с формулата (XVII) в подходящ разтворител като например THF, DMF или 1,4-диоксан. За предпочитане реакцията се провежда чрез взаимодействие на амина и съединение с формулата (XVII) или с DBU в ацетонитрил, или К2СОз и 18-корона-6(1,4,7,10,13,16-хексаоксациклооктадекан) в THF
7. Съединенията с формулата (I) могат да се получат както е показано в Схема 5.
Схема 5
(I)
Съединение с формулата (XVIII) може да се получи реакция на Mannich на съединение с формулата:
R2COCH3 (XX) със съединение с формулата (VIA), или негова сол, формалдехид или негов еквивалент, с или без киселина, в подходящ разтворител. Типични условия включват взаимодействие на амина и кетона с киселина като например солна киселина, сярна киселина, ртолуенсулфонова киселина или оцетна киселина, и параформалдехид в подходящ разтворител като например етанол, метанол, 2-пропанол или DMF: или взаимодействие на аминовата сол (като например хидрохлорид, сулфат или тозилат) с кетона и параформалдехид в подходящ разтворител като например етанол, метанол, 2-пропанол или DMF.
Алтернативно, съединение с формулата (XVIII) може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формулата (VIA), или негова сол, със съединение с формулата:
r2coch2ch2z2 (XXI) в която Z2 е отцепваща се група, като например дефинициите погоре за Z1, като се използва стандартни условия за алкилиране като например както е описано за метод 6 по-горе.
Енамид с формулата (XIX) може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формулата (XVIII) с амид с формулата
R^ONHz (XXII) при дехидратиращи условия, с или без киселинен катализатор и в подходящ разтворител; или чрез взаимодействие на съединение с формулата (XVIII) най-напред с хидроксиламин, или негова сол, и след това взаимодействие на междинното съединение с киселинен анхидрид с формулата:
(RiCO)2O (XXIII) катализатор преходен метал, и киселина в подходящ разтворител; или чрез взаимодействие на съединение с формулата (XVIII) най-напред с амоняк, или негова сол, и след това взаимодействие на междинното съединение с киселина с формулата (III), или нейно активирано производно, при стандартни условия. Обикновено съединение с формулата (XVIII) взаимодейства с амид с формулата (XXII) в присъствието на каталитично количество киселина с азеотропно отделяне на вода или отделяне на вода като се използва дехидратиращо средство като например молекулни сита.
Съединение с формулата (I) може да се получи чрез асиметрична редукция на енамид с формулата (XIX), като например се използва 0.001-0.1 mol eq. преходен метал, като например Rh, Ru, Pd, Pt, Ir, или Ti, 0.001-0.2 mol eq. хирален лиганд, като например BINAP (2,2 бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), tol-BINAP (2,2-бис(ди-ртолилфосфино)-1,1'-бинафтил), Du-PHOS (1,2-бис(2,5-диметилфосфолано)-бензен) или Penn-Phos (Р,Р'-1,2-фениленбис(ендо-2,5 диметил-7-фосфабицикло[2,2,1]хептан), водороден донор, като например молекулен водород, фенилсилан, 2-пропанол или амониев формат, и подходящ разтворител като например метанол, етанол, ацетонитрил, толуен, етилацетат, 2-пропанол или THF, при от 0° С до температура на кипене под обратен хладник и евентуално при
повишено налягане.
8. Съединение с формулата (I) може да се получи както е показано в Схема 6.
(D
Кетон с формулата (XVIII) може да се превърне в рацемичен амин с формулата (IIA) чрез редуктивно аминиране при конвенционални условия като се използва амоняк, или негов еквивалент, и редуктор в подходящ разтворител.
Рацемичният амин с формулата (ПА) може да се раздели, при което се получава амин с формулата (II) като се използват стандартни техники, като например чрез класическа, кинетична или динамична техники за разделяне.
Аминът с формулата (II) може да се превърне в съединение с формулата (I) чрез начините, описани в методи 1 и 2.
Алтернативно, рацемичен амин с формулата (ПА) може да се превърне в съединение с формулата (I) като се използва съединение с формулата (III), или негово подходящо активирано производно, хирален катализатор, евентуално като се използва катализатор за рацемизиране на наличния нежелан изомер, и подходящ разтворител.
Аминът с формулата (II), или негова метална сол (т.е. депротонирана форма), може да се превърне също така в съединение с формулата (I) чрез взаимодействие с естер с формулата:
r/ccer5 (XXIV) в която R5 е естер-образуваща група, като например Cj-Сб алкил. Обикновено реакцията може да се проведе чрез взаимодействие на естера и амина, или на негова метална сол, с излишък от база, като например триетиламин и евентуален катализатор в разтворител като например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, с или без вода като съразтворител: или чрез взаимодействие на естера и амина в присъствието на ензимен катализатор в разтворител като например дихлорометан, етилацетат, THF или толуен, с или без вода като съразтворител.
Всички реакции по-горе и получаванията на нови изходни вещества, използвани в предходните методи са конвенционални и на специалистите в областта ще са известни подходящи реагенти и реакционни условия за тяхното изпълнение или получаване както и методи за изолиране на желаните вещества, като се използват предходните литературни източници и примерите и получаванията към тях.
Фармацевтично приемлива сол на съединение с формулата (I) може да се приготви лесно чрез смесване на разтвори на съединение с формулата (I) и желаната киселина. Солта може да се утаи от разтвора и да се отдели чрез филтруване или може да се получи обратно чрез изпаряване на разтворителя.
Съединенията с формула (I), и техните фармацевтично приемливи соли, са полезни, защото са фармакологично активни в животни, включително хора. По-специално, те са полезни при лечението на заболявания в които участва модулацията на CCR5 рецепторите. Болестни състояния, които могат да се споменат са HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване. Съединенията с формула (I), и техните фармацевтично приемливи соли, могат да се прилагат самостоятелно или да бъдат част от комбинирана терапия.
Съединенията от това изобретение могат да се използват за лечение на респираторни заболявания, задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит и хроничен синузит. Други състояния, които могат да се третира са тези инициирани, засегнати или са по някакъв друг начин свързани с Тклетки, преминаващи в различни органи. Очаква се, съединенията от това изобретение да бъдат полезни за лечението на такива състояния и по-специално, но без да се ограничават от следващите, при които е доказана корелация с CCR5 или CCR5 хемокини: възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително, но без да се ограничава от бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност.
За съвременен обзор за възможни приложения на хемокини и блокери на хемокиновия рецептор виж Cascieri, М.А., and Springer,
M.S., The chemokine/ chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (Aug. 2000).
Ползата от съединенията от настоящето изобретение с формула (I) като инхибитори на HIV инфекция може да се демонстрира с коя да е известна в областта методология, като например анализи на HIV микрокултури, описани в Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990), и псевдотипния HIV анализ, описан в Connor et al., Virology 206(2)935-44 (1995).
Способността на съединенията c формула (I) и на техните фармацевтично приемливи соли да модулират хемокиновата рецепторна активност е показана чрез методология, известна в областта, като например чрез използване на анализ на свързване на CCR5, като се следват методите, описани в Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996); и/или чрез използване на анализ за мобилизация на вътреклетъчния калций, както е описано от същите автори. Клетъчни линии, които експресират рецептора, представляващ интерес, включват такива които естествено експресират рецептора, като например РМ-1 или IL-2 стимулирани лимфоцити от периферна кръв (PBL), или клетка, която по генно инженерен път е проектирана да експресира рекомбинантен рецептор, като например СНО, 300.19, L 1.2 или НЕК-293.
Съединенията с формулата (I) могат да се прилагат самостоятелно но обикновено се прилагат в смес с подходящ фармацевтичен ексципиент, разредител или носител, избран в зависимост от желания начин на прилагане и стандартната фармацевтична практика.
Например, съединенията с формула (I) могат да се прилагат орално, букално или сублингвално под формата на таблетки, капсули, мултичастичкови, гелове, перли, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи средства, за незабавно, забавено, модифицирано, продължително, пулсово или контролирано освобождаване. Съединенията с формулата (I) могат да се прилагат също така като бързодиспергиращи се или бързоразтварящи се дозирани форми или под формата на високоенергийна дисперсия или като покрити частици. Подходящите препарати на съединенията с формулата (I) могат да бъдат според желанието като покрити или непокрити форми.
Такива твърди фармацевтични състави, като например таблетки могат да съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин и нишесте (предимно царевично, картофено или от топиока), дезинтегратори като като натриев нишестен гликолат, натриев кроскармелоза и някои комплексни силикати, и гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захароза, желатин и акация. Могат да се включат допълнително и смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк.
Общи примери
Една формулировка за таблетка включва обикновено от 0.01 mg до 500 mg активно съединение като теглото на таблетката може да бъде от 50 mg до 1000 mg. По-долу е даден пример за състав за таблетка от 10 mg:
компонент % тегло/тегло
с-ние с формула (I) или сол 10.000*
лактоза 64.125
нишесте 21.375
натриева кроскармелоза 3.000
магнезиев стеарат 1.500
*Количеството се регулира в зависимост от активността на лекарството.
Таблетките се приготвят чрез стандартен метод, например, чрез директно компресиране или метод на мокро или сухо гранулиране. Сърцевината на таблетката може да бъде покрита с подходящи покрития.
Твърди състави от подобен тип могат да се използват и като пълнители в желатинови капсули или НРМС капсули. В този смисъл предпочитаните ексципиенти включват лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или високомолекулни полиетиленгликоли. Когато се приготвят водни суспензии и/или еликсири съединенията с формула (I) могат да се комбинират с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или бои и с емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин и техни комбинации.
Съединенията с формула (I) могат също така да се приложат парентерално, например интравенозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интраретрално, интрастернално, интракраниално, интрамускулно или субкутанно или могат да се прилагат чрез инфузия или безиглена техника. Най-добре те се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли или глюкоза за да стане разтворът изотоничен с кръвта. Водните разтвори трябва да се буферират подходящо (предимно до pH от 3 до 9) ако е необходимо. Получаването на подходящи парентерални формулировки при стерилни условия се изпълнява лесно със стандартните фармацевтични техники, известни на специалистите в областта. За орално и парентерално приложение към човек, дневната доза от съединенията с формула (I) и на техните фармацевтично приемливи соли е от 0.01 до 30 mg/kg (в единични или разделни дози) и предимно в областта от 0.01 до 15 mg/kg. Таблетките или капсулите на съединение с формула (I) могат да съдържат от 1 mg до 0.5 g от съединението за прилагане еднократно, два или повече пъти както е подходящо. Във всеки случай лекарят ще определи най-подходящата доза за всеки отделен пациент и тя ще зависи от възрастта, теглото и реакцията на съответния пациент. Горните дози са примерни за общ случай. Разбира се може да има отделни случаи, в които са необходими по-високи или по-ниски дози и те влизат в обхвата на това изобретение.
Предпочита се оралното приложение. Приложението става предимно малко преди искания ефект.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат интраназално или чрез инхалация и се разпространяват удобно под формата на сухи прахове за инхалация или под формата на аерозолен спрей като резервоар под налягане, помпа, спрей, пулверизатор с или без използване на подходящ изтласкващ газ, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоро-тетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като например 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134а) [запазена марка], или1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227ЕА) [запазена марка], въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, дозата може да се определи, като се осигури вентил за дозиране на измерено количество. Резервоарът под налягане, помпата, спрейят, пулверизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия на активния компонент, например при използване на смес от етанол и изтласкващ газ като разтворител, който може да съдържа допълнително смазващо средство, например сорбитан триолеат. Капсулите и патроните (приготвени например от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да се приготвят да съдържат прахова смес от съединението с формула (I) и подходяща основа на прах като лактоза или нишесте.
Аерозолните формулировки или формулировки от сухи прахове са приготвени така, че всяка изпръскваща доза или пуфда съдържа от ¢4 1 pg до 10 mg съединение с формула (I) за прилагане към пациента.
Общата дневна доза с аерозол е в областта от 1 pg до 20 mg, която може да се приложи като единична доза или по-често в разделни дози през деня.
Алтернативно, съединенията с формула (I) могат да се прилагат под формата на супозитории или песарий, или могат да се прилагат локално под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мехлем или прах за напръскване. Съединенията с формула (I) могат да се прилагат трансдермално като се използват пастили. Те могат да се прилагат също така пулмонарно или ректално.
Те могат да се прилагат също така и окулярно, особено за лечение на неврологични заболявания на окото. За офталмологично приложение, съединенията могат да се приготвят като микронизирани суспензии в изотоничен, с регулирано pH, стерилен солев разтвор или предимно като разтвори в изотоничен, с регулирано pH стерилен солев разтвор, евентуално в комбинация с консерванти като например бензилалкониев хлорид. Алтернативно те могат да се формулират под формата на мехлем като вазелин.
За локално приложение върху кожата, съединенията с формула (I) могат да се приготвят като подходящи мехлеми, съдържащи активното съединение, суспендирано или разтворено например в смес с едно или повече от следните вещества: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно те могат да се приготвят като подходящ лосион или крем, суспендирани или разтворени например в смес от едно или повече от следните вещества: минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилестерен восък, цетеарилалкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
Съединенията с формулата (I) могат да се използват също така в комбинация с циклодекстрин. Циклодекстрините са известни с това, че образуват включени и не-включени с лекарствените молекули. Образуването на лекарство-циклодекстрин комплекс може да модифицира разтворимостта, скоростта на разтваряне, бионаличността и/или стабилността на лекарствената молекула. Комплексите лекарство-циклодекстрин са обикновено подходящи за повечето дозирани форми и начини на прилагане. Като алтернатива на директното комплексиране с лекарството циклодекстринът може да се използва като спомагателна добавка, например като носител, разредител или солюбилизатор. Алфа-, бета- и гама-циклодекстрини се използват най-много и във WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A98/55148 са дадени подходящи примери.
Съединенията с формула (I), и техните фармацевтично приемливи соли, имат предимството, че са по-селективни, имат пократък старт на действие, по-силни са, по-стабилни са, по-устойчиви са на метаболизъм, или притежават други желани характеристики в сравнение със съединенията от предшестващото ниво.
В обхвата на настоящето изобретение са варианти, включващи съвместно прилагане и състави, които съдържат освен съединение от настоящето изобретение като активен компонент, допълнителни терапевтични средства и активни компоненти. Такива мултиплени лекарствени режими, често наречени комбинирана терапия, могат да се използват при лечението и профилактиката на кое да е от заболяванията или състоянията, медиирани от или асоциирани с CCR5 хемокиновата рецепторна модулация, особено инфекция чрез човешки имунодефицитен вирус, HIV. Използването на такива комбинации терапевтични средства е особено уместно по отношение на лечението и профилактиката на инфекция и разпространението на човешки имунодефицитен вирус, HIV, и сродните патогенни ретровируси в пациент, нуждаещ се от лечение или такъв с риск да стане такъв пациент. Способността на такива ретровирусни патогени да се развият за кратък период от време в щамове, устойчиви на всяка монотерапия, прилагана към споменатия пациент е добре известно от литературата.
В допълнение към изискването за терапевтична ефективност, което може да направи необходимо използването на активни вещества в допълнение към съединенията с формула (I), модулиращи CCR5 хемокиновите рецептори и техните фармацевтично приемливи соли, е възможно да има допълнителна причина, която да принуждава или да препоръчва използването на комбинации от лекарства, включващи активни компоненти, които представляват допълнително лечение, т.е. които допълват действието на съединенията на настоящето съединение, модулиращи CCR5 хемокиновия рецептор. Такива допълнителни лекарствени средства, използвани за целите на подпомагащото лечение, включват лекарства, които вместо директно лечение или профилактика на заболяването или състоянието, медиирано от или свързано с модулиране на CCR5 хемокиновия рецептор, лекуват заболяване или състояние, които са пряк резултат от или индиректно съпътстват основното или лежащото в основата на модулираното от CCR5 хемокинов рецептор заболяване или състояние. Например, когато основното заболяване или състояние, свързано с модулиране на CCR5 хемокиновия рецептор е HIV инфекция и усложнения от нея, е необходимо или поне желателно да се лекуват инфекции от условно-патогенни микроорганизми, тумори и други състояния, които се явяват в резултат на компрометираното имунно състояние на пациента, който се лекува. Със съединенията с формула (I) могат да се използват други активни средства и техни фармацевтично приемливи соли, за да се осигури например имунна стимулация или да се лекува болка или възпаление, които съпътстват началната и основна HIV инфекция.
Така, методите на лечение и фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат да използват съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли под формата на монотерапия, но споменатите методи и състави могат да се използват и под формата на комбинирана терапия, в която едно или повече съединения с формула (I) или техните фармацевтично приемливи соли се прилагат едновременно в комбинация с едно или повече известни терапевтични средства като тези, описани подробно по-нататък.
Предпочитани комбинации от настоящето изобретение включват едновременно или последователно лечение със съединение с формула (I), или с техните фармацевтично приемливи соли и един или повече инхибитори на HIV протеаза и/или инхибитори на HIV обратната транскриптаза, избрани предимно от класа на ненуклеозидни инхибитори на обратна транскриптаза (NNRTI), включващи, но без да се ограничават от невирапин, делавирдин и ефавиренц; от нуклеозид/нуклеотидните инхибитори включващи, но без да се ограничават от зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, и адефовир и дипивоксил; и от протеазните инхибитори, включващи, но без да се ограничават от индинавир, ритонавир, сахинавир, нелфинавир, лопинавир и ампренавир. Други средства, полезни в гореописаното предпочитано изпълнение от комбинации от настоящето изобретение включват настоящи и такива, които ще се открият след изследване лекарства от кой да е от горните класове инхибитори, включващи, но без да се ограничават от FTC, РМРА, фозивудин тидоксил, талвиралин, S-1153, МКС-442, MSC-204, MSH-372, DMP 450, PNU-140690, АВТ-378, и KNI-764. В обхвата на предпочитаните изпълнения са включени също комбинации от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с допълнително терапевтично средство, използвано за целите на помощно лечение, където споменатото допълнително терапевтично средство включва един или повече елемента, независимо избрани от групата, състояща се от инхибитори на пролиферация, например хидроксиуреа; имуномодулатори, например сарграмостим и различни форми на интерферон или интерферонови производни; инхибитори на сливането, например AMD3100, Т-20, PRO-542, AD-349, ВВ-10010, и други хемокинови рецепторни агонисти/ антагонисти; модулатори на тахикининови рецептори например NK1 антагонисти; интеграз инхибитори, например AR177; RnaseH инхибитори; инхибитори на вирусна транскрипция и РНК репликация; и други средства, които инхибират вирусната инфекция или подобряват състоянието или изхода на заразените с HIV индивиди чрез различни механизми.
Предпочитани методи на лечение от настоящето изобретение за предотвратяване на HIV инфекция, или лечение на авиремни и асимптоматични субекти потенциално или ефективно заразени с HIV, включват, но без да са ограничават от прилагане на съединение, независимо избрано то групата, състояща се от: I) съединение в обхвата на формула (I), както е разкрито тук; п) един NNRTI в допълнение към съединение от I); iii) два NRTI в допълнение към съединение от I); iv) един NRTI в допълнение към комбинацията от й); и v) съединение, избрано от класа протеазни инхибитори, използвано вместо NRTI в комбинации iii) и iv).
Предпочитани методи на настоящето изобретение за терапия на заразени с HIV индивиди с установена виремия или ненормално нисък CD4 брой включват освен това елемент, избран от: vi) лечение съгласно i) по-горе в допълнение към стандартните препоръчани първоначални режими за терапията на доказани HIV инфекции, например виж http://hivatis.org/trtgdlns.html. Такива стандартни режими включват, но не са лимитирани от средство от класа протеазни инхибитори в комбинация с два NRTI; и vii) стандартните препоръчани първоначални режими за терапията на доказана HIV инфекция, например, виж http://hivatis.org/trtgdlns.html, където или протеаза инхибиращият компонент, или един от двата NRTI е/са заместени със съединение в обхвата на формула (I), както е описано тук.
Предпочитаните методи на настоящето изобретение за терапия на заразени с HIV индивиди, на които не е проведена антивирусна терапия, включват освен това елементи, които могат да се избират от viii) лечение съгласно i) по-горе в допълнение към стандартните препоръчителни режими за терапия на такива пациенти, например, виж http://hivatis.org/trtgdlns.html; и ix) стандартните препоръчани първоначални режими за терапията на пациенти, на които е проведено неуспешно антивирусно лечение, например, виж http://hivatis.org/trtgdlns.html, където или един от протеаза инхибиращите компоненти, или един от двата NRTI е/са заместени със съединение в обхвата на формула (I), както е описано тук.
В гореописаното предпочитано изпълнение, комбинациите на настоящото изобретение, съединението с формула (I) и други терапевтично активни средства могат да се прилагат като дозирани форми или поотделно или съвместно и по отношение на тяхното време на прилагане - или серийно или едновременно. Така прилагането на едно средство може да бъде преди, конкурентно на или следващо на прилагането на друго средство(а).
Трябва да се разбира, че всички отнасяния тук за лечение включват лечебно, палиативно и профилактично лечение.
Така изобретението осигурява:
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват;
методи за получаване на съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват;
Фармацевтичен състав включващ съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или носител;
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за приложение като лекарствено средство;
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за лечение на разстройство в което участва модулацията на CCR5 рецепторите;
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за лечението на HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване;
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за лечението на респираторно заболяване задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит или хроничен синузит;
съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за лечението на възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност;
приложението на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за производството на лекарство за лечение на разстройство, при което е включена модулацията на CCR5 рецепторите;
приложението на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за производството на лекарство за лечението на HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване;
приложението на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за производството на лекарство за лечението на респираторно заболяване задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит или хроничен синузит; приложението на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, за производството на лекарство за лечението на възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност;
метод за лечение на бозайник с разстройство, при което е включена модулацията на CCR5 рецепторите, включващ лечение на споменатия бозайник с ефективно количество от съединение с формулата (I) или с негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав;
метод за лечение на бозайник от HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване включващ лечение на споменатия бозайник с ефективно количество от съединение с формулата (I) или с негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав;
метод за лечение на бозайник с респираторно заболяване задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит или хроничен синузит включващ лечение на споменатия бозайник с ефективно количество от съединение с формулата (I) или с негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав;
метод за лечение на бозайник от възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност включващ лечение на споменатия бозайник с ефективно количество от съединение с формулата (I) или с негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав; и междинни съединения с формулите (II), (ПА), (VII), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) и (XIX).
Изобретението се илюстрира със следващите примери, в които са използвани следните съкращения:
0.88 амоняк=концентриран разтвор на амониев хидроксид, 0.88 SG
Ь=час тт=минута
М8=масспектър
НМБ.=ядреномагнитен резонанс
Ме=метил
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 1\[-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} -циклобутан-карбоксамид
М-Бензил-ЬГ-циклохексилкарбодиимид-полимерно свързан (1.15 g, 0.88 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 11 (250 mg, 0.68 mmol) и циклобутанкарбоксилна киселина (130 μΐ, 1.37 mmol) в дихлорометан (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се филтрува през Celite® (филтруване I с помощ) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху f силикагел, като се използва градиент на елуиране дихлорометан:
метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 до 95:5:0.5, обемни) при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 200 mg.
Намерено С, 69.98; Н, 8.67; N, 14.89%
C27H39N5O;0.2 CH2CI2; изчислено С, 70.01; Н, 8.51; N, 15.01%
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.40 (6Н, d), 1.63 (4Н, m), 1.85-2.45 (14Н, m), 2.52 (ЗН, s), 3.00 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.15 (1H, m 6.35 (1H, m), 7.15-7.40 (5H, m).
LRMS: m/z 450.3 (MH+) [a]D-34.0° (c=0.10, MeOH)
Пример 2
N-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло-[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}циклопентан-карбоксамид
Циклопентанкарбоксилна киселина (115 μΐ, 1.06 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 11 (300 mg, 0.82 mmol), хидроксибензотриазол хидрат (10 mg, 74 pmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид метиодид (300 mg, 1.07 mmol) в дихлорометан (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Към сместа се добавя наситен воден разтвор на натриев карбонат (50 ml) и съединението се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 до 96:4:0.4, обемни), при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 330 mg.
Намерено С, 69.73; Н, 9.00; N, 14.09% C28H4iN5O; 0.25 СН2С12; изчислено С, 69.98; Н, 8.63; N, 14.44%.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.35 (6H, d), 1.51-2.04 (16H, m), 2.17 (2H, m), 2.39 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.95 (1H, m), 3.36 (2H, s), 4.25 (1H, m), 5.09 (1H, m), 6.12 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m). LRMS: m/z 464.8 (MH*) [a]D-29.21° (c=0.10, MeOH) Точка на топене: [° C.]: 68-70
Пример 3
N-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло-[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4,4трифлуоробутанамид
К-Бензил-ЬГ-циклохексилкарбодиимид полимерно свързан, (370 mg, 0.336 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 11 (100 mg, 0.27 mmol) и 4,4,4трифлуорбутанкарбоксилна киселина (45 mg, 0.32 mmol) в дихлорометан (4 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през Celite® и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 до 95:5:0.5, обемни), при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 75 mg.
Намерено С, 61.55; Н, 7.46; N, 13.62% C26H36N5OF3;0.25 СН2С12; изчислено С, 61.48; Н, 7.17; N, 13.66% *H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.39 (6Η, d), 1.65 (5Н, m), 1.98 (2Н, m 2.07 (2Н, m), 2.15-2.29 (2Н, m), 2.43 (5Н, m), 2.52 (ЗН, s), 3.00 (1Н, m), 3.40 (2H, s), 4.30 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m)
LRMS: m/z 492.3 (MH*) [a].sup.D-32.41° (c=0.10, MeOH)
Пример 4
N-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло-[3.2.1 ]окт-8-ил] -1 -фенилпропил} -4,4дифлуороциклохексанкарбоксамид
Ь1-Бензил-Ь1'-циклохексилкарбодиимид-полимерно свързан (500 mg, 0.545 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 11 (100 mg, 0.27 mmol) и 4,4-дифлуороциклохексанкарбоксилна киселина (50 mg, 0.30 mmol) в дихлорометан (4 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през Celite® и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 до 95:5:0.5, об.), при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 67mg. Намерено С, 64.68;
Н, 7.88; N, 12.65% C29N41OF2;1.36 Н2О; изчислено С, 64.72; Н, 8.19; N, 13.01% 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.61-2.18 (19H, m),
2.28 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.36 (2H, br d), 4.28 (1H, m), 5.15 (1H, m), 6.48-6.61 (1H, br m), 7.23 (3H, m), 7.36 (2H, m)
LRMS: m/z 514.4 (MH*)
PXRD анализ показва, че съединението е смес от полиморфни форми Форма А и Форма В. Единични кристали от чиста Форма А и Форма В биха могли да се идентифицират и отделят от сместа. PXRD данните за Форми А и В са представени в приложение 1.
Пример 5
N-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло- [3.2.1 ]окт-8-ил] -1 -(З-флуорофенил)пропил} 4,4дифлуороциклохексанкарбоксамид
Съединението от заглавието се получава от съединението от заглавието от Получаване 13 (200 mg, 0.52 mmol) и 4,4,дифлуороциклохексанкарбоксилна киселина (128 mg, 0.79 mmol) като се използва подобен метод на описания в Пример 4, 160 mg.
Намерено С, 64.25; Н, 7.67; N, 12.53% C29H40N5OF3; 0.7 Н2О; изчислено С, 64.00; Н, 7.67; N, 12.87% ^-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.39 (6H, d), 1.60-2.35 (19H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.98 (1H, m), 3.40 (2H, br d), 4.32 (1H, m), 5.14 (1H, m), 6.79 (1H, br m), 6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.31 (1H, m) LRMS: m/z 532 (MH4).
Пример 6
Ь1-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло- [3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} -4,4дифлуороциклохексанкарбоксамид
Чай*»·
Съединението от заглавието от Получаване 20 (176 g, 0.48 mol) се разтваря в дихлорометан (1.76 1). Добавя се наситен воден разтвор на натриев карбонат (1.76 1) и вода (1.76 1). Наблюдава се екзотермична реакция и сместа се охлажда до 15° С. Разтвор на съединението от заглавието от Получаване 14 (131.6 g, 0.72 mol) в толуен (500 ml) се добавя към реакционната смес и се отчита екзотермична реакция. Получената смес се бърка в продължение на 12 h при стайна температура. HPLC анализът на реакционната смес показва, че реакцията е приключила. Добавят се вода (1 1) и дихлорометан (1 1) за да се ускори разделянето на фазите. Фазите се разделят и pH на водната фаза е рН=11. Водната фаза се измива с дихлорометан (1.76 1). Обединените органични фази се измиват с 0.5 М воден разтвор на натриев хидроксид (1.76 1) и след това с вода (1.76 1). Органичната фаза се концентрира и се добавя етилацетат (700 ml). Сместа се оставя да гранулира при стайна температура през нощта. Бялата твърда фаза се филтрува и съединението се измива с етилацетат (60 ml) и се суши във вакуумна пещ в продължение на 12 h при 40° С, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество 146 g (59%).
’H-NMR е идентичен със съединението от заглавието в Пример 4.
PXRD анализ показва, че съединението е една полиморфна форма Форма В. PXRD данните за Форма В са представени в приложение 1.
Точката на топене на Форма В се определя на 197° С (температура на пика) като се използва диференциален сканиращ калориметър Т.А. Instruments 2100 DSC. Сканирането се провежда при
20° С/минута, (стайна температура до 300° С.) с поток от азот.
Пример 7
М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло [3 - .2.1 ] окт- 8-ил] -1 -фенилпропил} -4,4дифлуороциклохексанкарбоксамид
Съединението от заглавието от Получаване 9 се суспендира в дихлорометан (9 ml) и разтвор на съединението от заглавието от Получаване 17 (1 .58 g, 5.35 mmol) в толуен (3.2 foil) се добавя към реакционната смес, последвано от добавяне на оцетна киселина (0.3 ml). Към получения разтвор се добавя на порции натриев триацетоксиборохидрид (1 .36 g, 6.24 mmol). Получената гъста суспензия се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. С HPLC и TLC се анализира проба и се определя краят на реакцията. Добавя се вода (10 ml), последвано от 2 М воден разтвор на калиев хидроксид (10 ml) и фазите се разделят. Водната фаза се измива с дихлорометан (10 ml) и обединените органични фази се измиват с 1 М воден разтвор на калиев хидроксид (10 ml). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане, при което се получава светлокафява пяна, която се суспендира отново в етилацетат (10 ml) в продължение на 12 часа при стайна температура. Бялото твърдо вещество се филтрува и суши в пещ при понижено налягане при 40° С в продължение на 4 часа, при което се получава съединението от заглавието което е идентично със съединението от заглавието от Пример 4, 2.05 g, 75% добив.
Следните получавания илюстрират синтеза на някои междинни съединения, използвани в горните Примери.
Получаване 1
Метил(38)-3-амино-3-фенилпропаноат
Разтвор на трет-бутил (ЗЗ)-З-амино-З-фенилпропаноат (5.04 g,
22.9 mmol) в 2.25 М метанолен хлороводород (100 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 2 1/2 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, прави се основна с наситен воден разтвор на натриев карбонат до pH 8 и фазата се отделя. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (4х). Обединените органични разтвори се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO^, филтруват се и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието, 3.97 g.
^-NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] 1.70 (2Η, s), 2.66 (2Н, d), 3.68 (ЗН, s), 4.43 (1Н, t), 7.25-7.40 (5H, m).
LRMS: m/z 180.3 (MH).
Получаване 2
Метил-(3 S)-3- [(трет-бутоксикарбонил)амино] -3 -фенилпропаноат
Н5С.
Смес от съединението от заглавието от Получаване 1 (5.38 g, 30 mmol), ди-трет-бутил бикарбонат (8.72 g, 40 mmol), тетрахидрофуран (50 ml) и 2N воден разтвор на натриев хидроксид (25 ml) се бъркат при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2х). Обединените органични разтвори се измиват с вода, солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 8.39 g.
!Н NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.41 (9H, s), 2.84 (2H, m), 3.61 (ЗН,
s), 5.10 (1H, bs), 5.41 (1H, bs), 7.22-7.36 (5H, m).
LRMS: m/z 279.7 (MH*)
Получаване 3 трет-Бутил-(1 S)-3-okco-1 -фенилпропилкарбамат
Диизобутилалуминиев хидрид (1 М в дихлорометан, 60 ml, 60 mmol) се охлажда до -78° С и се добавя на капки към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 2 (8.39 g, 30 mmol) в дихлорометан (150 ml) at -78° С. Реакционната смес се бърка в продължение на 90 минути, след това се добавя метанол (предварително охладен до -78° С, 40 ml). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се изсипва в 2 М водна солна киселина (200 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични фази се сушат (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 6.72 g44 XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.42 (9H, s), 2.86-3.00 (2H, m), 5.06 (1H, bs), 5.20 (1H, bs), 7.22-7.38 (5H, m), 9.75 (1H, s).
LRMS: m/z 250.1 (MH).
Получаване 4
8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1 ]октан-3 -он
Разтвор на 2,5-диметокситетрахидрофуран (50 g, 378 mmol) в 0.025 М водна солна киселина (160 ml) се охлажда до 0° С и се бърка в продължение на 16 часа. Добавят се бензиламин хидрохлорид (65 g, 453 mmol), кетомалонова киселина (55 g, 377 mmol) и воден разтвор на натриев ацетат (300 ml, 0.69 М) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се загрява до 50° С за още 90 минути, след това се охлажда в ледена баня и се алкализира до pH 12 с 2 N воден разтвор на натриев хидроксид. Фазите се разделят, и водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх). Обединените органични разтвори се измиват с вода, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпарява при понижено налягане. Полученото кафяво масло се дестилира при понижено налягане (126° С/0.4 kPa), при което се получава съединението от заглавието като мръсно-бяло твърдо вещество, 37.81 g.
*Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.64 (2Н, m), 2.06-2.14 (2Н, m),
2.18 (1 Н, s), 2.23 (1Η, s), 2.68 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.48 (2Й, s), 3.73 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d).
LRMS: m/z 216.3 (Μ1Γ).
Получаване 5
8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он оксим
Смес от съединението от заглавието от Получаване 4 (17.72 g, 82 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (5.72 g, 82 mmol) и пиридин (7.2 ml, 89 mmol), се загрява под обратен хладник в етанол (500 ml) в продължение на 20 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с наситен воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се филтрува и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разпределя между дихлорометан и вода, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието като светлокафяво твърдо вещество, 18.10 g.
*Н NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.45-1.56 (1Н, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, bm), 2.12 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.64 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.38 (2H, d).
LRMS: m/z 231.2 (MH4)
Получаване 6
8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1 ]октан-3-екзо-амин
Разтвор на съединението от заглавието от Получаване 5 (18.10 g, 79 mmol) в пентанол (500 ml) се загрява под обратен хладник. В продължение на 2.5 часа се добавя на порции натрий (22.0 g, 957 mmol). След това реакционната смес се загрява под обратен хладник за още 2 часа, след което се охлажда до 0° С в ледена баня. Добавя се вода докато не престане отделянето на водороден газ. Сместа се подкислява като се използва 6 N водна солна киселина и фазите се разделят. Органичната фаза се екстрахира с 6 N водна солна киселина (Зх), обединените водни екстракти се алкализират до рН12 с натриев хидроксид на гранули (400 g) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх). Обединените органични разтвори се сушат (MgSO4), филтруват се и се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието, 15.65 g.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.20-1.40 (2H, bm), 148 (2H, m), 1.58 (2H,d), 1.64-1.76 (2H, bm), 2.00 (2H, bm), 2.95 (1H, m), 3.19 (2H, bs), 3.57 (2H, s), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.37 (2H, d).
LRMS: m/z 217.3 (MH4).
Получаване 7
П-(8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-екзо)-2-метилпропанамид
Триетиламин (9 ml, 66.8 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 6 (13 g, 60.1 mmol), изомаслена киселина (5.6 ml, 60.5 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (11.6 g, 60.4 mmol) в дихлорометан (150 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се добавят изомаслена киселина (1.4 ml, 15 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етил-карбодиимид хидрохлорид (2.9 g, 15.1 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 дни, след което се добавят изомаслена киселина (2.6 ml, 28 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (5 g, 26 mmol) и триетиламин (3 ml, 22.3 mmol). Реакционната смес се бърка в продължение на 24 часа. Към сместа се добавя наситен воден разтвор на натриев карбонат (300 ml) и съединението се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 to 97:3:0.3, обемни), при което се получава съединението от заглавието като white powder, 9.2 g.
Намерено С, 75.43;Н, 9.30; N, 9.82% Ci8H26N2O изчислено С, 75.48; Н, 9.15; N, 9.78% ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.10 (6H, d), 1.47 (2H, tr), 1.60 (2H, s), 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (1H, m), 3.20 (2H, s),
4.10 (1H, m), 5.15 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
LRMS: m/z 287.4 (MH*)
Точка на топене: [° C.]: 138-140
Получаване 8
8-Бензил-3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8- азабицикло [3.2.1 ]октан
Фосфорен оксихлорид (9 ml, 96.9 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 7 (9.2 g, 32 mmol) и пиридин (16 ml, 196 mmol) в хлороформ (20 ml) при 0° С. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Сместа се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ (40 ml) и се добавя оцетен хидразид (3.6 g, 48.6 mmol). Сместа се
Чи»' загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. Към сместа се добавя наситен воден разтвор на натриев карбонат (250 ml) и съединението се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Към остатъка се добавят толуен (200 ml) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (100 mg, 0.53 mmol). Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 to 95:5:0.5, обемни), при което се получава суровото съединение. Суровият материал се суспендира в 6N водна солна киселина (40 ml) и загрява под обратен хладник в продължение на 12 часа, след което се добавя 12 N водна солна киселина (4 ml). Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се алкализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на калиев карбонат (200 ml) и съединението се екстрахира с дихлорометан (Зх). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 to 96:4:0.4, обемни), при което се получава съединението от заглавието като white powder, 3.12 g.
’Н-NMR (300 MHz, CDC13): a [ppm] 1.40 (6H, d), 1.70 (4H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.37 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.30 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m).
LRMS: m/z 325.3(МН^)
Получаване 9
3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло [3.2.1 ] октан
Амониев формат (6 g, 92 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 8 (3.12 g, 9.6 mmol) и паладиев (II) хидроксид (500 mg) в етанол (400 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа, след което се добавя 0.88 амонячен разтвор (2 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 1 час и реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се филтрува през Arbocel (филтруване с помощ). Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 1.91 g ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.37 (6Η, d), 1.70-2.25 (8Н, m), 2.50 (ЗН, s), 3.05 (1Н, m), 3.70 (2H, m), 4.32 (1H, m).
LRMS: m/z 235.0(ΜΐΓ)
Точка на топене: [° С.]: 150-154
Получаване 10 трет-бутил(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)екзо- 8-азабицикло [3.2.1] окт-8 -ил] -1 -фенилпропилкарбамат
Натриев триацетоксиборохидрид (1.7 g, 8.02 mmol) и ледена оцетна киселина (1 ml, 17.5 mmol) се добавят към разтвор на съединението от заглавието от Получаване 9 (1.6 g, 6.84 mmol) и съединението от заглавието от Получаване 3 (2 g, 8.03 mmol) в дихлорометан (40 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се алкализира с 10% тегло/тегло воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични екстракти се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматоСграфия върху силикагел като се използва градиент на елуиране дихлорометан: метанол: 0.88 амоняк (1:0:0 to 97.5:2.5:0.25, обемни), при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 2.5g ‘H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.40 (15Η, m), 1.70 (4H, m), 1.80-
2.15 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.58 (ЗН, s), 3.00 (1H, m), 3.40 (2H, m) 4.30 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
LRMS: m/z 468.4 (MH*)
Получаване 11 (18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8A'
V азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенил-1-пропанамин
Смес от съединението от заглавието от Получаване 10 (2.5 g, 5.35 mmol), 2.25 М водна солна киселина и метанол (70 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 5 минути и се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се алкализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев карбонат (150 ml) и се екстрахира с дихлорометан (2х). Обединените органични фази се измиват със солев разтвор, сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 1.80 g.
^-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1.37 (6Η, m), 1.42 (4Н, m), 1.85 (2Н, m), 2.05 (2Н, m), 2.20 (2Н, m), 2.42 (5Н, m), 3.00 (1Н, m), 3.37 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.30 (1H, m), 7.30 (5H, m).
[0225] [a]D+15.0° (¢=0.10, MeOH)
Получаване 12 *** трет-бутил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)екзо-8-азабицикло [3.2.1 ]окт-8-ил-]-1 -(З-флуорофенил)пропилкарбамат
Съединението от заглавието се получава от съединението от заглавието от Получаване 9 (1.0 g, 4.27 mmol) и трет-бутил (lS)-3оксо-1-(3-флуорофенил)пропилкарбамат (ЕР-А-1013276) (2.2 g, 8.23 mmol), като се използва подобен метод на описания в Получаване 10, 0.76 g.
LRMS: m/z 486 (ΜΗ*).
Получаване 13 (18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -(3-флуорофенил)-1 -пропанамин
Съединението от заглавието се получава от съединението от заглавието от Получаване 12 (760 mg, 1.57 mmol) като се използва подобен метод на описания в Получаване 11, 200 mg.
LRMS: m/z 386.2 (ΜΗ*).
Получаване 14
4,4-дифлуороциклохексанкарбонилхлорид
4,4-Дифлуороциклохексанкарбоксилна киселина (118.2 g, 0.72 mol) се разтваря в толуен (296 ml). Към бистрия разтвор се добавя тионилхлорид (261 ml, 3.6 mol) и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Взима се проба и се концентрира и с *H-NMR се установява пълно превръщане в съединението от заглавието. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и тионилхлоридът се отделя при понижено налягане и заменя с толуен, при което се получава съединението от заглавието като толуенов концентрат с общ обем от 591 ml.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2.29 (1H, m), 2.20-1.70 (8H, m).
Получаване 15 етил-(3 S)-3 - {[(4,4-дифлуороциклохексил)карбонил] амино} -3 фенилпропаноат
Етил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноат хидрохлорид (10 g, 43.6 mmol) се бърка в дихлорометан (100 ml) и се добавя наситен воден разтвор на натриев карбонат (100 ml) и вода (100 ml). Сместа се охлажда до 0° С и разтвор на съединението от заглавието от Получаване 14 (7.96 g, 43.6 mmol) в толуен (38 ml) се добавя към реакционната смес. Получената смес се бърка в продължение на 1 час при стайна температура. HPLC анализ на реакционната смес показва, че реакцията е приключила. Фазите се разделят. pH на водната фаза е рН=9. Водната фаза се измива с дихлорометан (100 ml). Обединените органични фази се измиват с вода (100 ml) и след това с 1 М водна солна киселина (100 ml), последвано от измиване с вода (100 ml). Органичната фаза се концентрира до кафяво масло и маслото се гранулира в етилацетат: хептан 1:2, обемни (50 ml) в продължение на 4 часа. Бялото твърдо вещество се филтрува и суши в пещ при понижено налягане в продължение на 12 часа при 40° С, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 10.9 g, 66% в добив.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 7.30 (5Н, m), 6.76 (1Н, br d), 5.40 (1H, m), 4.08 (2H, q) , 2.95-2.75 (2H, m), 2.30-165 (9H, m), 1.15 (3H, t).
LRMS: m/z -338 (M')
Получаване 16 (18)-4,4-дифлуоро-Ь1-(3-хидрокси-1 -фенилпропил)-циклохексанкарбоксамид
(38)-3-Амино-3-фенилпропанон (30.9 g, 0.20 mol) се разтваря в дихлорометан (300 ml) и се добавя воден наситен разтвор на натриев карбонат (300 ml). Получената двойнофазова смес се охлажда до 5° С и съединението от заглавието от Получаване 14 се добавя като толуенов концентрат (37.3 g, 0.20 mol, 224 ml), като температурата се поддържа по-ниска от 10° С. Получената дисперсия се бърка в продължение на 15 минути при 5° С. HPLC анализът на проба показва, че реакцията е приключила. Добавя се вода (310 ml) и се получава двойонфазова смес. Фазите се разделят, водната фаза се измива с дихлорометан (300 ml) и обединените органични фази се измиват с I М воден разтвор на натриев хидроксид (300 ml). Обединените органични фази се концентрират при понижено налягане до кафяво твърдо вещество. Твърдата фаза се бърка в толуен (120 ml), при което се получава гъста бяла дисперсия. Добавя се метил-трет-бутилетер (240 ml), при което се получава мобилна бяла дисперсия. Дисперсията се бърка при 0° С в продължение на 1 час и бялото твърдо вещество се филтрува. Твърдата фаза се суши в пещ при понижено налягане в продължение на 12 часа при 40° С, при което се получава съединението от заглавието, 53.9 g, 89% добив.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 7.30 (5H, m), 6.18 (1H, br d), 5.20 (1H, m), 3.75-3.50 (2H, m), 3.05(lH, br s), 2.18 (4H, m), 2.00-1.62 (7H,m).
LRMS: m/z=297(M’)
Получаване 17 (18)-4,4-дифлуоро-Ь1-(3-оксо-1 -фенилпропил)циклохексанкарбоксамид
Чи»··'
Комплекс от серен триоксид пиридин (80.3 g, 0.50 mol) се бърка в дихлорометан (175 ml) под азот. Добавя се диметилсулфоксид (175 ml) и полученият разтвор се охлажда до 0° С. Разтвор на съединението от Получаване 16, триетиламин (70 ml, 0.50 mol) и диметилсулфоксид (88 ml) в дихлорометан (88 ml) се добавя бавно към реакционната смес, при поддържане на температурата по-ниско от 10° С. Полученият жълт разтвор се бърка при 0° С в продължение на 2 часа докато TLC проба покаже, че цялото количество изходно вещество е използвано. Добавя се вода (750 ml) и се получава двойнофазова смес. Сместа се разрежда с толуен (750 ml) и фазите се разделят. Органичната фаза се измива с 0.5 М водна солна киселина (750 ml) и с солев разтвор (750 ml). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане до твърдо кафяво вещество, което се използва в Пример 7 допълнително пречистване. Проба от твърдата фаза се пречиства чрез гранулиране в етилацетат: метил-трет-бутилетер (1:5, 4 ml/g).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 9.78(1Η, s) 7.30 (5Н, m), 6.15 (1Н, br-d), 5.50 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m).
LRMS: m/z=295(M')
Получаване 18
Бензил-(1 S)-3-okco-1 -фенилпропилкарбамат
Комплекс серен триоксид - пиридин (965 g, 6.1 mol) се бърка в дихлорометан (2 1) под азот. Добавя се диметилсулфоксид (2 1) и полученият разтвор се охлажда до 0° С. Разтвор на бензил (lS)-3С хидрокси-1-фенилпропилкарбамат (577 g, 2.0 mol), триетиламин (845 ml, 6.1 mol) и диметилсулфоксид (1 1) в дихлорометан (1 ml) се добавя бавно към реакционната смес, като температурата се поддържа пониска от 10° С. Полученият жълт разтвор се бърка при 0° С в продължение на 2.5 часа. Анализирана проба чрез TLC показва, че е използвано цялото изходно вещество. Добавя се вода (8.6 1), при което се получава двуфазна смес. Сместа се разрежда с толуен (8.6 1) и фазите се разделят. Органичната фаза се концентрира при понижено налягане, при което се получава кафява пяна, която се използва в Получаване 19 без допълнително пречистване.
^-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 9.78(1 H, s) 7.30 (5H, m), 6.15 (1H, br-d), 5.50 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m).
LRMS: m/z 283
Получаване 19
Бензил-( 1 S)-3 -[3 -(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропилкарбамат
Ме-
Съединението от заглавието от Получаване 9 (13.5 g, 32 mmol) се бърка в дихлорометан (27 ml) и разтвор на съединение от Получаване 18 (9.93 g, 35 mmol) в толуен (50 ml) и дихлорометан (50 ml) се добавя към реакционната смес, последван от добавяне на оцетна киселина (2.7 ml). Към получения разтвор се добавя на порции натриев триацетоксиборохидрид (8.1 g, 38 mmol). Получената суспензия се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Анализира се проба чрез HPLC и TLC и се установява краят на реакцията. Добавя се вода (27 ml), последвано от 2 М воден разтвор на натриев хидроксид (27 ml). Водната фаза се алкализира до pH 11-12 чрез добавяне на 10 М воден разтвор на натриев хидроксид и фазите се разделят. Органичната фаза се измива с IМ воден разтвор на натриев хидроксид (27 ml) и с солев разтвор (27 ml). Органичната фаза се концентрира при понижено налягане, при което се получава светлокафява пяна, 13.3 g, 76%.
'Н-NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.39 (6Η, d), 1.55-1.75 (4Н, m), 1.84 (2Н m), 2.05 (2Н, m), 2.15-2.45 (6Н, m), 2.97 (1Н, m), 3.36 (1H, br-s),
3.45 (1H, br-s), 4.25 (1H, m), 4.93 (1H, br-s) 5.10 (2H, m)7.10-7.40 (10H, m).
LRMS: m/z 502
Получаване 20 (18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-у)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенил-1 -пропанамин
Съединението от заглавието от Получаване 19 (309 g, 0.62 mol) се разтваря в метанол (3.1 1). Добавя се паладиев (II) хидроксид (31 g) и получената суспензия се бърка под водород при 345 kPa (50 psi) в продължение на 12 часа. Анализира проба чрез TLC и HPLC и се определя краят на реакцията. Реакционната смес се филтрува през Arbocel.TM. (филтруване с помощ) и филтърът се измива с метанол (500 ml). Метаноловият разтвор се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като бяла пяна, 176 g, 78%. ’H-NMR идентичен със съединението от заглавието от Получаване
Получаване 21
8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он оксим ‘он
Смес от съединението от заглавието от Получаване 4 (50 g, 0.23 mol) се разтваря в индустриален метилиран спирт (250 ml). Разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (17.8 g, 0.26 mol) във вода (250 ml) се добавя, при което се получава екзотермична реакция. Добавя се натриев бикарбонат (23.4 g, 0.28 mol) и се забелязва слаба ендотермична реакция и пенообразуване. Полученият разтвор се бърка в продължение на 12 h. Получава се бяло твърдо вещество , което се събира чрез филтруване и суши в пещ при понижено налягане в продължение на 4 часа при 50° С, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 43.1 g, 81% добив.
Получаване 22
Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-екзо-амин
Чист метален натрий (24.3 g, 1.06 mol) се добавя на парченца към толуен (300 ml) при стайна температура и сместа се загрява под обратен хладник. Към реакционната смес при варене под обратен хладник се добавя бавно за 15 минути разтвор на съединението от заглавието от Получаване 5 (20.0 g, 87 mmol) в толуен (200 ml ) и пентанол(120 ml). През това време се наблюдава газоотделяне. Получената смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа за да се осигури пълното усвояване на натрий. Образува се гъста бяла суспензия. Реакционната смес се охлажда до 80° С и се добавя изопропилов алкохол (200 ml). Реакционната смес се оставя да се Q охлади до стайна температура и се добавя вода (700 ml). Водната фаза се регулира до pH 1 чрез добавяне на концентрирана солна киселина (140 ml), (наблюдава се екзотермична реакция). Реакционната смес се бърка в продължение на 15 минути и фазите се разделят. Етилацетат (700 ml) се добавя към водната фаза, която се регулира до pH 12 чрез добавяне на 10 М воден разтвор на натриев хидроксид (40 ml). Фазите се разделят и органичната фаза се концентрира при понижено налягане, при което се получава светложълто масло. Задържан в маслото пентанол се отделя чрез азеотропна дестилация с вода (200 ml) и водните остатъци се отделят чрез азеотропна дестилация с толуен (200 ml), при което се получава съединението от заглавието 'Чие* като светложълто масло, съдържащо следи от толуен, 18.0 g, 95% добив.
Получаване 23 екзо-М-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метилпропанамид
Неподвижен 20 1 апарат се зарежда с дихлорометан (5 1), натриев карбонат (900 g), вода (8.7 1) и съединението от заглавието от
Получаване 6 (1200 g, 5.56 mol). Получената смес се охлажда до 0° С. Добавя се изобутирилхлорид (700 ml, 6.67 mol) за 30 минути като температурата се поддържа по-ниска от 10° С. Получената смес се бърка при от 0° С до стайна температура в продължение на 2 часа. Реакцията се определя за приключила след 2 часа чрез HPLC анализ. Фазите се разделят и водната фаза се измива с дихлорометан (1.5 1). Водната фаза е с pH 8. Обединените органични фази се измиват с 1 М воден разтвор на натриев хидроксид (1.5 1) и дихлорометанът се отдестилира и се добавя етилацетат до получаване на краен обем от 3 1. Получената смес се загрява под обратен хладник, при което се получава бистър кафяв разтвор. Разтворът се охлажда до 25° С за 1.5 часа и след това до 2° С за 1 час и и се държи при тази температура в продължение на 30 минути. Образуваното бяло твърдо вещество се отделя чрез филтруване и филтратът се добавя към реактора, за да се раздвижи твърдата фаза на дъното. Температурата се поддържа при 2° С. Получената суспензия се добавя към филтърния кек. Към реактора се добавя етилацетат (0.6 1) за да се получи останалата твърда фаза и суспензията се добавя към филтърния кек. Твърдата фаза се суши в пещ при понижено налягане, при което се получава съединението от заглавието, 936 g, 59% добив. Течната фаза се изпарява при понижено налягане до общ обем от 1.5 1 и полученият кафяв разтвор се охлажда до 10° С при което се получава суспензия. Бялото твърдо вещество се филтрува и суши в пещ при понижено налягане, при което се получава втори добив от съединението от заглавието, 144 g, 9%. Общ добив: 1080 g, 68%.
Получаване 24
8-Бензил-З -(3 -изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]октан
Чет
4«··
Неподвижен апарат се зарежда с дихлорометан (7 1) и РС15(719 g,
3.45 mol). Получената суспензия се охлажда до 0° С. Разтвор на съединението от заглавието от Получаване 7 (760 g, 2.66 mol) в дихлорометан (2.5 1) се добавя за 30 минути като температурата се поддържа по-ниска от 10° С. Полученият разтвор се бърка при 0° С до стайна температура за 2 часа. Полученият бледожълт разтвор се охлажда до 0° С. Бавно се добавя разтвор на оцетен хидразид (315 g, 4.27 mol) в 2-метил-2-бутанол (около 1.5 1) (получен чрез разтваряне на оцетен хидразид в ацетонитрил (1 1) и 2-метил-2-бутанол (2 1) и изпаряване на ацетонитрила и 500 ml от 2-метил-2-бутанол) като температурата се поддържа по-ниска от 10 °C. Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 15 часа. Краят на реакцията се определя чрез HPLC анализ след 30 минути но за удобство се държи тук. Сместа се охлажда до 0° С и 2 М воден разтвор на натриев хидроксид (7.5 1) се добавя като температурата се поддържа по-ниска от 20° С. Водната фаза се регулира до pH 9 с 10 М воден разтвор на натриев хидроксид (около 0.5 1). Фазите се разделят и водната фаза се измива с дихлорометан (11). Обединените органични фази се изпарява при понижено налягане, при което се получава 2метил-2-бутанолов концентрат (около 2.5 1). Добавят се етилацетат (1.5 1) и оцетна киселина (200 ml). Полученият разтвор се загрява до 80° С в продължение на 30 минути. Разтворът се охлажда до стайна температура през нощта. Разтворът се охлажда до 0° С и сместа се алкализира до pH 12 с 2 М воден разтвор на натриев хидроксид (2 1). Фазите се разделят и водната фаза се измива с етилацетат (1 1). Обединените органични фази се концентрират до около 2 1 при понижено налягане и се добавя хептан (2 1), сместа се изпарява до около 3 1 при понижено налягане. Добавят се хептан (1.5 I) и етилацетат (300 ml) и сместа се загрява под обратен хладник. Разтворът се охлажда до 20° С в продължение на 1 час и до 0° С за 2 часа. Полученото бяло твърдо вещество се филтрува и суши в пещ при понижено налягане при 40° през нощта, при което се получава съединението от заглавието, 622 g, 72% добив.
Получаване 25
3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8-азабицикло[3.2.
1]октан р-толуенсулфонова киселина сол
Съединението от заглавието от Получаване 8 (600 g, 1.85 mol) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат(351 g, 1.85 mol) се разтварят в метанол (3 1). Добавят се 10% тегло/тегло паладий/въглен (60 g). Сместа се бърка под водород при 345 kPa (50 psi) и стайна температура в продължение на 12 часа. Взима се проба и HPLC анализът показва дали реакцията е приключила. Реакционната смес се филтрува през
ПГКА
Arbocel (филтруване с помощ) и филтърът се измива с метанол (500 ml). Метанолът се изпарява при понижено налягане и полученото кафяво масло се разтваря в горещ изопропилов алкохол (1.8 1). Разтворът се оставя да се гранулира при стайна температура в продължение на 12 часа и след това при 0° С в продължение на 2 часа. Бялото твърдо вещество се филтрува и се суши във вакуумна пещ в продължение на 12 часа, при което се получава съединението от заглавието, 623 g, 83% добив.
Биологична активност
Съединенията of Примери 1-5 се изследавт в анализ за CCR5 свързване, като се следват методите, описани в Combadiere et al, J.
Leukoc. Biol 60, 147-52 (1996) (споменати по-горе). Открито е, че всички изследвани съединения имат IC50 стойност по-малка от 10 пМ.
Приложение 1
PXRD данни за полиморфни Форма А и Форма В, изолирани от Примери 4 и 6
М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-
8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифлуоро-циклохексанкарбоксамид, получен чрез методите от Примери 4 и 6, е открит че се намира в 2 полиморфни форми, Форма А и Форма В. PXRD (прахова рентгеноструктурна дифракция) симулирани образци включващи d-разстоянието и относителни интензитети се изчисляват от структурите на единичен кристал, като се използва Cerius2 Diffraction-Crystal Module. Симулираните параметри са: дължина на вълната=1.54178 А поларизаицонен фактор=0.5 размер на кристалити=500х500х500 А
Lorentzian форма на пика
Основните пикове (в градуси 2-тета) на стимулирани PXRD образци са представени в следващите таблици.
На специалиста в областта ще е ясно, че докато относителните интензитети на различни пикове в таблиците могат да варират в зависимост от редица фактори, включващи ефекти на ориентиране на кристалите в потока на рентгеновите лъчи, чистотата на пробата, която се изследва или степента на кристалност на пробата, позициите на пиковете ще останат в основата си както са дефинирани в таблиците.
Специалистите ще разберат, че измерванията, направени при използване на рентгенови лъчи с различна дължина на вълната ще доведат до различни измествания в позицията на пика съгласно уравнението на Bragg. Такива PXRD образци, получени при използване на различни дължини на вълйата се считат за алтернативни представители на PXRD образци на кристални материали от настоящето изобретение и поради това са включени в неговия обхват.
Списък на пиковете за Форма А
Ъгъл интензитет Ъгъл интензитет Ъгъл нтензигет Ъгъл интензитет
2-Theta % 2-Theta % 2-Theta % 2-Theta %
7.926 12.8 18.081 87.7 25.420 7.4 34.133 2.9
8.350 100.0 18.410 26.1 27.152 18.7 35.210 2.8
9.497 18.6 18.866 24.6 27.689 13.0 35.712 2.3
10.743 9.2 20.052 14.1 27.827 10.2 36.363 3.7
10.852 12.6 20.368 37.9 28.492 3.2 36.584 3.3
11.652 20.3 20.675 7.8 28.788 5.2 37.112 6.6
13.457 29.4 21.301 5.2 29.562 8.6 37.552 4.5
13.705 26.7 21.998 45.4 30.018 6.6 38.777 3.8
14.116 25.8 22.439 57.0 30.390 9.5 40.755 4.1
14.249 50.5 22.724 12.9 30.638 6.9 41.480 4.6
15.194 6.7 23.268 16.9 31.262 5.1 42.142 4.4
15.959 14.5 23.718 10.2 31.454 4.6 42.916 2.7
16.536 33.4 23.903 8.3 32.280 5.2 43.888 4.8
16.658 21.0 24.051 6.2 33.052 2.9 44.260 5.0
17.125 22.7 25.003 11.2 33.315 3.6 44.779 4.8
17.637 36.9 25.280 7.0 33.680 4.2
Списък на пиковете за Форма В
Ъгъл Интен- Ъгъл Интен- Ъгъл Интен- Ъгъл Интен-
2-Theta зитет 2-Theta зитет 2-Theta зитет 2-Theta зитет
% % % %
7.622 1.4 20.712 13.1 29.009 9.6 36.634 8.0
9.561 5.0 21.697 8.5 29.588 3.2 36.986 4.0
9.992 43.3 22.406 23.8 30.137 6.6 37.635 2.9
11.194 47.6 23.037 27.3 30.373 6.3 38.255 4.5
11.528 24.0 23.138 27.5 30.726 9.2 38.442 4.8
12.619 47.9 23.826 4.4 31.338 8.9 39.064 5.1
14.156 44.8 23.983 4.1 31.824 14.2 39.391 3.4
15.052 51.2 24.484 5.3 32.351 4.5 39.792 3.9
15.28 27.0 24.691 6.4 33.105 2.4 40.540 2.1
16.041 64.8 25.181 10.3 33.470 2.5 40.985 6.5
16.371 40.6 25.358 8.7 33.685 2.5 42.126 3.7
17,070 36.1 25.928 10.6 34.032 6.7 42.397 4.3
17.360 78.0 26.390 7.2 34.447 2.5 42.983 2.5
18.046 66.6 26.696 13.2 35.131 9.0 43.328 3.4
18.946 23.9 27.301 3.5 35.643 3.9 44.219 3.6
19.202 16.1 27.864 5.1 35.812 4.0 44.690 5.5
20.088 100.0 28.498 10.8 36.239 4.0
Патентни претенции

Claims (23)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формулата:
    в която R1 е Сз_б циклоалкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или С].6 алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или Сз.6 циклоалкилметил, евентуално заместен при пръстена с един или повече флуорни атоми; и
    R е фенил евентуално заместен с един или повече флуорни атоми: или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 с формулата:
    в която R1 представлява или С3.6 циклоалкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или Ci_6 алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в която R1 е или С4.6 циклоалкил, евентуално заместен с един или два флуорни атоми, или См алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атоми.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, в която R1 е или циклобутил, циклопентил, 4,4-дифлуороциклохексил, или 3,3,3-трифлуоропропил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, 3 или 4, в която R2 е фенил, евентуално заместен с 1 или 2 флуорни атоми.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, в която R2 е фенил или монофлуорофенил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в която R2 е фенил или 3флуорофенил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    М-((18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} циклобутанкарбоксамид;
    М-((18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} циклопентанкарбоксамид;
    М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-1 -фенилпропил} -4,4,4-трифлуоробутанамид;
    М-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло [3.2.1 ] окт-8-ил]-1 -фенилпропил} -4,4-дифлуороциклохексанкарбоксамид; и
    Ь1-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-екзо-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-флуорофенил)пропил}-4,4- дифлуороциклохексанкарбоксамид:
    или фармацевтично приемлива сол или солват на всяко едно от тях.
  9. 9. Фармацевтичен състав, включващ съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно коя да е от предходните претенции, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или носител.
  10. 10. Съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за приложение като лекарствено средство.
  11. 11. Съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за лечение на разстройство, в което участва модулацията на CCR5 рецепторите.
  12. 12. Съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за лечението на HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване.
  13. 13. Съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за лечението на респираторно заболяване, задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит или хроничен синузит.
  14. 14. Съединение с формулата (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за лечението на възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност.
  15. 15. Използването на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9, съответно, за производството на лекарство за лечение на разстройство, в което участва модулацията на CCR5 рецепторите.
  16. 16. Използването на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за производството на лекарство за лечението на HIV, ретровирусна инфекция, генетично свързана с HIV, СПИН, или възпалително заболяване.
  17. 17. Използването на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9, съответно, за производството на лекарство за лечението на респираторно заболяване, задух при възрастни (ARDS), бронхит, хроничен бронхит, хронично обструктивно белодробно заболяване, кистозна фиброза, астма, емфизема, ринит или хроничен синузит.
  18. 18. Използването на съединение с формулата (I) или на негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав, съгласно коя да е от претенции 1 до 8 и 9 съответно, за производството на лекарство за лечението на възпаление на червата, включващо болест на Crohn или улцерозен колит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, отхвърляне на присадка, включително бъбречен или белодробен хомотрансплантант, ендометриоза, диабет тип I, бъбречно заболяване, хроничен панкреатит, възпаление на белите дробове или хронична сърдечна недостатъчност.
  19. 19. Съединение с формулата:
    в която R1 и R2 са дефинирани както в претенция 1, Р е защитна група,
    Р1 е защитна група;
    илй негова сол, на съединението с формула (VIA) предимно ртолуенсулфонатна сол.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 19, в която R е фенил.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 19, в която Р1 е бензил.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 219 или 20, в която Р е третбутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
  23. 23. Метод за получаване на съединение с формулата (I) съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва: (а) купелуване на съединение с формулата:
    II със съединение с формулата:
    I^COzH (III)
    1 7 в която R и R имат значенията както са дефинирани за съединение с формулата (I); или (Ь) взаимодействие на съединение с формулата (II) със съединение с формулата:
    RXCOZ (VIB) в която Z е активната група на карбоксилната киселина; или (с) редукция на съединение с формулата:
    1 2 в която R и R имат значенията, както са дефинирани за съединение с формулата (I);
    (d) редуктивно аминиране, като се използва съединение с формулата:
    о (XVI) в която R1 и R2 имат значенията както са дефинирани за съединение с формулата (I), j** и съединение с формулата:
    или негова сол; или (е) редуктивно аминиране, като се използва съединение с формулата:
    1 2 в която Y е CN и R и R имат значенията както са дефинирани за съединение с формулата (I), и съединение с формулата (VIA), или негова сол; или (f) алкилиране на съединение с формулата (VIA), или негова сол, със съединение с формулата:
    (XVH)
    1 12 в която Ζ е отцепваща се група и R и R имат значенията както са дефинирани за съединение с формулата (I); или (g) асиметрична редукция на съединение с формулата:
    1 7 в която R и R имат значенията както са дефинирани за съединение с формулата (I); или (h) взаимодействие на съединение с формулата (II), или на негова метална сол, със съединение с формулата:
    R^OzR5 (XXIV) в която R1 има значенията, дефинирани за съединение с формулата (I) и R5 е естеробразуваща група; или (i) взаимодействие на съединение с формулата:
    (ПА) или със съединение с формулата (III) при условия за купелуване, или със съединение с формулата (VIB) и в присъствието на хирален катализатор:
    като всеки един от споменатите методи е последван от евентуално превръщане на съединение с формулата (I) в негова фармацевтично приемлива сол.
BG107140A 2000-05-26 2002-09-23 Производни на триазолил тропан като модулатори на ссr5 рецептори BG65966B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107140A true BG107140A (bg) 2003-05-30
BG65966B1 BG65966B1 (bg) 2010-07-30

Family

ID=26244452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107140A BG65966B1 (bg) 2000-05-26 2002-09-23 Производни на триазолил тропан като модулатори на ссr5 рецептори

Country Status (51)

Country Link
EP (3) EP1526134B1 (bg)
JP (2) JP3693957B2 (bg)
KR (2) KR100548854B1 (bg)
CN (2) CN100355753C (bg)
AP (1) AP1965A (bg)
AR (2) AR028622A1 (bg)
AT (2) ATE260914T1 (bg)
AU (2) AU5248201A (bg)
BG (1) BG65966B1 (bg)
BR (1) BRPI0110955B8 (bg)
CA (1) CA2408909C (bg)
CR (1) CR10145A (bg)
CU (1) CU23288B7 (bg)
CY (3) CY2008006I1 (bg)
CZ (1) CZ299102B6 (bg)
DE (3) DE60102233T2 (bg)
DK (2) DK1526134T3 (bg)
DZ (1) DZ3464A1 (bg)
EA (2) EA005382B1 (bg)
EE (1) EE05110B1 (bg)
EG (1) EG24137A (bg)
ES (3) ES2311126T3 (bg)
FR (1) FR08C0007I2 (bg)
GE (1) GEP20063799B (bg)
HK (3) HK1054927A1 (bg)
HR (1) HRP20020938B1 (bg)
HU (1) HU225810B1 (bg)
IL (2) IL152531A0 (bg)
IS (1) IS2511B (bg)
LT (1) LTC1284974I2 (bg)
LU (1) LU91417I2 (bg)
MA (1) MA26902A1 (bg)
ME (1) ME00555B (bg)
MX (1) MXPA02011631A (bg)
MY (3) MY156920A (bg)
NL (1) NL300338I2 (bg)
NO (3) NO327892B1 (bg)
NZ (1) NZ521477A (bg)
OA (1) OA12264A (bg)
PA (1) PA8517101A1 (bg)
PE (1) PE20011371A1 (bg)
PL (1) PL200551B1 (bg)
PT (2) PT1526134E (bg)
RS (2) RS51436B (bg)
SI (2) SI1284974T1 (bg)
SK (1) SK286129B6 (bg)
TN (1) TNSN01077A1 (bg)
TR (1) TR200400541T4 (bg)
TW (1) TWI230160B (bg)
UY (1) UY26727A1 (bg)
WO (1) WO2001090106A2 (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1526134T3 (da) * 2000-05-26 2008-11-17 Pfizer Triazolyltropanderivater som CCR5-modulatorer
CA2450271A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sk Corporation Novel phenylalkyl diamine and amide analogs
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
PT1492789E (pt) * 2002-04-08 2006-09-29 Pfizer Derivados de tropano como moduladores ccr5
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
WO2003100427A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Limited Method for identification of a ligand whereby receptor residence time is measured
AU2003297048A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
AR045536A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2004278158B2 (en) 2003-10-03 2009-08-13 Pfizer Inc. Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
CA2586231A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
US20070026441A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Olson William C Methods for reducing viral load in HIV-1-infected patients
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
US7932235B2 (en) 2006-11-17 2011-04-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl tropane derivatives
KR101475091B1 (ko) 2006-12-13 2014-12-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제로서 2-(피페리딘-4-일)-4-페녹시- 또는 페닐아미노-피리미딘 유도체
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
AU2009220462A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. CCR5 antagonists as prophylactics for preventing HIV infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) * 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EA201290852A1 (ru) 2010-04-02 2013-04-30 ФИВКО-1 ЭлЭлСи Комбинированная терапия, включающая антагонист ccr5, ингибитор протеазы вич-1 и фармакокинетический усилитель
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) * 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
DK0756596T3 (da) * 1994-04-19 2002-12-23 Neurosearch As Tropan-2-aldoximderivater som neurotransmitter-genoptagelsesinhibitorer
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU5604998A (en) * 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
DK1526134T3 (da) * 2000-05-26 2008-11-17 Pfizer Triazolyltropanderivater som CCR5-modulatorer

Also Published As

Publication number Publication date
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
RS51436B (en) 2011-04-30
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
IS2511B (is) 2009-05-15
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
CR10145A (es) 2008-08-19
AU5248201A (en) 2001-12-03
EE05110B1 (et) 2008-12-15
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
EA005382B1 (ru) 2005-02-24
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
NO20025227L (no) 2002-10-31
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
IL152531A0 (en) 2003-05-29
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
DZ3464A1 (bg) 2001-11-29
CN1680371A (zh) 2005-10-12
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
TWI230160B (en) 2005-04-01
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
LU91417I9 (bg) 2019-01-02
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
ME00555A (en) 2011-12-20
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
EE200200656A (et) 2004-06-15
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
RS50904B (sr) 2010-08-31
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
CA2408909C (en) 2006-06-27
FR08C0007I1 (bg) 2008-04-25
NO327892B1 (no) 2009-10-12
OA12264A (en) 2003-11-10
IS6565A (is) 2002-09-24
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
PL200551B1 (pl) 2009-01-30
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
YU82202A (sh) 2005-11-28
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
ME00555B (me) 2011-12-20
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
AR028622A1 (es) 2003-05-14
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
MY156920A (en) 2016-04-15
ES2311126T3 (es) 2009-02-01
CY2022009I2 (el) 2022-05-27
CY2022009I1 (el) 2022-05-27
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
AP1965A (en) 2009-03-04
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
GEP20063799B (en) 2006-04-25
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
RS20090438A (en) 2010-05-07
CU23288B7 (es) 2008-06-30
PT1284974E (pt) 2004-06-30
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
BR0110955A (pt) 2003-06-03
NZ521477A (en) 2004-07-30
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
MY131019A (en) 2007-07-31
PL359267A1 (en) 2004-08-23
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
HU225810B1 (en) 2007-10-29
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
IL152531A (en) 2010-05-17
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
MY153023A (en) 2014-12-31
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
CN1437599A (zh) 2003-08-20
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
PT1526134E (pt) 2008-10-28
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
CN100355753C (zh) 2007-12-19
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
EG24137A (en) 2008-08-06
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
UY26727A1 (es) 2001-12-28
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
CN1279040C (zh) 2006-10-11
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
AR060159A2 (es) 2008-05-28
JP2003534343A (ja) 2003-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107140A (bg) Производни на тропан за лечение
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
UA73170C2 (en) Tropan derivatives useful in therapy, method for obtaining thereof and intermediate compounds