NO327892B1

NO327892B1 - Tropanderivater nyttige i terapi

Info

Publication number: NO327892B1
Application number: NO20025227A
Authority: NO
Inventors: Anthony Wood; David Anthony Price; Blanda Luzia Christa Stammen; Manoussos Perros
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2009-10-12
Also published as: ES2311126T3; CY1108451T1; ES2401812T3; HK1090836A1; EE05110B1; JP4854970B2; EG24137A; GEP20063799B; HK1054927A1; DE60102233T2; UY26727A1; IL152531A; RS20090438A; CN100355753C; PL200551B1; EA200201141A1; TWI230160B; AU2001252482B2; NL300338I2; LU91417I2

Description

Denne oppfinnelse vedrører tropanderivater av formel I som angitt i krav 1 som er nyttige i behandlingen av mange forskjellige forstyrrelser, inklusive de forstyrrelser hvor moduleringene av CCR5-reseptorer er medvirkende. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse 3- (3-isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1] oktanderivater og fremgangsmåter ved fremstilling av mellomprodukter som anvendes ved fremstillingen av sammensetninger inneholdende slike derivater, samt anvendelsene av slike derivater. Forstyrrelser som kan behandles eller forebygges av foreliggende derivater, omfatter HIV og genetisk relaterte retrovirale sykdommer (og det resulterende ervervede immundefisienssyndrom, AIDS), og inflammatoriske sykdommer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er modulatorer, spesielt antagonister, av aktiviteten av kjemokin CCR5-reseptorer. Modulatorer av CCR5-reseptoren kan være nyttige i behandlingen av forskjellige inflammatoriske sykdommer og tilstander, og i behandlingen av infeksjon av HIV-1 og genetisk relaterte retroviruser. Navnet "kjemokin" er en sammen-trekning av "kjemotaktiske cytokiner". Kjemokinene omfatter en stor familie av proteiner som har viktige felles struk-turelle trekk og som har evnen til å tiltrekke leukocytter. Som leukocytiske kjemotaktiske faktorer spiller kjemokiner en uunnværlig rolle i attraksjonen av leukocytter mot forskjellige vev i kroppen, en prosess som er essensiell for både inflammasjon og kroppens reaksjon på infeksjon. Fordi kjemokiner og deres reseptorer er sentral i patofysiologien av inflammatoriske og smittefarlige sykdommer, er midler som er aktive i modulering, fortrinnsvis antagonisering, av aktiviteten av kjemokiner og deres reseptorer, nyttige i den terapeutiske behandling av slike inflammatoriske og smitt-s omme s y kdomme r.

Kjemokinreseptoren CCR5 er av spesiell viktighet i forbindelse med å behandle inflammatoriske og smittsomme sykdommer. CCR5 er en reseptor for kjemokiner, spesielt for de makro-fagiske inflammatoriske proteiner (MIP) som betegnes MIP-la og MIP-ip, og for et protein som reguleres ved aktivering og normalt T-celleuttrykkes og utsondres (RANTES).

Der har vært en vesentlig uttredelse av forskjellige klasser av modulatorer av kjemokinreseptoraktivitet, spesielt aktiviteten av CCR5-kjemokinreseptoren, for eksempel vedrører WO 98/25617 substituerte arylpiperaziner som modulatorer av kjemokinreseptoraktivitet.

Foreliggende forbindelser er generelt beskrevet av WO 00/38680, men ingen er spesifikt eksemplifisert deri.

I henhold til et første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I),

hvori R1 er C3-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller Ci_6alkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller C3-6cykloalkylmetyl eventuelt ringsubstituert med et eller flere fluoratomer; og

R<2> er fenyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

I henhold til et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (IA), hvori R<1> representerer enten C3-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

"Ci-6alkyl" i definisjonen av R<1> omfatter rettkjedede og forgrenede grupper. Eksempler på alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl og t-butyl. "C3-6cykloalkyl" betyr cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Forbindelsene med formel (I) inneholder et basisk senter, og passende syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler omfatter hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat-, bisulfat-, nitrat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, acetat-, maleat-, fumarat-, lak-tat-, tartrat-, citrat-, glukonat-, kamsylat-, suksinat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, ben-zensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoatsalter. For en oversikt over passende salter se Berge et al, J. Pharm. Sei., 66, 1-19, 1977.

De farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene med formel (I) eller saltene derav omfatter hydratene derav.

Også innbefattet innenfor foreliggende omfang av forbindelsene med formel (I) er polymorfer derav.

En forbindelse med formel (I) inneholder et eller flere asym-metriske karbonatomer og foreligger derfor i to eller flere stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter de enkelte stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og, hvor det passer, de enkelte tautomere former derav, sammen med blandinger derav.

Separasjon av diastereoisomerer kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonen krystallisasjon, kromatografi eller H.P.L.C. av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et passende salt eller derivat derav. En enkelt enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra et tilsvarende optisk rent mellomprodukt eller ved resolusjon, f.eks. ved hjelp av H.P.L.C. av det tilsvarende racemat under anvendelse av en passende chiral støtte eller ved fraksjonen krystallisasjon av de diastereoisomere salter som dannes ved omsetning av det tilsvarende racemat med en passende optisk aktiv syre eller base, alt etter behov.

Oppfinnelsen omfatter også isotopisk merkede forbindelser med formel (I) .

Fortrinnsvis er R1 enten C4-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller to fluoratomer, eller Ci-4alkyl eventuelt substituert med fra et til tre fluoratomer.

Fortrinnsvis er R1 enten cyklobutyl, cyklopentyl, 4,4-di-f luorcykloheksyl eller 3, 3, 3-trif luorpropyl.

Fortrinnsvis er R2 fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fluoratomer.

Fortrinnsvis er R2 fenyl eller monofluorfenyl.

Fortrinnsvis er R2 fenyl eller 3-fluorfenyl.

Foretrukne forbindelser med formel (I) omfatter

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklo-butankarboksamid;

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklo-pentankarboksamid;

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid;

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloheksankarboksamid; og

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)-propyl}-4,4-difluorcykloneksankarboksamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av følgende generelle metoder hvor R<1> og R2 er som tidligere definert for en forbindelse med formel (I) hvis intet annet er sagt. 1. En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel:

under konvensjonelle koblingsbetingelser.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et passende koblingsmiddel (for eksempel, N-benzyl-N'-cykloheksyl-karbodiimid (som kan være polymerbundet) , eller hydroksybenzotriazolhydrat og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidmetiodid), ved omkring romstemperatur, i et løsningsmiddel som ikke negativt påvirker reaksjonen, for eksempel diklormetan. Ytterligere passende koblingsbetingelser er beskrevet i Metode 2 nedenfor.

Forbindelsene med formel (III) er enten kjent eller fremstilles under anvendelse av konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles som vist i Skjema 1 nedenfor.

2. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som vist i Skjema 1.

hvori P er en passende beskyttende gruppe så som t-butyloksykarbonyl, benzyl eller benzyloksykarbonyl, og forbindelsene med formel (II) og (VII) er i exo-form. I en typisk prosedyre, hvor P er t-butyloksykarbonyl, omsettes et amin med formel (IV) med di-tert-butyldikarbonat i nærvær av en baseakseptor, så som vandig natriumhydroksid, og i et passende løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran.

Det beskyttede amin med formel (V) kan reduseres til et aldehyd med formel (VI) under anvendelse av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. under anvendelse av diisobutylaluminiumhydrid i diklormetan under -70°C.

Den reduktive aminasjonsreaksjon av aldehydet med formel (VI) med et amin med formel (i exo-form):

fører til en forbindelse med formel (VII). Reaksjonen kan ut-føres i nærvær av et overskudd av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumtriacetoksyborhydrid eller natriumcyano-borhydrid, i et protisk løsningsmiddelsystem, f.eks. eddiksyre i enten diklormetan eller 1,1,1-trikloretan, ved romstemperatur.

Avbeskyttelse av en forbindelse med formel (VII) kan oppnås under anvendelse av konvensjonelle betingelser. Hvor P er t-butyloksykarbonyl, kan dette oppnås under anvendelse av tri-fluoreddiksyre eller vandig saltsyre i et løsningsmiddel så som diklormetan eller metanol ved romstemperatur.

En forbindelse med formel (II) som er fremstilt, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved omsetning med en forbindelse med formel:

hvori Z er en karboksylsyreaktiverende gruppe så som klor eller 1 H-imidazol-l-yl, under anvendelse av konvensjonelle betingelser, f.eks. under anvendelse av N,N'-karbonyldi-imidazol, trietylamin og diklormetan.

Fortrinnsvis genereres en forbindelse med formel (VIB) in situ fra en forbindelse med formel (III) under anvendelse av et karbodiimid, så som 3- (3-dimetylamino-l-propyl)-1-etyl-karbodiimid eller N-benzyl-N'-cykloheksylkarbodiimid-polymerbundet, eventuelt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazolhydrat, og omsettes med en forbindelse med formel (II) . Reaksjonen kan utføres i et passende løsningsmiddel, så som diklormetan, tetrahydrofuran eller etylacetat, eventuelt i nærvær av en base, så som et tertiært amin, f.eks. trietylamin eller N-etyldiisopropylamin, ved omkring romtemperatur.

Alternativt kan syren med formel (III) først aktiveres med benzotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfoniumheksa-fluorfosfat (BOP), bromo-tris-pyrrolidinofosfoniumheksa-fluorfosfat (PYBrOP) eller 2-fluor-l-metylpyridinium-p-toluensulfonat (Mukaiyamas reagens) i nærvær av et overskudd av N-metylmorfolin, trietylamin eller N-etyldiisopropylamin i et passende løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, diklormetan eller etylacetat, ved romtemperatur for å tilveiebringe en forbindelse med formel (VIB), og denne omsettes med en forbindelse med formel (II) .

Alternativt kan et syreklorid med formel (VIB) hvori Z er klor, omsettes med en forbindelse med formel (II), eventuelt i nærvær av en passende base, f.eks. trietylamin, N-etyldiisopropylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat, og i et passende løsningsmiddel, så som diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, ved romtemperatur.

Det vil være underforstått at omdannelsen av en forbindelse med formel (VII) til en forbindelse med formel (I) via en forbindelse med formel (II) kan utføres i en "one-pot"-prosedyre ved avbeskyttelse/kobling under anvendelse av lignende metoder som beskrevet tidligere.

En forbindelse med formel (VIA) kan fremstilles som vist i Skjema 2.

hvori P<1> er en passende beskyttende gruppe så som t-butyloksykarbonyl eller benzyl og forbindelsene med formlene (X), (XI) og (XII) er i exo-form.

Et oksim med formel (IX) kan fremstilles ved kondensasjon av et keton med formel (VIII) med hydroksylamin-hydroklorid i nærvær av en base, f.eks. pyridin, og i et passende løsnings-middel, vanligvis etanol. Reaksjonen utføres vanligvis ved løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur.

Hvor P<1> er t-butyloksykarbonyl eller benzyl, kan reduksjon av et oksim med formel (IX) oppnås under anvendelse av natrium i nærvær av en alkohol, vanligvis pentanol, eller ved elek-trokjemisk reduksjon, for å tilveiebringe et amin med formel

(X) .

Et amid med formel (XI) kan fremstilles ved å koble det beskyttede amin med formel (X) med 2-metylpropansyre, eller et aktivert derivat derav. Koblingen kan oppnås under anvendelse av konvensjonelle amidbindingsdannende teknikker, som beskrevet i Metodene 1 og 2 ovenfor. Normalt kan syren først aktiveres under anvendelse av et karbodiimid så som l-(3-dime-tylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid, eventuelt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol, i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, og i nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin eller diisopropylamin, og deretter omsettes med aminet med formel (X). Alternativt kan reaksjonen utføres under anvendelse av 2-metylpropanoylklorid i nærvær av en base så som natriumkarbonat og et passende løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.

En triazol med formel (XII) kan fremstilles i en "one-pot", to-trinns prosedyre ved først å koble et amid med formel (XI) med eddiksyrehydrazid etterfulgt av cyklokondensasjon in situ. Normalt aktiveres amidet først med fosforoksyklorid i et løsningsmiddel, så som kloroform, og i nærvær av en base, f.eks. pyridin, ved 0°C, behandles deretter med eddiksyrehydrazid i et passende løsningsmiddel, f.eks. kloroform, og reaksjonen oppvarmes under tilbakeløp. Reaksjonen kan føres til fullførelse i nærvær av en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, og i et passende løsningsmiddel, så som toluen, ved for-høyet temperatur (f.eks. 110°C) .

Avbeskyttelse av forbindelsen med formel (XII) under anvendelse av normal metodologi tilveiebringer aminet med formel (VIA). Normalt, hvor P<1> er benzyl, utføres avbeskyttelsen ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium-(II)hydroksid som katalysator i et passende løsningsmiddel, f.eks. etanol, i nærvær av ammoniumformiat ved 70°C. Alternativt kan avbeskyttelsen utføres ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium på trekull som katalysator i et passende løsningsmiddel, så som metanol, eventuelt i nærvær av en passende syre, så som p-toluensulfonsyre.

3. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som vist i Skjema 3.

hvori R<3> er H eller Ci-C6alkyl.

Et amid med formel (XIV) kan dannes ved konvensjonelle amidbindingsdannende teknikker f.eks. ved hjelp av først å aktivere en syre med formel (XIII) (hvori R<3> er H) enten som et syreklorid eller ved å anvende andre prosedyrer som beskrevet ovenfor i Metodene 1 og 2, etterfulgt av omsetning med aminet med formel (VIA). Alternativt kan en ester med formel (XII I) (hvori R<3> er Ci-C6alkyl) omsettes direkte med aminet eller et metallsalt derav. Således kan syrekloridet og aminet, eller et salt derav, omsettes i nærvær av et overskudd av en passende base, f .eks. Na2C03, NaHC03, K2C03, trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, og i et passende løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, med eller uten vann som et ko-løsningsmiddel. Alternativt kan syren aktiveres med 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodimidhydroklorid (WCDI), CDI (1,1'-karbonyldi-imidazol) eller DCC (1,3-dicykloheksylkarbodiimid) og HOAT (1-hydroksy-7-azabenzotriazol) eller HOBT (1-hydroksybenzotriazolhydrat) , og omsettes med aminet i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, i et løsningsmiddel, så som THF, diklormetan eller toluen. Dessuten kan esteren og aminet eller et metallsalt derav, omsettes sammen i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, og en valgfri katalysator i et løsningsmiddel, så som diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, med eller uten vann som ko-løsningsmiddel. Alternativt kan esteren, aminet og en enzym-katalysator omsettes sammen i et løsningsmiddel så som diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, med eller uten vann som ko-løsningsmiddel. Fortrinnsvis omsettes syrekloridet, aminet og Na2C03 sammen i diklormetan og vann, eller syren behandles med N,N'-karbonyldiimi-dazol for å danne imidazolidet og omsettes deretter med aminet i diklormetan i nærvær av trietylamin.

Amidet med formel (XIV) kan reduseres, f.eks. ved å anvende et nukleofilt hydridreagens eller et elektrofilt hydridreagens, eller ved katalytisk hydrogenering, eller ved å anvendende et alkyl- eller arylsilan med en passende overgangsmetallkatalysator, for å tilveiebringe en forbindelse med formel (I). Typiske betingelser omfatter å anvende Red-Al® (natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid) i THF eller toluen, eller boran i THF.

4. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som vist i Skjema 4.

hvori Y er -C02R4, -CN eller -C(0)NHR<4>, hvori R4 er H eller Ci-C6alkyl.

Reaksjonen for å fremstille et aldehyd med formel (XVI) kan utføres ved reduksjon av en ester, nitril, amid eller syre (f.eks. aktivert av et passende reagens) med formel (XV), så som med et hydridreduksjonsmiddel i et passende løs-ningsmiddel. Alternativt kan reduksjon av en ester, nitril eller syre (aktivert av et passende reagens) med formel (XV) oppnås med en passende overgangsmetallkatalysator, en hydrogenkilde og i et passende løsningsmiddel. Typiske betingelser omfatter å redusere esteren, nitrilet eller amidet med et alu-minium- eller borhydrid så som DIBAL (diisobutylaluminiumhydrid) , Red-Al®, Li Al (0 (t-Bu) ) eller (Me2CHCH (Me) ) 2BH i et løsningsmiddel så som THF, diklormetan eller toluen; eller å redusere syrekloridet med en overgangsmetallkatalysator så som Pd/C eller Pd/BaSO-j, under hydrogen med et modifise-ringsmiddel, så som 2,4-dimetylpyridin, og i et løsnings-middel, så som THF eller toluen. Foretrukne tilstander omfatter å redusere esteren med DIBAL i diklormetan eller toluen.

En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved reduktiv aminering under anvendelse av aldehydet med formel (XVI) og aminet med formel (VIA), eller et salt derav. Vanligvis kan reaksjonen utføres ved å omsette aldehydet med 0,8-1,5 molekviv. av aminet, eller et salt derav, eventuelt i nærvær av 0,1-3 molekviv. av en protisk syre, med enten et reduksjonsmiddel, så som natriumtriacetoksyborhydrid eller natrium-cyanoborhydrid, eller ved å anvende en katalytisk overgangsmetallkatalysator, så som palladium, platina eller rhodium, og en hydrogenkilde, så som molekylært hydrogen eller ammoniumformiat, i et passende løsningsmiddel, så som diklormetan, acetonitril, toluen, etanol eller 2-propanol. Fortrinnsvis omsettes aldehydet med tosylatsaltet av aminet i nærvær av natriumtriacetoksyborohydrid og litt eddiksyre i diklormetan ved omgivelsestemperatur.

Et aldehyd med formel (XVI) kan også fremstilles fra en alkohol med formel:

ved vanlige oksidasjonsteknikker, for eksempel under anvendelse av et oksidasjonsmiddel, så som DMSO/svoveltrioksid-pyridinkompleks, DMSO med (C0C1)2, Mn02 eller Cr03, med eller uten en base, i et passende løsningsmiddel så som diklormetan, toluen, aceton eller acetonitril; under anvendelse av en overgangsmetallkatalysator, så som Rh eller Ru, med eller uten en base, og en hydridakseptor, så som et keton, i et passende løsningsmiddel, så som diklormetan, aceton, toluen eller acetonitril; eller ved å anvende en katalytisk oksidant, så som TPAP (tetrapropylammoniumperruthenat) eller TEMPO (2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, frie radikaler), med eller uten en fast bærer, med en støkiometrisk re-oksidant for katalysatoren, så som NMO (4-metylmorfolin-N-oksid) , oksygen eller natriumhypokloritt eller hypobromitt, og i et passende løsningsmiddel, så som diklormetan, aceton, toluen eller acetonitril. Foretrukne betingelser omfatter å anvende DMSO, svoveltrioksid-pyridinkompleks og trietylamin i diklormetan eller TEMPO, KBr, NaOCl, vann og diklormetan. 5. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved reduktiv aminering av en forbindelse med formel (XV) hvori Y er -CN og et amin med formel (VIA), eller et salt derav. Reduksjonen kan utføres under anvendelse av en overgangsmetallkatalysator, eventuelt i nærvær av en syre, og en hydrogenkilde, i et passende løsningsmiddel. I en typisk prosedyre anvendes palladium på trekull eller platina(IV)oksid og et løs-ningsmiddel så som metanol, eddiksyre eller 2-propanol. 6. Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved al-kylering av et amin med formel (VIA), eller et salt (syread-disjon eller metallsalt) derav, under anvendelse av en forbindelse med formel:

hvori Z<1> er en avgående gruppe så som halogen, Ci-C4alkan-sulfonyloksy, benzensulfonyloksy eller p-toluensulfonyl-oksy, eventuelt i nærvær av en base og/eller en faseover-føringskatalysator.

Reaksjonen kan vanligvis utføres i nærvær av en base, så som trietylamin eller N, N-diisopropyletylamin; DBU (1,8-diazabi-cyklo[5, 4,0]undec-7-en; eller en uorganisk base så som Na2C03, NaHC03, K2C03 eller Cs2C03: eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator, og i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF (dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoksid), 1,4-dioksan, THF eller toluen. Alternativt kan et metallsalt av aminet (dvs. en deprotonert form) omsettes med en forbindelse med formel (XVII) i et passende løsningsmiddel, så som THF, DMF eller 1,4-dioksan. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved å omsette aminet og en forbindelse med formel (XVII) med enten DBU i acetonitril eller K2C03 og 18-crown-6 (1,4,7,10,13,16-heksaoxacyklooktadekan) i THF.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles som vist i Skjema 5.

En forbindelse med formel (XVIII) kan fremstilles ved Mannichs reaksjon av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel (VIA), eller et salt derav, formaldehyd eller tilsvarende, med eller uten en syre nærværende, i et passende løsningsmiddel. Typiske betingelser omfatter å omsette aminet og ketonet med en syre, så som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre, og paraformaldehyd i et passende løsningsmiddel, så som etanol, metanol, 2-propanol eller DMF: eller å omsette aminsaltet (så som hydroklorid-, sulfat- eller tosylatsalt) med ketonet og paraformaldehyd i et passende løsningsmiddel, så som etanol, metanol, 2-propanol eller DMF.

Alternativt kan en forbindelse med formel (XVIII) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIA), eller et salt derav, med en forbindelse med formel:

hvori Z<2> er en avgående gruppe som tidligere definert for Z<1>, under anvendelse av normale alkyleringsbetingelser som beskrevet for Metode 6 ovenfor.

Et enamid med formel (XIX) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII) med et amid med formel: under dehydratiseringsbetingelser, med eller uten en syre-katalysator nærværende, og i et passende løsningsmiddel; eller ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII) først med hydroksylamin, eller et salt derav, og deretter å omsette mellomproduktet med et syreanhydrid med formel:

en overgangsmetallkatalysator og en syre i et passende løs-ningsmiddel; eller ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII) først med ammoniakk eller et salt derav, og deretter å omsette mellomproduktet med en syre med formel (III), eller et aktivert derivat derav, under vanlige betingelser.

Vanligvis omsettes en forbindelse med formel (XVIII) med et amid med formel (XXII) i nærvær av en katalytisk mengde av en syre med azeotropisk fjerning av vann eller fjerning av vann under anvendelse av et dehydratiseringsmiddel, så som mole-kylsikt.

En forbindelse med formel (I) kan fremstilles ved asymme-trisk reduksjon av et enamid med formel (XIX), så som å anvende 0,001-0,1 molekviv. av et overgangsmetall, så som Rh, Ru, Pd, Pt, Ir eller Ti, 0,001-0,2 molekviv. av en chiral ligand, så som BINAP (2,2-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaf-tyl), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolylfosfino)-1,1'-binaf-tyl), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetylfosfolano)benzen) eller Penn-Phos (P,P'-_1,2-fenylenbis(endo-2,5-dimetyl-7-fosfabi-cyklo[2,2,1]heptan), en hydrogendonor, så som molekylært hydrogen, fenylsilan, 2-propanol eller ammoniumformiat, og et passende løsningsmiddel, så som metanol, etanol, acetonitril, toluen, etylacetat, 2-propanol eller THF, ved fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen og eventuelt ved forhøyet trykk.

8. En forbindelse med formel (I) kan fremstilles som vist i Skjema 6.

Et keton med formel (XVIII) kan omdannes til et racemisk amin med formel (IIA) ved reduktiv aminering under konvensjonelle betingelser under anvendelse av ammoniakk eller lignende, og et reduksjonsmiddel i et passende løsningsmiddel.

Det racemiske amin med formel (IIA) kan oppløses for å tilveiebringe et amin med formel (II) ved hjelp av vanlige teknikker f.eks. ved å anvende klassiske, kinetiske eller dyna-miske resolusjonsteknikker.

Aminet med formel (II) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved hjelp av reaksjonsveiene beskrevet i Metodene 1 og 2.

Alternativt kan et racemisk amin med formel (IIA) omdannes til en forbindelse med formel (I) under anvendelse av en forbindelse med formel (III) , eller et passende aktivert derivat derav, en chiral katalysator, eventuelt under anvendelse av en katalysator for racemisering av den uønskede isomer som er nærværende, og et passende løsnings-middel .

Aminet med formel (II), eller et metallsalt derav (dvs. en deprotonert form), kan også omdannes til en forbindelse med formel (I) ved omsetning med en ester med formel:

hvori R5 er en esterdannende gruppe, så som Ci-C6alkyl. Vanligvis kan reaksjonen utføres ved å omsette esteren og aminet eller metallsaltet derav med et overskudd av en base, så som

trietylamin, og en valgfri katalysator i et løsningsmiddel, så som diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, med eller uten vann nærværende som et ko-løsningsmiddel; eller ved å omsette esteren og aminet i nærvær av en enzymkatalysator i et løsningsmiddel, så som diklormetan, etylacetat, THF eller toluen, med eller uten vann nærværende som et ko-løsnings-middel .

Alle ovennevnte reaksjoner og fremstillingene av nye utgangs-materialer under anvendelse av de foregående metoder er konvensjonelle, og passende reagenser og reaksjonsbetingelser for deres utførelse eller fremstilling samt prosedyrer for å isolere de ønskede produkter vil være velkjent for fagkyndige personer med henvisning til tidligere tilfeller i litteraturen og eksemplene og preparatene som er vedlagt.

Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan lett fremstilles ved å blande sammen løsninger av en forbindelse med formel (I) og den ønskede syre. Saltet kan felles ut fra løsningen og oppsamles ved filtrering eller kan gjenvinnes ved inndampning av løsningsmiddelet.

Forbindelsene med formel (I) , og deres farmasøytisk akseptable salter, er nyttige fordi de har farmakologisk aktivitet i dyr, inklusive mennesker. Nærmere bestemt er de nyttige i behandlingen av en forstyrrelse hvor moduleringene av CCR5-reseptorer er medvirkende. Sykdomstilstander som kan nevnes, omfatter HIV, en retroviral infeksjon som er genetisk relatert til HIV, AIDS, eller en inflammasjonssykdom. Forbindelsene med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter, kan administreres alene eller som en del av en kombinasjonsterapi.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan anvendes for behandling av åndedrettsforstyrrelser, inklusive sjokklunge (ARDS, adult respiratory distress syndrome), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt og kronisk sinusitt. Andre tilstander som kan behandles, er de som utløses, påvirkes eller på andre måter er korrelerer med T-celleferdsel i forskjellige organer. Det er forventet at forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan være nyttige for behandling av slike tilstander og spesielt, men ikke begrenset til de følgende for hvilke en korrelasjon med CCR5 eller CCR5-kjemokiner er blitt fastslått: inflammatorisk tarmsykdom, inklusive Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, multippel sklerose, revmatoid artritt, transplantatfrastøtning, spesielt, men ikke begrenset til nyre- og lungehomotransplantater, endometriose, type I diabetes, renale sykdommer, kronisk pankreatitt, inflammatoriske lungetilstander eller kronisk hjertesvikt. For en nyere oversikt over mulige anvendelser av kjemokiner og kjemokinresep-torblokkerere se Cascieri, M.A., og Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4 (4), 420-7 (August 2000) .

Nytten av forbindelsene med formel (I), og deres farma-søytisk akseptable salter, som inhibitorer av HIV-infeksjon kan påvises ved hjelp av enhver metodologi som er kjent i faget, f.eks. ved å anvende HIV-mikrokulturundersøkelsene beskrevet i Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), og den pseudotypiske HIV-reporterundersøkelse beskrevet i Connor et al., Virology, 206 (2) 935-44 (1995).

Evnen hos forbindelsene med formel (I), og deres farmasøy-tisk akseptable salter, til å modulere kjemokinreseptoraktivitet påvises ved metodologi som er kjent i faget, f.eks. ved å anvende undersøkelsen med hensyn til CCR5-binding og følge prosedyrer beskrevet i Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996); og/eller ved å anvende den intracellulære kalsiummobilisasjonsundersøkelse som beskrevet av de samme forfattere. Cellelinjer som uttryk-ker reseptoren av interesse, omfatter de som naturlig ut-trykker reseptoren, så som PM-1- eller IL-2-stimulerte peri-fere blodlymfocytter (PBL), eller en celle konstruert for å uttrykke en rekombinant reseptor, så som CHO, 300.19, LI.2 eller HEK-293.

Forbindelsene med formel (I) kan administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med et passende farmasøy-tisk eksipiens, fortynningsmiddel eller bærerstoff valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og normal farma-søytisk praksis.

For eksempel kan forbindelsene med formel (I) administreres oralt, bukkalt eller sublingualt i form av tabletter, kapsler, multi-partikulater, geler, filmer, ovuler, eleksirer, løsninger eller suspensjoner, som kan inneholde aroma- og farvestoffer, for umiddelbar, forsinket, modifisert, ved-varende, pulserende eller regulert frigivende applikasjoner. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres som hur-tigdispergerende eller fastoppløsende doseformer eller i form av en høyenergidispersjon eller som belagte partikler. Passende formuleringer av forbindelsene med formel (I) kan være i belagt eller ubelagt form, alt etter behov.

Slike faste farmasøytiske sammensetninger, for eksempel

tabletter, kan inneholde eksipienser, så som mikrokrystal-linsk cellulose, laktose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, tobasisk kalsium osfat, glysin og stivelse (fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), disintegranter, så som natriumstivelseglykollat, croscarmellose-natrium og visse komplekse silikater, og granulasjonsbindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), sukrose, gelatin og akasie. I tillegg kan smøremidler, så som magnesium-stearat, stearinsyre, glyserylbehenat og talkum være innbefattet .

Generelt eksempel

En formulering av tabletten vil vanligvis kunne inneholde fra 0,01 mg til 500 mg aktiv forbindelse mens tablettens fyllvekt kan variere fra 50 mg til 1000 mg. Et eksempel på en formulering for en 10 mg tablett er illustrert nedenfor:

Tablettene fremstilles ved hjelp av en standardisert prosess, for eksempel direkte kompresjon eller en våt eller tørr granuleringsprosess. Tablettkjernene kan være belagt med passende overtrekk.

Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatin- eller HPMC-kapsler. Foretrukne eksipienser i denne henseende omfatter laktose, stivelse, en cellulose, melkesukker eller høymolekylære polyetylen-glykoler. For vandige suspensjoner og/eller eleksirer kan forbindelsene med formel (I) kombineres med forskjellige søtnings- eller aromastoffer, farvende substanser eller farvestoffer, med emulgerende og/eller suspenderende midler og med fortynningsmidler, så som vann, etanol, propylenglykol og glyserin, og kombinasjoner derav.

Forbindelsene med formel (I) kan også administreres paren-teralt, for eksempel, intravenøst, intra-arterielt, intra-peritonealt, intratekalt, intraventrikulært, intraure-tralt, intrasternalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutant, eller de kan administreres ved infusjon eller nåleløse injeksjonsteknikker. For slik parenteral administrasjon anvendes de helst i form av en steril vandig opp-løsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel nok salter eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blod. De vandige løsninger bør være passende bufret (fortrinnsvis til en pH av fra 3 til 9), hvis nødvendig. Fremstillingen av passende parenterale formuleringer under sterile tilstander er lett å utføre ved hjelp av vanlige farmasøytiske teknikker som er velkjent for personer med trening i faget. For oral eller parenteral administrasjon til mennesker vil de daglige dosenivåer av forbindelsene med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter være fra 0,01 til 30 mg/kg (i enkeltvise eller oppdelte doser), og fortrinnsvis vil de være i området 0,01 til 15 mg/kg. Således vil tablettene inneholder 1 mg til 0,5 g av forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere ad gangen, alt etter behov. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den egent-lige dose som vil være mest passende for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen fra den enkelt pasient. Ovennevnte doser er eksempler på gjennom-snittstilfellet. Der kan naturligvis være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder er påkrevet, og disse er innenfor omfanget av denne oppfinnelse.

Oral administrasjon er foretrukket. Fortrinnsvis finner administrasjonen sted kort tid før en virkning er nødven-dig .

Forbindelsene med formel (I) kan også administreres intra-nasalt eller ved inhalering, og de leveres med fordel i form av en tørrpulverinhalator eller en aerosolsprayanordning fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, forstøver eller finfordeler, med eller uten anvendelse av et passende drivstoff, f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetra-fluoretan, et hydrofluoralkan så som 1,1,1, 2-tetrafluoretan (HFA 134A [varemerke]) eller 1,1,1, 2, 3,3,3-heptafluor-propan (HFA 227EA [varemerke]), karbondioksid eller en annen passende gass. Vedrørende en trykksatt aerosol kan dosen bestemmes ved å tilveiebringe en ventil som leverer en oppmålt mengde. Den trykksatte beholder, pumpe, spray, for-støver eller finfordeler kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, f.eks. ved å anvende en blanding av etanol og drivstoffet som løsningsmiddel, som dessuten kan inneholde et smøremiddel, f.eks. sorbitan-trioleat. Kapsler og patroner (fremstilt for eksempel fra gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse med formel (I) og en passende pulverbase, så som laktose eller stivelse.

Aerosol- eller tørrpulverformuleringene arrangeres fortrinnsvis slik at hver oppmålte dose eller "puff" inneholder fra 1 Hg til 10 mg av en forbindelse med formel (I) for leveranse til pasienten. Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området fra 1 ug til 20 mg som kan administreres i en enkelt dose, eller mer vanlig i oppdelte doser i løpet av dagen.

Alternativt kan forbindelsene med formel (I) administreres i form av et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en gel, hydrogel, lotion, oppløsning, krem, salve eller pudder. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres dermalt eller transdermalt, for eksempel ved å anvende et hudplaster. De kan også administreres pulmonart eller rektalt.

De kan også administreres okulart, spesielt for å behandle inflammatoriske tilstander eller sykdommer i øynene. For oftalmisk anvendelse kan forbindelsene formuleres som mi-kroniserte suspensjoner i isotonisk, pH-justert, sterilt saltvann, eller fortrinnsvis som løsninger i isotonisk, pH-justert, sterilt saltvann, eventuelt i kombinasjon med et konserveringsmiddel, så som et benzylalkoniumklorid. Alternativt kan de formuleres i en salve så som vaselin.

For påføring topisk på huden kan forbindelsene med formel (I) formuleres som en passende salve inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i for eksempel en blanding med et eller flere av følgende stoffer: mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, propylenglykol, poly-oksyetylenpolyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de formuleres som en passende lotion eller krem, suspendert eller oppløst i for eksempel en blanding av et eller flere av følgende stoffer: mineralolje, sorbitanmonostearat, en polyetylenglykol, flytende parafin, polysorbat 60, cetylestervoks, cetearylalkohol, 2-oktyldo-dekanol, benzylalkohol og vann.

Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes i kombinasjon med et cyklodekstrin. Cyklodekstriner er kjent for å danne inklusjons- og ikke-inklusjonskomplekser med medisinmole-kyler. Dannelse av et medisincyklodekstrinkompleks kan modi-fisere oppløseligheten, oppløsningshastigheten, biotilgjen-geligheten og/eller stabilitetsegenskapene hos et medisin-molekyl. Medisin-cyklodekstrinkomplekser er generelt nyttige for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Som et alternativ til direkte kompleksdannelse med medisinen kan cyklodekstrinet anvendes som et hjelpestoff, f.eks. som en bærer, fortynningsmiddel eller løselighetsformidler. Alfa-, beta- og gamma-cyklodekstriner anvendes som oftest, og passende eksempler er beskrevet i WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 og WO-A-98/55148.

Forbindelsene med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter, har den fordel at de er mer selektive,

har en raskere inntreden av virkningen, er mer potent, er mer stabil, er mer resistent mot metabolisme, eller har andre mer fordelaktige egenskaper enn forbindelsene i teknikkens stand.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes i sammensetninger som inneholder, i tillegg til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som aktiv ingrediens, ytterligere terapeutiske midler og aktive ingredienser. Slike multiple medisinkurer, ofte omtalt som kombinasjonsterapi, kan anvendes i behandlingen og forhindringen av enhver av sykdommene eller tilstandene mediert av eller forbundet med CCR5-kjemokinreseptor-modulasjon, spesielt infeksjon av human immunodefisiensvirus, HIV. Anvendelsen av slike kombinasjoner av terapeutiske midler er spesielt relevant med hensyn til behandlingen og forhindringen av infeksjon og formering av det humane immunodefisiensvirus, HIV, og relaterte patogene retroviruser i en pasient i behov av behandling eller en person i fare for å bli en slik pasient. Evnen hos slike retrovirale patogener til å utvikle seg innenfor en relativt kort tidsperiode til stammer som er resistente mot enhver monoterapi som har vært administrert til nevnte pasient, er velkjent i litteraturen.

I tillegg til kravet til terapeutisk virkning som kan nød-vendiggjøre anvendelsen av aktive midler i tillegg til de CCR5-kjemokinreseptormodulerende forbindelser med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter, kan der være ytterligere logisk begrunnelse som fremtvinger eller sterkt anbefaler anvendelsen av kombinasjoner av medisiner som involverer aktive ingredienser som representerer komplemen-terende terapi, dvs. som komplementerer og supplementerer funksjonen som utføres av de CCR5-kjemokinreseptormodule-rende forbindelser av foreliggende oppfinnelse. Slike supplerende terapeutiske midler som anvendes for tilleggsbehandling, omfatter medisiner som, istedenfor å direkte behandle eller forebygge en sykdom eller tilstand mediert av eller forbundet med CCR5-kjemokinreseptormodulasjon, behand-ler sykdommer eller tilstander som direkte er et resultat av eller indirekte ledsager den grunnleggende eller baken-foreliggende CCR5-kjemokinreseptormodulerte sykdom eller tilstand. For eksempel, hvor den grunnleggende CCR5-kjemokinreseptormodulerte sykdom eller tilstand er HIV-infeksjon og formering, kan det være nødvendig eller i det minste ønskelig å behandle opportunistiske infeksjoner, neoplasmer og andre tilstander som opptrer som resultat av den immunrisikofylte tilstand hos pasienten som behandles . Andre aktive midler kan anvendes med forbindelsene med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter,

f .eks. for å tilveiebringe immunstimulering eller for å behandle smerte og inflammasjon som medfølger den initielle og fundamentale HIV-infeksjon.

Således kan farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse anvende forbindelsene med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter, i form av monoterapi, men nevnte sammensetninger kan også anvendes i form av multippel terapi hvor en eller flere forbindelser med formel (I), eller deres farmasøytisk akseptable salter, koadministre-res i kombinasjon med et eller flere kjente terapeutiske midler, så som de som er beskrevet detaljert i det følgende.

Foretrukne kombinasjoner omfatter simultane, eller sekvensielle behandlinger med en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en eller flere inhibitorer av HIV-protease og/eller inhibitorer av HIV-reverstranskriptase, fortrinnsvis valgt fra klassen ikke-nukleosidiske reverstranskriptase-inhibitorer (NNRTI), inklusive, men ikke begrenset til nevirapine, delavirdine og efavirenz; fra blant nukleosid/nukleotid-inhibitorene, inklusive, men ikke begrenset til zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavu-dine, lamivudine, abacavir, adefovir og dipivoxil; og fra blant proteaseinhibitorene, inklusive, men ikke begrenset til indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir og amprenavir. Andre midler som kan anvendes i de aktuelle behandlingskombinasjoner er FTC, PMPA, fozivudine tidoxil, talviraline, 5-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 og KNI-764. Innbefattet innenfor omfanget av de foretrukne kombinasjoner er også kombinasjoner av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et supplerende terapeutisk middel som anvendes for tilleggsbehandling, hvori nevnte supplerende terapeutiske middel omfatter et eller flere stoffer uavhengig valgt fra gruppen bestående av pro-liferasjonsinhibitorer, f.eks. hydroksyurinstoff; immuno-modulatorer, f.eks. sargramostim, og forskjellige former av interferon eller interferonderivater; fusjonsinhibitorer, f.eks. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 og andre kjemokinreseptoragonister/antagonister; tachykininresep-tormodulatorer, f.eks. NKl-antagonister; integraseinhi-bitorer, f.eks. AR177; RNaseH inhibitorer; inhibitorer av viral transkripsjon og RNA-replikasjon; og andre midler som inhiberer viral infeksjon eller forbedrer tilstanden eller utfallet av HIV-infiserte individer via forskjellige mekanismer.

Foretrukne metoder for behandling for forhindring av HIV-inf eks jon eller behandling av aviremiske og asymptomatiske individer som potensielt eller faktisk er infisert med HIV, omfatter, men er ikke begrenset til, administrasjon av et stoff uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (i) en forbindelse innenfor omfanget av formel (I) som beskrevet heri; (ii) et NNRTI i tillegg til en forbindelse fra (i) ; ( iii) to NRTI i tillegg til en forbindelse fra (i); ( iv) et NRTI i tillegg til kombinasjonen av (ii); og (v) en forbindelse valgt fra klassen av proteaseinhibitorer anvendt istedenfor et NRTI i kombinasjonene (iii) og (iv) .

De foretrukne metoder for terapi av HIV-infiserte individer med påviselig viremia eller abnormt lave CD4-tellinger omfatter videre som valgbart element: (vi) behandling i henhold til (i) ovenfor i tillegg til de vanlige anbefalte initielle kurer for terapi av konstaterte HIV-infeksjoner, f.eks. se http://hivatis.org/trtgdlns.html. Slike standardkurer omfatter, men er ikke begrenset til, et middel fra klassen proteaseinhibitorer i kombinasjon med to NRTIstoffer; og (vii) en vanlig anbefalt initiell behandlings kur for terapi av konstaterte HIV-infeksjoner, f.eks. se http://hivatis.org/trtgdlns.html, hvor enten proteaseinhibitorkomponenten, eller et eller begge NRTIstoffer er erstattet med en forbindelse innenfor omfanget av formel (I) som beskrevet heri.

De foretrukne metoder for terapi av HIV-infiserte individer hvor antiviral terapi har slått feil, omfatter videre som et valgbart element: ( viii) behandling i henhold til (i) ovenfor, i tillegg til de vanlige anbefalte behandlingskurer for terapi av slike pasienter, f.eks. se http://hivatis.org/trtgdlns.html; og (ix) en vanlig anbefalt initiell behandlingkur for terapi av pasienter hvor antiretroviral terapi har slått feil, f.eks. se http://hivatis.org/trtgdlns.html, hvor enten en av proteaseinhibitorkomponentene, eller et eller begge NRTIstoffer er erstattet med en forbindelse innenfor omfanget av formel (I) som beskrevet heri.

I de ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesformkombina-sjoner kan forbindelsen med formel (I) og andre terapeutisk aktive midler administreres i form av doseringsformer enten separat eller i kombinasjon med hverandre, og når det gjelder deres tidspunkt for administrasjon, enten serielt eller simultant. Således kan administrasjonen av én komponent være før, samtidig med eller etterfølgende administrasjonen av det (de) andre komponentmiddel (midler) .

Det vil være underforstått at alle henvisninger heri til behandling omfatter helbredende, palliativ og profylaktisk behandling.

Således tilveiebringer oppfinnelsen:

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk aksepta belt salt eller solvat derav;

fremgangsmåter ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav;

en farmasøytisk sammensetning inklusive en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt

eksipiens, fortynningsmiddel eller bærerstoff;

en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, for

fremstilling av et medikament;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse hvor moduleringene av

CCR5-reseptorer er medvirkende;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, for fremstilling av et medikament for behandling av HIV, en retroviral infeksjon genetisk

relatert til HIV, AIDS eller en inf lammas j onssykdom; anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en åndedrettslidelse inklusive sjokklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt eller kronisk

sinusitt;

anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller en sammensetning derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom, inklusive Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, multipel sklerose, revmatoid artritt, transplantatfrastøtning, inklusive nyre- eller lungetransplantat, endometriose, type I diabetes, en renal sykdom, kronisk pankreatitt, en inflammatorisk lungetilstand eller kronisk hjertesvikt;

og

mellomprodukter med formlene (II), (IIA), (VII), (VIA) og

(XII).

Oppfinnelsen er illustrert ved hjelp av følgende eksempler, hvor følgende forkortelser kan være anvendt: 0,88 ammoniakk = konsentrert ammoniumhydroksidløsning,

0,88SG

h = time

min = minutt

MS = massespektrum

NMR = magnetresonans

Me = metyl

EKSEMPEL 1

N-{ (IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) - exo-8—azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl]cyklobutan-karboksamid

N-Benzyl-N'-cykloheksylkarbodiimid-polymerbundet (1,15g, 0,88mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 11 (250mg, 0,68mmol) og cyklobutankarboksylsyre (130ul, l,37mmol) i diklormetan (lOml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® (filtreringshjelpemiddel) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 95:5:0,5, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 200mg.

Funnet C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%

C27H39N5O; 0,2 CH2C12; teoretisk C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01 <1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,40 (6H, d) , 1,63 (4H, m) , 1, 85-2,45 (14H, m) , 2,52 (3H, s) , 3,00 (2H, m) , 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15-7,40 (5H, m) .

LRMS: m/z 450,3 (MH+)

[a]D-34,0° (c = 0,10, MeOH)

EKSEMPEL 2

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklo-pentankarboksamid

Cyklopentankarboksylsyre (115ul, l,06mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 11 (300mg, 0,82mmol), hydroksybenzotriazolhydrat (lOmg, 74umol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidmetiodid (300mg, l,07mmol) i diklormetan (lOml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. Mettet vandig natriumkarbonat-løsning (50ml) ble tilsatt til blandingen, og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2x) . De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 96:4:0,4, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 330mg.

Funnet C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%

C28H4i N50; 0,25 CH2C12; teoretisk C, 69, 98; H, 8,63; N, 14,44%.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) :8 [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51-2,04 (16H, m) , 2,17 (2H, m) , 2,39 (2H, m) , 2,45 (4N, m) , 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m) , 5,09 (1H, m) , 6,12 (1H, m), 7,20-7,33 (5H, m). LRMS: m/z 464,8 (MH+)

[a]D-29,21° (c = 0,10, MeOH)

Smeltepunkt [°C]: 68-70.

EKSEMPEL 3

N-((IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid

N-Benzyl-N'-cykloheksylkarbodiimid-polymerbundet (370 mg, 0,336 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 11 (100 mg, 0,27 mmol) og 4,4,4-trifluorbutan-karboksylsyre (45 mg, 0,32 mmol) i diklormetan (4 ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 95:5:0,5, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 75 mg.

Funnet C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%

C26H36N5OF3; 0,25 CH2C12; teoretisk C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66%

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m) , 1,98 (2H, m) , 2,07 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m) , 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m)

LRMS: m/z 492,3 (MH+)

[a]D -32,41° (c = 0,10, MeOH)

EKSEMPEL 4

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloneksankarboksamid

N-Benzyl-N'-cykloheksylkarbodiimid-polymerbundet (500mg, 0,545mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 11 (lOOmg, 0,27mmol) og 4,4-difluorcykloheksankarboksylsyre (50mg, 0,30mmol) i diklormetan (4ml), og blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite® og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 95:5:0,5, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 67mg.

Funnet C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%

C29H41N5OF2; 1,36 H20; teoretisk C, 64, 72; H, 8,19; N, 13,01% <X>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61-2,18

(19H, m) , 2,28 (2H, m) , 2,48 (3H, s) , 2,85 (1H, m) , 3,36 (2H, brd), 4,28 (1H, m) , 5,15 (1H, m) , 6,48-6,61 (1H, br m), 7,23 (3H, m) , 7,36 (2H, m) LRMS: m/z 514,4 (MH+)

PXRD-analyse viste at produktet var en en blanding av polymorfer kalt "Form A" og "Form B". Enkelte krystaller av ren Form A og Form B kunne identifiseres og separeres fra blandingen. PXRD-dataene for Formene A an B er opplistet i Tillegg 1.

EKSEMPEL 5

N-{(IS) -3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)propyl)-4,4-difluorcykloheksankarboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tittelforbindelsen fra Preparat 13 (200mg, 0,52 mmol) og 4,4,-difluorcykloheksankarboksylsyre (128mg, 0,79 mmol) under anvendelse av en lignende metode som beskrevet i Eksempel 4, 160mg.

Funnet C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%

C29H4oN5OF3; 0, 7 H20; teoretisk C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87% <X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 [ppm] 1,39 (6H, d) , 1,60-2,35 (19H, m) , 2, 42-2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m) , 3,40 (2H, br d), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, br m), 6,97 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m).

LRMS: m/z 532 (MH+) .

EKSEMPEL 6

N{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloheksankarboksamid

Tittelforbindelsen fra Preparat 20 (176g, 0,48mol) ble oppløst i diklormetan (1,761). En løsning av mettet vandig natriumkarbonat (1,761) og vann (1,761) ble tilsatt. Eksotermisk reaksjon ble iakttatt, og blandingen ble avkjølt til 15°C. En løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 14 (131,6g, 0,72mol) i toluen (500ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og eksoterm reaksjon ble iakttatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 12h ved romstemperatur. HPLC-analyse av reaksjonsblandingen indikerte at reaksjonen hadde nådd full-førelse. Vann (II) og diklormetan (II) ble tilsatt for å underlette faseseparasjon. Fasene ble separert, og pH i den vandige fase var pH=ll. Den vandige fase ble vasket med diklormetan (1,761) . De kombinerte organiske faser ble vasket med 0,5M vandig natriumhydroksid (1,76 1) og deretter med vann (1,76 1) . Den organiske fase ble konsentrert, og etylacetat (700ml) ble tilsatt. Blandingen fikk granulere ved omgivelsestemperatur over natten. Det hvite faste stoff ble filtrert vekk, og produktet ble vasket med etylacetat (60ml) og tørket i en vakuumovn i 12h ved 40°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff 146g (59%).

<1>H-NMR var identisk med tittelforbindelsen i Eksempel 4.

PXRD-analyse viste at produktet var en enkelt polymorf kalt "Form B". PXRD-dataene for Form B er opplistet i Bilag 1.

Smeltepunktet for Form B ble bestemt som 197 °C (høyeste temperatur) under anvendelse av et T. A. Instruments 2100 DSC. Skanningen ble utført ved 20 °C/minutt, (omgivelsestemperatur til 300°C) med nitrogenstrømmende gass.

EKSEMPEL 7

N-{(IS)-3-[3-(3-lsopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4, 4-difluorcykloheksankarboksamid

Tittelforbindelsen fra Preparat 9 ble oppslemmet i diklormetan (9ml), og en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 17 (l,58g, 5,35mmol) i toluen (3,2ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (0,3ml). Til den resulterende løsning ble tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (l,36g, 6,24mmol) porsjonsvis. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved romstemperatur i 30 minutter. En prøve ble analysert ved HPLC og TLC, og reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Vann (lOml) ble tilsatt etterfulgt av 2M vandig kaliumhydroksidløsning (lOml), og lagene ble separert. Den vandige fase ble vasket med diklormetan (lOml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med 1 M vandig kalium-hydroksidløsning (lOml). Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et lysebrunt skum som ble oppslemmet på nytt i etylacetat (lOml) i 12 timer ved romstemperatur. Det hvite faste stoff ble filtrert vekk og tørket i en ovn under redusert trykk ved 40°C i 4 timer for å tilveiebringe tittelforbindelsen som er identisk med tittelforbindelsen fra Eksempel 4, 2,05g, 75% utbytte.

Følgende preparater illustrerer fremstillingen av visse mellomprodukter som anvendes i ovenstående eksempler.

PREPARAT 1

Metyl(3S)-3-amino-3-fenylpropanoat

En løsning av tert-butyl(3S)-3-amino-3-fenylpropanoat (5,04g, 22,9mmol) i 2,25M metanolisk hydrogenklorid (lOOml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2H timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, gjort basisk med mettet vandig natrium-karbonatløsning til pH 8, og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (4x) . De kombinerte vandige løsninger ble vasket med saltvann, tørket (MgSCM) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 3,97g.

<X>H-NMR (400MHz, CDC13) : 8 [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d) , 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 180,3 (MH+).

PREPARAT 2

Metyl (3S)-3-[tert-butoksykarbonyl)aminol-3-fenylpropanoat

En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 1 (5,38g, 30mmol), di-tert-butyldikarbonat (8,72g, 40mmol), tetrahydrofuran (50ml) og 2N vandig natriumhydroksidløsning (25ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (2x) . De kombinerte vandige løsninger ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgSCU) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 8,39g.

<X>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,41 (9H, s) , 2,84 (2H, m) , 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m) .

LRMS: m/z 279,7 (MH+)

PREPARAT 3

tert-Butyl(IS)-3-okso-l-fenylpropylkarbamat

Diisobutylaluminiumhydrid (IM i diklormetan, 60ml, 60mmol) ble avkjølt til -78°C og tilsatt dråpevis til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 2 (8,39g, 30mmol) i diklormetan (150ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 minutter, deretter ble metanol (avkjølt på forhånd til -78°C, 40ml) tilsatt. Blandingen fikk anta romtemperatur og ble helt i 2M vandig saltsyre (200ml). Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x) . De kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 6,72g.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,42 (9H, s) , 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s) .

LRMS:m/z 250,1 (MH+).

PREPARAT 4

8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on

En løsning av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (50g, 378mmol) i 0,025M vandig saltsyre (160ml) ble avkjølt til 0°C og omrørt i 16 timer. Benzylaminhydroklorid (65g, 453mmol), ketomalonsyre (55g, 377mmol) og en vandig løsning av natriumacetat (300ml, 0,69M) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i ytterligere 90 minutter, deretter avkjølt i et isbad og gjort basisk til pH 12 med 2N vandig natriumhydroksidløsning. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte vandige løsninger ble vasket med vann, tørket (MgSCU) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Den gjenværende brune olje ble destillert under redusert trykk (126°C/- 0,4kPa) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitak-tig fast stoff, 37,81 g.

<1>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 [ppm] 1,64 (2H, m) , 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s) , 3,73 (2H, s) , 7,20-7,29 (1H, m) , 7,32 (2H, m) , 7,42 (2H, d).

LRMS: m/z 216,3 (MH+) .

PREPARAT 5

8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on-oksim

En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 4 (17,72g, 82mmol), hydroksylaminhydroklorid (5,72g, 82mmol) og pyridin (7,2ml, 89mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol (500ml) i 20 timer. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble fortynnet med mettet vandig natrium-karbonatløsning. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann, lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff, 18,10g.

<1>R NMR (400 MHz, CDC13) : 8 [ppm] 1, 45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m) , 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s) , 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m) , 7,38 (2H, d) .

LRMS: m/z 231,2 (MH+)

PREPARAT 6

8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-exo-amin

En løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 5 (18,10g, 79mmol) i pentanol (500ml) ble oppvarmet under tilbakeløp. Natrium (22, Og, 957mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 2,5 timer. Reaksjonen ble deretter oppvarmet under til-bakeløp i ytterligere 2 timer, deretter avkjølt til 0°C i et isbad. Vann ble tilsatt inntil ikke mer hydrogengass ble utviklet. Blandingen ble surgjort under anvendelse av 6N vandig saltsyre, og fasene ble separert. Det organiske lag ble ekstrahert med 6N vandig saltsyre (3x), de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basisk til pH 12 med natrium-hydroksidperler (400g) , og den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte vandige løsninger ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 15,65g.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 [ppm] 1,20-1, 40 (2H, bm), 1,48 (2H, m) , 1,58 (2H, d) , 1, 64-1, 76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m) , 3,19 (2H, bs) , 3,57 (2H, s) , 7,18-7,26 (1H, m) , 7,30 (2H, m) , 7,37 (2H, d) .

LRMS: m/z 217,3 (MH+).

PREPARAT 7

N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl-exo)-2-metylpro-panamid

Trietylamin (9ml, 66,8mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 6 (13g, 60,1 mmol), isosmør-syre (5,6ml, 60,5mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkar-bodiimidhydroklorid (11,6g, 60,4mmol) i diklormetan (150ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer hvoretter isosmørsyre (l,4mi, 15mmol) og 1-(3-dimetylamino-propyl) -3-etylkarbodiimidhydroklorid (2,9g, 15,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2 dager hvoretter isosmørsyre (2,6ml, 28mmol), 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (5g, 26mmol) og trietylamin (3ml, 22,3mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Mettet vandig natriumkarbonatløsning (300ml) ble tilsatt til blandingen, og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2x) . De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSCM) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 97:3:0,3, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 9,2g.

Funnet C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%

Ci8H26N20 teoretisk: C, 75, 48; H, 9,15; N, 9,78%

<X>H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 [ppm] 1,10 (6H, d) , 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m) , 1,80 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 2,27 (1H, m) , 3,20 (2H, s) , 4,10 (1H, m) , 5,15 (1H, m) , 7,20-7,40 (5H, m)

LRMS: m/z 287,4 (MH+)

Smeltepunkt [°C]: 138-140

PREPARAT 8

8-Benzyl-3-(3-isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan

Fosforoksyklorid (9ml, 96,9mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 7 (9,2g, 32mmol) og pyridin (16ml, 196mmol) i kloroform (20ml)ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform (40ml), og eddiksyrehydrazid (3,6g, 48,6mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Mettet vandig natriumkarbonatløsning (250ml) ble tilsatt til blandingen, og produktet ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (Mg2S04) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Toluen (200ml) og p-toluen-sulfonsyremonohydrat (lOOmg, 0,53mmol) ble tilsatt til residuet. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 95:5:0,5, ifølge volum) for å tilveiebringe råproduktet. Råmaterialet ble suspendert i 6N vandig saltsyre (4 0ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer hvoretter 12N vandig saltsyre (4ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk ved tilsetning av mettet vandig kaliumkarbonatløsning (200ml), og produktet ble ekstrahert med diklormetan (3x) . De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 96:4:0,4, ifølge volum) for å tilveiebringe

tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 3,12g.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5[ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m) , 2,15-2,40 (4H, m) , 2,60 (3H, s) , 3,07 (1H, m) , 3,37 (2H, s) , 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m) , 7,25-7, 40 (5H, m) .

LRMS: m/z 325,3(MH+)

PREPARAT 9

3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabi-cyklo[3.2.1]oktan

Ammoniumformiat (6g, 92mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 8 (3,12g, 9,6mmol) og palladium(II)hydroksid (500mg) i etanol (400ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, hvoretter 0,88 ammoniakkløsning (2ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, og reaksjonsblandingen fikk anta romstemperatur og ble filtrert gjennom Arbocel™ (filtreringshjelpemiddel). Løsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, l,91g.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) :5 [ppm] 1,37 (6H, d), 1, 70-2, 25 (8H, m) , 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m) .

LRMS: m/z 235,0(MH+)

Smeltepunkt [°C]: 150-154

PREPARAT 10

tert-Butyl(IS)-3-[3-(3-isopropyl-5-metyl-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl-karbamat

Natriumtriacetoksyborhydrid (l,7g, 8,02mmol) og iseddik (1 ml, 17,5mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 9 (l,6g, 6,84mmol) og tittelforbindelsen fra Preparat 3 (2g, 8,03mmol) i diklormetan (40ml), og reaksjonen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Blandingen ble gjort basisk med 10% w/w vandig kalium-karbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (2x) . De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) , filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av en elueringsgraduent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (1:0:0 til 97,5:2,5:0,25, ifølge volum) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 2,5g <X>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H, m) , 1,80-2,15 (4H, m) , 2,30 (2H, m) , 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m) , 7,20-7,40 (5H, m) . LRMS: m/z 468, 4 (MH+) PREPARAT 11 (IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)- exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenyl-l-propanamin

En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 10 (2,5g, 5,35mmol), 2,25M vandig saltsyre og metanol (70ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter og omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk ved tilsetning av mettet vandig natriumkarbonatløsning (150ml) og ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSC"4) , filtrert og inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 1,80g.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m) , 3,37 (2H, m) , 4,10 (1H, m) , 4,30 (1H, m) , 7,30 (5H, m).

[a]D+15,0° (c = 0,10, MeOH)

PREPARAT 12

tert-Butyl(IS)-3-[3-(3-isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)-propylkarbamat

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tittelforbindelsen fra Preparat 9 (l,0g, 4,27 mmol) og tert-butyl(IS)-3-okso-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamat (EP-A-1013276) (2,2g, 8,23 mmol) under anvendelse av en lignende metode som beskrevet i Preparat 10, 0,76g.

LRMS: m/z 486 (MH+).

PREPARAT 13

(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)- exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)-1-propanamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tittelforbindelsen fra Preparat 12 (760mg, 1,57 mmol) under anvendelse av en lignende metode som beskrevet i Preparat 11, 200mg.

LRMS: m/z , 386, 2 (MH+) .

PREPARAT 14

4,4-Difluorcykloheksankarbonylklorid

4,4-Difluorcykloheksankarboksylsyre (118,2g, 0,72mol) ble oppløst i toluen (296ml). Til den klare løsning ble tilsatt tionylklorid (261ml, 3,6mol), og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. En prøve ble tatt og konsentrert, og <1>H-NMR antydet fullstendig omdannelse til tittelforbindelsen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og tionylkloridet ble fjernet under redusert trykk og erstattet med toluen for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et toluenkonsentrat i et totalt volum på 591ml. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : [ppm] 2,29 (1H, m) , 2,20-1,70 (8H, m). PREPARAT 15 Etyl(3S)-3-{[(4,4-difluorcykloheksyl)karbonyl]amino}-3-fenylpropanoat

Etyl(3S)-3-amino-3-fenylpropanoathydroklorid (10g, 43,6mmol) ble oppslemmet i diklormetan (lOOml), og en mettet vandig løsning av natriumkarbonat (lOOml) og vann (lOOml) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og en løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 14 (7,96g, 43,6mmol) i toluen (38ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen: Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. HPLC-analyse av reaksjonsblandingen indikerte at reaksjonen hadde nådd fullførelse. Lagene ble separert. pH-verdien i den vandige fase var pH=9. Det vandige lag ble vasket med diklormetan (lOOml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (lOOml) og deretter med 1 M vandig saltsyre (lOOml) etterfulgt av en vasking med vann (lOOml). Det organiske lag ble konsentrert til en brun olje og oljen ble granulert i etylacetat: heptan 1:2, ifølge volum (50ml) i 4 timer. Det hvite faste stoff ble filtrert vekk og tørket i en ovn under redusert trykk i 12 timer ved 40°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 10,9g, 66% i utbytte.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : [ppm] 7,30 (5H, m) , 6,76 (1H, br

d) , 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95-2,75 (2H, m), 2,30-165 (9H, m) , 1,15 (3H, t) . LRMS: m/z =338 (M~)

PREPARAT 16

(IS)-4,4-Difluor-N-(3-hydroksy-l-fenylpropyl)cykloheksankarboksamid

(3S)-3-Amino-3-fenylpropanol (30,9g, 0,20mol) ble oppløst i diklormetan (300ml) og vandig mettet natriumkarbonat-løsning (300ml) ble tilsatt. Den resulterende to-fasiske blanding ble avkjølt til 5°C, og tittelforbindelsen fra Preparat 14 ble tilsatt som et toluenkonsentrat (37,3g, 0,20mol, 224ml), idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 15 minutter ved 5°C. HPLC-analyse av en prøve indikerte at reaksjonen var fullstendig. Vann (310 ml) ble tilsatt, og en tofaset blanding ble oppnådd. Lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med diklormetan (300 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med IM vandig natriumhydroksidløsning (300 ml) . De kombinerte organiske lag ble konsentrert under redusert trykk til et brunt fast stoff. Det faste stoff ble oppslemmet i toluen (120ml) som resulterte i en tykk hvit oppslemming. Metyl-tert-butyleter (240ml) ble tilsatt hvilket gav en lettflytende hvit oppslemming. Oppslemmingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, og det hvite faste stoff ble filtrert vekk. Det faste stoff ble tørket i en ovn under redusert trykk i 12 timer ved 40°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 53,9g, 89% utbytte.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 [ppm] 7,30 (5H, m) , 6,18 (1H, brd), 5,20 (1H, m) , 3,75-3,50 (2H, m) , 3,05(1H, br s), 2,18 (4H, m), 2,00-1,62 (7H, m) .

LRMS: m/z = 2 97 (M~)

PREPARAT 17

(IS)-4,4-Difluor-N-(3-okso-l-fenylpropyl)cykloheksankarboksamid

Svoveltrioksidpyridinkompleks (80,3g, 0,50mol) ble oppslemmet i diklormetan (175ml) under en atmosfære av nitrogen. Dimetylsulfoksid (175ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. En løsning av forbindelsen fra Preparat 16, trietylamin (70ml, 0,50mol) og dimetylsulfoksid (88ml) i diklormetan (88ml) ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende gule løsning ble omrørt ved 0°C i 2 timer inntil en TLC-prøve indikerte at alt utgangsmaterial var for-brukt. Vann (750ml) ble tilsatt, og en tofaset blanding ble oppnådd. Blandingen ble fortynnet med toluen (750ml), og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 0,5M vandig saltsyre (750ml) og med saltvann (750ml). Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk til et brunt fast stoff som ble tatt videre til Eksempel 7 uten videre rensing. En prøve av det faste stoff ble renset ved granu-lering i etylacetat: metyl-tert-butyleter (1:5, 4ml/g) .

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 [ppm] 9,78(1H, s) 7,30 (5H, m) , 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m) , 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00-1,55 (6H, m) . LRMS: m/z =295 (M")

PREPARAT 18

Benzyl(IS)-3-okso-l-fenylpropylkarbamat

Svoveltrioksidpyridinkompleks (965g, 6,1 mol) ble oppslemmet i diklormetan (21) under en atmosfære av nitrogen. Dimetylsulfoksid (21) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C. En løsning av benzyl(IS)-3-hydroksy-l-fenylpropylkarbamat (577g, 2,0 mol), trietylamin (845ml, 6,1 mol) og dimetylsulfoksid (II) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende gule løsning ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. En prøve ble analysert ved hjelp av TLC som antydet at alt utgangsmaterial var for-brukt. Vann (8,61) ble tilsatt, og en tofaset blanding ble oppnådd. Blandingen ble fortynnet med toluen (8,61), og lagene ble separert. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et brunt skum, som ble tatt videre til Preparat 19 uten videre rensing.

<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 9,78(1H, s) 7,30 (5H, m) , 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m) , 2,00-1,55 (6H, m) . LRMS: m/z 283

PREPARAT 19

Benzyl(IS)-3-[3-(3-isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamat

Tittelforbindelsen fra Preparat 9 (13,5g, 32mmol) ble oppslemmet i diklormetan (27ml), og en løsning av forbindelsen fra Preparat 18 (9,93g, 35mmol) i toluen (50ml) og diklormetan (50ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (2,7ml). Til den resulterende løsning ble tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (8,lg, 38mmol) porsjonsvis. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. En prøve ble analysert ved hjelp av HPLC og TLC, og reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Vann (27ml) ble tilsatt etterfulgt av 2M vandig natriumhydroksidløsning (27ml). Det vandige lag ble gjort basisk til pH 11-12 ved tilsetning av 10M vandig natriumhydroksid, og lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med 1 M vandig natriumhydroksid (27ml) og med saltvann (27ml). Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe et lysebrunt skum, 13,3g, 76% .

<X>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,39 (6H, d) , 1,55-1,75 (4H, m) , 1,84 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, br-s), 3,45 (1H, br-s), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, br-s) 5,10 (2H, m)7,10-7,40 (I OH, m).

LRMS: m/z 502

PREPARAT 20

(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)- exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenyl-l-propanamin

Tittelforbindelsen fra Preparat 19 (309g, 0,62mol) ble oppløst i metanol (3,11). Palladium(II)hydroksid (31g) ble tilsatt, og den resulterende oppslemming ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved 345kPa (50psi) i 12 timer. En prøve ble tatt og analysert ved hjelp av TLC og HPLC, og reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel™ (filtreringshjelpemiddel), og filterputen ble vasket med metanol (500ml). Den metanoliske løsning ble konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt skum, 176g, 78%. <1>H-NMR var identisk med tittelforbindelsen fra Preparat 11.

PREPARAT 21

8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-onoksim

En blanding av tittelforbindelsen fra Preparat 4 (50g, 0,23mol) ble oppløst i industriell metylert sprit (250ml). En løsning av hydroksylaminhydroklorid (17,8g, 0,26mol) i vann (250ml) ble tilsatt og resulterte i an eksotermisk reaksjon. Natriumbikarbonat (23,4g, 0,28mol) ble tilsatt, og en liten eksotermisk reaksjon og skumming ble iakttatt. Den resulterende løsning ble omrørt i 12h. Et hvitt fast stoff ble dannet, og dette ble oppsamlet ved filtrering og tørket i en ovn under redusert trykk i 4 timer ved 50°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 43,1 g, 81% utbytte.

PREPARAT 22

Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-exo-amin

Rent natriummetall (24,3g, l,06mol) ble tilsatt stykkevis til toluen (300ml) ved romtemperatur, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. En løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 5 (20,Og, 87mmol) i toluen (200ml) og pentanol (120ml) ble tilsatt langsomt i løpet av 15 minutter til tilbakeløpsreaksjonen. I løpet av denne tid ble gassutvikling iakttatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer for å sikre fullstendig forbruk av natrium. En tykk hvit oppslemming ble dannet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 80°C, og iso-propylalkohol (200ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, og vann (700ml) ble tilsatt. Det vandige lag ble justert til pH 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre (140 ml), (eksotermisk reaksjon ble iakttatt). Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter, og lagene ble separert. Etylacetat (700ml) ble tilsatt til det vandige lag som ble justert til pH 12 ved tilsetning av 10M vandig natriumhydroksid (40ml). Lagene ble separert, og det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en lysegul olje. Pentanol fanget i oljen ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med vann (200ml), og vannresiduet ble fjernet ved azeotropisk destillasjon med toluen (200ml) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en lysegul olje inneholdende spor av toluen, 18, Og, 95% utbytte.

PREPARAT 23

£xo-N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-metylpro-panamid

En 20 liters fast rigg ble fylt med diklormetan (51), natriumkarbonat (900g) , vann (8,71) og tittelforbindelsen fra Preparat 6 (1200g, 5,56mol). Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C. Isobutyrylklorid (700ml, 6,67mol) ble tilsatt i løpet av 30 minutter idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved fra 0°C til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig etter 2 timer ved hjelp av HPLC-analyse. Lagene ble separert, og det vandige lag ble vasket med diklormetan (1,5 1). Det vandige lag var pH 8. De kombinerte organiske lag ble vasket med IM vandig natriumhydroksid-løsning (1,51), og diklormetan ble avdestillert, og etylacetat ble tilsatt for å tilveiebringe et sluttvolum på 3 liter. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbake-løp for å tilveiebringe en klar brun løsning. Løsningen ble avkjølt til 25°C i løpet av 1,5 timer og deretter til 2°C i løpet av 1 time og holdt ved den temperaturen i 30 minutter. Det hvite faste stoff som hadde dannet seg, ble separert ved filtrering, og filtratet ble tilsatt til reaktoren for å sette det faste stoff, som var klebet til bunnen, i bevegelse. Temperaturen ble holdt ved 2°C. Den resulterende oppslemming ble tilsatt til filterkaken. Etylacetat (0,61) ble tilsatt til reaktoren for å gjenvinne det gjenværende faste stoff, og oppslemmingen ble tilsatt til filterkaken. Det faste stoff ble tørket i en ovn under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 936g, 59% utbytte. Væsken ble inndampet under redusert trykk til et totalt volum på 1,5 liter, og den resulterende brune løsning ble avkjølt til 10°C for å tilveiebringe en oppslemming. Det hvite faste stoff ble filtrert vekk og tørket i en ovn under redusert trykk for å tilveiebringe en ny mengde av tittelforbindelse, 144g, 9%. Totalt utbytte: 1080g, 68%.

PREPARAT 24

En fast rigg ble påfylt diklormetan (71) og PC15 (719g, 3,45mol) . Den resulterende oppslemming ble avkjølt til 0°C. En løsning av tittelforbindelsen fra Preparat 7 (760g, 2,66mol) i diklormetan (2,51) ble tilsatt i løpet av 30 minutter idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved fra 0°C til romtemperatur i 2 timer. Den resulterende lysegule løsning ble avkjølt til 0°C. En løsning av eddiksyrehydrazid (315g, 4,27mol) i 2-metyl-2-butanol (ca. 1,5 liter) (fremstilt ved å oppløse eddiksyre-hydrazidet i acetonitrilet (1 1) og 2-metyl-2-butanol (2 1) og fjerne acetonitril og 500 ml av 2-metyl-2-butanolen) ble tilsatt langsomt idet man holdt temperaturen under 10°C. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble ansett å være fullstendig ved hjelp av HPLC-analyse etter 30 minutter men ble holdt der av bekvemlighetshensyn. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 2 M vandig natriumhydroksidløsning (7,5 1) ble tilsatt idet man holdt temperaturen under 20°C. Det vandige lag ble justert til pH 9 med 10M vandig natriumhydroksidløsning (ca. 0,5 1). Lagene ble separert, og det vandige lag ble vasket med diklormetan (II) . De kombinerte organiske lag ble inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe et 2-metyl-2-butan-olkonsentrat (ca. 2,5 1). Etylacetat (1,5 1) og eddiksyre (200ml) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur over natten. Løsningen ble avkjølt til 0°C, og blandingen ble gjort basisk til pH 12 med 2M vandig natriumhydroksid-løsning (2 1). Lagene ble separert og det vandige lag ble vasket med etylacetat (1 1). De kombinerte organiske lag ble konsentrert til ca. 2 liter under redusert trykk, og heptan (2 1) ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til ca. 3 liter under redusert trykk. Heptan (1,5 1) og etylacetat (300ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp. Løsningen ble avkjølt til 20°C i 1 time og til 0°C i 2 timer. Et hvitt fast stoff ble dannet og ble filtrert vekk og tørket i en ovn under redusert trykk ved 40° over natten for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 622g, 72% utbytte. PREPARAT 25 3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan para-toluensulfonsyresalt

Tittelforbindelsen fra Preparat 8 (600g, l,85mol) og para-toluensulf onsyremonohydrat (351 g, l,85mol) ble oppløst i metanol (31). 10% w/w palladium på trekull (60g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen ved 345kPa (50psi) og romtemperatur i 12 timer. En prøve ble tatt, og HPLC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel™ (filtreringshjelpemiddel), og filterputen ble vasket med metanol (500ml). Metanolen ble inndampet under redusert trykk, og den resulterende brune olje ble oppløst i het isopropylalkohol (1,81). Løsningen fikk granulere ved romstemperatur i 12 timer og deretter ved 0°C i 2 timer. Det hvite faste stoff ble filtrert vekk og tørket i en vakuumovn i 12 timer for å tilveiebringe tittelforbindelsen, 623g, 83% utbytte.

Biologisk aktivitet

Forbindelsene i eksemplene 1-5 ble testet i en analyse med hensyn til CCR5-binding idet man fulgte prosedyrene beskrevet i Combadiere et al, J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996) (nevnt ovenfor). Alle testede forbindelser ble funnet å ha en IC50-verdi på mindre enn 10 nM.

Bilag 1

PXRD data for Form A- og Form B- polymorfer isolert fra eksemplene 4 og 6

N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloheksankarboksamid, fremstilt ifølge metodene i eksemplene 4 og 6, har vist seg å forekomme i 2 polymorfe former kalt Form A og Form B. PXRD("Powder X-Ray Diffraction")-modellsimuleringen innbefattende d-spredning og de relative intensiteter ble beregnet fra enkeltkrystall-strukturer under anvendelse av "Cerius<2> Diffraction-Crystal Module". Simulasjonsparametrene var:

Bølgelengde = 1,54178 Å

Polarisasjonsfaktor =0,5

Krystallittstørrelse = 500 x 500 x 500 Å

Lorentz-toppens form

Hovedtoppene (i grader 2-theta) i de simulerte PXRD-modeller er opplistet i følgende tabeller.

Det vil være underforstått for den fagkyndige person at selv om de relative intensiteter av de forskjellige topper i

tabellene kan variere på grunn av flere faktorer inklusive orienteringseffektene i krystallene i røntgenstrålen, ren-heten i prøven som undersøkes eller graden av krystallinitet i prøven, vil toppenes posisjoner forbli i all vesentlighet som definert i tabellene.

Fagmannen vil også forstå at målinger tatt under anvendelse av en forskjellig røntgenstrålebølgelenge vil resultere i forskjellige skift i toppens posisjon i henhold til Braggs ligning. Slike PXRD-modeller generert under anvendelse av forskjellige bølgelengder anses å være alternative repre-sentasjoner av PXRD-modellene for de krystallinske materialer ifølge foreliggende oppfinnelse, og de omfattes således av omfanget derav.

Liste over topper for Form A

Liste over topper for Form B

Claims

1. Forbindelse med formel: hvori R<1> er C3-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller C3-6cykloalkylmetyl eventuelt ringsubstituert med et eller flere fluoratomer og R<2> er fenyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Forbindelse som krevet i krav 1 med formel: hvori R<1> representerer enten C3-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller Ci-6alkyl eventuelt substituert med et eller flere fluoratomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

3. Forbindelse som krevet i krav 1 hvori R<1> er enten C4-6cykloalkyl eventuelt substituert med et eller to fluoratomer, eller Ci_4alkyl eventuelt substituert med fra et til tre fluoratomer.

4. Forbindelse som krevet i krav 3 hvori R<1> er enten cyklobutyl, cyklopentyl, 4,4-difluorcykloheksyl eller 3,3,3-trifluorpropyl.

5. Forbindelse som krevet i krav 1, 3 eller 4 hvori R<2> er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 fluoratomer.

6. Forbindelse som krevet i krav 5 hvori R<2> er fenyl eller monofluorfenyl.

7. Forbindelse som krevet i krav 6 hvori R<2> er fenyl eller 3-fluorfenyl.

8. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er: N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklo-butankarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

9. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er: N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopen-tankarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

10. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er: N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4, 4, 4-trifluorbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

11. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er: N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcykloheksankarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

12. Forbindelse som krevet i krav 1, hvor forbindelsen er: N-{(IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)propyl}-4, 4-difluorcykloheksankarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

13. Farmasøytisk sammensetning inklusive en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som krevet i et av de foregående krav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt eksipiens, fortynningsmiddel eller bærerstoff.

14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for anvendelse som et medikament.

15. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for behandling av HIV, en retroviral infeksjon genetisk relatert til HIV, AIDS, eller en inflammasjonssykdom.

16. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for behandling av en åndedrettslidelse inklusive sjokklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt eller kronisk sinusitt.

17. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom, inklusive Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, multippel sklerose, revmatoid artritt, transplantatfrastøtning, inklusive nyre- eller lungetransplantat, endometriose, type I diabetes, en renal sykdom, kronisk pankreatitt, en inflammatorisk lungetilstand eller kronisk hjertesvikt.

18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for fremstilling av et medikament for behandling av HIV, en retroviral infeksjon genetisk relatert til HIV, AIDS eller en inflammasjonssykdom.

19. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for fremstilling av et medikament for behandling av en åndedrettslidelse inklusive sjokklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt eller kronisk sinusitt.

20. Anvendelse av en forbindelse med formel (1) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller sammensetning derav, som krevet i et av kravene 1 til 12 og 13, respektive, for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk tarmsykdom, inklusive Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, multippel sklerose, revmatoid artritt, transplantatfrastøtning, inklusive nyre- eller lungetransplantat, endometriose, type I diabetes, en renal sykdom, kronisk pankreatitt, en inflammatorisk lungetilstand eller kronisk hjertesvikt.

21. Forbindelse med formel: hvor R2 er som definert i krav 1, P er en beskyttende gruppe, P<1> er en beskyttende gruppe; eller et salt derav av forbindelsen med formel (VIA), fortrinnsvis et p-toluensulfonatsalt.

22. Forbindelse som krevet i kravene 21, hvori R<2> er fenyl.

23. Forbindelse som krevet i krav 21 hvori P<1> er benzyl.

24. Forbindelse som krevet i krav 21 hvori P er t-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.

25. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) kobling av en forbindelse med formel: med en forbindelse med formel: hvori R<1> og R<2> er som definert for en forbindelse med formel (I); eller (b) omsetning av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel: hvor Z er en karboksylsyreaktiverende gruppe; eller (c) reduktiv aminering under anvendelse av en forbindelse med formel: hvor R<1> og R<2> er som definert for en forbindelse med formel (I), og en forbindelse med formel: eller et salt derav; eller idet enhver av nevnte prosesser eventuelt etterfølges av omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et farma-søytisk akseptabelt salt derav.