EA004988B1 - Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5 - Google Patents

Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5 Download PDF

Info

Publication number
EA004988B1
EA004988B1 EA200100589A EA200100589A EA004988B1 EA 004988 B1 EA004988 B1 EA 004988B1 EA 200100589 A EA200100589 A EA 200100589A EA 200100589 A EA200100589 A EA 200100589A EA 004988 B1 EA004988 B1 EA 004988B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
azabicyclo
phenylpropyl
oct
benzimidazol
methyl
Prior art date
Application number
EA200100589A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100589A1 (ru
Inventor
Дункан Роберт Армур
Дэвид Энтони Прайс
Бланда Люциа Криста Стаммен
Энтони Вуд
Маноуссос Перрос
Мартин Пол Эдвардс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200100589A1 publication Critical patent/EA200100589A1/ru
Publication of EA004988B1 publication Critical patent/EA004988B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

Соединения формулы (I) : [фрагмент α] - [фрагмент β] - [фрагмент γ] - [фрагмент δ], которые полезны в качестве модуляторов активности хемокинов. В изобретении также предлагаются фармацевтические составы и способы лечения с использованием данных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям. Данные соединения находят особое, но не исключительное применение в качестве фармацевтических средств, особенно в качестве модуляторов ССК5.
Настоящее изобретение также относится к составам или дозированным лекарственным формам, включающим данные соединения, к применению данных соединений в производстве фармацевтических составов или дозированных лекарственных форм и к способам лечения, особенно противовоспалительного лечения заболеваний и состояний, а также лечения и профилактики ВИЧ-1 и генетически родственных ретровирусных инфекций.
Соединения настоящего изобретения могут быть модуляторами, особенно антагонистами активности ССК.5 рецепторов хемокинов, особенно тех, которые находятся на поверхности определенных клеток человеческого организма. Модуляторы ССК5 рецепторов могут быть полезны при лечении и профилактике различных воспалительных заболеваний и состояний, а также лечения и профилактики инфекций, вызываемых ВИЧ-1 и генетически родственными ретровирусами.
Название хемокин является сокращением хемотаксических цитокинов. Хемокины включают большое семейство белков, которые имеют общие важные структурные характеристики и которые обладают способностью привлекать лейкоциты. Как хемотаксические факторы лейкоцитов, хемокины играют исключительную роль в привлечении лейкоцитов в различные ткани организма, процессе, который существенен как для воспаления, так и для ответа организма на инфекцию. Поскольку хемокины и их рецепторы являются центральным звеном в патофизиологии воспалительных и инфекционных заболеваний, агенты, которые активны в отношении модуляции, предпочтительно, антагонистической, активности хемокинов и их рецепторов, полезны при терапевтическом лечении таких воспалительных и инфекционных заболеваний.
ССК5 рецептор хемокинов особенно важен при лечении воспалительных и инфекционных заболеваний. ССК5 представляет собой рецептор хемокинов, особенно воспалительных белков макрофагов (ΜΙΡ), обозначаемых как М1Р1α и М1Р-1 β, и белка, который регулируется при активации и экспрессируется и секретируется нормальными Т-клетками (ΚΑΝΤΕ8). Взаимоотношения между модуляторами, особенно антагонистами активности ССК5, и их терапевтическая пригодность при лечении воспаления и ВИЧ инфекции, а также способ, с помощью которого могут быть продемонстрированы такие взаимоотношения, более подробно объясняется дополнительно ниже.
В данной области ведутся широкие исследования различных классов модуляторов актив ности рецепторов хемокинов, особенно ССК5 рецепторов хемокинов. Примером является открытие Μίΐΐδ с1 а1., патент XVО 98/25617, относящийся к замещенным арилпиперазинам как модуляторам активности рецепторов хемокинов. Однако описанные в указанном источнике композиции отличаются и не предполагают сходства с представленными в настоящем изобретении. Дополнительно композиции в качестве модуляторов рецепторов хемокинов раскрыты в патентах νθ 98/025605; XVО 98/025604; νθ 98/002151; νθ 98/004554 и νθ 97/024325.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно в качестве удобства рассматривать как имеющие четыре независимых варьирующих района, обозначаемых слева направо указанного соединения как: Фрагмент α, Фрагмент β, Фрагмент γ и Фрагмент δ формулы (Ι):
[Фрагмент α] - [Фрагмент β] - [Фрагмент γ] [Фрагмент δ] (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к их пролекарственным производным. Соединения настоящего изобретения могут быть избирательными модуляторами ССК5 рецептора и являются непептидильными по структуре.
Как представлено в формуле (I), соединения могут содержать один или более стереогенных центров, и настоящее изобретение включает представленные соединения как в их разделенной, так и в неразделенной формах. Разделенные формы могут быть получены традиционными способами, например, асимметричным синтезом, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы, или путем химического разделения через образование подходящих солей или производных. Должно быть понятно, что отдельные оптически активные формы композиций настоящего изобретения, так же как их рацемические смеси, должны обычно варьироваться в отношении их биологических свойств из-за зависимой от хиральности конформации активных мест фермента, рецептора и тому подобное.
Далее описание раскрывает отдельные части (фрагменты), которые включают каждый из указанных фрагментов, причем каждая главная группа в каждом фрагменте представлена с одним тире (-), и каждое последующее подразделение внутри каждой указанной группы представлено в свою очередь двумя, тремя и более, сколько потребуется, тире.
В данном описании и формуле изобретения ссылка на ряд или класс групп, например, (С1-С3)алкил, должна быть понята и как выражающая осуществление, и как ссылка на каждый член ряда или класса, включая изомеры.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I):
[Фрагмент α] - [Фрагмент β] - [Фрагмент γ] [Фрагмент δ] (I), где [фрагмент α] представляет собой структурный фрагмент
где символ * указывает точку присоединения фрагмента формулы (2.0.0) к [фрагменту β]; В4 является водородом; В6 является водородом; А является фенилом; В5а является прямой связью; XV1 = -СО- и В27 выбирают из С1-4алкила, СН3ОС1-4алкилена, СР3СН2-
где символ указывает место присоединения В27 к V,
Вх является С1-4алкилом или С1-4 алкоксилом, Ву является С1-4алкилом и В2 является ОН, ОСН3, ΝΗ2 или \НСОСН;;
[фрагмент β] представляет собой этилен;
[фрагмент γ] представляет собой азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло [3.1.0]-гексил, 3оксаазабицикло[3.3.1]нонил и 3-тиаазабицикло [3.3.1]-нонил и [фрагмент δ] выбран из следующих фрагментов:
В данном изобретении предлагаются также фармацевтические составы и лекарственные формы, включающие в качестве активного ингредиента соединение формулы I. Предлагаются также применение соединения формулы I в производстве состава или лекарственной формы и способы лечения.
[Фрагмент α] представляет собой левый конец модулятора рецептора ССВ5 настоящего изобретения.
Предпочтительные алкильные группы В27 включают: метил; этил; изопропил; трет-бутил. Эти алкильные группы могут быть замещены от 0 до 3 заместителями. Предпочтительно чтобы, когда заместитель присутствует, то он является СР3; ОСН3.
Соединения настоящего изобретения могут быть применены в форме кислот, эфиров или других химических производных. В рамках настоящего изобретения находится также применение данных соединений в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. Применяемый здесь термин фармацевтически приемлемая соль предназначен для обозначения активного ингредиента, включающего соединение формулы (I), применяемого в форме его соли, в особенности, когда указанная солевая форма придает указанному активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного ингредиента или другой ранее раскрытой солевой формой.
Фармацевтически приемлемая солевая форма указанного активного ингредиента может также исходно придавать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному ингредиенту, которым он ранее не обладал, и может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме.
Фармакокинетические свойства указанного активного ингредиента, которые могут быть благоприятно изменены, включают, например, способ транспортировки указанного активного ингредиента через клеточные мембраны, что в свою очередь может прямо и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию или экскрецию указанного активного ингредиента. Хотя важен путь введения фармацевтической композиции, и на биологическую доступность могут оказывать решающее влияние различные анатомические, физиологические и патологические факторы, растворимость указанного активного ингредиента обычно зависит от характера его применяемой конкретной солевой формы. Кроме того, водный раствор может обеспечивать наиболее быструю абсорбцию активного ингредиента в организме больного, подвергаемого лечению, в то время как масляные растворы и суспензии, а также твердые лекарственные формы могут приводить к менее быстрой абсорбции. Пероральное введение указанного активного ингредиента является наиболее предпочтительным путем введения по соображениям безопасности, удобства и экономии, но на абсорбцию такой пероральной лекарственной формы могут неблагоприятно влиять такие физические характеристики, как полярность, рвота, вызванная раздражением слизистой желудочно-кишечного тракта, повреждение ферментов пищеварения и низкий рН, неправильная абсорбция или продвижение в присутствии пищи или других лекарств и метаболизм ферментами слизистой, кишечной флоры или печени. Перевод указанного активного ингредиента в различные фармацевтически при емлемые солевые формы может быть эффективным для преодоления или смягчения одной или более упомянутых выше проблем, встречающихся при захвате пероральных лекарственных форм.
Хорошо известные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бесилат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецисульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, изэтионат, лактат, лактобионат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, фосфат натрия, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиоцианат, тиомалат, тозилат и ундеканоат.
Основные соли соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются этим, соли аммония; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли органических оснований, таких как дициклогексиламин, меглюмин, Ν-метил-Э-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин) и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Соединения настоящего изобретения, которые включают основные содержащие азот группы, могут быть переведены в форму четвертичного основания с помощью таких агентов, как (Щ-СДалкилгалоиды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди (С1-С4)алкилсульфат, например, диметил, диэтил и диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалоиды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил (С1-С4) алкилгалоиды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. Такие соли обеспечивают получение как водорастворимых, так и растворимых в масле соединений настоящего изобретения.
Среди перечисленных выше фармацевтических солей, те, которые являются предпочтительными, включают, но не ограничиваются этим, ацетат, бесилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изэтионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
В объем настоящего изобретения включаются множественные солевые формы, в которых соединение настоящего изобретения содержит более чем одну группу, способную к образованию таких фармацевтически приемлемых солей. Примеры типичных множественных солевых форм включают, но не ограничиваются этим, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, двузамещенный натрий и тригидрохлорид.
Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно, но обычно их следует вводить в смеси с одним или более подходящими фармацевтическими наполнителями, разбавителями или носителями, выбранными в соответствии с предназначенным путем введения и стандартной фармацевтической практикой.
Например, соединения формулы (I) можно вводить перорально или подъязычно в форме таблеток, капсул, овул (каплет), эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать отдушки или окрашивающие агенты, с немедленным или контролируемым высвобождением.
Такие таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двузамещенный фосфат кальция и глицин, разрыхляющие агенты, такие как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и определенные сложные силикаты, и связующие агенты гранулирования, такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк.
Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей желатиновых капсул. Предпочтительные в этом отношении наполнители включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть объединены с различными подслащивающими агентами или отдушками, окрашивающим материалом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их сочетаниями.
Соединения формулы (I) можно также вводить парентерально, например, внутривенно, внутрибрюшинно, с помощью введения под оболочку и внутрижелудочкового введения, в ствол мозга, с помощью внутричерепного введения, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить с помощью инфузионных способов. Лучше всего их применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы для получения раствора, изотоничного с кровью. Водные растворы следует подходящим образом забуферивать (предпочтительно до рН от 3 до 9), если это необходимо. Получение подходящих парентеральных составов при стерильных условиях легко достигается с помощью стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Ί
Для перорального и парентерального введения больным людям ежедневный уровень дозы соединений формулы (I) обычно должен составлять от 1 мкг/кг до 25 мг/кг (в разовой или разделенных дозах).
Таким образом, таблетки или капсулы соединения формулы (I) могут содержать от 0,05 мг до 1,0 г активного соединения для введения по одной или две, или более, как подходит. Врач в любом случае должен определить действительную дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого отдельного больного, и она должна изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного больного. Указанные выше дозы являются примерами усредненного случая. Конечно, могут быть индивидуальные случаи, когда разумно применение более высоких или более низких диапазонов дозы, и такие случаи включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) можно также вводить интраназально или с помощью ингаляции и их удобно доставлять в виде ингаляции сухого порошка или представлять в виде аэрозольного спрея, поступающего из контейнера под давлением, или в виде распылителя с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134а), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением доза лекарственной формы может быть определена с помощью снабжения клапаном для доставки дозированного количества. Контейнер под давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с применением смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее средство, например, триолеат сорбитана. Состав капсул и картриджей (сделанных, например, из желатина) для применения в ингаляторе или аппарате для вдувания может содержать смесь порошков соединения формулы (I) и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Аэрозольные составы или составы в виде сухого порошка предпочтительно создают так, что каждая единица дозы или аэрозоля содержит от 20 мкг до 20 мг соединения формулы (I) для доставки больному. Общая суточная доза в виде аэрозоля должна быть в интервале от 20 мкг до 20 мг, и может вводиться в виде разовой дозы или, более традиционно, в раздельных дозах в течение дня.
В альтернативном варианте соединения формулы (I) можно вводить в форме суппозитория или пессария, или они могут наноситься местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или порошковой присыпки. Соединения формулы (I) можно также вводить трансдермально с применением кожных пластырей. Их можно также вводить в окологлазное пространство, особенно для лечения неврологических расстройств глаза.
Для использования в офтальмологии соединения могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным рН, необязательно в сочетании с консервантом, таким как хлористый бензилалконий. В другом варианте они могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Для местного нанесения на кожу соединения формулы (I) могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный, например, в смеси одного или более из следующего: минерального масла, жидкого вазелина, белого вазелина, пропиленгликоля, полиоксиэтиленового полиоксипропиленового соединения, эмульгируемого воска и воды. В другом варианте они могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, будучи суспендированными или растворенными, например, в смеси одного или более из следующего: минерального масла, моностеарата сорбитана, полиэтиленгликоля, жидкого парафина, полисорбата 60, цетиловых эфиров воска, цетарилового спирта, 2-октил-додеканола, бензилового спирта и воды.
Соединения формулы (I) описаны здесь как обладающие биологической активностью, такой, что они способны модулировать активность рецептора ССР5 хемокинов и возникающие в результате этого или связанные с этим патогенетические процессы, опосредуемые рецептором ССР5 и его лигандами. Применяемое здесь выражение модулировать активность рецептора ССР5 хемокинов предназначено для отнесения к манипулированию основными физиологическими процессами и факторами, в которые вовлечены рецепторы ССР5 хемокинов и их лиганды. Включенными в объем этого предложенного значения являются все типы и подтипы рецепторов ССР5. в каких бы то ни было тканях конкретного больного они не находились, и в или на каких бы то ни было компонентах клеток, включенных в данные ткани, они не локализовались. Наиболее часто рецепторы ССР5 находятся на клеточных мембранах определенных типов клеток, таких как моноциты. Рецепторы ССР5 участвуют в и определяют совместно с различными эндогенными лигандами, с которыми они связаны в естественных условиях, пути сигнализации, которые контролируют важные функции клетки и ткани посредством влияния, которое они оказывают на движение агентов, таких как хемокины, в и из данных клеток и тканей.
Основное функционирование рецепторов ССР5 и их лигандов можно модулировать не сколькими путями, и объем настоящего изобретения не ограничен в данном отношении любым конкретно существующим или гипотетическим путем или процессом. Таким образом, включенным в предложенное значение модуляции активности рецептора ССК5 хемокинов является применение синтетически полученных модуляторов, введенных больному, подвергаемому лечению, таких как описанные здесь соединения формулы (I). Такие экзогенные агенты могут модулировать активность рецепторов ССК.5 посредством таких хорошо известных механизмов, как конкурентное связывание, при котором природные лиганды вытесняются и присущие им функции блокируются. Однако настоящее изобретение не ограничено любым таким конкретным механизмом или способом действия. Таким образом, применяемый здесь термин модуляция предназначен для охвата предпочтительно антагонизма, но также и агонизма, частичного антагонизма и/или частичного агонизма. Соответственно термин терапевтически эффективное количество обозначает количество рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который находится под наблюдением.
Термин больной в данном описании относится в особенности к людям. Однако соединения, способы и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть применены в лечении животных.
В объем настоящего изобретения дополнительно включаются метаболиты или остатки соединений формулы (I), которые обладают биологической активностью, такой, что они способны модулировать активность рецепторов ССК5 хемокинов и последующие или ассоциированные патогенетические процессы, опосредуемые в дальнейшем рецептором ССК5 и его лигандами. После синтеза активность и специфичность соединений формулы (I), согласно настоящему изобретению, в отношении модуляции активности рецептора ССК5 хемокинов может быть определена с помощью анализов ίη νίΐτο и ίη νίνο, которые подробно описаны далее ниже.
Желаемая биологическая активность соединений формулы (I) может быть также улучшена путем присоединения к ним подходящих функциональных групп, которые усиливают имеющиеся биологические свойства соединения, улучшают избирательность соединения в отношении имеющихся биологических активностей, или добавляют к существующим биологическим активностям дополнительные желаемые биологические активности. Такие модификации известны в данной области и включают те, которые повышают биологическое вхождение в данную биологическую систему, например, кровь, лимфатическую систему и центральную нервную систему; повышают пероральную доступность; повышают растворимость для обеспечения введения путем инъекции; изменяют метаболизм; и изменяют скорость экскреции соединения формулы (I).
Норма дозировки и дозы соединений формулы (I), эффективные для лечения или профилактики заболеваний и состояний у больного, которые опосредованы или ассоциированы с модуляцией активности рецептора ССК5 хемокинов, как здесь описано, а также для благоприятного исхода данных состояний у указанного больного, в соответствии со способами лечения настоящего изобретения, включающими введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), должна зависеть от множества факторов, таких как природа активного ингредиента, конституция больного, цель лечения, природа подвергаемой лечению патологии, конкретная применяемая фармацевтическая композиция, одновременно проводимое лечение, которому может подвергаться больной, и наблюдения и заключения лечащего врача.
В целом, однако, эффективная терапевтическая доза соединения формулы (I), которую следует вводить больному, должна составлять между приблизительно 10 мкг (0,01 мг)/кг и приблизительно 60,0 мг/кг массы тела в день, предпочтительно между приблизительно 100 мкг (0,1 мг)/кг и приблизительно 10 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно между приблизительно 1,0 мг/кг и приблизительно 6,0 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно между приблизительно 2,0 мг/кг и приблизительно 4,0 мг/кг массы тела в день активного ингредиента формулы (I).
В объем настоящего изобретения включаются осуществления, включающие совместное введение, и композиции, которые содержат в дополнение к соединению настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, дополнительные терапевтические агенты и активные ингредиенты. Такие многокомпонентные лекарственные схемы, часто обозначаемые как комбинированная терапия, могут применяться в лечении и профилактике любых заболеваний или состояний, опосредуемых или ассоциированных с модуляцией рецептора ССК5 хемокинов, в особенности инфекции вирусом иммунодефицита человека, ВИЧ. Применение таких сочетаний терапевтических агентов является особенно уместным в отношении лечения или профилактики инфекции и размножения вируса иммунодефицита человека, ВИЧ, и сходных патогенетически ретровирусов у пациента, нуждающегося в лечении, или имеющего риск стать таким больным. Способность таких ретровирусных патогенов превращаться в течение относительно короткого периода времени в штаммы, резистентные к любой монотерапии, которую применяли к указанному больному, хорошо известна в технической литературе.
В дополнение к требованию терапевтической эффективности, которое может вызывать необходимость применения активных агентов дополнительно к соединениям формулы (I), модулирующим рецептор ССК5 хемокинов, могут иметься дополнительные причины, которые заставляют или усиленно рекомендуют применение сочетаний лекарств, включающих активные ингредиенты, которые представляют сопутствующую терапию, т.е. которая дополняет и пополняет функцию, выполняемую соединениями настоящего изобретения, модулирующими рецептор ССК5 хемокинов. Такие дополнительные терапевтические агенты, применяемые с целью дополнительного лечения, включают лекарства, которые вместо прямого лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредуемого или ассоциированного с модуляцией рецептора ССК.5 хемокинов, лечат заболевания или состояния, которые прямо возникают из или косвенно сопровождают основное или вытекающее из него, опосредуемое модуляцией рецептора ССК5 хемокинов заболевание или состояние. Например, когда основное опосредуемое модуляцией рецептора ССК5 хемокинов заболевание или состояние является ВИЧ инфекцией и размножением вируса, может быть необходимым или, по меньшей мере, желательным лечить условно-патогенные инфекции, неоплазмы и другие состояния, которые возникают в результате нарушения иммунного статуса больного, подвергаемого лечению. Другие активные агенты могут быть применены с соединениями формулы (I), например, для обеспечения иммунной стимуляции или для лечения боли и воспаления, которые сопровождают начальную и основную ВИЧ инфекцию.
Таким образом, способы лечения и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использовать соединения формулы (I) в форме монотерапии, но указанные способы и композиции могут быть также применены в форме множественной терапии, при которой одно или более соединений формулы (I) совместно вводят в сочетании с одним или более известных терапевтических агентов, таких как те, которые подробно описаны здесь далее.
В настоящем изобретении также предлагаются способы лечения, при которых указанные фармацевтические композиции вводят больному. Такие способы относятся к лечению или профилактике заболевания или состояния путем модуляции активности рецептора ССК5 хемокинов и последующих или ассоциированных патогенетических процессов, опосредуемых впоследствии рецептором ССК5 и активными лигандами, с которыми он взаимодействует или связывается. ССК5 и другие рецепторы хемотаксических цитокинов, т. е. хемокинов, играют ключевую роль в контроле ряда процессов, имеющих место в организме животных. Рецепторы хемокинов, которых в настоящее время известно более сорока различных видов, которые подразделены на четыре семейства, являются белками, обладающими рядом общих структурных особенностей, которые действуют посредством химической сигнализации. В семействе а хемокинов одна аминокислота (X) разделяет первые два цистеиновых остатка, в то время как в β-хемокинах первые два остатка цистеина находятся рядом друг с другом (С-С). Соответственно, эти два семейства обозначают соответственно как СХС и СС хемокины. Хемокины связывают специфические находящиеся на поверхности клетки рецепторы, принадлежащие к семейству сопряженных с С-белками белков с семью трансмембранными доменами, называемых рецепторы хемокинов, обозначаемых соответственно классу хемокинов, который они связывают, в сопровождении К и числа. Так, ССК5 является рецептором С-С хемокинов. См. Ногик, ТтеиЙ8 Ркагт. 8ск, 15, 159-165 (1994) для дополнения. Таким образом, ССК5 принадлежит к семейству рецепторов β-хемокинов, которое, как известно в настоящее время, содержит восемь членов, от ССК1 до ССК8.
СС тип рецептора хемокинов взаимодействует с различными сигнальными белками, включая хемоаттрактантные белки моноцитов, МСР-1, -2, -3, -4 и -5; эотаксином-1; воспалительными белками макрофагов М1Р-1а и М1Р1β; и теми, которые регулируются при активации, которые экспрессируются и секретируются нормальными Т-клетками, ΚΑΝΤΕ8. Известно, в частности, что тип ССК5 рецептора хемокинов взаимодействует с МШ-Р/.. М[Р-1β и ΚΑΝΤΕ8 в моноцитах, активированных Т-клетках, дендритных клетках и естественных киллерных клетках. Данные β-хемокины не действуют на нейтрофилы, но предпочтительно привлекают моноциты, эозинофилы, базофилы и лимфоциты с варьирующей степенью избирательности.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые пригодны для лечения или профилактики ВИЧ инфекции, и к способам лечения и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента. Следует понимать, что применяемый здесь термин ВИЧ относится к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этиологическим агентом СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита), заболевания, которое заключается в прогрессивном разрушении иммунной системы и дегенерации центральной и периферической нервной системы. В настоящее время в качестве терапевтических или профилактических агентов против СПИДа применяют несколько ингибиторов репликации ВИЧ, и много других агентов в настоящее время находятся в разработке.
Недавно было показано, что в дополнение к СЭ4 клеточной поверхности для вхождения в клетки-мишени вирусам иммунодефицита чело13 века среди других требуется рецептор хемокинов, ССК5 и СХСК-4, а также первичный вирусный рецептор СЭ4. Главным кофактором опосредуемого гликопротеинами оболочки вхождения первичных тропных в отношении макрофагов штаммов ВИЧ-1 является ССК5, который, как уже упоминалось, является рецептором β-хемокинов ΚΆΝΤΕ8, ΜΙΡ-1α и М1Р-1в. См. Иеид, е! а1., №-1Шгс. 381, 661-666 (1996) для дальнейшего описания опосредуемого ССК5 вхождения ВИЧ.
ВИЧ присоединяется к молекуле СЭ4 на клетках через участок белка его оболочки, др120, а др 120 является частью мультисубъединичного комплекса, наиболее вероятно тримера др160, т.е. др120+др41. Предполагается, что место, связывающее СЭ4 на др 120 ВИЧ, взаимодействует с молекулой СЭ4 на клеточной поверхности, являясь триггером конформационных изменений вдоль тримера, что позволяет ему взаимодействовать с другим рецептором клеточной поверхности, таким как ССК.5. Это в свою очередь дает возможность др41 индуцировать слияние с клеточной мембраной и вход основы вируса в клетку. Кроме того, тропные в отношении макрофагов белки оболочки ВИЧ и 81У, как показано, индуцируют сигнал через ССК5 на СЭ4 + клетках, что может увеличить репликацию вируса. Смотри ^е155шаи, е1 а1., №!иге, 389, 981-985 (1997) для описания данного феномена. Далее, было показано, что комплекс др 120 и растворимого СЭ4 специфически взаимодействует с ССК5 и тормозит связывание природных лигандов ССК5, как описано у ^и, е! а1., №!иге, 384, 179-183 (1996); и Тгко1а, е! а1., №!иге, 384, 184-187 (1996). Дополнительно было показано, что β-хемокины и родственные им молекулы, например, (АОР)-КА№ТЕ8, предотвращают слияние ВИЧ с клеточной мембраной и последующее инфицирование как ίη νίίτο, как описано Эгад1с, е! а1., №!иге, 381, 667-673 (1996) так и на животных моделях. Наконец, отсутствие ССК5, очевидно, создает защиту от инфицирования ВИЧ-1, как описано в №!иге, 382, 668-669 (1996). В частности, наследуемая мутация сдвига рамки считывания в гене ССК5, Δ32, как показано, выключает функциональную экспрессию гена ίη νί!το, и индивидуумы, гомозиготные по данной мутации, видимо, не восприимчивы к ВИЧ инфекции, тогда как в то же время они, как кажется, не имеют недостатков иммунной системы, вызванных этим вариантом гена. Более того, заболевание у тех гетерозиготных индивидуумов, которые были инфицированы ВИЧ, прогрессирует более медленно до полного клинического проявления СПИДа. В дополнение к утверждению о значении ССК5 в инфекционном цикле ВИЧ, указанные выше наблюдения предполагают, что ССК5 несущественен во взрослом организме.
Хотя большинство изолятов ВИЧ-1, изученных до сих пор, используют ССК5 или СХСК-4, по меньшей мере, девять других рецепторов хемокинов или других структурнородственных им молекул описано также как поддерживающее индуцированное ВИЧ-1, опосредованное оболочкой слияние с мембраной или вхождение вируса ίη νί!το. Они включают ССК2Ь, ССК3, ВОВ/СРК15, Βοηζο/8ΤΚΕ33/ ΤΎΜ8ΤΚ, СРК1, ССК8, И828, У28/СХ3СК1, ЬТВ-4 и АРЕ Существует надежное доказательство того, что ССК3 может быть эффективно использован значительной долей изолятов ВИЧ1 ίη νίΠο, в случаях, когда этот белок гиперэкспрессируется в трансфецированных клетках. Тем не менее, имеются надежные данные, свидетельствующие о том, что лекарства против ВИЧ, направленные на рецепторы хемокинов, не могут быть скомпрометированы этой вариабельностью. Действительно, хемокины КА№ТЕ8, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, 8ΌΡ-1, как было показано, подавляют репликацию первичных изолятов ВИЧ. Производное КАЭТЕ8, (АОР)КА№ТЕ8, является антагонистом в субнаномолярной области функции ССК5 в моноцитах. Моноклональные антитела к ССК5, как сообщалось, блокируют инфекцию клеток ВИЧ ίη νί!το. Низкомолекулярный антагонист СХСК4, обозначенный как АΜ^3100, как сообщалось, тормозит инфекцию чувствительных культур зависимыми от СХСК4 первичными и адаптированными к лабораторным условиям вирусами ВИЧ, в то время как другая малая молекула, названная ТАК 779, блокирует вхождение тропных по отношению к ССК5 штаммов (ВаЬа, е! а1., ΓΝ^, 96 (10), 5698-5703 (1999); кроме того, большинство первичных штаммов с ранних и поздних стадий заболевания используют ССК5 исключительно или в дополнение к другим рецепторам хемокинов, что указывает на то, что зависимая от ССК5 инфекция может играть существенную роль в инициации и поддержании продуктивной инфекции ВИЧ у хозяина. Соответственно, резонно ожидать, что агент, который блокирует ССК5 у больных, включая млекопитающих и особенно человека, которые обладают нормальными рецепторами хемокинов, будет предотвращать инфекцию у здоровых индивидуумов и замедлять или останавливать вирусную прогрессию у инфицированных больных.
Соответственно, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (Ι), которые тормозят вхождение вируса иммунодефицита человека в клетки-мишени и таким образом ценны в плане профилактики и/или лечения инфекции ВИЧ, а также в профилактике и/или лечении развивающегося в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Могут быть получены веские доказательства того факта, что описанные здесь соединения формулы (Ι) тормозят вхождение вируса посредством избирательной блокады зависимого от ССК5 слияния. Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента, а также к соответствующему способу использования соединений формулы (I) в качестве самостоятельных агентов или совместно с другими агентами для профилактики и лечения инфекции ВИЧ и развивающегося в результате этого СПИДа.
Применение соединений формулы (I) настоящего изобретения в качестве ингибиторов ВИЧ инфекции может быть продемонстрировано с помощью одной или более методик, известных в данной области, таких как анализ ВИЧ в микрокультуре, описанный ΩίιηίΙϊΌν е! а1., 1. С1ш. М1сгоЬю1. 28, 734-737 (1990)), и анализ репортера псевдотипированного ВИЧ, описанный Соппог е! а1., У1го1о§у 206 (2) 935-44 (1995). В частности, конкретные соединения формулы (I), раскрытые здесь в качестве предпочтительных осуществлений, как показано, тормозят образование р24 после репликации адаптированных к лабораторным условиям и первичных штаммов ВИЧ в первичных лимфоцитах крови (РВЬк) и клональных линиях клеток, которые, как известно, поддерживают репликацию вирусов, тропных в отношении ССК5 и СХСК-4, например, РМ-1 и МОЬТ4-клона 8. Следует также отметить, что, как показано, ингибируются только штаммы вируса, для которых известно использование ССК5, в то время как репликация вирусов, тропных в отношении СХСК-4, как показано, не меняется, что указывает на то, что соединения формулы (I), раскрытые здесь, способны предотвращать вхождение вируса посредством избирательной блокады зависимого от ССК.5 слияния. Более того, соединения формулы (I), как показано, тормозят вхождение химерных репортерных ВИЧ вирусов, псевдотипированных оболочкой из зависимого от ССК5 штамма (ΆΌΆ). Наконец, соединения формулы (I), как показано, тормозят инфекцию первичных клеток ВИЧ, выделенным из крови инфицированного больного. Дополнительное подтверждение данного механизма действия против ВИЧ представлено в экспериментах, раскрытых ниже.
Способность соединений формулы (I) модулировать активность рецептора хемокинов демонстрируется с помощью методики, известной в данной области, такой как анализ связывания ССК5 согласно процедурам, раскрытым СошЬаЛеге е! а1., 1. Ьеикос. Вю1. 60, 147-52 (1996); и/или анализы мобилизации внутриклеточного кальция, описанные теми же авторами. Клеточные линии, экспрессирующие интересующий рецептор, включают такие экспрессирующие в естественных условиях рецепторы, как лимфоциты периферической крови (РВЬ), стимулированные РМ-1 или ИЛ-2, или сконструированные для экспрессии рекомбинантного рецептора клетки, такие как СНО, 300.19, Ь1.2 или НЕК-293. В частности, раскрытые здесь соединения формулы (I), как показано, обладают активностью в предотвращении связывания всех известных хемокинных лигандов с ССК5 в упомянутых выше анализах связывания. Кроме того, раскрытые здесь соединения формулы (I), как показано, предотвращают мобилизацию внутриклеточного кальция в ответ на эндогенные агонисты, что соответствует их функционированию в качестве антагонистов ССК5. Для лечения ВИЧ инфекции и профилактики и/или лечения развивающегося в результате этого синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) соединения формулы (I), которые, как показано, являются антагонистами, являются предпочтительными по отношению к соединениям формулы (I), которые, как показано, являются агонистами.
Настоящее изобретение в одном из его предпочтительных осуществлений направлено на применение раскрытых здесь соединений формулы (I) для профилактики или лечения инфекции, вызванной ретровирусом, в частности, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и лечения и/или приостановки наступления последующих патологических состояний, включая СПИД, но не ограничиваясь им. Применяемые здесь выражения лечение или профилактика СПИД и профилактика или лечение инфекции ВИЧ предназначены для обозначения лечения широкого спектра состояний ВИЧ инфекции: СПИД, АКС (связанный со СПИДом комплекс), оба как с наличием симптомов, так и бессимптомные, и действительный или потенциальный контакт с ВИЧ. Выражения, заключенные в кавычки, не следует рассматривать, однако как ограниченные цитированным лечением, но напротив, они предполагают включение всех благоприятных применений, имеющих отношение к состояниям, присущим вызывающему СПИД агенту. Например, соединения формулы (I) пригодны для лечения ВИЧ инфекции после предполагаемой последней экспозиции с ВИЧ путем, например, трансфузии крови, трансплантации органа, замены жидкостей тела, полового сношения, укусов, укола иглой или экспозиции с кровью больного. Кроме того, соединение формулы (I) может быть применено для профилактики ВИЧ инфекции и профилактики СПИД, такой как пре- или посткоитальная профилактика или профилактика передачи вируса ВИЧ от матери плоду или ребенку, либо в момент родов, либо во время периода кормления, либо любым другим способом, как описано выше.
В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (I) может быть применено в способе торможения связывания вируса иммунодефицита человека с рецептором хемокинов, таким как ССК5, который включает введение в контакт клеткимишени с терапевтически эффективным коли17 чеством соединения формулы (I), которое эффективно в отношении торможения связывания вируса с рецептором хемокинов. Субъектом, подвергаемым лечению данными предпочтительными способами настоящего изобретения, является млекопитающее, предпочтительно человек, мужчина или женщина, у которого желательна модификация активности рецептора хемокинов, и которая рассматривается как эффективная. Как уже указывалось, применяемый здесь термин модуляция предназначен для охвата предпочтительно антагонизма, но также агонизма, частичного антагонизма и/или частичного агонизма. Также применяемое здесь выражение терапевтически эффективное количество предназначено для обозначения количества, раскрытого здесь соединения формулы (I), которое должно вызывать биологический или медицинский ответ рассматриваемой ткани, системы или животного, в особенности человека.
В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (I) может быть применено для оценки предполагаемых мутантов ретровирусов, в особенности ВИЧ, которые рассматриваются как резистентные к терапевтическим агентам против ВИЧ, включая раскрытые здесь соединения формулы (I). Мутантные вирусы могут быть выделены из культур ίη νίίτο известными в данной области способами, но могут быть также выделены из животных моделей инфекции ίη νίνο, которые были раскрыты в данной области. Более существенно, мутантные вирусы могут быть выделены из образцов от больных, подвергнутых лечению, оптимальному или субоптимальному, включающему введение соединения формулы (I) или любой его комбинации с другими известными или открытыми в будущем терапевтическими агентами. Такие мутантные вирусы или их компоненты, в особенности белки их оболочки, могут быть применены для нескольких полезных целей, включая, но не ограничиваясь этим, следующее: (ί) оценка и/или создание новых модуляторов хемокинов или других агентов, обладающих улучшенной активностью против таких мутантных вирусов; и (ίί) создание диагностических средств, способных помочь врачам или другим клиницистам в выборе режима терапии и/или в прогнозе исхода для больного.
В следующем предпочтительном осуществлении настоящего изобретения раскрытые здесь соединения формулы (I) применяют в качестве инструментов для определения корецепторного сродства ретровирусов, включая ВИЧ и МУ. или их компонентов, в особенности белков их оболочки. Эти данные о сродстве могут быть применены для нескольких благоприятных целей, включая, но не ограничиваясь этим, фенотипирование данной вирусной популяции, например, перед применением терапии против ретровирусов. Данные о сродстве могут быть также применены для предсказания прогрессии и исхода инфекции, связанной с вовлеченной вирусной популяцией.
В другом предпочтительном осуществлении настоящего изобретения соединение формулы (I) применяют для получения и проведения анализов по скринингу соединений, которые модулируют активность хемокинов, в особенности рецепторов ССК5. Например, раскрытые здесь соединения формулы (I) пригодны для выделения мутантных рецепторов, которые затем могут быть превращены в инструменты скрининга для раскрытия даже более сильных соединений в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. Более того, соединения формулы (I) пригодны для установления или характеристики сайтов связывания других лигандов, включая соединения, отличные от таковых формулы (I), и белки вирусной оболочки, с рецепторами хемокинов, например, с помощью конкурентного ингибирования. Соединения формулы (I) также пригодны для оценки предполагаемых специфических модуляторов различных рецепторов хемокинов. Как должно быть оценено специалистом, тщательная оценка специфических агонистов и антагонистов описанных выше рецепторов хемокинов была затруднена отсутствием непептидильных, т. е. метаболически резистентных соединений с высоким связывающим сродством к данным рецепторам. Таким образом, соединения формулы (I) пригодны в качестве продуктов, которые могут быть коммерчески использованы для данных или других выгодных целей.
В объем настоящего изобретения включены сочетания соединений формулы (I) с одним или более терапевтическими агентами, пригодными для профилактики или лечения СПИДа. Например, соединения настоящего изобретения можно эффективно вводить либо в периоды до экспозиции, либо/и после экспозиции с ВИЧ в сочетании с терапевтически эффективными количествами известных противовирусных агентов против СПИДа, иммуномодуляторов, агентов против инфекций или вакцин, знакомых специалистам в данной области. Должно быть понятным, что объем таких сочетаний, которые включают соединения формулы (I), не ограничивается цитированным выше перечнем, но включает также любое сочетание с другим фармацевтически активным агентом, который пригоден для профилактики или лечения ВИЧ и СПИД.
Предпочтительные сочетания настоящего изобретения включают одновременное или последовательное лечение соединением формулы (I) и одним или более ингибиторами протеазы ВИЧ и/или ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, предпочтительно выбранными из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΝΚ.ΤΊ), включая, но не ограни чиваясь этим, невирапин, делавирдин и эфавиренз; из нуклеозид/нуклеотидных ингибиторов, включая, но не ограничиваясь этим, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и адефовир дипивоксила; и из протеазных ингибиторов, включая, но не ограничиваясь этим, индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир и ампренавир. Другие агенты, пригодные для описанных выше предпочтительных сочетаний осуществления настоящего изобретения, включают существующие или будущие, находящиеся в стадии изучения лекарства любого из указанных выше классов ингибиторов, включая, но не ограничиваясь этим, ЕТС; РМРА; фозивудина тидоксил; талвиралин; 81153; МКС-442; М8С-204; М8Н-372; ΌΜΡ450; ΡΝυ-140690; АВТ-378 и ΚΝΙ-764. В объем предпочтительных осуществлений настоящего изобретения включаются также сочетания соединения формулы (Ι) с дополнительным терапевтическим агентом, применяемым с целью дополнительного лечения, в которых указанный дополнительный терапевтический агент включает один или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из ингибиторов пролиферации, например, гидроксимочевины; иммуномодуляторов, например, сарграмостима и различных форм интерферона или производных интерферона; ингибиторов слияния, например, ΑΜΌ3100, Т-20, ΡΚΌ-542, ΑΌ-349, ВВ10010 и других агонистов/антагонистов рецептора хемокинов; ингибиторов интегразы, например, ΑΚ177; ингибиторов РНКазыН; ингибиторов транскрипции вируса и репликации РНК; и других агентов, которые ингибируют вирусную инфекцию или улучшают состояние или исход ВИЧ-инфицированных индивидуумов, действующих посредством различных механизмов.
Предпочтительные способы лечения настоящего изобретения для профилактики ВИЧ инфекции или лечения субъектов с авиремией или без симптомов потенциально или действительно инфицированных ВИЧ, включают, но не ограничиваются этим, введение независимо одного из: (ί) соединения в объеме формулы (I), как здесь раскрыто; (и) одного ΝΝΚΤΙ в дополнение к соединению (ί); (ίίί) двух ΝΚΤΙ в дополнение к соединению (ί); (ίν) одного ΝΚΤΙ в дополнение к сочетанию (и); и (ν) соединения, выбранного из класса протеазных ингибиторов, применяемого вместо ΝΚΤΊ в сочетаниях (ίίί) и (ίν).
Предпочтительные способы настоящего изобретения для лечения ВИЧ-инфицированных индивидуумов с выявляемой виремией и ненормально низкими показателями СИ4 дополнительно включают в качестве члена, выбранного из: (νί) лечения, согласно (ί) выше, в дополнение к стандартно рекомендуемым начальным режимам для лечения установленных ВИЧ инфекций, например, как описано Вагйе!!, 1. С.,
1998 Ме61еа1 тападетеп! οί Ηΐν ίηΚοΙίοη. 1о1ш5 Норк1П8 ипкегЩу риЫкбега, Ι8ΒΝ 09244-2809-0. Такие стандартные режимы включают, но не ограничиваются этим, агент из класса протеазных ингибиторов в сочетании с двумя ΝΚΤΊδ; и (νίί) стандартно рекомендуемые начальные режимы для лечения установленных ВИЧ инфекций, например, как описано Вагйе!!, 1. С., 1998 Ме61еа1 тападетеп! οί Ηΐν ίηίοοΐίοη, 1о1ш5 Норкшк ишуегЩу риЫщбега, Ι8ΒΝ 0-9244-2809-0), где либо компонент протеазного ингибитора, либо один или оба ΝΚΤΙ5 заменен/заменены соединением, находящимся в объеме формулы (I), как здесь раскрыто.
Предпочтительные способы настоящего изобретения для лечения ВИЧ инфицированных индивидуумов, которые не отвечали на противовирусную терапию, дополнительно включают введение, выбранного из: (νίίί) лечения, согласно (ί), как описано выше, в дополнение к стандартно рекомендуемым режимам лечения таких больных, например, как описано Ваг11е11, 1. С., 1998 Ме61еа1 тападетеп! οί Ηΐν ^ηίес(^οη, 1о1ш5 ^рИпк ишуегЩу рцЫШега, Ι8ΒΝ 09244-2809-0); и (ίχ) стандартно рекомендуемых начальных режимов лечения больных, которые не отвечали на терапию против ретровирусов, например, Вагйе!!, 1. С., 1998 Ме61еа1 тападетеп! οί Ηΐν 1Ыее!юп, Ιοίπΐδ Ηοрк^η5 ипкегайу риЫщбега, Ι8ΒΝ 0-9244-2809-0), где либо один из компонентов протеазного ингибитора, либо один или оба ΝΚΤΙ5 заменен/заменены соединением, находящимся в объеме формулы (Ι), как здесь раскрыто.
В описанных выше предпочтительных сочетаниях осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ι) и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в лекарственных формах либо раздельно, либо совместно друг с другом, а время их введения может быть либо последовательно, либо одновременно. Так, введение однокомпонентного агента может предшествовать, быть одновременным, либо следовать за введением агента(тов) другого компонента.
Соединения формулы (Ι) можно вводить в соответствии с режимом от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Конкретная величина дозы и частота дозировки для конкретного больного может варьировать и должна зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, сочетание лекарств, тяжесть конкретного состояния, и терапию, которой подвергается хозяин. В частности, однако, при лечении ретровирусных инфекций и более конкретно ВИЧ можно руководствоваться генотипированием и фенотипированием вируса в ходе или перед началом введения терапевтического агента. Таким путем можно оптимизировать режимы дозировки и эффективность при введении соединения формулы (I) для профилактики или лечения инфекции ретровирусом, в частности вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Соединения данного изобретения могут быть применены для лечения респираторных заболеваний, включая: синдром респираторного дистресса взрослых (ΆΚΌ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит.
Изобретение дополнительно описано с помощью примеров, но без какого-либо ограничивающего значения. Применялись следующие общие синтетические пути.
Синтез I
Получение соединений формулы II из аминокислотного производного I, где Р является подходящей защитной группой (предпочтительно ВОС), может быть осуществлено, например, с помощью реакции с ди-третбутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как водный гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы III могут быть получены восстановлением соединений формулы II с применением подходящего восстанавливающего агента, предпочтительно, гидроксида диизобутилалюминия в дихлорметане, при -78°С.
Соединения общей формулы IV могут быть получены с помощью восстановительного алкилирования подходящего амина формулы V альдегидом формулы III. Реакцию можно проводить в присутствии избытка подходящего восстанавливающего агента (например, триацетоксиборгидрида натрия) в системе протонного растворителя (уксусная кислота в дихлорметане или 1,1,1-трихлорэтане) при комнатной температуре.
Последующее удаление защитной группы азота может быть осуществлено с помощью трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в растворителе, таком как диоксан или дихлорметан, при комнатной температуре в течение от 1 до 60 ч для получения соединения формулы VI. Соединения общей формулы VII могут быть получены путем связывания амина формулы VI с кислотой (Ζ = ОН) или производным кислоты (например, Ζ = С1) формулы VIII с применением традиционных способов образования амидной связи.
Например, кислота VIII может быть активирована с помощью карбодиимида, такого как 3-(3 -диметиламино-1 -пропил)-1-этилкарбодиимид, необязательно в присутствии гидрата 1гидроксибензотриазола. Эти реакции можно проводить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, необязательно в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при приблизительно комнатной температуре.
В другом варианте хлористый ацил формулы VIII может быть подвергнут взаимодействию с амином формулы VI в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или Νэтилдиизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч.
В дополнительном варианте соединение формулы VII может быть образовано в процедуре в одной емкости путем снятия защиты с соединения формулы IV и связывания полученного амина формулы VI с кислотным производным формулы VIII с применением ранее описанных способов.
Соединения формулы IX могут быть получены связыванием аминокислотного производного формулы I с хлоридом кислоты формулы VIII в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, между 0°С и комнатной температурой. Соединения формулы X могут быть получены восстановлением соединений формулы IX согласно способу, описанному в синтезе I. Восстановительное алкилирование амина формулы V альдегидом формулы X в соответствии со способом, описанным в синтезе I, может давать соединения формулы VII.
Синтез III
Соединения общей формулы XII могут быть получены путем связывания амина формулы VI с защищенным аминокислотным производным формулы XI (где Ζ = С1 или ОН и Р предпочтительно является ВОС или бензилом) с помощью способов, ранее описанных в синтезе I. Удаление защитной группы азота с помощью стандартной методики дает соединение формулы XIII. Обычно удаление СЬх защитной группы может быть осуществлено в условиях каталитического гидрирования с применением катализатора, такого как катализатор Реаг1тап, в присутствии избытка формиата аммония в подходящем растворителе, таком как этанол, в условиях кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы XIV могут быть получены связыванием амина формулы XIII с подходящим ацилхлоридом с применением способов, описанных ранее в синтезе II.
В другом варианте соединение формулы XIV может быть образовано в процедуре в одной емкости путем снятия защиты с азотной группы и связывания полученного промежуточного продукта с ацилхлоридом, как описано выше.
Синтез IV
XVII χν«ι
Соединения формулы XVI могут быть получены путем алкилирования аминов формулы XV с применением подходящего алкилирующего агента, предпочтительно 2-фторнитробензола, в присутствии избытка подходящего основания, обычно карбоната калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 100°С и 140°С в течение приблизительно от 2 до 18 ч. Соединения формулы XVII могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы XVI. Это восстановление можно проводить при множестве условий реакции, например, путем каталитического гидрирования (10% палладий на угле в растворителе, таком как этилацетат, необязательно в присутствии спирта, такого как метанол, при давлении 1 атм. Н2 при комнатной температуре) или путем восстановления, катализируемого переходным металлом (при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии избытка порошка железа в уксусной кислоте или порошка железа и хлористого кальция в водном этаноле, или избытка дигидрата хлористого олова в этаноле в течение приблизительно 2 ч). Специалистам должно быть ясно, что когда Р1 является кислотонеустойчивым, (например, ВОС), условия, необходимые для катализируемого переходным металлом восстановления, могут также вызывать одновременное снятие зашиты с группы, содержащей азот.
Соединения формулы XVIII могут быть получены путем конденсации амина формулы XVII и подходящего орто-эфира в условиях кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии кислого катализатора (например, соляной кислоты или п-толуолсульфокислоты).
Удаление защитной группы азота (когда это необходимо) для получения амина формулы V может быть осуществлено с помощью способа Сепе! е! а1. (Те!. Ье!!. 36; 8; 1267, 1995) или с помощью способов, описанных выше.
Синтез V
»Х хх
XXI χν
Амин формулы XX может быть получен из спирта формулы XIX путем взаимодействия защищенного амина (Ρ2ΝΗ2), например, фталимида, согласно способу МйкипоЬи (Огд. Кеае!. 1992; 42; 335). Соединение формулы XXI может быть получено согласованным метилированием и защитой амина формулы XX. Обычно это достигается с помощью большого избытка этилхлорформиата в подходящем растворителе, таком как толуол, при приблизительно 90°С. Удаление защиты с азота (Р2) соединения формулы XXI с использованием, например, гидразингидрата, в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре кипения с обратным холодильником давало амин формулы XV.
Синтез VI
ххп ХХШ χν
Оксимы общей формулы XXIII могут быть получены путем конденсации соединений общей формулы XII с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как дихлорметане). Снятие защиты азота с помощью стандартной методологии, как описано ранее, дает соединения общей формулы VI.
пиридин, и в подходящем растворителе, обычно этаноле, при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Восстановление соединений формулы XXIII может быть осуществлено с помощью натрия в присутствии спирта, обычно пентанола, для получения амина формулы XV.
Синтез VII
Xх1’ χ» χν
Диамин с защищенным азотом формулы XXI может быть получен в другом варианте путем взаимодействия кетона формулы XXII с защищенным амином (предпочтительно бензилом) с помощью методологии восстановительного аминирования, как описано ранее в синтезе I. Снятие защиты этой бензильной группы обычно с применением условий каталитического гидрирования, используя палладий на угле в качестве катализатора, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при давлении 1 атм. Н2 при температуре между приблизительно комнатной температурой и 50°С дает амин формулы XV.
Синтез VIII
Соединения формулы XXIII могут быть получены путем связывания защищенного амина формулы XV (Р1 представляет собой, например, ВОС или бензил) с карбоновой кислотой формулы (В5СН2СООН). Связывание может быть осуществлено с помощью обычных способов образования амидной связи, как описано в синтезе I. Например, кислота может быть активирована с помощью карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, в присутствии 1-гидроксибензотриазола в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии третичного амина, такого как диизопропиламин. Соединения формулы V могут быть получены путем снятия защиты азота соединений формулы XXIII с помощью способов, ранее описанных выше. Соединения формулы VI могут быть получены восстановительным аминированием аминов формулы V подходящим альдегидом формулы III. Реакцию можно проводить в присутствии подходящего восстанавливающего агента (например, триацетоксиборгидрида натрия) в системе протонного растворителя (например, в уксусной кислоте,
Соединения формулы XXIV могут быть получены из карбонильных соединений формулы XXII путем обработки сначала подходящим основанием, таким как диизопропиламин лития, при -78°С и гашением полученного аниона подходящим электрофильным трифлатом, таким как №(5-хлор-2-пиридил)трифлимид, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соответствии со способом Сот1П8 (Те!. Ьей. 33; 6299; 1992).
Соединения формулы XXV могут быть получены из соединений формулы XXIV путем катализируемой палладием функционализации винильной трифлатной группы. Например, обработка соединения XXIV палладиевым катализатором (полученным ίη δίΐιι из ацетата палладия и трифенилфосфина) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в смеси ДМФ и метанола в атмосфере окиси углерода дает соединения формулы XXV.
Соединения формулы XXVI могут быть получены в двухстадийной процедуре в одной емкости из соединений формулы XXIV. Восстановление двойной связи в условиях гидрирования, обычно с помощью катализатора, такого как никель Вапеу®, в спирте (например, метаноле) при давлении Н2 60 фунт/кв. дюйм (413,4 кн/м2) при комнатной температуре. Гидролиз промежуточного алкилэфира в соответствии с множеством в настоящее время доступных способов давал соединения формулы XXVI. Например, обработка гидроксидом натрия в смеси тетрагидрофурана и воды при комнатной температуре. Соединения формулы XXVII могут быть получены связыванием кислоты формулы XXVI с подходящим оксимом с последующей ίη δίΐιι циклоконденсацией. Например, кислоту можно активировать с помощью фторирующего агента, такого как гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'бис(тетраметилен)фторфорамидиния (6.Л.С.8. 1995; 117(19); 5401), в присутствии основания, такого как Ν-этилдиизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Циклоконденсация полученного промежуточного продукта может быть впоследствии осуществлена нагреванием в подходящем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре (например, 130°С) в течение приблизительно 3 ч.
Снятие защитной группы азота (обычно ВОС) соединений формулы XXVII с помощью стандартной методологии, такой как протонолиз, с помощью соляной кислоты в соответствии со способами, описанными ранее, дает соединения формулы XXVIII.
Получение 1. Гидрохлорид метил 3-амино3-фенилпропаноата.
3-Фенил-в-аланин (13,0 г, 78,8 ммоль) растворяли в метанольном растворе НС1 (200 мл, 2,25М). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 16,9 г.
1 Н-ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ [м.д.] 3,00-
3,19 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 4,74 (1Н, т), 7,48 (5Н, с).
Получение 2. Метил 3-[(циклобутилкарбонил)амино]-3-фенилпропаноат.
Хлорид циклобутанкарбонила (6,91 мл, 86,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения, указанного в заголовке получения 1, (16,9 г, 78,8 ммоль) и триэтиламина (24,2 мл, 173,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 56 ч при комнатной температуре, после чего смесь промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 20,8 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 2,00-
2,10 (2Н, м), 2,10-2,35 (4Н, м), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,03 (1Н, м), 3,62 (3Н, с), 5,42 (1Н, м), 6,50 (1Н, д), 7,25-7,35 (5Н, м).
ЬКМ8 (масс-спектрометрия низкого разрешения): т/ζ 262 (МН+).
Получение 3. №(3-Оксо-1-фенилпропил) циклобутанкарбоксамид.
Гидрид диизобутилалюминия (42,1 мл, 1,0 М раствор в дихлорметане, 42,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения, указан ного в получении 2, (5,0 г, 19,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78СС. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение часа, затем добавляли метанол (5 мл), предварительно охлажденный до -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и промывали 2н. НС1, водой, насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 3,3 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,81-
2,35 (6Н, м), 2,90-3,10 (3Н, м), 5,50 (1Н, м), 6,00 (1Н, уш.д), 7,23-7,39 (5Н, м), 9,75 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 232 (МН+).
Получение 4. Метил (38)-3-амино-3фенилпропаноат.
Η2ΝΥΎ°'“=
Раствор трет-бутил (38)-3-амино-3-фенилпропаноата (5,04 г, 22,9 ммоль) в 2,25М метанольном растворе соляной кислоты (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 1/2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия до рН 8 и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4х), объединенные ор ганические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для по лучения указанного в заголовке соединения,
3,97 г.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,70 (2Н, с), 2,66 (2Н, д), 3,68 (3Н, с), 4,43 (1Н, т),
7,25-7,40 (5Н, м). ЬКМ8: т/ζ 180,3 (МН+).
Получение 5. Метил (38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат.
Соединение, указанное в заголовке получения 4 (5,38 г, 30 ммоль), и ди-третбутилдикарбонат (8,72 г, 40 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и 2н. раствор гидроксида натрия (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь раз водили этилацетатом, слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объе диненные органические растворы промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 8,39 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,41 (9Н, с), 2,84 (2Н, м) , 3,61 (ЗН, с), 5,10 (1Н, уш.с), 5,41 (1Н, уш.с), 7,22-7,36 (5Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 279,7 (МН+).
Получение 6. Метил (38)-3-[(циклобутилкарбонил)амино]-3-фенилпропаноат.
Получен из соединения, указанного в заголовке получения 4, и циклобутанкарбонилхлорида в виде коричневого твердого вещества с 82% выходом с применением процедуры, сходной с описанной в получении 2.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,812,06 (2Н, м), 2,10-2,40 (5Н, м), 2,82-3,08 (2Н, м) ,
3,62 (3Н, с), 5,42 (1Н, м), 6,42 (1Н, д), 7,22-7,38 (5Н, м).
Получение 7. трет-Бутил (18)-3-оксо-1фенилпропилкарбамат.
Гидрид диизобутилалюминия (1М в дихлорметане, 60 мл, 60 ммоль) охлаждали до -78°С и добавляли по каплям к раствору соединения, указанного в заголовке получения 5 (8,39 г, 30 ммоль), в дихлорметане (150 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем добавляли метанол (предварительно охлажденный до -78°С) (40 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и вливали в 2М НС1 (200 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 6,72 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,42 (9Н, с), 2,86-3,00 (2Н, м), 5,06 (1Н, уш.с), 5,20 (1Н, уш.с), 7,22-7,38 (5Н, м), 9,75 (1Н, с).
ЬВМ8: т/ζ 250,1 (МН+).
Получение 8. №[(18)-3-Оксо-1-фенилпропил] циклобутанкарбоксамид.
Получен из соединения, указанного в заголовке получения 6, в виде коричневого масла с 82% выходом с применением процедуры, сходной с описанной в получении 7.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,81-
2,35 (6Н, м), 2,90-3,10 (3Н, м), 5,53 (1Н, м), 5,98 (1Н, уш.д), 7,23-7,39 (5Н, м), 9,78 (1Н, м).
Получение 9. Экзо 2-(8-метил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Диэтилазодикарбоксилат (61,36 мл, 0,39 моль) добавляли по каплям в течение 1 ч к смеси трифенилфосфина (102,2 г, 0,39 моль), фталимида (52,04 г, 0,35 моль) и тропина (50 г, 0,35 моль) в тетрагидрофуране (400 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане, раствор экстрагировали НС1 (2 х 1н.) и объединенные водные экстракты подщелачивали карбонатом калия. Этот водный раствор затем экстрагировали дихлорметаном (х3), объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с эфиром и фильтровали для получения указанного в заголовке соединения (12 г). Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 95:5 до 90:10) для дополнительного получения соединения, указанного в заголовке, (30 г суммарно).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,40 (2Н, м), 1,74 (2Н, м), 2,12 (2Н, м) , 2,54 (3Н, с),
2,63 (2Н, м), 3,32 (2Н, м), 4,52 (1Н, м), 7,68 (2Н, м) 7,80 (2Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 271 (МН+).
Получение 10. Этил экзо-3-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Этил хлорформиат (22 мл, 0,2 моль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке получения 9 (20 г, 7,4 ммоль), в толуоле (200 мл). Раствор нагревали до 90°С в течение 6 ч, затем смесь охлаждали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 22,3 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,33 (3Н, т), 1,62 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,06 (2Н, м),
2,61 (2Н, т), 4,21 (2Н, м), 4,38 (2Н, м), 4,68 (1Н, м), 7,68 (2Н, м), 7,80 (2Н, м).
Получение 11. Этил экзо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Луу»,
Гидрат гидразина (3,73 г, 74,6 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке получения 10 (22,4 г, 68,2 ммоль), в этаноле (200 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 3/4 ч. К охлажденной смеси добавляли воду (500 мл), данный раствор подкисляли, применяя концентрированную НС1 о
(100 мл), преципитат отфильтровали и водный фильтрат подщелачивали до рН 8 применяя карбонат натрия. Данный водный раствор экстрагировали дихлорметаном (х3), объединенные органические экстракты сушили (Мд§04), фильтровали и упаривали при пониженном дав лении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 12,7 г.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,24 (3Н, т), 1,40-1,60 (2Н, м), 1,64 (2Н, м), 1,85 (2Н, м) , 1,99 (2Н, м) , 2,41 (2Н, уш.с), 3,20 (1Н, м), 4,12 (2Н, кв), 4,28 (2Н, уш.с). ЬКМ8: га/ζ 199 (МН+).
Получение 12. 8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-он.
Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана (50 г, 378 ммоль) в 0,025М НС1 (160 мл) охлаждали до 0°С в течение 16 ч. Добавляли гидрохлорид бензиламина (65 г, 453 ммоль), кетомалоновую кислоту (55 г, 377 ммоль) и водный раствор ацетата натрия (300 мл, 0,69М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревали до 50°С в течение дополнительных 90 мин и затем охлаждали на бане со льдом, подщелачивая до рН 12 2н. раствором гидроксида натрия. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаточное коричневое масло перегоняли при пониженном давлении (126°С @ 3 мм ртутного столба) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества, 37,81 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,64 (2Н, м) , 2,06-2,14 (2Н, м), 2,18 (1Н, с), 2,23 (1Н, с), 2,68 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,73 (2Н, с), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,42 (2Н,
д).
ЬКМ8: т/ζ 216,3 (МН+).
Получение 13. трет-Бутил 3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 12 (15,0 г, 69,7 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (18,2 г, 83,4 ммоль) и 20% мас./мас. гидроксида палладия на угле (3,0 г) в этилацетате (165 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода при 39 фунт/кв. дюйм (268,71 кн/м2) . Смесь фильтровали через ЛгЬосе1® и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью гексан:эфир (от 100:0 до 50:50) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии, 16,2 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,48 (9Н, с), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,00-2,11 (2Н, м), 2,26-
2,34 (2Н, м), 2,48-2,82 (2Н, м), 4,35-4,58 (2Н, м).
Получение 14. 2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-1,1диэтоксиэтан.
н,с^о о^сн3
Диэтилацеталь гликольальдегида (45,4 г, 338 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору гидрида натрия (14,3 г, 60% диспергированный раствор в минеральном масле, 357 ммоль) в ксилоле (100 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтилацеталь бромацетальдегида (100 г, 507 ммоль). Полученный раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении, и оставшийся раствор перегоняли при пониженном давлении (80°С @ 6 мм ртутного столба) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 60,8 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,22 (12Н, т), 3,55 (8Н, м), 3,70 (4Н, м), 4,60 (2Н, т). ЬКМ8: т/ζ 269 (\1\11).
Получение 15. 9-Бензил-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нонан-7-он.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 14 (53,6 г, 214 ммоль), в 0,025М НС1 (90 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли гидрохлорид бензиламина (30,7 г, 213 ммоль), кетомалоновую кислоту (26 г, 178 ммоль), и раствор ацетата натрия (8 г, 97 ммоль) в воде (180 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, подщелачивая до рН 12, применяя 1н. раствор гидроксида натрия. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические растворы промывали водой, сушили (Мд§04), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования этилацетат, для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 41,5 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ [м.д.] 0,75 (2Н, д), 1,38 (2Н, м), 1,70 (2Н, д), 2,19 (2Н, д),
2,30 (2Н, д), 2,45 (2Н, с), 5,78 (1Н, м), 5,83 (2Н, т), 5,95 (2Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 232,1 (МН+).
Получение 16. трет-Бутил 7-оксо-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 15 (10 г, 43,2 ммоль), 20% гидроксида палладия на угле (2 г) и ди-третбутилдикарбоната (11,32 г, 51,8 ммоль) в этилацетате (100 мл) гидрировали в атмосфере водорода при 40 фунт/кв. дюйм (275,6 кн/м2) в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 94:6) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 9,80 г.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,25 (2Н, м), 1,50 (9Н, с), 2,50 (2Н, м), 3,50 (2Н, м),
3,75 (2Н, м), 4,38 (1Н, м), 4,45 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 264,0 (МЫа+).
Получение 17. 9-Аллил-3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он.
Раствор бис(диэтилацеталь)тиодигликольальдегида (30 г, 112,3 ммоль) (СагЬоБубг. Кек. 1981 90(2) 309) в 0,025М НС1 (90 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли гидрохлорид аллиламина (13,65 г, 146 ммоль), кетомалоновую кислоту (16,4 г, 112,7 ммоль) и ацетат натрия (5,1 г, 62 ммоль) в воде (180 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, подщелачивая до рН 12 раствором гидроксида натрия 1н. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (99:1) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде розового твердого вещества, 6,41 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3С13): δ [м.д.] 2,15 (2Н, д), 2,30 (2Н, д), 2,55 (2Н, м), 3,15 (2Н, д),
3,30 (2Н, д), 3,50 (2Н, с), 5,20 (2Н, м), 5,65 (1Н, м).
Получение 18. трет-Бутил 3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2ен-8-карбоксилат.
о
Диизопропиламин лития (2М в гексанах) (36 мл, 71 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке получения 13 (13,41 г, 59 ммоль), в тетрагидрофуране при 78°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли по каплям раствор N-(5 -хлор-2-пиридил)трифлимида (25,71 г, 65,45 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С, затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Раствор распределяли между дихлорметаном и водой, слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на основной активированной окиси алюминия, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 98:2) для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 14,1 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,50 (9Н, с), 1,70 (1Н, уш.с), 1,90-2,10 (3Н, уш.м),
2,25 (1Н, уш.с), 3,00 (1Н, м) , 4,40 (2Н, м), 6,10 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 357 (МН+).
Получение 19. 8-(трет-Бутил) 3-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3,8-дикарбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 18 (14,1 г, 39,4 ммоль), ацетата палладия (270 мг), трифенилфосфина (620 мг, 2,37 ммоль), триэтиламина (11 мл, 78,9 ммоль) и метанола (60 мл) перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере окиси углерода в течение 12 ч. Раствор распределяли между водой и этилацетатом, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде черного масла, 10,4 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,45 (9Н, с), 1,6 (1Н, м), 1,95 (2Н, м), 2,10 (1Н, д),
2,15 (1Н, м), 2,90 (1Н, уш.м), 3,70 (3Н, с), 4,304,50 (2Н, уш.м), 7,10 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 535,2 (2МН+).
Получение 20. 8-(трет-Бутоксикарбонил)8-азабицикло[3.2.1]октан-3-экзокарбоновая кислота.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 19 (10,4 г, 38,9 ммоль), и никеля Капеу® (4 г) в метаноле (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 60 фунт/кв. дюйм (413,4 кн/м2) в течение 7 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное белое твердое вещество перемешивали с гидроксидом натрия (1,32 г, 33 ммоль), водой (10 мл) и тетрагидрофураном (70 мл) в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном, слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2) для получения соединения, указанного в заголовке, в бесцветного масла, 3,23 г.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,45 (9Н с), 1,65 (2Н, м), 1,59 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,82 (1Н, м), 4,25 (2Н, уш.д).
ЬКМ8: т/ζ 279,0 (МЫа+).
Получение 21. 8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-он оксим.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 12 (17,72 г, 82 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (5,72 г, 82 ммоль) и пиридина (7,2 мл, 8 9 ммоль), нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в этаноле (500 мл) в течение 20 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разводили раствором насыщенного карбоната натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-коричневого твердого вещества, 18,10 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,45-
1,56 (1Н, м), 1,60-1,67 (1Н, м), 1,96-2,07 (2Н,уш.м), 2,12 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,97 (1Н, м) , 3,32 (2Н, м), 3,64 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,38 (2Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 231,2 (МН+).
Получение 22. трет-Бутил 3-эндо(бензиламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 13 (10,0 г, 44,4 ммоль), бензил амина (4,85 мл, 49,7 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (14,11 г, 66,6 ммоль) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в смеси ледяная уксусная кислота:дихлорметан (290 мл) (1:9). Растворители выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором карбоната натрия и затем водой. Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества 7,00 г.
'|| ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,42-
1,48 (11Н м) , 1,52-1,61 (2Н, м), 1,85-2,19 (5Н, м), 2,95-3,03 (1Н, м), 3,74 (2Н, с), 4,03-4,23 (2Н, м) , 7,20-7,26 (1Н, м), 7,26-7,32 (4Н, м) .
Получение 23. 9-Бензил-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нонан-7-он оксим.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 15 (7 г, 30 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (2,31 г, 33 ммоль) и пиридин (3 мл, 37 ммоль) в этаноле (300 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Смесь фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительно дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-коричневого твердого вещества, 6,6 г.
' Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 2,25 (1Н с), 2,32 (1Н, с), 2,40 (2Н, м), 2,70 (2Н, м), 2,90 (4Н, уш.с), 3,12 (1Н, с), 3,18 (1Н, с), 3,70 (2Н, д)
3,78 (2Н, д), 7,25-7,40 (10Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 247,1 (МН+).
Получение 24. трет-Бутил 7-эндо-(бензиламино)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат.
хЬос
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 16 (9,80 г, 40,6 ммоль), бензиламина (5,32 мл, 48,7 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (12,9 г, 60,9 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (2,5 мл) в дихлорметане (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Реакционную смесь подщелачивали до рН 8, применяя насыщенный водный раствор карбоната натрия. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 2,45 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,45 (9Н, с), 1,75 (2Н, д), 2,15 (2Н, м), 2,72 (1Н, м),
2,80 (1Н, м), 3,58-3,72 (4Н, м), 3,80 (2Н, м), 3,95 (1Н, д), 4,10 (1Н, д), 7,18 (1Н, м), 7, 30 (4Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 333,3 (МН+).
Получение 25. 9-Аллил-3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нонан-7-он оксим.
Соединение, указанное в заголовке получения 17 (6,4 г, 32,4 ммоль), гидрохлорид гидроксиламина (2,48 г, 37,7 ммоль) и пиридин (3,2 мл, 39 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в этаноле (140 мл) в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между насыщенным раствором карбоната натрия и дихлорметаном, слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, 6,33 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 2,15-
2,45 (4Н, м), 2,65 (1Н, м), 3,1 (1Н, д), 3,2-3,4 (6Н, м) 5,1-5,3 (2Н, м), 5,8 (1Н, м), 8,0-8,6 (1Н, уш.с).
ЬКМ8: т/ζ 212,9 (МН+).
Получение 26. 8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]октан-3-экзоамин.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 21 (18,10 г, 79 ммоль) в пентаноле (500 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником, добавляя по порциям натрий (22,0 г, 957 ммоль) в течение 2 1/2 ч. Реакционную смесь затем нагревали при темпе ратуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч, затем охлаждали до 0°С на бане со льдом и добавляли воду до тех пор, пока не переставал выделяться газообразный водород. Смесь подкисляли, применяя 6н. НС1, и фазы разделяли. Органический слой экстрагировали 6н. НС1 (3х), объединенные водные экстракты подщелачивали до рН 12 гранулами гидроксида натрия (400 г) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, 15,65 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,20-
1,40 (2Н, уш.м), 1,48 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,64-
1,76 (2Н, уш.м), 2,00 (2Н, уш.м), 2,95 (1Н, м),
3,19 (2Н, уш.с), 3,57 (2Н, с), 7,18-7,26 (1Н, м),
7,30 (2Н, м), 7,37 (2Н, д).
БКМ8: т/ζ 217,3 (МН+).
Получение 27. трет-Бутил 3-эндоамино-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
о
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 22 (7,00 г, 22,1 ммоль), формиат аммония (7,00 г, 111 ммоль) и 20% мас./мас. гидроксида палладия на угле (700 м) в этаноле (200 мл) нагревали до 50 °С до прекращения выделения газа.
Охлажденную смесь фильтровали через АгЬосе1© и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (от 98:2:0,25 до 95:5:0,5) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 4,70 г.
БКМ8: т/ζ 227,2 (МН+).
Получение 28. 9-Бутил 3-экзоокса-9азабицикло [3.3.1] нон-7-амин.
νη2
Указанное в заголовке соединение получали (64%) из соединения, указанного в заголовке получения 23, с применением процедуры, сходной с описанной в получении 26.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,70 [4Н, м), 2,70 (2Н, с), 3,70 (3Н, м), 3,80-3,95 (6Н, м) , 7,20-7,40 (5Н, м).
БКМ8: т/ζ 233,1 (МН+).
Получение 29. трет-Бутил 7-эндоамино-3окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9- карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 24 (2,45 г, 7,7 ммоль), и 10% палладий на угле (300 мг) в этилацетате (40 мл) гидрировали при 50 фунт/кв. дюйм (344,5 кн/м2) в течение 36 ч при 50°С. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через ЛгЬосе1© и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (79:20:1) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла, 1,44 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,45 (9Н, с), 1,55 (2Н, м), 2,18-2,30 (2Н, м), 3,0 (1Н, м) , 3,60-3,78 (4Н, м), 3,97 (1Н, м), 4,10 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 242,5 (МН+).
Получение 30. 9-Аллил-3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]-экзоамин.
Соединение, указанное в заголовке получения 25 (5,33 г, 25,1 ммоль), нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в пентаноле (200 мл), добавляя по порциям натрий (5,8 г, 251,1 ммоль) в течение 1 ч. Реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч, затем охлаждали до 0°С на бане со льдом и добавляли воду до тех пор, пока не переставал выделяться газообразный водород. Смесь подкисляли 6н. НС1, слои разделяли и органическую фазу экстрагировали 6н. НС1 (3х). Объединенные водные экстракты подщелачивали до рН 12, применяя гранулы гидроксида натрия и раствор экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении и сушили вымораживанием из воды/ацетонитрила для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого порошка, 4,73 г.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ [м.д.] 1,30-
1,70 (4Н, м), 1,90 (2Н, м), 2,10 (2Н, д), 3,06-4,42 (6Н, м), 4,62 (1Н, м), 5,0-5,23 (2Н, м), 5,80 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 199,1 (МН+).
Получение 31. Этил экзо-3-(2-нитроанилино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 11 (12,79, 64,1 ммоль), карбоната калия (9,0 г, 65,1 ммоль) и 1-фтор-2нитробензола (7,44 мл, 70,5 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°С в течение 2 1/2 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Фазы разделяли, органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 98:2) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества, 16,9 г.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,32 (3Н, т), 1,60-1,80 (4Н, м) , 2,13 (4Н, м) , 4,02 (1Н, м) , 4,19 (2Н, кв), 4,41 (2Н, уш.с), 6,62 (1Н, м),
6,86 (1Н, д) 7,42 (1Н, м), 7,90 (1Н, д) , 8,16 (1Н, м).
ЬИМЗ: т/ζ 320 (МН+).
Получение 32. №(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-экзо-И-(2-нитрофенил)амин.
Соединение, указанное в заголовке получения 26 (8,47 г, 39 ммоль), 1-фтор-2-нитробензол (4,55 мл, 43 ммоль) и карбонат калия (5,50 г, 40 ммоль) нагревали до 120°С в Ν,Νдиметилформамиде в течение 4 1/2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат и промывали водой. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде яркого оранжево-желтого твердого вещества,
8,80 г.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ [м.д.] 1,66-
1,80 (4Н, м) , 1,92-2,02 (2Н, м), 2,08-2,20 (2Н, м), 3,32 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 3,85 (1Н, м), 6,60 (1Н, м) , 6,87 (1Н, д) , 7,20-7,28 (1Н, м), 7,32 (2Н, м),
7,38 (ЗН, м), 7,97 (1Н, уш.д), 8,16 (1Н, д).
ЬИМЗ: т/ζ 338,5 (МН+).
Получение 33. трет-Бутил 3-эндо-(2-нитроанилино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 27 (4,69 г, 20,7 ммоль), 1-фтор-2нитробензола (3,21 г, 22,7 ммоль) и карбоната калия (3,21 г, 23,3 ммоль) нагревали в течение 2 ч в Ν,Ν-диметилформамиде (75 мл) при 100°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические растворы сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получе41 ния указанного в заголовке соединения в виде ярко-оранжевого масла, которое кристаллизовалось при стоянии, 7,50 г.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ [м.д.] 1,48 (9Н, с), 1,80-1,87 (2Н, м), 2,00-2,16 (4Н, м), 2,16-
2,41 (2Н, м), 3,87-3,94 (1Н, м), 4,14-4,39 (2Н, м),
6,60-6,74 (1Н, м), 6,69-6,74 (1Н, д), 7,39-7,45 (1Н, м), 8,16-8,21 (1Н, д), 8,68-8,77 (1Н, м).
Получение 34. №[(1В,58)-3-Бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]-№(2-нитрофенил) амин.
Н
К раствору (1В,58)-3-бензил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-иламина (№О 9318001) (2,50 г, 13,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (4,59 г, 33,2 ммоль) и затем 1-фтор-2-нитробензол (1,87 г, 13,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, фазы разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью пентан:этилацетат (от 95:5 до 90:10), для получения 3,11 г соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевой кристаллической пены.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ [м.д.] 1,64 (2Н, с), 2,54 (2Н, м), 2,96 (1Н, с), 3,18 (2Н, м) ,
3,62 (2Н, с), 6,68 (1Н, м), 7,19 (1Н, м), 7,29 (5Н, м), 7,43 (1Н, м), 7,96 (1Н, уш.с) 8,16 (1Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 309,8 (М4).
Получение 35. №(9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-№(2-нитрофенил)экзоамин.
Указанное в заголовке соединение получали (63%) в виде ярко оранжево-желтого твердого вещества из соединения получения 28 в соответствии с процедурой, описанной в получении 32.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ [м.д.] 1,90-
2,10 (4Н, м) , 1,90 (2Н, с), 3,82 (2Н, д), 3,90 (2Н, с), 3,97 (2Н, д) , 4,90 (1Н, м), 6,60 (1Н, м), 7,00 (1Н, д), 7,30 (1Н, м), 7,35 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 8,00 (1Н, д), 8,18 (1Н, д).
ЬВМ8: т/ζ 354,1 (МН+).
Получение 36. трет-Бутил 7-эндо-(2-нитроанилино)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9карбоксилат.
о
Указанное в заголовке соединение получали в виде желто-оранжевого масла (99%) из соединения, указанного в заголовке получения 29, и 1-фтор-2-нитробензола в соответствии с процедурой, описанной в получении 32.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ [м.д.] 1,50 (9Н, с), 1,80 (2Н, м), 2,38 (2Н, м), 3,75 (2Н, м), 3,85 (2Н, м), 3,95 (1Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,18 (1Н, м) , 6,60 (1Н, м), 6,80 (1Н, д), 7,40 (1Н, м), 8,18 (1Н, д), 9,22 (1Н, д).
ЬВМ§: т/ζ 364,1 (МК+).
Получение 37. №(9-Аллил-3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-№(2-нитрофенил)экзоамин.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желто-оранжевого масла (53%) из соединения, указанного в заголовке получения 30, и 1-фтор-2-нитробензола в соответствии с процедурой, описанной в получении 32.
Ή ЯМР (400 МГц, ϋϋα3): δ [м.д.] 1,90 (2Н, м), 2,10-2,32 (4Н, м), 3,25 (2Н, с), 3,40 (4Н, м), 5,11-5,3 (2Н, м), 5,80 (2Н, м), 6,62 (1Н, м), 7,0 (1Н, д), 7,40 (1Н, м) , 7,91 (1Н, д), 8,15 (1Н, д).
ЬВМ§: т/ζ 320,3 (МН+).
Получение 38. Этил 3-экзо-(2-аминоанилино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 31, (16,9 г, 52,9 ммоль) и 10% палладия на угле (2,0 г) в метаноле (50 мл) и этилацетате (300 мл) гидрировали при 1 атм водорода и комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через ЛгЬосе1®, и фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения 14,7 г соединения, указанного в заголовке, в виде темного твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ [м.д.] 1,30 (3Н, т), 1,43-1,63 (2Н, м), 1,79 (2Н, м), 2,00-2,18 (4Н, м), 3,18-3,35 (2Н, уш.с), 3,78 (1Н, м), 4,15 (2Н, кв), 4,39 (2Н, уш.с), 6,65-6,80 (4Н, м).
ЬВМ§: т/ζ 290 (МН+).
Получение 39. №-(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)экзо-1,2-бензолдиамин.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 32, (8,80 г, 26 ммоль) и 10% палладия на угле (1,0 г) в этилацетате (300 мл) и метаноле (50 мл) перемешивали при 1 атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат удаляли при пониженном давлении для получения 7,23 г указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,59 (2Н, м), 1,67-1,76 (2Н, м), 1,92-2,02 (2Н, м), 2,06-
2,15 (2Н, м), 3,27 (3Н, м), 3,52-3,67 (3Н, м) ,
6,60-6,72 (3Н, м), 6,78 (1Н, м), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,38 (2Н д).
ЬЯМ8: т/ζ 308,6 (МН+).
Получение 40. №Эндо-(2-аминофенил)-№ (8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)амин.
К раствору соединения, указанного в заголовке получения 33, (7,50 г, 21,6 ммоль) в этаноле (200 мл) в течение 25 мин добавляли дигидрат хлористого олова(П) (25,0 г, 111 ммоль) в пяти равных порциях по 5 г и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток обрабатывали 6М раствором гидроксида натрия до появления щелочной реакции. Добавляли этилацетат, смесь фильтровали через Се1йе®, и слои разделяли. Органическую фазу сушили (Мд§О4) , фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 3,10 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЬЯМ8: т/ζ 218,3 (МН+).
Получение 41. №(2-Аминофенил)-№(3бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)амин.
К раствору соединения, указанного в заголовке получения 34, (1,50 г, 4,85 ммоль) добавляли порошок железа (2,44 г, 43,6 ммоль) и хлористый кальций (269 мг, 2,42 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали через Се11!е®, промывая этанолом, фильтрат упаривали при пониженном давлении, и азеотропировали толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (97,5:2,5:0,25) для получения 751 мг указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,58 (2Н, м) , 2,49 (2Н, м), 2,81 (1Н, с), 3,14 (2Н, м),
3,48 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 6,68 (2Н, м), 6,82 (1Н, м), 6,95 (1Н, м) , 7,26 (5Н, м).
ЬЯМ8: т/ζ 280,8 (МН+).
Получение 42. №-(9-Бензил-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил)-1,2- экзобензолдиамин.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 35, (4 г, 11 ммоль) и 10% палладия на угле (0,5 г) в этилацетате (60 мл) гидрировали при 1 атмосфере водорода в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1© и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения 2,87 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,80 (2Н, м), 2,08 (2Н, м), 2,78 (2Н, с), 3,17 (1Н, с),
3,30 (2Н, с), 3,80 (2Н, д), 3,90 (2Н, с), 3,95 (2Н, д), 4,60 (1Н, м), 6,65 (1Н, м), 6,70 (1Н, м), 6,80 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,40 (2Н, д).
ЬЯМ8: т/ζ 323,7 и 325,3 (МН+).
Получение 43. трет-Бутил 7-эндо-(2-аминоанилино)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нонан-9карбоксилат.
о
Указанное в заголовке соединение получали в виде темного масла (97%) из соединения, указанного в заголовке получения 36, в соответствии с процедурой, описанной в получении 42.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,00 (2Н, уш.с), 1,50 (9Н, с), 1,60 (1Н, с), 1,85 (2Н, д),
2,15-2,32 (2Н, м), 3,70-3,85 (5Н, м) , 4,00 (1Н, уш.с), 4,10 (1Н, уш.с), 6,62 (2Н, м) , 6,70 (1Н, м),
6,78 (1Н, м).
ЬЯМ8: т/ζ 334,1 (МН+).
Получение 44. №-(9-Аллил-3-тиа-9-азабицикло [3.3.1]нон-7-ил)-1,2-экзо-бензолдиамин.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 37, (3,9 г, 12,211 ммоль), порошка железа (10 г) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в смеси вода:этанол (2:1, 150 мл) в течение 1 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, подщелачивали 1М раствором гидроксида натрия и разводили этилацетатом. Смесь фильтровали, слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 3,7 г соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,77 (2Н, м), 2,10-2,25 (4Н, м), 2,45-3,20 (3Н, у.с),
3,20-3,45 (6Н, м), 5,10-5,30 (2Н, м), 5,40 (1Н, м),
5,80 (1Н, м), 6,60-6,85 (4Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 290,1 (МН+).
Получение 45. Этил 3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8карбоксилат.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 38 (14,7 г, 50,8 ммоль), в триэтилортоацетате (200 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии, 15,9 г.
' Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,19-
1,31 (2Н, м), 1,40 (3Н, м), 1,82 (4Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,62 (3Н, с), 4,31 (2Н, м), 4,57 (2Н, уш.с),
4,74 (1Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,49 (1Н, м), 7, 64 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 314 (МН+).
Получение 46. 1-(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-экзо-2-метил-1Н-бензимидазол.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 39, (17,00 г, 55 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в триэтилортоацетате (250 мл) в течение 16 ч, затем охлаждали. Избыток триэтилортоацетата выпаривали при пониженном давлении и остаток и 4-толуолсульфокислоту (3,00 г) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в толуоле (250 мл) в течение 18 ч. Охлажденную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали в дихлорметане, и промывали раствором насыщенного карбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения, 18,32 г.
'И ЯМР (400 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,65-
1,74 (2Н, м), 1,74-1,82 (2Н, м), 2,14-2,28 (2Н, м), 2,58-2,72 (5Н, м), 3,40 (2Н, уш.с), 3,66 (2Н, с),
4,56 (1Н, м), 7,16-7,32 (3Н, м), 7,37 (2Н, м), 7,47 (2Н, д), 7,66 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 331,9 (МН+).
Получение 47. 1-(3-Бензил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 41 (751 мг, 2,69 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл), перемешивали при 130°С в течение 18 ч. Охлажденный раствор подщелачивали до рН 8, применяя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и данную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаточное коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для злюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (97,5:2,5:0,25), для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла, 200 мг.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ [м.д.] 2,02 (2Н, с), 2,60 (5Н, м), 3,34 (2Н, м), 3,59 (1Н, с),
3,66 (2Н, с), 7,18-7,43 (8Н, м), 7,64 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 304, 0 (МН+).
Получение 48. трет-Бутил 3-(3-экзо-{4[(метилсульфонил)амино]бензил}-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8карбоксилат.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 20 (1,0 г, 3,91 ммоль), в дихлорметане (10 мл) обрабатывали Ν-этилдиизоопропиламином (815 мкл, 4,69 ммоль). Добавляли гексафторфосфат бис(тетраметилен)фторформамидиния (1,48 г, 4,68 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли №гидрокси-2-{4-[(метилсульфонил)амино] фенил} этаниминовую кислоту (1. Меб. СНет. 1993; 36(11); 1529), (1,14 г, 4,69 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламин (680 мкл, 3,91 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем нагревали до 50°С для концентрирования раствора. Добавляли диоксан (20 мл), раствор нагревали до 120°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом и подщелачивали 10% водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические растворы сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2) для получе ния соединения, указанного в заголовке, в виде масла, 1,48 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,45 (9Н, с) 1,65 (3Н, м), 1,75 (3Н, м), 1,95-2,10 (6Н, м), 3,65 (2Н, с), 4,00 (2Н, с), 6,90 (1Н, уш.с), 7,20 (2Н, д), 7,30 (2Н, м).
Получение 49. 9-Бензил-7-(2-метилэкзо1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-7-азабицикло [3.3.1]нонан.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 42 (2,87 г, 8,9 ммоль) в триэтилортоацетате (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования этилацетат:пентан (20:80) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 1,47 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,78 (2Н, м), 1,90 (3Н, с) 2,05 (2Н, м), 2,75 (2Н, с),
3,80 (2Н, д), 3,90 (2Н, с), 3,95 (2Н, д), 4,60 (1Н, м), 6,60 (2Н, м), 6,80 (1Н, д), 6,90 (1Н, м), 7,23 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,38 (2Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 348,1 (МН+).
Получение 50. трет-Бутил 7-(2-метилэндо1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нонан-9-карбоксилат.
нзсу_ о
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 43 (1,88 г, 5,6 ммоль), в триэтилортоацетате (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перерастворяли в толуоле (250 мл). Добавляли 4-толуолсульфокислоту (300 мг, 1,57 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток суспендировали в этилацетате, и промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили Ща28О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения, 1,64 г.
Найдено: С 67,00; Н 7,67; Ν 11,64%.
Для С20Н27ЩО3 вычислено: С 67,20; Н 7,67; Ν 11,64%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,30 (9Н, с), 2,30 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,60 (2Н, м), 3,62-3,80 (4Н, м), 4,12 (1Н, м), 4,25 (1Н, д), 4,40 (1Н, д), 7,20 (2Н, м), 7,65 (2Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 358,2 (МН+).
Получение 51. 9-Аллил-7-(2-метилэкзо-1Нбензимидазол-1 -ил)-3-тиа-9-азабицикло [3.3.1] нонан.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 44 (3,68 г, 12,21 ммоль), нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в триэтилортоацетате (20 мл) в течение
ч. Избыток триэтилортоацетата упаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан: метанол (99,5:1). Продукт суспендировали в толуоле (80 мл), добавляли паратолуолсульфокислоту (каталитическую), и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде желтовато-коричневого твердого вещества, 1,25 г.
Найдено: С 67,81; Н 7,44; Ν 12,86%.
Для С18Н23Щ8;0,35Н2О вычислено: С 67,61; Н 7,47; Ν 13,14%.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,50 (2Н, м), 2,25 (2Н, д), 2,63 (3Н, с), 2,80-2,90 (2Н, м), 3,30-3,60 (6Н, м), 5,10-5,40 (2Н, м), 5,85 (1Н, м), 6,75 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,71 (1Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 314 (М+Н+).
Получение 52. Экзо 1-(8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 45 (1,3 г, 4,15 ммоль) в НС1 (6н., 30 мл) нагревали до 120°С в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали раствором гидроксида натрия (15%) и раствор экстрагировали дихлорметаном (х4). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5) для получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 620 мг.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ [м.д.] 1,64-
1,98 (6Н, м), 2,49 (2Н, м), 2,59 (3Н, с), 3,66 (2Н, м) 4,50 (1Н, м), 7,12 (2Н, м), 7,51 (1Нм), 7,63 (1Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 242 (МН+).
Альтернативный способ
Формиат аммония (2,82 г, 44,8 ммоль) добавляли к соединению, указанному в заголовке получения 46 (2,84 г, 8,6 ммоль), и гидроксиду палладия (2,0 г) в этаноле (60 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч и реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее фильтровали через ЛгЬосе1®. Рас творитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (с 98:2:0,25 до 95:5:0,5) для получения указанного в заголовке соединения, 1,74 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,74-
1,87 (4Н, м), 1,90-2,02 (2Н, м), 2,53 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,76 (2Н, уш.м), 4,56 (1Н, м), 7,13-7,25 (2Н, м), 7,52-7,57 (1Н, м), 7,64-7,71 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 242,1 (МН+).
Получение 53. Дигидрохлорид эндо-1-(8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-1Н-бензимидазола.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 40 (2,0 г, 9,2 ммоль), и триэтилортоацетата (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником при 150°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем водой. Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл 2,25М метанолового раствора НС1 и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества, 1,05 г.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): 5 [м.д.] 2,20-2,42 (6Н, м), 2,71-2,84 (2Н, м), 2,80 (3Н, с), 4,21-4,27 (2Н, м), 4,94-5,06 (1Н, м), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,68-
7,74 (1Н, м), 7,75 (1Н, м).
Получение 54. Эндо-1-(8-азабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)-1Н-бензимидазол.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 40 (1,10 г, 5,06 ммоль), в 30 мл триэтилортоформиата нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч в 30 мл смеси диоксан : концентрированная НС1 (2:1). Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:
0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде смолы, 540 мг.
ЬКМ8: т/ζ 228 (МН+).
Получение 55. 1-(3-Азабицикло[3.1.0]гекс6-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
н3с
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 47 (200 мг, 0,70 ммоль), формиата аммония (1,4 г, 22,2 ммоль), и 10% палладия на угле (90 мг) в метаноле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через СеШе®, дополнительно промывая метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:1) для получения соединения, указанного в заголовке, 56 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 2,12 (2Н, м) , 2,63 (4Н, м), 3,02 (1Н, м), 3,18 (2Н, д),
3,50 (1Н, с), 7,22 (2Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,66 (1Н м).
ЬКМ8: т/ζ 214,5 (МН+).
Получение 56. Ы-(4-{[5-Экзо-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}фенил)метансульфонамид.
ΝΗ8Ο2Μθ
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 48 (1,48 г, 3,20 ммоль), в 4М НС1 в диоксане (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и маслянистый остаток распределяли между дихлорметаном и раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан : метанол: 0,88 аммиак (с 98:2:0 до 89:10:1) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 375 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,70 (4Н, м), 1,90 (6Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,30 (1Н, м),
3,58 (1Н, уш.с), 3,62 (1Н, м), 4,00 (2Н, с), 7,15 (2Н, д), 7,30 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 363,1 (МН+).
Получение 57. 7-(Экзо-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -окса-9-азабицикло [3.3.1] нонан.
К соединению, указанному в заголовке получения 49, (1,12 г, 3,2 ммоль) и гидроксиду палладия (0,1 г) в этаноле (50 мл) добавляли формиат аммония (1 г, 15,8 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и фильтровали через АгЬосе1®. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 97:3:0 до 89:5:1) для получения 651 мг указанного в заголовке соединения.
Найдено: С 67,86; Н 7,79; N 15,47%.
Для С15Н19,ЖО;0.5Н;О вычислено: С 67,64; Н 7,57; N 15,78%.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 2,10 (2Н, м) , 2,65 (3Н, с), 2,80 (2Н, м), 3,18 (2Н, с),
3,90-4,00 (4Н, м), 5,07 (1Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,60 (1Н, д), 7,70 (1Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 258,2 (МН+).
Получение 58. 7-Эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 50, (1,64 г, 4,59 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток подщелачивали до рН 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 1,08 г соединения, указанного в заголовке, в виде темного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 2,20 (2Н, м), 2,60 (2Н, м), 2,65 (3Н, с), 3,25 (2Н, м),
3,72 (4Н, м), 4,70 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,70 (1Н, м), 7,75 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 258,1 (МН+).
Получение 59. 7-(Экзо-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -тиа-9-азабицикло [3.3.1]нонан.
бензойной кислоты (0,70 г 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и раствор перемешивали в течение 16 ч, после чего упаривали при пониженном давлении. Красное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан: метанол (97:3). Продукт растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 0,66 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 2,05 (2Н, м), 2,52 (2Н, д), 2,63 (3Н, с), 2,83 (2Н, м),
3,30 (2Н, д), 3,60 (2Н, с), 6,70 (1Н, м), 7,1-7,23 (2Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,70 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 274,3 (МН+).
Получение 60. 1-[(Бензилокси)карбонил]3-азетидинкарбоновая кислота.
Раствор 3-азетидинкарбоновой кислоты (0,50 г, 4,9 ммоль), хлористого триметилсилила (1,25 мл, 9,8 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (2,20 мл, 12,6 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в дихлорметане (20 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и добавляли бензил хлорформиат (0,92 мл, 6,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч перед гашением насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяли, водную фазу подкисляли до рН 2 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 1,01 г соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 3,44 (1Н, м), 4,21 (4Н, д), 5,09 (2Н, с), 7,28-7,41 (5Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 253,1 (ΜNΗ4 +) .
Получение 61. 1-(трет-Бутоксикарбонил)3-азетидинкарбоновая кислота.
Трис(дибензилидинацетон)дипалладий (17 6 мг 0,192 ммоль) и 1,4 бис(дифенилфосфино) бутан (82 мг 0,192 ммоль) перемешивали в течение 30 мин в тетрагидрофуране. Добавляли раствор соединения, указанного в заголовке получения 51, (1,2 г 3,80 ммоль) и 2-меркапто-
К суспензии 3-азетидинкарбоновой кислоты (1 г, 10 ммоль) и карбоната калия (1,8 г, 13 ммоль) в воде (18 мл) и диоксане (18 мл) при
0°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,02 г,
13,8 ммоль) при перемешивании и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 15 ч и затем концентри53 ровали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 4 добавлением 1М раствора лимонной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили ^дЗОД фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 2,1 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,44 (9Н, с), 3,38 (1Н, м), 4,14 (4Н, м).
ЕКЫЗ: т/ζ 200 (МН-).
Получение 62. трет-Бутил(1З) 3-[экзо-3-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропилкарбамат.
К раствору соединений, указанных в заголовках получений 52 (300 мг, 1,24 ммоль) и 7 (341 мг, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл), добавляли триацетоксиборгидрид натрия (395 мг, 1,86 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (75 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подщелачивали 10% водным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили ^дЗОд), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 444 мг указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,37 (9Н, с), 1,72 (4Н, м), 1,88 (1Н, м), 1,98-2,15 (3Н, м), 2,50 (2Н, т), 2,62 (5Н, м), 3,39 (1Н, м), 3,45 (1Н, м), 4,55 (1Н, м), 4,87 (1Н, с), 6,50 (1Н, м),
7,20 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,36 (4Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,66 (1Н, д).
ЬКИЗ: т/ζ 475 (ΜΗ+).
Получение 63. трет-Бутил(1З) 3-[эндо-3-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропилкарбамат.
Раствор соединений, указанных в заголовках получений 7 (480 мг, 1,93 ммоль) и 53 (600 мг, 1,91 ммоль), и триацетоксиборгидрида натрия (600 мг, 2,83 ммоль), перемешивали вместе в 30 мл смеси ледяная уксусная кислота:дихлорметан (1:9) в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток подщелачивали 6н. ΝηΟΗ и затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили ^дЗОД фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 900 мг соединения, указанного в заголовке, в виде пены.
ЬКИЗ: т/ζ 475,1 (МН+).
Получение 64. трет-Бутил(18)-3-[3-экзо-(3{4-[(метилсульфонил)амино] бензил}-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали из соединений, указанных в заголовках получений 7 и 56, следуя процедуре, сходной с описанной в получении 62.
Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 99:1 до 98:2) для получения 392 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,38 (9Н, с), 1,55 (5Н, уш.с), 1,70-2,10 (12Н, м), 2,35 (3Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,19 (1Н, м), 3,25 (1Н, м),
3,37 (1Н, м) 4,00 (2Н, с), 7,10-7,30 (9Н, м).
Получение 65. трет-Бутил (1З)-3-[7-(экзо2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]- 1-фенилпропилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (90%) из соединений, указанных в заголовках получений 7 и 57, следуя процедуре получения 64.
Найдено: С 69,10; Н 7,91; N 10,47%.
Для С2дНз^4О3;0,8Н2О вычислено: С 68,97; Н 7,90; N 10,37%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,40 (9Н, с), 1,78 (2Н,м), 1,90-2,08 (2Н, м), 2,62 (3Н, с), 2,65-2,95 (6Н, м), 3,92 (2Н, м), 4,05 (2Н, м),
4,90 (1Н, с), 5,65 (1Н, м), 6,15 (1Н, д), 7,18 (2Н, м), 7,25-7,38 (5Н, м), 7,42 (1Н, д), 7,70 (1Н, д).
ЬКИЗ: т/ζ 491,2 (МН+).
Получение 66. трет-Бутил (1З)-3-[7-(экзо2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-тиа-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-1-фенилпропилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (77%) из соединений, указанных в заголовках получений 7 и 59, следуя процедуре получения 64.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,4 (9Н, с), 1,80-2,0 (4Н, м), 2,36 (2Н, т), 2,64 (ЗН, с), 2,70-2,90 (4Н, м), 3,35 (2Н, с), 3,45 (2Н, т), 4,90 (1Н, уш.с), 6,0 (1Н, уш.с), 6,75 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,25-7,40 (5Н, м), 7,55 (1Н, д), 7,70 (1Н, д).
ЬКМ8: ш/ζ 507,1 (МН+).
Получение 67. (18) 3-[Экзо 3-(2-метил-ΙΗбензимидазол- 1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил] -1 -фенилпропиламин.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 62 (1,00 г, 2,1 ммоль), и трифторуксусную кислоту (8 мл) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Данную водную смесь экстрагировали дихлорметаном (Зх) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) , фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения, 600 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ [м.д.] 1,601,84 (6Н, м), 1,92 (2Н, м), 2,01-2,14 (2Н, уш.м), 2,51 (ЗН, м) 2,54-2,66 (4Н, м), 3,44 (2Н, м), 4,17 (1Н, м), 4,52 (1Н, м), 7,18 (2Н, м), 7,22-7,28 (1Н, м), 7,31-7,41 (4Н, м) 7,47-7,53 (1Н, м), 7,64-7,69 (1Н, м).
ЬКМ8: ш/ζ 375,6 (МН+).
Получение 68. (18) 3-[Эндо 3-(2-метил-ΙΗбензимидазол- 1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил] -1 -фенилпропиламин.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 63 (900 мг, 1,90 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при 40°С в 30 мл смеси дихлорметан:трифторуксусная кислота (4:1) . Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (Зх). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде пены, 330 мг.
ЬКМ8: ш/ζ 375,2 (МН+).
Получение 69. (18)-3-[7-Эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-3 -окса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил] -1 -фенил-1 -пропанамин.
Смесь соединений, указанных в заголовках получений 58 (500 мг, 1,94 ммоль) и 7 (533 мг, 2,13 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (618 мг, 2,91 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (115 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разводили водным раствором насыщенного карбоната натрия, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (№28О4). фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученную коричневую пену перемешивали в 4М НС1 в диоксане (20 мл) в течение 1 ч. Избыток растворителя упаривали при пониженном давлении, и остаток подщелачивали водным раствором насыщенного карбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (Зх). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Νη28Ο4). фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества, 729 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,90 (2Н, м), 2,30 (2Н, м), 2,60 (2Н, м) , 2,64 (ЗН, с), 2,80 (2Н, м), 3,00 (2Н, м), 3,40 (2Н, д), 3,70 (2Н, м), 3,90 (2Н, м), 4,07 (1Н, т), 4,80 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,35 (4Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,78 (1Н, м).
ЬКМ8: ш/ζ 391,1 (МН+).
Получение 70. Тригидрохлорид (18)-3-[7(экзо-2-метил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -окса-9азабицикло [3.3.1] нон-9-ил] -1 -фенил-1 -пропанамина.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 65 (1,10 г, 2,24 ммоль), в 4М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 1,30 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6б): δ [м.д.] 2,452,70 (ЗН, м), 2,92 (ЗН, с), 3,40 (4Н, м) , 3,72 (1Н, м), 3,83 (1Н, м), 3,95-4,10 (2Н, м), 4,30 (1Н, д), 4,45 (2Н м), 5,82 (1Н, м), 7,35-7,55 (5Н, м), 7,60 (2Н, д), 7,80 (1Н, д), 8,80 (2Н, уш.с) 9,10 (1Н, д), 12,28 (1Н, уш.с).
ЬКМ8: ш/ζ 391,2 (МН+).
Получение 71. Бензил 3-[({(18)-3-[3-экзо(2-метил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил] -1-фенилпропил}амино)карбонил]-1-азетидин карбоксилат.
5Ί
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 67 (222 мг, 0,59 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляли к соединению, указанному в заголовке получения 60 (136 мг, 0,58 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (136 мг, 0,71 ммоль), Ν-этилдиизопропиламину (108 мкг, 0,62 ммоль) и гидрату 1-гидроксибензотиазола (88 мг, 0,65 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток переносили в этилацетат, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаточное бледно-коричневое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан : метанол : 0,88 аммиак (95:5:0,5) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 279 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,62-
1,72 (2Н, уш.м), 1,76 (2Н, м), 1,94-2,18 (4Н, м), 2,44-2,58 (3Н, м), 2,58-2,68 (4Н, м), 3,21-3,32 (1Н, м), 3,44 (2Н, м) , 4,08-4,17 (2Н, уш.м), 4,55 (1Н, м), 5,08 (2Н, с), 5,24 (1Н, м), 7,08-7,24 (3Н, м), 7,28-7,41 (9Н, м), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,63-7,72 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 592,6 (МН+).
Получение 72. трет-Бутил 1-[({(18)-3-экзо[3-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}амино) карбонил] циклопентилкарбамат.
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (85%) из соединения, указанного в заголовке получения 67, и 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентан-карбоновой кислоты (1. Меб. СЬет. 14; 1971; 904), (61 мг, 0,27 ммоль), следуя процедуре, описанной в получении 71.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,42 (9Н, с), 1,54-1,86 (10Н, м), 1,90-2,20 (5Н, м),
2,20-2,37 (2Н, уш.м), 2,37-2,64 (7Н, м), 3,41(2Н, уш.с), 4,52 (1Н, м), 4,77 (1Н, уш.м), 5,16 (1Н, м), 7,14-7,22 (2Н, м), 7,30-7,38 (4Н, м), 7,42-7,58 (2Н, уш.м), 7,63-7,71 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 586,1 (МН+).
Получение 73. трет-Бутил (18)-3-эндо-[3(1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропилкарбамат.
Смесь соединений, указанных в заголовках получений 7 (592 мг, 2,37 ммоль) и 54 (540 мг, 2,37 ммоль), и триацетоксиборгидрида натрия (750 мг, 3,54 ммоль) перемешивали совместно в 25 мл смеси ледяная уксусная кислота : дихлорметан (1:9) в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в насыщенном растворе карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде пены, 750 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,35-
1,48 (9Н, м) 1,60-1,71 (2Н, м), 1,87-2,16 (6Н, м),
2,29-2,37 (2Н, м), 2,69-2,81 (2Н, м) , 3,32-3,39 (1Н, м), 3,42-3,47 (1Н, м), 3,68-3,76 (1Н, м), 4,69-
4,82 (1Н, м), 4,82-4,95 (1Н, м), 6,63-6,73 (1Н, м), 7,23-7,39 (7Н, м), 7,39-7,53 (1Н, м), 7,77-7,82 (1Н, м), 8,05 (1Н, с).
Получение 74. трет-Бутил 3-[({(18)-3-эндо[3-(1 Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}амино)карбонил]-1азетидинкарбоксилат.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 73, (750 мг, 1,63 ммоль) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре в смеси дихлорметан: трифторуксусная кислота (4:1), (20 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении, остаток подщелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан: метанол: 0,88 аммиак (98:2:0,25), для получения 480 мг соединения, указанного в заголовке, в виде пены.
Смесь данного промежуточного амина (480 мг, 1,33 ммоль), соединения, указанного в заголовке получения 61, (250 мг, 1,33 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (280 мг, 1,46 ммоль) перемешивали вместе в течение 1 ч при комнатной температуре в дихлорметане (10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический раствор сушили (Мд804), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения 730 мг соединения, указанного в заголовке, в виде пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС.®): δ [м.д.] 1,42 (9Н, с), 1,60-1,69 (2Н, м), 1,96-2,10 (6Н, м), 2,29-
2,35 (2Н, м), 2,55-2,74 (2Н, м), 3,13-3,26 (1Н, м), 3,34-3,40 (2Н, м), 4,02-4,18 (4Н, м), 4,66-4,76 (1Н, м), 5,19-5,26 (1Н, м), 7,00-7,13 (1Н, уш.с), 7,23-7,32 (5Н, м), 7,32-7,45 (3Н, м), 7,77-7,82 (1Н, м), 8,06 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 544,4 (МН+).
Получение 75. Ы-(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-3-экзо-(4-фторфенил)пропанамид.
К 4-фторфенилуксусной кислоте (1,42 г, 9,2 ммоль), Ν-этилдиизопропиламину (1,6 мл, 9,2 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,77 г, 9,2 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрату (1,41, 9,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли соединение, указанное в заголовке получения 26, (2,0 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (Мд804), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикателе, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (от 98:2:0 до 95,5:4:0,5), для получения 1,04 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС®): δ [м.д.] 1,40 (2Н, м), 1,70 (2Н, д), 1,75 (2Н, м), 2,02 (2Н, м),
3,18 (2Н, с), 3,50 (4Н, с), 4,10 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,15-7,32 (7Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 353,1 (МН+).
Получение 76. трет-Бутил 3-эндо-{[2-(4фторфенил)ацетил]амино}-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали (86%) в виде белого твердого вещества из соединения, указанного в заголовке получения 27, и 4-фторфенилуксусной кислоты, следуя процедуре, сходной с описанной в получении
75.
X ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,10-
1,30 (2Н, м), 1,38-1,60 (11Н, м), 1,83 (2Н, м), 2,0-
2,30 (2Н, уш.м), 3,56 (2Н, с), 4,0-4,20 (3Н, м),
5,70 (1Н, м), 7,10 (1Н, м), 7,20-7,30 (3Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 385,3 ιΛίΝι'ι.
Получение 77. №(8-Азабицикло[3.2.1]окт3-ил)-3-экзо-(4-фторфенил)пропанамид.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 75, (2,69 г, 7,63 ммоль) и 10% палладия на угле (0,5 г) в этилацетате (30 мл) гидрировали при 50 фунт/кв. дюйм (344,5 кн/м2) при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат удаляли при пониженном давлении для получения 1,96 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
X ЯМР (300 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,30 (2Н, м), 1,65-1,80 (4Н, м), 1,80-2,20 (5Н, м), 3,55 (2Н, с), 4,15 (1Н, м), 5,20 (1Н, д), 7,00 (2Н, м),
7,20 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 263,1 (МН+).
Получение 78. Гидрохлорид №(8-азабицикло [3.2.1]окт-3 -ил)-3 -эндо-(4-фторфенил) пропанамида.
Раствор соединения, указанного в заголовке получения 76, (2,04 г, 5,62 ммоль) перемешивали в 4М растворе НС1 в диоксане (20 мл). Избыточный растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 1,55 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ [м.д.] 1,85 (4Н, м), 2,1 (4Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,7 (1Н, м), 3,85 (2Н, уш.с), 7,1 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 8,15 (1Н, д), 8,85 (1Н, уш.с), 9,1 (1Н, уш.с).
ЬКМ8: т/ζ 262, 9 (МН+).
Получение 79. трет-Бутил (18)-3-(3-эндо{[2-(4-фторфенил)ацетил]амино}-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)-1-фенилпропилкарбамат.
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества (68%) из соединений, указанных в заголовках получений 7 и 78, следуя процедуре, сходной с описанной в получении 64.
X ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,0-2,0 (18Н, м), 2,10-2,30 (4Н, м), 3,02 (1Н, с), 3,15 (1Н,
с), 3,50 (1Н, с), 4,15 (1Н, кв), 4,77 (1Н, уш.с),
5,53 (1Н, д), 7,04 (2Н, м), 7,2-7,4 (7Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 496,9 (МН+).
Получение 80. Гидрохлорид Ν-{8-[(38)-3экзоамино-3 -фенилпропил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил}-3-(4-фторфенил)пропанамида.
Смесь соединений, указанных в заголовках получений 77 (1,96 г, 7,47 ммоль) и 7 (2,9 г, 9,58 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (2,37 г, 11,2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рН 8 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 95:5) для получения 2,4 9 г белого твердого вещества.
Данный промежуточный продукт перемешивали в 4М растворе НС1 в диоксане (20 мл) при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении для получения 2,26 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО : δ [м.д.] 1,90 (4Н, м), 1,98-2,20 (4Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,78 (1Н, м), 3,08 (1Н, м), 3,80-4,02 (3Н, м), 4,40 (1Н, м),
7,10 (2Н, м), 7,25 (2Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,58 (2Н, м), 8,25 (м, 1Н), 8,80 (2Н, уш.с), 10,75 (1Н, уш.с).
ЬКМ8: т/ζ 396,1 (МН+) .
Получение 81. Гидрохлорид Ν-{8-[(38)-3эндоамино-3 -фенилпропил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил}-3-(4-фторфенил)пропанамида.
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (количественно) из соединения, указанного в заголовке получения 80, следуя процедуре получения 79.
ЬКМ8: т/ζ (МН+) 396,1 (МН+).
Получение 82. 1-(Ацетиламино)циклопентанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Ви11. 8ос. СЫт. Рг. 1965; 2942.
Получение 83. 1-Бензил-3-пирролидинкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в 1. Огд. Скет. 1968; 33; 3637.
Получение 84. 8-Бензил-И-(4-фтор-2-нитрофенил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-экзоамин.
Смесь соединения, указанного в заголовке получения 26, (7,0 г, 32,4 ммоль), 2,5-дифторнитробензола (5,41 г, 34,0 ммоль) и карбоната калия (13,4 г, 0,97 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водой и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2:0) для получения 7,6 г соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,74 (4Н, м); 1,95 (2Н, м); 2,15 (2Н, м); 3,34 (2Н, с); 3,60 (2Н, с); 3,8 (1Н, м); 6,82 (1Н, м); 7,18-7,42 (6Н, м); 7,86 (2Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 356,4 (МН+).
Получение 85. 1-(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил)-4-фтор-1,2-экзобензолдиамин.
Соединение, указанное в заголовке получения 84, (7,6 г, 21,41 ммоль) и 5% палладий на угле (0,8 г) в этаноле (50 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) перемешивали при 1 атмосфере водорода в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1, и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения 6,0 г соединения, указанного в заголовке, в виде темно-красного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,38-
1,76 (5Н, м); 1,85 (2Н, м); 2,06 (2Н, м); 3,26 (2Н, с); 3,36-3,70 (5Н, м); 6,40 (2Н, м); 6,60 (1Н, м);
7,18-7,40 (5Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 326,6 (МН+).
Получение 86. 1-(8-Бензил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3-ил)-экзо-5-фтор-1Н-бензимидазол.
Соединение, указанное в заголовке получения 85 (3,0 г, 9,22 ммоль) нагревали с обратным холодильником в триэтилортоформиате (20 мл) в течение 16 ч. Избыточный триэтилортоформиат выпаривали при пониженном давлении. Маслянистый остаток собирали толуолом (80 мл), нагревали с обратным холодильником с каталитической паратолуолсульфокислотой в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2) для получения 1,91 г соеди63 нения, указанного в заголовке, в виде светлорозового твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,8 (2Н, кв); 1,98 (2Н, м); 2,20-2,36 (4Н, м); 3,40 (2Н, с);
3,63 (2Н, с); 4,56 (1Н, м); 7,03 (1Н, м); 7,20-7,50 (6Н, м); 8,03 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 336,3 (МН+).
Получение 87. 1-(8-Азабицикло[3.2.1]окт3-ил)-экзо-5-фтор-1Н-бензимидазол.
Соединение, указанное в заголовке получения 86 (1,91 г, 5,71 ммоль) в этаноле (80 мл), обрабатывали формиатом аммония (2,75 г, 43,6 ммоль) и 20% гидроксидом палладия на угле (500 мг) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Охлажденную смесь фильтровали через АгЬосе1 и концентрировали при пониженном давлении. Смесь растворяли в дихлорметане (100 мл) и промывали раствором насыщенного бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении для получения соединения, указанного в заголовке, в виде красного масла, 1,23 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,77-
2,30 (9Н, м); 3,72 (2Н, с); 4,52 (1Н, м) ; 7,02 (1Н, м) ; 7,34 (1Н, м) ; 7,44 (1Н, дд); 7,98 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 246,0 (МН+).
Получение 88. трет-Бутил (18)-3-[3-экзо(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-(8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)- 1-фенилпропилкарбамат.
Соединение, указанное в заголовке получения 88 (1,23 г, 5,03 ммоль) перемешивали в дихлорметане (10 мл). Добавляли соединение, указанное в заголовке получения 7 (1,25 г, 5,025 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,60 г, 7,55 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2) для получения 1,505 г яркорозового твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): 5[м.д.] 1,20-
1,47 (10Н, м); 1,62-1,88 (3Н, м); 1,90-2,18 (5Н, м); 2,20-2,46 (4Н, м); 3,38 (1Н, с); 3,60 (1Н, с);
4,52 (1Н, м); 4,90 (1Н, м); 7,0 (2Н, м); 7,20-7,50 (5Н, м); 7,55 (1Н, д); 8,0 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 479,0 (МН+).
Получение 89. трет-Бутил 3-[({(18)-3-[3экзо-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }амино) карбонил] -1 -азетидинкарбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке получения 88 (1,505 г, 3,15 ммоль) и 4М НС1 в диок сане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Избыток растворителя упаривали при пониженном давлении для получения светло-желтого твердого вещества, которое добавляли к соединению, указанному в заголовке получения 61 (0,695 г, 3,4 6 ммоль), диизопропилэтиламину (2,2 мл, 12,6 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,663 г, 3,46 ммоль), и гидрату 1-гидроксибензотриазола (0,467 г, 3,4 6 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и растворяли в этилацетате, затем промывали 10% раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (99:4) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 1,182 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,4 (10Н, м); 1,8 (2Н, м); 1,92-2,30 (9Н, м); 2,48 (1Н, м); 3,15 (1Н, м); 3,42 (2Н, м); 3,96-4,20 (4Н, м); 4,55 (1Н, м); 5,20 (1Н, кв); 7,02 (1Н, м); 7,10-7,40 (6Н, м); 7,54 (1Н, м); 8,0 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 489,2 (МН+).
Пример 1. Дигидрохлорид Ы-{3-[3-экзо-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)-1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамида.
Соединения, указанные в заголовках получения 52 (0,20 г, 0,829 ммоль) и получения 3 (0,174 г, 0,753 ммоль), перемешивали совместно с триацетоксиборгидридом натрия (0,24 0 г, 1,13 ммоль) и уксусной кислотой (0,05 мл, 0,833 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор 10% карбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2), затем растворяли в диэтиловом эфире, насыщенном НС1. Выпаривание досуха дало соединение, указанное в заголовке, 127 мг.
!Н-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ [м.д.] 1,661,80 (4Н, м), 1,85-2,23 (10Н, м), 2,25-2,40 (2Н,
м), 2,50-2,58 (2Н, м), 2,65 (3Н, с), 3,08 (1Н, м),
3,44 (2Н, м), 4,58 (1Н, м), 5,20 (1Н, м) , 6,85 (1Н,
д), 7,22 (2Н, м), 7,28-7,40 (5Н, м), 7,52 (1Н, м),
7,68 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 457,6 (МН+).
Пример 2. №{(18)-3-[3-Экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Хлорид циклобутанкарбоновой кислоты (224 мг, 1,89 ммоль) добавляли к соединению, указанному в заголовке получения 67 (646 мг, 1,72 ммоль), и триэтиламину (505 мкл, 3,62 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли еще триэтиламин (500 мкл, 3,62 ммоль) и хлорид циклобутанкарбоновой кислоты (104 мг, 0,876 ммоль). К смеси добавляли воду, продукт экстрагировали дихлорметаном (2х), объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 98:2:0,5 до 95:4:1) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 196 мг.
Найдено: С 73,91; Н 8,08; N 11,82%.
Для С29Н36ЖО;1Н2О вычислено: С 73,39; Н 8,07; N 11,80%.
!Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) : δ [м.д,] 1,60-
1,80 (4Н, м), 1,90-2,20 (9Н, м), 2,25-2,40 (3Н, м) , 2,50-2,58 (2Н, м), 2,55-2,65 (4Н, м), 3,08 (1Н, м),
3,40 (2Н, м), 4,58 (1Н, м), 5,20 (1Н, м), 6,80 (1Н, д), 7,18-7,40 (6Н, м) , 7,50 (1Н, м) , 7,65 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 457,2 (МН+).
[α]ο -40,0° (с = 0,10, СН2С12).
Пример 3. №{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 68 (565 мг, 1,51 ммоль), хлорангидрид циклобутанкарбоновой кислоты (207 мкл, 1,81 ммоль) и триэтиламин (464 мкл, 3,32 ммоль) перемешивали в дихлорметане (15 мл) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на сили кагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:1,5:0,5) для получения 260 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Найдено: С 74,13; Н 7,97; N 11,97%.
Для С29Н36ЖО;0,7Н2О вычислено: С 74,23; Н 8,03; N 11,94%.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,70 (2Н, м); 1,82-2,00 (3Н, м); 2,10-2,20 (4Н, м); 2,22-
2,35 (4Н, м); 2,47 (5Н, м); 2,60 (3Н, с); 3,00 (1Н, м); 3,40 (2Н, уш.с); 4,75 (1Н, м); 5,15 (1Н, м);
6,30 (1Н, д); 7,18 (2Н, м); 7,20-7,30 (6Н, м); 7,62 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 457,4 (МН+).
Пример 4. №{(18)-3-[3-Экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамид.
К тетрафуран-4-карбоновой кислоте (30 мг, 0,23 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (53 мг, 0,28 ммоль), №диизопропилэтиламину (44 мкл, 0,25 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрату (34 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли соединение, указанное в заголовке получения 67, (86 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток, собранный этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся бледнокоричневое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (от 98:2:0,25 до 95:5:0,5) для получения 48 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Найдено: С 70,59; Н 7,83; N 10,94%.
Для С30Н38НО2;1,3Н2О вычислено: С 70,64; Н 8,02; N 10,98% !Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,65 (2Н, уш.м), 1,71-1,92 (6Н, м), 1,96-2,22 (4Н, м),
2,37 (1Н, м), 2,46-2,68 (7Н, м) , 3,39-3,50 (4Н, м),
3,98 (2Н, м), 4,54 (1Н, м), 5,20 (1Н, м), 6,79 (1Н, м), 7,13-7,21 (2Н, м), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,30-7,40 (4Н, м), 7,42-7,54 (1Н, м), 7,62-7,72 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 487,3 (МН+).
Точка плавления [°С]: 95-96.
Примеры 5-15. Соединения следующих включенных в таблицу примеров с общей структурой:
получали с помощью способа, сходного со способом примера 4, из соединения, указанного в заголовке получения 67, и соответствующих кислот.
ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-
Номер примера К Выход (%) Данные по характеристике
л Ч 41 Найдено С, 68,66; Н, 7,40; Ν,
1-ацетил-М-{(15)-3- 13,00%
[3-экзо-(2-метил- Для СзоН^ОъЦбНгО вычислено
1Н-бензимидазол-1- С, 68,42; Н, 7,66; Ν, 13,30%
ил)-8-азабицикло- *Н ЯМР (400 МГц, ССЮз): 5 [мд.]
[3.2.1]окт-8-ил]*1- 1,61-1,84 (4Н, м), 1,84 (ЗН, с), 1,93-2,20
фенилпропил}-3- (4Н, уш.м), 2,44-2,71 (7Н, м), 3,24 (1Н,
азети динка рбокс- м), 3,42 (2Н, уш.с), 4,044,15 (ЗН, м),
амид 4,42 (1Н, кв), 4,56 (1Н, м), 5,24 (1Н, уш.м), 7,11-7,21 (6Н, м), 7,44-7,56 (1Н, м), 7,63-7,73 (1Н, м)
I
Точка плавления Г С]: 90-91
Наидено С,
Г1-{(15)-3-[3-экзо(2-метил-1Нфениллропил}тетрагидро-3фуранкарбоксамид
Найдено С, 71,31; Н, 7,58; Ν,
1-гидрокси-Ы-{(15)3-[3-экзо-(2-метил1Н -бензимидазол* 1ил)-8-азабицикло- [3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-
Для СжНз8ЩО2:0,7Н2О;0,1СН2а2 вы*
1-(ацетиламино)-М12 фенилпропил}тетрагидро-2фуранкарбоксамид
3,3,3·τ™φτορ-ΝНаидено С, 66,86;
2-Μβτνιη-Ν-{(15)-3[3-экэо-(2-метил1Н-бензимидазол-1ил)-8-азабицикло- [3.2.1]Окт-8-ил]-1фенилпропил}циклопропанка рб
2-циклопропил-Νбензимидазол-1ил)-8-азабицикло- [3.2.1]окт-8-ил]-Г фенилпропил}-
С32Н41М5О2; ОДСНгОг вычисНайдено С,
Пример 16. 1-Амино-И-{(18)-3-экзо-[3-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклопентанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 72, (135 мг, 0,23 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Данный водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Оставшееся бледно-коричневое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 98:2:0,25 до 95:5:0,5) для получения 96 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Найдено: С 71,87; Н 8,26; N 14,03%.
Для С30Н39^О;0,9Н2О вычислено: С 71,80; Н 8,19; N 13,95%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,27-
1,89 (11Н, м) , 1,89-2,18 (5Н, м), 2,18-2,35 (2Н, м), 2,41-2,53 (2Н, м), 2,55-2,66 (5Н, м), 3,40 (2Н, уш.с), 4,52 и 4,77 (1Н, 2х м) , 5,06-5,18 (1Н, м), 7,12-7,22 (2Н, м), 7,22-7,33 (1Н, м), 7,33-7,39 (4Н, м), 7,52-7,59 (1Н, м), 7,63-7,71 (1Н, м), 8,24 и 8,43 (1Н, 2х м).
ЬКМ8: т/ζ 486,9 (МН+).
Примеры 17 и 18. 1-Ацетил-№{(18)-3-[3эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамид.
и
Ν-{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид.
К раствору соединения, указанного в заголовке получения 68, (150 мг, 0,40 ммоль) и 1ацетил-3-азетидинкарбоновой кислоты (69 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (100 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего раствор упаривали досуха, вновь растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем водой. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5) для получения соединения, указанного в заголовке примера 17, в виде белой пены (75 мг).
Найдено: С 67,96, Н 7,44, N 13,09%.
Для С30Н37^О2;1,6Н2О вычислено: С 68,18; Н 7,67; N 13,25%.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,68-
1,80 (2Н, м), 1,87 (3Н, с), 1,92-2,31 (8Н, м), 2,40-
2,48 (2Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,36-3,47 (2Н, м), 4,00-4,22 (3Н, м), 4,37-4,46 (1Н, м), 4,68-
4,80 (1Н, м), 5,20 (1Н, м), 6,13 (1Н, уш.д), 7,15-
7,41 (8Н, м), 7,67 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 500,4 (МН+);
и соединения, указанного в заголовке примера 18, 20 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,71-
1,84 (2Н, м), 1,96-2,03 (7Н, м), 2,05-2,33 (4Н, м),
2,40-2,58 (2Н, м), 2,63 (3Н, м), 3,38-3,42 (2Н, м),
4,72 (1Н, м), 5,19 (1Н, м), 6,34 (1Н, д), 7,14-7,40 (8Н, м), 7,64 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 417,2 (МН+).
Пример 19. №{(18)-3-[6-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Соединения, указанные в заголовках получения 55 (0,056 г, 0,262 ммоль) и получения 8 (0,091 г, 0,394 ммоль), перемешивали вместе с триацетоксиборгидридом натрия (0,083 г, 0,394 ммоль) и уксусной кислотой (0,015 мл, 0,262 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при атмосферном давлении азота в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента смесь этилацетат:метанол:0,88 аммиак (97,5:2,5:0,25), затем растворяли в смеси ацетонитрил/вода и сушили вымораживанием для получения 50 мг указанного в заголовке соединения.
Найдено: С 73,35; Н 7,65; N 12,51%.
Для С27Н32^О;0,75Н2О рассчитано: С
73,36; Н 7,64; N 12,67%.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,80-
2,20 (8Н, м), 2,20-2,36 (2Н, м), 2,40-2,56 (4Н, м),
2,63 (3Н, с), 2,88-3,00 (1Н, м), 3,37-3,42 (3Н, м), 5,06 (1Н, м), 6,20 (1Н, м), 7,18-7,38 (7Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,64 (1Н, м).
ЬЯМ8: т/ζ 429,4 (МН+).
[α]ο -39,4 (с = 0,10, СН3ОН).
Пример 20. 2-Циклопропил-№{(18)-3-[3экзо-(3-{4-[(метилсульфонил)амино]бензил}1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}ацетамида трифторацетат.
Соединение, указанное в заголовке получения 64, (392 мг, 6,58 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном и водным раствором карбоната натрия, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло (150 мг, 0,302 ммоль), циклопропануксусную кислоту (36 мг, 0,363 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (70 мг, 0,363 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подщелачивали 10% водным раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 96:4), с последующей очисткой препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, применяя градиентное элюирование 0,1% трифторуксусной кислотой в смеси вода: ацетонитрил (от 90:10 до 10:90), для получения 44 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Найдено: С 55,09; Н 5,77; N 9,43%.
Для С31Н39НО48;1,5Н2О;1СЕ3СО2Н вычислено: С 55,14; Н 6,03; N 9,74%.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 0,18 (2Н, м) ; 0,55 (2Н, м); 1,05 (1Н, м), 1,62 (2Н, м); 1,70-2,10 (11Н, уш.м); 2,18 (2Н, д); 2,40 (2Н, м) ; 3,00 (2Н, с); 3,23 (2Н, м); 3,40 (1Н, уш.с); 4,00 (1Н, с); 5,20 (1Н, м): 7,10-7,30 (9Н, м); 8,40 (1Н, уш. с).
ЬЯМ8: т/ζ 578,3 (МН+).
Пример 21. №{(18)-3-[7-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]- 1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 70 (200 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл), добавляли к хлориду циклобутанкарбоновой кислоты (57 мг, 0,48 ммоль), и Νдиизопропилэтиламину (313 мкл, 1,8 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (98:2) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 43,2 мг.
Найдено: С 71,32; Н 7,74; N 11,31%.
Для С29Н36НО2;Н2О рассчитано: С 70,99; Н 7,81; N 11,42%.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,75 (2Н, м); 1,90 (1Н, м); 1,95-2,10 (3Н, м); 2,15 (2Н, м); 2,30 (2Н, м); 2,62 (3Н, с); 2,65-2,78 (2Н, м);
2,82 (2Н, м); 2,92 (2Н, д); 3,02 (1Н, м); 3,95 (ЗН, м); 4,02 (1Н, т); 5,28 (1Н, м); 5,62 (1Н, м); 6,50 (1Н, д); 7,18 (2Н, м); 7,30-7,40 (6Н, м); 7,70 (1Н, д).
ЬЯМ8: т/ζ 473,2 (МН+).
[а]о -31,5 (с = 0,54, МеОН).
Пример 22. 2-Циклопропил-№{(18)-3-[7экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]-1 -фенилпропил } ацетамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 70 (200 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли к циклопропануксусной кислоте (48 мг, 0,48 ммоль), №диизопропилэтиламину (312 мкл, 1,8 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (77 мг, 0,40 ммоль), и гидрату 1гидроксибензотриазола (61 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали 10% водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикателе, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 97:3) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 109 мг.
Найдено: С 71,52; Н 7,81; Ν 11,41%.
Для С29Н3&Ы4О4;0,8Н2О рассчитано: С 71,52; Н 7,78; Ν 11,50%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 0,20 (2Н м); 0,6 (2Н, м); 1,00 (1Н, м); 1,75 (2Н, дд); 1,95-
2,10 (2Н, м); 2,18 (2Н, д); 2,62 (3Н, с); 2,65-2,90 (5Н, м); 2,95 (1Н, с); 3,92 (2Н, м); 3,95 (1Н, с); 4,00 (1Н, т); 5,30 (1Н, м); 5,62 (1Н, м); 6,62 (1Н, д); 7,15 (2Н, м); 7,30-7,40 (6Н, м); 7,65 (1Н, д).
ЬВМ8: т/ζ 473,3 (МН+).
[а]в -29 (с = 1, МеОН).
Пример 23. 3,3,3-Трифтор-Ы-{(18)-3-[7экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]-1 -фенилпропил } пропанамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 70 (200 мг, 0,4 ммоль), в дихлорметане (2,5 мл) добавляли к 3,3,3-трифторпропионовой кислоте (62 мг, 0,48 ммоль), Ν-диизопропилэтиламину (312 мкл, 1,8 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (77 мг, 0,40 ммоль) и гидрату 1гидроксибензотриазола (61 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем промывали 10% водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 97,3) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 146 мг.
Найдено: С, 63,14; Н, 6,33; Ν, 10,89%.
Для С27Н3Щ4Е3О2;0,7Н2О вычислено: С 63,19; Н 6,36; Ν 10,92%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,75 (2Н, м); 2,08 (2Н, м) ; 2,62 (3Н, с); 2,64-2,80 (2Н, м); 2,82 (2Н, м); 2,92 (2Н, с); 3,10 (2Н, м); 3,95 (3Н, м); 4,05 (1Н, м); 5,35 (1Н, м); 5,62 (1Н, м) ; 7,10-7,20 (3Н, м) ; 7,30 (3Н, м); 7,35 (3Н, м); 7,70 (1Н, д).
ЬВМ8: т/ζ 501,1 (МН+).
[а]с -30 (с = 1, МеОН).
Пример 24. №{(18)-3-[7-Эндо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 69 (200 мг, 0,51 ммоль), в дихлорметане (2,5 мл) добавляли к хлориду циклобутанкарбоновой кислоты (57 мкл, 0,61 ммоль), Νдиизопропилэтиламину (133 мкл, 0,76 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (99 мг, 0,51 ммоль) и гидрату 1-гидроксибензотриазола (79 мг, 0,51 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем подщелачивали 10% водным раствором карбоната натрия и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметангметанол (от 98:2 до 96:4) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 133 мг.
Найдено: С 71,67; Н 7,79; Ν 11,46%.
Для С29Н3&ЫО2;0,7Н2О рассчитано: С 71,78; Н 7,77; Ν 11,55%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,85 (1Н, м); 1,95 (3Н, м); 2,10 (2Н, м); 2,28 (4Н, м);
2,58 (2Н, т); 2,64 (3Н, с); 2,75 (2Н, м); 3,00 (3Н, м); 3,45 (2Н, д); 3,90 (2Н, т); 4,85 (1Н, м); 5,20 (1Н, д); 5,82 (1Н, д); 7,20 (2Н, м); 7,30 (3Н, м);
7,38 (2Н, м); 7,70 (1Н, м); 7,79 (1Н, м).
ЬВМ8: т/ζ 473,7 (МН+).
[α]ο -44 (с = 2, МеОН).
Пример 25. 2-Циклопропил-Ы-{(18)-3-[7эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]-1 -фенилпропил} ацетамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 69 (200 мг, 0,51 ммоль), в дихлорметане (2,5 мл) добавляли к циклопропануксусной кислоте (58 мкл, 0,61 ммоль), Ν-диизопропилэтиламину (133 мкл, 0,76 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (99 мг, 0,51 ммоль) и гидрату 1гидроксибензотриазола (79 мг, 0,51 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, приме75 няя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 96:4) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества, 209 мг.
Найдено: С 71,37; Н 7,81; Ν 11,44%.
Для С29Н3&Ы4О2;1Н2О вычислено: С 70,99; Н 7,81; Ν 11,42%.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 0,2 (2Н, м); 0,6 (2Н, м); 0,95 (1Н, м); 2,02 (2Н, м); 2,19 (2Н, м); 2,32 (2Н, м); 2,58 (2Н, м); 2,65 (3Н, с);
2,78 (2Н, м); 2,95 (1Н, д); 3,05 (1Н, д); 3,42 (2Н, д); 3,90 (2Н, т); 4,90 (1Н, м); 5,27 (1Н, м); 6,22 (1Н, д); 7,20 (2Н, м); 7,30 (3Н, м); 7,38 (2Н, м);
7,68 (1Н, м); 7,78 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 474,4 (МН+).
[α]ο -40 (с = 2, МеОН).
Пример 26. №{(18)-3-[7-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-3-тиа-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]- 1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 66 (0,936 г, 1,85 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Избыток растворителя выпаривали при пониженном давлении для получения светло-желтого твердого вещества, которое добавляли к циклобутанкарбоновой кислоте (0,2 мл, 2,03 ммоль), Νдиизопропилэтиламину (1,6 мл, 9,2 ммоль), гидрохлориду 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (390 мг, 2,03 ммоль) и гидрату 1гидроксибензотриазола (275 мг, 2,03 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате, затем промывали 10% водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (99:1) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 656 мг.
Найдено: С 69,84; Н 7,45; Ν 11,17%.
Для С29Н3&Ы4О8;0,6Н2О вычислено: С 69,77; Н 7,51; Ν 11,22%.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,80-
2,50 (12Н, м); 2,63 (3Н, с); 2,70-2,95 (4Н, м); 3,05 (1Н, м); 3,20-3,50 (4Н, м); 5,25 (1Н, Д); 6,35 (1Н, д); 6,70 (1Н, м); 7,0-7,4 (7Н, м); 7,45 (1Н, м); 7,70 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 489,2 (МН+).
[а]о -31,5 (с = 1, МеОН).
Пример 27. 2-Циклопропил-И-[(18)-3-(3эндо-{[2-(4-фторфенил)ацетил]амино}-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)-1 -фенилпропил] ацетамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 81 (0,2 г, 0,42 ммоль), добавляли к циклопропануксусной кислоте (51 мг, 0,52 ммоль), Νдиизопропилэтиламину (0,26 мл, 1,47 ммоль), гидрохлориду 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (82 мг, 0,42 ммоль) и гидрату
1-гидроксибензотриазола (66 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметангметанол (от 98:2 до 97:3), для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 4 0 мг.
Найдено: С 70,73; Н 7,54; Ν 8,47%.
Для С29Н36Е^О2;0,8Н2О, вычислено: С 70,79; Н 7,54; Ν 8,54%.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 0,18 (2Н, м); 0,55 (2Н, м); 1,0 (1Н, м); 1,20 (2Н, м);
1,5 (2Н, м); 1,6-2,0 (4Н, м); 2,0-2,2 (4Н, м); 2,22,4 (2Н, м); 3,1 (1Н, с); 3,25 (1Н, с); 3,55 (2Н, с);
4,1 (1Н, м); 5,1 (1Н, м); 5,7 (1Н, д); 7,0-7,1 (2Н, м); 7,2-74 (7Н, м); 7,8 (1Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 478,4 (МН+).
[α]ο -36,0 (с = 1,0, МеОН).
Пример 28. №[(18)-3-(3-{[3-Эндо-(4-фторфенил)пропаноил] амино }-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)-1-фенилпропил]циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 81 (0,3 г, 0,64 0 ммоль), добавляли к хлориду циклобутанкарбоновой кислоты (0,084 мл, 0,735 ммоль) и Ν-диизопропилэтиламину (0,38 мл, 2,18 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и подщелачивали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (от 98:2:0 до 95,5:4:0,5) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 80 мг.
Найдено: С 70,40; Н 7,61; Ν 8,12 %.
ΊΊ
Ί8
Для С29Н36Е^О2;1Н2О рассчитано: С 70,28; Н 7,73; N 8,48%.
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε): δ [м.д.] 1,20 (2Н, м); 1,55 (2Н, м); 1,75-2,40 (14Н, м); 3,0 (1Н, кв); 3,15 (1Н, с); 3,25 (1Н, с); 3,65 (2Н, с); 4,10 (1Н, м); 5,10 (1Н, м); 5,7 (1Н, м); 7,10 (2Н, м);
7,15-7,3 (7Н, м); 8,9 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 478,0 (МН+).
[α] и -46,4 (с = 1,0, МеОН).
Пример 29. №[(18)-3-(3-{[3-экзо-(4-фторфенил)пропаноил] амино }-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил)-1-фенилпропил]циклобутанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого порошка (30%) из соединения получения 80 (0,2 г, 0,42 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты, следуя процедуре, описанной в примере 28.
Найдено: С 71,36; Н 7,64; N 8,54%.
Для С29Н3^3О2;0,6Н2О вычислено: С 71,31; Н 7,68; N 8,60% 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,22-
1,40 (2Н, м); 1,65 (2Н, м); 1,75-2,35 (14Н, м);
2,90 (1Н, м); 3,20 (1Н, с); 3,25 (1Н, с); 3,50 (2Н, с); 4,10 (1Н, м); 5,10 (2Н, м); 7,05 (2Н, м); 7,18-
7,30 (7Н, м); 7,50 (1Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 478,5 (МН+).
[α]ο -20 (с = 0,4, МеОН).
Пример 30. 2-Циклопропил-№[(18)-3-(3экзо-{[2-(4-фторфенил)ацетил]амино}-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)-1 -фенилпропил]ацетамид.
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого порошка (20%) из соединения получения 80 (0,2 г, 0,42 ммоль) и циклопропануксусной кислоты (51 мг, 0,52 ммоль), следуя процедуре примера 27.
Найдено: С 71,06; Н 7,67; N 8,48%.
Для С29Н36Е^О2;0,7Н2О вычислено: С 71,05; Н 7,69; N 8,57%.
ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 0,15 (2Н, м); 0,58 (2Н, м); 0,95 (1Н, м); 1,25-1,40 (2Н, м); 1,70 (2Н, м); 1,75-1,98 (7Н, м); 2,10 (2Н, м);
2,30 (2Н, м); 3,20 (2Н, д); 3,45 (2Н, с); 4,10 (1Н, м); 5,10 (2Н, м); 7,00 (2Н, м); 7,15-7,35 (7Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 477,9 (МН+).
[α]ο -30 (с = 0,4, МеОН).
Пример 31. №{(18)-3-[3-Экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]-1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке, получали из соединения, указанного в заголовке получения 71, в виде прозрачного стекловидного вещества с 64% выходом с применением процедуры, сходной с описанной в получении 52 (альтернативный способ).
Найдено: С 68,29; Н 7,64; N 14,01%.
Для С28Н35^О;2Н2О вычислено: С 68,13; Н 7,96; N 14,19%.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,56-
1,91 (5Н, м), 1,97-2,20 (4Н, м), 2,44-2,71 (7Н, м),
3,31-3,54 (3Н, м), 3,68-3,80 (2Н, м), 3,84-3,96 (2Н, м), 4,44-4,61 (1Н, м), 5,15-5,28 (1Н, м), 7,12-
7,41 (7Н, м), 7,44-7,57 (1Н, м), 7,61-7,74 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 458,7 (МН+).
Пример 32. №{(18)-3-[3-Экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]-1-фенилпропил}-1-пропионил-3-азетидинкарбоксамид.
К раствору соединения, указанного в заголовке примера 31, (70 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина (24 мкл, 0,17 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли пропионилхлорид (14 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток, собранный этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (от 98:2:0,25 до 90:5:0,5) для получения 29 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.
Найдено: С 67,72; Н 7,85; N 12,48%.
Для С31Н39^О2;2Н2О вычислено: С 67,73; Н 7,88; N 17,74%.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,08 (3Н, т), 1,76 (2Н, д), 1,94-2,18 (7Н, уш.м), 2,44-
2,67 (8Н, уш.м), 3,26 (1Н, м), 3,44 (2Н, уш.с), 4,05-4,24 (3Н, м), 4,41 (1Н, м) , 4,56 (1Н, м), 5,24 (1Н, м), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,28-7,43 (6Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,63-7,71 (1Н, д).
ЬКМ8: т/ζ 514,6 (МН+).
Пример 33. №{(18)-3-[3-Эндо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт79
8-ил] - 1-фенилпропил }тетрагидро-3-фуранкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 68, (110 мг, 0,29 ммоль), тетрагидро-3фурановую кислоту (36 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (62 мг, 0,32 ммоль) перемешивали вместе в течение 30 мин при комнатной температуре в 5 мл дихлорметана. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, затем водой. Органическую фазу сушили (ΜдЗΟ4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (98:2:0,25) для получения 69 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены.
Найдено: С 71,40; Н 7,82; N 11,62%.
Для С^Щ^О^^ЩО вычислено: С 71,25; Н 7,79; N 11,46%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,68-
1,81 (2Н м), 1,92-2,06 (4Н, м) 2,06-2,32 (7Н, м), 2,39-2,53 (2Н, м), 2,58-2,65 (3Н, м) 2,85-2,97 (1Н, м), 3,35-3,45 (2Н, м), 3,77-3,85 (1Н м), 3,85-3,98 (3Н, м), 4,69-4,80 (1Н, м), 5,13-5,23 (1Н, м) 6,29-
6,40 (1Н, м), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,23-7,42 (5Н, м),
7,65-7,73 (1Н, м).
ЬКИЗ: т/ζ 473,0 (МН+).
Пример 34. №{(18)-3-[3-Эндо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]-1-фенилпропил}тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения, указанного в заголовке получения 68, и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты с 41% выходом с применением процедуры, сходной с описанной в примере 33.
Найдено: С 71,93; Н 7,96; N 11,29%.
Для С30Н3^4О2;0,8Н2О вычислено: С 71,91; Н 7,97; N 11,18%
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,68-
1,90 (6Н, м), 1,94-2,03 (4Н, м), 2,06-2,19 (2Н, м),
2,19-2,52 (5Н, м), 2,63 (3Н, с), 3,32-3,45 (4Н, м), 3,98-4,05 (2Н, м), 4,68-4,81 (1Н, м), 5,13-5,23 (1Н, м), 5,92-5,97 (1Н, д), 7,13-7,23 (2Н, м), 7,26-
7,40 (6Н, м), 7,65-7,68 (1Н, м).
ЬКИЗ: т/ζ 487,0 (МН+).
Пример 35. №{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-2-фуранкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали с 67% выходом из соединения, указанного в заголовке получения 68, и тетрагидрофуран-2карбоновой кислоты с применением процедуры, сходной с описанной в примере 33.
Найдено: С 71,78; Н 7,73; N 11,63%.
Для С^Н^^О^^ЩО вычислено: С 71,78; Н 7,77; N 11,55%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,68-
2,35 (12Н, м) , 2,39-2,55 (2Н, м), 2,58-2,65 (3Н, м), 3,32-3,45 (2Н, м), 3,84-4,00 (4Н, м) , 4,32-4,39 и 4,39-4,45 (1Н, м), 4,74-4,87 (1Н, м), 5,13-5,23 (1Н, м), 7,13-7,23 (2Н, м), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,32-
7,39 (5Н, м), 7,65-7,71 (1Н, м).
ЬК^: т/ζ 473,0 (МН+).
Пример 36. 1-Ацетил-№{(18)-3-[3-эндо(1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]-1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамид.
Соединение, указанное в заголовке получения 73, (730 мг, 1,34 ммоль) перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре в 10 мл смеси дихлорметан: трифторуксусная кислота (4:1). Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (4х). Объединенные органические слои сушили (ΜдЗΟ4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 500 мг пены.
Данный промежуточный азетидин (100 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (34 мкл, 0,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) при 0°С и добавляли ацетилхлорид (17 мкл, 0,24 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (ΜдЗΟ4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (95:5:0,5) для получения 62 мг соединения, указанного в заголовке, в виде пены.
Найдено: С 68,31; Н 7,46; N 13,75%.
Для С29Н35^О2;1Н2О;0,1СН2С12 вычислено: С 68,25; Н 7,32; N 13,67%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,60-
1,68 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 1,94-2,10 (6Н, м), 2,27-
2,39 (2Н, м), 2,55-2,74 (2Н, м), 3,16-3,29 (1Н, м),
3,32-3,42 (2Н, м), 4,03-4,24 (3Н, м), 4,35-4,45 (1Н, м), 4,65-4,76 (1Н, м), 5,16-5,27 (1Н, м), 6,876,94 и 7,00-7,13 (1Н, м), 7,23-7,32 (5Н, м), 7,32-
7,44 (3Н, м), 7,76-7,82 (1Н, м), 8,03-8,06 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 486,0 (МН+).
Пример 37. Ш{(18)-3-[3-Эндо-(1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил }-1-пропионил-3-азетидинкарбо ксамид.
Указанное в заголовке соединение получа ли из соединения, указанного в заголовке получения 73, и пропионилхлорида с применением процедуры, сходной с описанной в примере 36 с 55% выходом.
Найдено: С 70,19; Н 7,62; N 13,60%.
Для С30Н37^О2;0,8Н2О вычислено: С 70,09; Н 7,57; N 13,62%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,06
1,13 (3Н, т), 1,60-1,68 (2Н, м), 1,92-2,13 (8Н, м),
2,29-2,39 (2Н, м), 2,53-2,74 (2Н, м), 3,18-3,32 (1Н, м), 3,32-3,42 (2Н, м), 4,05-4,23 (3Н, м), 4,35-
4,45 (1Н, м), 4,66-4,76 (1Н, м), 5,16-5,27 (1Н, м),
6,84-6,94 и 7,06-7,13 (1Н, м), 7,23-7,32 (5Н, м),
7,32-7,44 (3Н, м), 7,76-7,82 (1Н, м), 8,03-8,06 (1Н, м). ЬКМ8: т/ζ 500,0 (МН+).
Пример 38. Метил 3-[({(18)-3-[3-экзо-(2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }карбонил]-1азетидинкарбоксилат.
Метилхлорформиат (11 мкл, 0,14 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 31 (64 мг, 0,14 ммоль), и триэтиламину (21 мкл, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствори тель выпаривали при пониженном давлении, и остаток переносили в этилацетат, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (от 98:2:0,25 до 90:5:0,5) для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 20 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,69 (2Н, уш.м), 1,78 (2Н, уш.д), 1,95-2,18 (4Н, м),
2,46-2,70 (8Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,44 (2Н, уш.с),
3,64 (3Н, с), 4,06-4,14 (2Н, м) , 4,14-4,24 (2Н, м),
4,57 (1Н, м), 5,13 (1Н, м), 7,12-7,23 (3Н, м), 7,28-
7,32 (3Н, м), 7,33-7,42 (1Н, м), 7,53 (1Н, м), 7,68 (1Н, м).
ЬКМ8: т/ζ 516,3 (МН+).
Пример 39. 1-Ацетил-Ш{(18)-3-[3-экзо-(4фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамид.
Указанное в заголовке получения 89 соединение (0,591 г, 1,052 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Избыток растворителя выпаривали при пониженном давлении для получения светло-желтого твердого вещества, которое добавляли к ледяной уксусной кислоте (0,072 мл, 1,263 ммоль), диизопропилэтиламину (0,75 мл, 4,21 ммоль), гидрохлориду 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (0,242 г, 1,263 ммоль) и гидрату 1-гидроксибензотриазола (0,171 г, 1,263 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали и растворяли в этилацетате, затем промывали 10% раствором карбоната натрия. Органический слой сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя для элюирования смесь дихлорметан:метанол (99:4) для получения соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, 0,160 г.
Найдено: С 65,28; Н 6,87; N 13,410%.
Для С29Н34Е^О2-1,7Н2О вычислено: С 65,20; Н 7,06; N 13,11%.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,75-
2,70 (16Н, м), 3,24 (1Н, м), 3,56 (2Н, м), 4,02-4,22 (3Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,58 (1Н, м), 5,12 (1Н, кв), 7,02 (1Н, м), 7,10-7,42 (7Н, м), 8,0 (1Н, с).
ЬКМ8: т/ζ 505 (МН+).
[α]ο -59,0° (с = 1,0, МеОН).
Следующие соединения были получены с применением способов, сходных с описанными выше:
Ш{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамид
-ацетил-Ν-((18)-3 -[3 -эндо -(2-метил- 1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил] -1 -фенилпропил} -2-азетидинкарбоксамид
2-[ацетил(метил)амино]-М-((18)-3-[3-эндо(2-метил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] -1 -фенилпропил (ацетамид
- [ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3 -эндо(2-метил- 1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] -1 -фенилпропил (пропанамид
2-метокси-Ы-{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазо л-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}ацетамид
3-мстокси-Ν- {(18)-3 -[3 -эндо-(2-метил- 1Нбензимидазо л-1 -ил)-8-азабицикло [3.2,1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}пропанамид
-ацетил-Ν-((18)-3 -[3 -эндо -(2-метил- 1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил] -1 -фенилпропил} -3 -пирро лидинкарбоксамид
-ацстил-Ν- {(18)-3 -[3 -экзо-(2-этил- 1Нбензимидазо л-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил] -1 -фенилпропил } -3 -азетидинкарбоксамид
Ν-{ (18)-3 -[3 -экзо-(2-этил- 1Н-бензимидазо л-1 -и л) -8 -азабицикло [3.2.1 ] окт-8 -ил] -1 фенилпропил}-1 -пропионил-3 -азетидинкарбоксамид
1-ацетил-1\Г-((18)-1-фенил-3-(3-экзо-[2(трифторметил)- 1Н-бензимидазол-1 -ил] -8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пропил)-3-азетидинкарбоксамид
N-((18)-1 -фенил-3-{ 3 -экзо-[2-(трифторметил)- 1Н-бензимидазол-1 -ил]-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил}пропил)-1-пропионил-3-азетидинкарбокамид
N-((18)-1 -фенил-3-{ 3 -экзо-[2-(трифторметил)- 1Н-бензимидазол-1 -ил]-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил}пропил)ацетамид
2-[ацетил(метил)амино] -Ν-(( 18)-1 -фенил3 -{ 3 -экзо-[2-(трифторметил)- 1Н-бензимидазол1 -ил] -8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил}пропил)ацетамид
-метил-Ν -{(18)-3-[3 -эндо -(2 -метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил] -1 -фенилпропил} -2-оксо-4-пирро лидинкарбоксамид
1-ацетил-И-{(18)-3-[3-экзо-(1 Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамид
№{(18)-3-[3-экзо-(1Н-бензимидазол-1-ил)8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамид
бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилдропил }-3-азетидинкарбоксамид
Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил }-1-пропионил-3-азетидинкарбок-
метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамид
бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-1-пропионил-3-азетидинкарбоксамид
(28)-1 -ацетил-И-{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]-1- фенилпропил }-2-азетидинкарбоксамид
(2К)-1 -ацетил-И-{( 18)-3-[3 -экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]-1- фенилпропил }-2-азетидинкарбоксамид
[ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3-экзо(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид
[ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3-экзо(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}пропанамид
1-ацетил-И-{( 18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-пирролидинкарбоксамид
{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамид
1-метил-Ν -{(18)-3-[3 -экзо -(2 -метил-1 Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамид
2-метокси-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}ацетамид
Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1-фенилпропил}ацетамид
3-метокси-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1-фенилпропил}пропанамид
1-ацетил-Ы-{( 18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-3-азетидинкарбокса-
бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамид
метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамид
Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-1-пролионил-3-азетидинкарбоксамид
2-метокси-К-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }ацетамид
3-метокси-К-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }пропанамид
2-[ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3 -экзо(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропил}ацетамид
3-[ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3 -экзо(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}пропанамид
бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-метил-3-оксэтанкарбоксамид
3-этил-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт8-ил]- 1-фенилпропил }-3-оксэтанкарбоксамид
Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-оксэтанкарбоксамид
3-этил-Ы-(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 фенилпропил }-3-оксэтанкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-метил-3-оксэтанкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-оксэтанкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1 Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-метил-3-азетидинкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 фенилпропил }-1-пропионил-3-азетидинкарбоксамид
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенил
Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-метоксипропанамид
2-[ацетил(метил)амино]-Ы-{(18)-3-[3-экзо(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил ]-1- фенилпропил } ацетамид
3-[ацетил(метил)амино]-Ы-{(18)-3-[3-экзо(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил ]-1- фенилпропил} пропанамид

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы [фрагмент α] - [фрагмент β] - [фрагмент γ] [фрагмент δ] (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где [фрагмент α] представляет собой струк турный фрагмент (2.0.0) где символ * указывает точку присоединения фрагмента формулы (2.0.0) к [фрагменту β]; К4 является водородом; К6 является водородом; А является фенилом; К5а является простой связью; Ш1 = -СО- и К27 выбирают из С1-4алкила, СН3ОС1-4алкилена, СЕ3СИ2-,
    Ο-, -4-0-, -Ο-, ОЧ,
    О? О' О · ’ » “ н,с ? где символ указывает место присоединения К27 к Ш, Кх является С1-4алкилом или С1-4
    Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-2-метоксиацетамид алкоксилом, Ку является С1-4алкилом и К2 является ОН, ОСН3, N4^ или N4^04^ [фрагмент β] представляет собой этилен;
    [фрагмент γ] представляет собой азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[3.1.0]гексил, 3оксаазабицикло[3.3.1]нонил и 3-тиаазабицикло [3.3.1]нонил и [фрагмент δ] выбран из следующих фрагментов:
  2. 2. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из №{3-[3-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)-8-азабицикло-[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамида, №{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида,
    1-ацетил-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида,
    1- гидрокси-Н-{( 18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклопентанкарбоксамида,
    2- метилШ -{(18)-3-[3 -экзо -(2 -метил-1 Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклопропанкарбоксамида,
    2-циклопропил-№{ (18)-3-[3-экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}ацетамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-3-фуранкарбоксамида,
  3. 3,3,3-трифтор-№{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}пропанамида, №{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-2-фуранкарбоксамида,
    1-(ацетиламино)-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Н -бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}циклопентанкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил } ацетамида,
    1-метокси-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклопентанкарбоксамида,
    1-амино-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}циклопентанкарбоксамида,
    1- метилШ - {(18)-3-[3-экзо-(2 -метил-1 Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}-2-оксо-4-пирролидинкарбоксамида,
    1- ацетил-№{( 18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло-[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил } ацетамида, №{(18)-3-[6-(2-метил-1Н-бензимидазол-1ил)-3 -азабицикло-[3.1.0]гекс-3-ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамида,
    2- циклопропил-№{(18)-3-[3-экзо-(3-{4[(метилсульфонил)амино]бензил}-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропил } ацетамида, №{(18)-3-[7-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -окса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]1-фенилпропил}циклобутанкарбоксамида,
    2-циклопропил-№{(18)-3-[7-экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]-1 -фенилпропил}ацетамида,
    3,3,3-трифтор-№{(18)-3-[7 -экзо -(2 -метил1Н-бензимидазол-1 -ил)-3-окса-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]-1 -фенилпропил}пропанамида, №{(18)-3-[7-эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамида,
    2-циклопропил-№{(18)-3-[7-эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -окса-9-азабицикло [3.3.1] нон-9-ил]- 1-фенилпропил }ацетамида, №{(18)-3-[7-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-3 -тиа-9-азабицикло [3.3.1]нон-9-ил]-1 фенилпропил}циклобутанкарбоксамида,
    2-циклопропил-№[(18)-3-{3-эндо-{[2-(4фторфенил)ацетил] амино }-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}ацетамида, №[(18)-3-(3-{[3 -эндо-(4-фторфенил)пропаноил] амино }-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}циклобутанкарбоксамида, №[(18)-3-(3-{[3 -экзо-(4-фторфенил)пропаноил] амино }-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропил}циклобутанкарбоксамида,
    2-циклопропил-№[(18)-3-(3-экзо-{[2-(4(фторфенил)ацетил] амино }-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}ацетамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-3-фуранкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида, №{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}тетрагидро-2-фуранкарбоксамида,
    1-ацетил^-{(18)-3-[3-эндо -(1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-эндо-(1Н-бензимидазол-1-ил)8-азабицикло [3.2.1]-окт-8-ил]-1 -фенилпропил}1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида, метил 3 -[({(18)-3 -[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропил}амино)карбонил]-1 -азетидинкарбоксилата, №{(18)-3-[3 -эндо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида,
    1- ацетил-№{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-2-азетидинкарбоксамида,
    2- [ацетил(метил)амино ]-№{(18)-3-[3 -эндо (2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил}ацетамида,
    3- [ацетил(метил)амино ]-№{(18)-3-[3 -эндо (2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил}пропанамида,
    2- метокси-№{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}ацетамида,
    3- метокси-№{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил}пропанамида,
    1-ацетил-№{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-пирролидинкарбоксамида,
    1-метил-№{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1-фенилпропил}-2-оксо-4-пирролидинкарбоксамида,
    1-ацетил-№{(18)-3-[3-экзо-(2-этил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(2-этил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида,
    1-ацетил-№(( 18)-1-фенил-3-{3 -экзо-[2(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил}пропил)-3-азетидинкарбоксамида, №((18)-1-фенил-3-{3-экзо-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил}пропил)-1-пропионил-3-азетидинкарбоксамида, №((18)-1-фенил-3-{3-экзо-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил}пропил)ацетамида,
    2-[ацетил(метил)амино] -№(( 18)-1-фенил3-{3 -экзо-[2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол1-ил]-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил}пропил)ацетамида,
    1-ацетил-№{( 18)-3-[3-экзо-(1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(1Н-бензимидазол-1-ил)8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида,
    1-ацетил-№{( 18)-3-[3-экзо-(5-фтор-1Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(5-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил }-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида,
    1-ацетил-№{( 18)-3-[3-экзо-(5-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(5-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил }-1-пропионил-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида,
    1- метил-№{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, (28)-1-ацетил-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}-2-азетидинкарбоксамида, (2К)-1 -ацетил-№{( 18)-3-[3 -экзо-(2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}-2-азетидинкарбоксамида,
    2- [ацетил(метил)амино] -N-{(18)-3-[3-экзо(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил}ацетамида,
    3- [ацетил(метил)амино] -N-{(18)-3-[3-экзо(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил}пропанамида,
    1- ацетил^ -{(18)-3-[3-экзо -(2 -метил-1 Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил }-3-пирролидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3 -экзо-(2-метил-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамида,
    2- метокси-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}ацетамида,
    3- метокси-№{(18)-3-[3-экзо-(2-метил-1Нбензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил}пропанамида,
    1-ацетил-№{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида,
    Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида,
    1- метил-Ы-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }-3азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-1-пропионил-3азетидинкарбоксамида,
    2- метокси-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }ацетамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}ацетамида,
    3- метокси-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил}пропанамида,
    2- [ацетил(метил)амино]-Ы-{(18)-3-[3-экзо(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида,
    3- [ацетил(метил)амино] -Ν-{(18)-3-[3 -экзо(4-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}пропанамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-метил-3-оксэтанкарбоксамида,
    3-этил-Ы -{(18)-3-[3-экзо -(4-фтор-2-метил1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил]- 1-фенилпропил}-3-оксэтанкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-2-метил-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-оксэтанкарбоксамида,
    3-этил-Ы-{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-оксэтанкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-метил-3 -оксэтанкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-оксэтанкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-метил-3 -азетидинкарбоксамида,
    1-ацетил-Ы-{( 18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Нбензимидазол-1 -ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил}-3-азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил }-1-пропионил-3 -азетидинкарбоксамида, №{(18)-3-[3-экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-2-метоксиацетамида,
    Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}ацетамида,
    Ν-{(18)-3-[3 -экзо-(4-фтор-1Н-бензимидазол-1 -ил)-8 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил}-3-метоксипропанамида,
    2- [ацетил(метил)амино] -Ν-{( 18)-3-[3-экзо(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида и
    3- [ацетил(метил)амино] -Ν-[(18)-3-[3 -экзо(4-фтор-1Н-бензимидазол-1-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил}пропанамида и их фармацевтически приемлемых солей.
    3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно включающая ингибитор протеазы ВИЧ или ингибитор обратной трансктиптазы ВИЧ.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир и ампренавир и ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ представляет собой невирапин, делавирдин, эфавиренз, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и адефовир дипивоксил.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно включающая ингибитор пролиферации, иммуномодулятор, интерферон, производные интерферона, ингибитор слияния, ингибитор интегразы, ингибитор РНКазыН, ингибитор транскрипции вируса и ингибитор репликации РНК.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где ингибитор пролиферации представляет собой гидроксимочевину, указанный иммуномодулятор представляет собой сарграмостим, указанный ингибитор слияния представляет собой ЛМП3100, Т-20, РВО-542, ΆΌ-349 или В610010 и указанный ингибитор интегразы представляет собой АВ177.
  8. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-2 в качестве лекарственного средства.
  9. 9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией активности рецептора хемокина ССВ5.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая профилактику или лечение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванного этим вирусом.
  11. 11. Применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп.1-2 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения респираторного заболевания.
  12. 12. Способ оценки предполагаемого мутированного вируса ВИЧ в отношении устойчивости к терапевтическим лекарственным средствам, направленным против ВИЧ, включающий выделение указанного предполагаемого мутированного вируса из его культуры ίη νίίΓο; из его животной модели инфекции ίη νίίτο; или из образцов пациентов, когда указанный пациент подвергается оптимальному или субоптимальному лечению, включающему введение соединения по п.1 самого по себе или в любом его сочетании с одним или более терапевтическими средствами для лечения или профилактики ВИЧ инфекции.
  13. 13. Способ определения присутствия и/или подтверждения активности модулятора хемокина, обладающего активностью против мутированного вируса ВИЧ, включающий использование в качестве зонда для осуществления такого определения и/или подтверждения мутированного вируса ВИЧ или компонента этого вируса распознанного согласно способу оценки по п.12.
  14. 14. Диагностическое средство для применения с целью выбора схемы лечения и/или прогнозирования результата у пациента, подвергаемого лечению в отношении инфекции мутированным вирусом ВИЧ, где указанное диагностическое средство включает мутированный вирус ВИЧ или компонент этого вируса, распознанного согласно способу по п.12.
EA200100589A 1998-12-23 1999-12-23 Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5 EA004988B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100589A1 EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
EA004988B1 true EA004988B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100589A EA004988B1 (ru) 1998-12-23 1999-12-23 Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (ru)
EP (1) EP1140085B1 (ru)
JP (1) JP3602795B2 (ru)
KR (1) KR100425612B1 (ru)
CN (1) CN1331591A (ru)
AP (1) AP1697A (ru)
AR (1) AR024233A1 (ru)
AT (1) ATE505190T1 (ru)
AU (1) AU763644B2 (ru)
BG (1) BG65448B1 (ru)
BR (1) BRPI9917007B8 (ru)
CA (1) CA2350073C (ru)
CO (1) CO5300387A1 (ru)
CR (2) CR6392A (ru)
CU (1) CU23344A3 (ru)
CY (1) CY1111504T1 (ru)
CZ (1) CZ300926B6 (ru)
DE (1) DE69943352D1 (ru)
DK (1) DK1140085T3 (ru)
DZ (2) DZ2979A1 (ru)
EA (1) EA004988B1 (ru)
EE (1) EE05170B1 (ru)
EG (1) EG24400A (ru)
GC (1) GC0000117A (ru)
GE (1) GEP20033131B (ru)
HK (1) HK1039902A1 (ru)
HR (2) HRP20010468B1 (ru)
HU (1) HU228754B1 (ru)
ID (1) ID28965A (ru)
IL (2) IL143512A0 (ru)
IS (1) IS5944A (ru)
MA (1) MA26714A1 (ru)
ME (1) ME00513B (ru)
NO (1) NO330677B1 (ru)
NZ (1) NZ511794A (ru)
OA (1) OA11735A (ru)
PA (1) PA8487201A1 (ru)
PE (1) PE20001420A1 (ru)
PL (1) PL201875B1 (ru)
PT (1) PT1140085E (ru)
RS (1) RS51701B (ru)
SI (1) SI1140085T1 (ru)
SK (1) SK287020B6 (ru)
TN (1) TNSN99252A1 (ru)
TR (1) TR200101793T2 (ru)
TW (1) TW577888B (ru)
UA (1) UA72750C2 (ru)
WO (1) WO2000038680A1 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004988B1 (ru) Азабициклоалканы как модуляторы рецептора хемокинов ccr5
JP4854970B2 (ja) 療法において有用なトロパン誘導体
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU