BRPI9917007B1 - azabicicloalcanos como moduladores de ccr5, composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como seu uso - Google Patents

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Abstract

patente de invenção: "moduladores de ccr5". compostos de fórmula(i) [r~ egião~<244>,(r~ egião~<225>]-[r~ egião~<sym>]-[r~ egião~<sym>](i) que são úteis como moduladores da actividade da quimiocina. a invenção também proporciona formulações farmacêuticas e métodos de tratamento utilizando estes compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZABICI-CLOALCANOS COMO MODULADORES DE CCR5, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS, BEM COMO SEU USO".
Esta invenção refere-se a novos compostos químicos. Estes compostos encontram uma utilização particular, mas não exclusiva, como produtos farmacêuticos, especialmente como antagonistas e agonistas de CCR5.
Esta invenção também refere-se a formulações ou formas de dosagem que incluem estes compostos, à utilização destes compostos na fabricação de formulações farmacêuticas ou formas de dosagem e métodos de tratamento, especialmente tratamento de doenças e condições antiinfla-matórias e no tratamento e prevenção de infecções por HIV-1 e retrovirais geneticamente relacionadas.
As composições de matéria da presente invenção podem ser moduladoras da atividade de receptores CCR5 de quimiocina, particularmente aqueles que ocorrem nas superfícies de certas células no interior do corpo humano. Os moduladores da atividade do receptor CCR5 podem ser úteis no tratamento e prevenção de várias doenças e condições inflamató-rias e no tratamento e prevenção de infecção por HIV-1 e retrovírus geneticamente relacionados. O nome "quimiocinas" é a contração de "citocinas quimiotáticas". As quimiocinas compreendem uma grande família de proteínas que têm em comum características estruturais importantes e que têm a capacidade de atrair leucócitos. Como fatores quimiotáticos de leucócitos, as quimiocinas desempenham um papel indispensável na atração de leucócitos para vários tecidos do corpo, um processo que é essencial não só para a inflamação mas também para a resposta do corpo à infecção. Uma vez que as quimiocinas e seus receptores são centrais para a patofisiologia de doenças infla-matórias e infecciosas, os agentes que são ativos na modulação, por exemplo agonizando ou antagonizando, da atividade de quimiocinas e seus receptores, são úteis no tratamento terapêutico. O receptor CCR5 de quimiocina tem particular importância no contexto do tratamento de doenças inflamatórias e infecciosas. CCR5 é um receptor para quimiocinas, especialmente para as proteínas inflamatórias macrófagas (MIP) designadas MIP-1a e ΜΙΡ-1β, e para uma proteína que é regulada na ativação e é expressa e segregada na célula T normal (RAN-TES). A relação entre moduladores, especialmente antagonistas da atividade de CCR5, e utilidade terapêutica no tratamento da inflamação e infecção de HIV, e a maneira na qual um tal relacionamento pode ser demonstrado, é explicada com maior detalhe mais adiante.
Existe um avanço na técnica e uma investigação substancial de classes diferentes de moduladores da atividade do receptor de quimiocina, especialmente a do receptor CCR5 de quimiocina. Uma descrição representativa está em Mills et a/., WO 98/25617, relacionada com aril-piperazinas substituídas como moduladoras da atividade do receptor de quimiocina. Contudo, as composições aí descritas não são as mesmas nem sugerem as da presente invenção. Outras descrições são: WO 98/025605, WO 98/025604, WO 98/002151, WO 98/004554 e WO 97/024325. A presente invenção refere-se a compostos que podem ser convenientemente considerados como tendo quatro regiões independentemente variáveis, lendo do lado esquerdo para o lado direito do referido composto: RegiãoOc, Regiãop, RegiãoY e Regiãoô, de Fórmula (I): e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados pró-drogas. Os compostos da presente invenção podem ser moduladores seletivos do receptor CCR5 e são não peptidílicos na estrutura.
Os compostos conforme exemplificados na Fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos e a presente invenção inclui os referidos compostos em ambas as suas formas separadas e não separadas. As formas separadas podem ser obtidas por meios convencionais, por exemplo, por síntese assimétrica, utilizando cromatografia líquida de alta resolução empregando uma fase estacionária quiral, ou por resolução química via formação de sais ou derivados adequados. Será entendido que as formas opticamente ativas separadas das composições da presente invenção, bem como as suas misturas racêmicas, usualmente variarão em rela- ção às suas propriedades biológicas devido à conformação dependente da quiralidade do local ativo de uma enzima, receptor, etc. A descrição que segue proporciona detalhes das porções particulares que compreendem cada uma das referidas Regiões. De modo a apresentar os referidos detalhes de uma maneira ordenada e poupando espaço, cada grupo principal em cada Região é indicado com um traço único (" -") e cada subdivisão sucessiva dentro de cada grupo referido é indicado por sua vez com dois, três, etc., traços conforme requerido.
Nesta descrição e reivindicações uma referência a uma gama ou classe de grupos por exemplo alquila (C1-C3) deve ser entendida como uma revelação e referência expressas de cada membro da gama ou classe, incluindo isômeros.
De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de Fórmula (I) em que a [Regiãoa] é selecionada a partir do grupo consistindo em: -A. Componentes substituintes aril-heterociclila compreendendo: -1. porções heterofenilmetileno de Fórmula parcial (1.0.0): —em que: o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção de Fórmula parcial (1.0.0) à RegiãoP, conforme definida à frente; —R5 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação direta; -0-; -C(=0)-; -NR4-; e -S(=0)p-; onde: —-R4 representa hidrogênio ou alquila (Ci-C2); —R6 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (Ci-C2); alcóxi (CrC2); -CN; OH; e - C(=0)NH2; —j representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2; —m representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2; —R7 e R8 representam, cada um, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -C02R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pR4aR4b; alquila (C1-C4) e alcóxi (C1-C4) em que o referido alquila e alcóxi são, cada um, substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; alquil (Ci-C2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi; onde: —-p representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2; —-R4a e R4b são, cada um independentemente, selecionados a partir de hidrogênio e alquila (Ci-C2); —a porção representada pela Fórmula parcial (1.0.1): na Fórmula parcial (1.0.0) representa um grupo heterocíclico monocíclico, ou um sistema de anel benzo fundido contendo o referido grupo heterocíclico em que o referido grupo heterocíclico contém um total de 5 ou 6 elementos dos quais um ou dois dos referidos elementos é nitrogênio, sendo a presença do segundo átomo de nitrogênio facultativo representada por: "[N]"; em que o referido grupo heterocíclico ou sistema em anel são selecionados a partir do grupo consistindo em pirrolila; pirazolila; imidazolila; piridi-nila; pirazinila; pirimidinila; piridazinila; piperazinila; indolila; indazolinila; benzimidazolila; quinolinila; /soquinolinila; e quinazolinila; em que: -—R12a representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; F; Cl; -C02R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alquila (CrC2); N-[alquila (CrC2)]2; -CF3; alquila (CrC4); alquenila (C2-C4); alcóxi (C1-C4); cicloalquila (C3-C7) e fenila; em que os referidos alquila; alquenila; alcóxi; cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R9 onde: ...R9 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F; Cl; -C02R4; -OH; ciano; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pNR4aR4b; alquila (C1-C4), incluindo dimetila; e alcóxi (C1-C4) em que o referido alquila e alcóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e (alquil CrC2)-carbonilóxi; e -—R12b está ausente ou representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (CrC4; alquenila (C2-C4); alcóxi (CrC2); cicloalquila (C3-C7); e fenila; em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R9 em que R9 tem 0 mesmo significado que anteriormente, exceto que é independentemente selecionado a partir deles; e 2. porções hetero-fenilmetileno de Fórmula parcial (1.1.0): ---em que: 0 símbolo 11 *R5; R6; R7; R8; j e m são conforme anteriormente definidos, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; —a porção representada pela Fórmula parcial (1.1.1): na Fórmula parcial (1.1.0) representa: -—a. um grupo heterocíclico monocíclico contendo um total de 5 ou 6 elementos dos quais um membro referido é nitrogênio e Q é selecionado a partir de O e S em que o referido S pode opcionalmente estar na forma sulfonato, -S(=0)2; em que o referido grupo heterocíclico é selecionado a partir do grupo consistindo em oxazolila; oxazolidinila; /soxazolila; tiazolila; tiazolidinila; /'sotiazolila; morfolinila e tiomorfolinila; ou b. um grupo heterocíclico monocíclico contendo um total de 5 ou 6 elementos dos quais dois dos referidos elementos são nitrogênio e um terceiro ou quarto referido membro é independentemente selecionado a partir de N, O e S, em que o referido S pode opcionalmente estar na forma sulfonato, -S(=0)2; em que o referido grupo heterocíclico é selecionado a partir do grupo consistindo em triazolila; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; e —-R13a representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; F; Cl; -C02R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alquila( Ci-C2); N[alquila (CrC2)]2; -CF3; alquila (C1-C4); alquenila (C2-C4); alcóxi (Cr C2); cicloalquila (C3-C7); e fenila; em que os referidos alquila; alquenila; alcóxi; cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R11 onde —R11 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em F; Cl; -C02R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pR4aR4b; alquila (Cr C4), incluindo dimetila; e alcóxi (Ci-C4) em que a referida alquila e alcóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi; e —-R13b representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (Ci-C4); alquenila (C2-C4); alcóxi (CrC2); cicloalquila (C3-C7); C(=0)-alquila (Ci-C4); S(=0)2-alquila (C1-C4); e fenila; em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R11 em que R11 tem o mesmo significado que anteriormente, exceto que é independentemente selecionado; -B. uma porção amido(substituído)-arila ou -heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em —1. porções amido (substituído com alquila, alquenila e alcinila)-arila de Fórmula parcial (2.0.0): —em que: o símbolo " * R4 e R6 são conforme anteriormente definidos, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; —A representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em: -—1. uma porção de Fórmula parcial (2.0.3): -—em que: os símbolos R7; R8 e m são conforme anteriormente definidos, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0); -—2. a porção de Fórmula parcial (2.0.4) a qual representa um grupo heterocíclico monocíclico, selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolila; pirazolila; imidazolila; piridinila; pirazinila; pirimidinila; em que: os símbolos R12a e R12b são definidos como anterior- mente, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às outras restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0); -—3. a porção de Fórmula parcial (2.0.5) a qual representa —a. um grupo heteroaromático monocíclico contendo um total de 5 elementos, de que um dos referidos elementos é nitrogênio e Q é selecionado a partir de O e S onde o referido S pode opcionalmente estar na forma sulfonato, -S(=0)2; selecionado a partir do grupo consistindo em oxa-zolila; isoxazolila; tiazolila; e /sotiazolila; ou —b. um grupo heterocíclico monocíclico contendo um total de 5 ou 6 elementos dos quais dois dos referidos elementos são nitrogênio e um terceiro ou quarto referido membro é independentemente selecionado a partir de N, O e S, em que o referido S pode opcionalmente estar na forma sulfonato, -S(=0)2; selecionado a partir do grupo consistindo em triazolila; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila; e tiadiazolila; e ---------------em que: os R13a, R13b e j são conforme anteriormente definidos, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às restantes porções de Fórmula parcial (2.0.2); —R5a representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação direta; -C(=0)- e -S(=0)2-; —W1 representa (1.) uma ligação direta; (2.) no caso em que R5a representa -C(=0)- ou -S(=0)2, W1 representa uma ligação direta ou -alquileno (C1-C3)- em que um qualquer único seu átomo de carbono é substituído com 0 a 2 substituintes R23 onde R23 representa um membro se- lecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -C02R4; -OH; -CN; alcóxi (C1-C4); cicloalquila (C3-C7);e fenila; em que os referidos alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R11, em que o referido R11 é conforme anteriormente definido, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; ou (3.) representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em porções de Fórmulas parciais (2.0.6) até (2.0.16), inclusive: -—em que: 0 símbolo " " indica o ponto de ligação da porção W1 ao átomo de nitrogênio na Fórmula parcial (2.0.0) e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção W1 às outras restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0); e R4 é conforme anteriormente definido, mas selecionado em uma base independente; —-R24 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila (C1-C4); e —-R25 e R26 são cada um selecionados a partir do grupo consistindo em -OH; alquila (C1-C2) substituído com 0 a 3 substituintes selecionados a partir de F e OH; e alcóxi Ci-C2; e —R27é selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-C6; alquenila (C2-C6) e alquinila (C2-C6); em que os referidos grupos alquila, alquenila e alquinila que compreendem R27 são substituídos com 0 a 3 substituintes R28 onde: —-R28 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila; F ou Cl; oxo; hidróxi; alquila (C1-C2); alcóxi (C1-C3); -C(=0)0R29; -C(=0)-alquila Ci-C4; -S(=0)2-alquila (CrC4); -C(=0)NR29R3°; -NR29R30; - NR29C(=0)R3°; -NR29C(=0)0R3°; -NR29S(=0)pR3° e -S(=0)2NR29R3°, onde: —R29 e R30 representam, cada um, um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila (Cr C4) substituído com 0 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F e Cl; --2. porções amido (substituído com cicloalquila)-arila de Fórmula parcial (2.1.0): —em que: A; W1; o símbolo " *"; R4; R5a e R6 têm o mesmo significado que foi anteriormente estabelecido, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e —R32 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2; no caso de n representar 0, então o átomo de carbono α da referida cicloalquila C3-C7 é substituído com 0 ou 1 alquila (CrC4) ou fenila, onde o referido alquila ou fenila são substituídos com 0, 1 ou 2 de CH3, OCH3, OH ou NH2; e no caso de n representar 1 ou 2, o metileno ou etileno resultante é substituído com 0 ou 1 de F; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alquila (CrC4); ou fenila; onde as referidas alquila e fenila são substituídas com 0, 1 ou 2 de CH3, OCH3, OH e NH2; e ainda em que a referida cicloalquila (C3-C7) é substituído com 0 a 3 substituintes R28 onde R28 é definido como anteriormente, mas independentemente selecionado; -3. porções amido (substituído com arila e heterociclila)-arila de Fórmula parcial (2.2.0): — em que: A; W1; o símbolo " *R4; R5a e R6 têm o mesmo significado que foi anteriormente estabelecido, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e —R35 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila; fu-rila; tetrahidrofuranila; tetra-hidropiranila; oxetanila; tienila; pirrolila; pirrolidi-nila; oxazolila; /'soxazolila; tiazolila; /sotiazolila; imidazolila; pirazolila; oxadi-azolila; tiadiazolila; triazolila; piridila; pirazinila; piridazinila; piperazinila; pi-rimidinila; piranila; azetidinila; morfolinila; paratiazinila; indolila; indolinila; benzo[ò]furanila; 2;3-di-hidrobenzofuranila; benzotienila; 1 H-indazolila; ben-zimidazolila; benzoxazolila; benz/soxazolila; benzotiazolila; quinolinila; iso-quinolinila; ftalazinila; quinazolinila; e quinoxalinila; em que (1.) o referido grupo R35 pode ser substituído em qualquer um ou mais dos seus átomos de carbono por 0 a 3 substituintes R28 onde R28 é conforme anteriormente definido, exceto que é selecionado independentemente; (2.) o referido grupo R35 é substituído com respeito a qualquer um ou mais dos seus átomos de nitrogênio que não seja um ponto de ligação da referida porção arila ou hete-rocíclica, por 0 a 3 substituintes R1\ onde R13b é conforme anteriormente definido, exceto que é selecionado independentemente; e (3.) o referido grupo R35 com respeito a um qualquer seu átomo de enxofre que não seja um ponto de ligação da referida porção heterocíclica, é substituído com 0 ou 2 átomos de oxigênio; a [Regiãop] representa um elemento em ponte de alquila de Fórmula parcial (3.0.0): em que: * " é um símbolo que representa o ponto de ligação da porção de Fórmula parcial (3.0.0) à Região0c; " é um símbolo que representa o ponto de ligação da porção de Fórmula parcial (3.0.0) à RegiãoY; -R40 e R41 são ambos selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (CrC2), incluindo dimetila; hidróxi; e alcóxi (Ci-C3); a [RegiãoY] representa uma porção aza-bicíclica de Fórmula parcial (4.2.0): --em que: * " é um símbolo que representa o ponto de ligação da porção de Fórmula parcial (4.2.0) à Região3; -> " é um símbolo que representa uma ligação covalente de qualquer um dos átomos de carbono da referida porção Fórmula parcial (4.2.0) à Regiãcà -W4 representa uma ligação direta; ou representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em fórmulas (4.2.1) até (4.2.6), —em que —R52 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; fenila; alquila (C1-C4) substituído com 0 a 1 substi-tuinte independentemente selecionado a partir de alcóxi (C1-C2) e -C02R4; cicloalquila (C3-C6); -C02R4; ^O; C(=0)-alquila (C1-C3); -C(=0)NR4aR4b; -S(=0)alquila (C1-C4); e alquil (CrC2)-carbonila; onde R4, R4a e R4b são tal como anteriormente definidos, mas selecionados em uma base independente; —R51 está ausente ou representa um membro selecionado a partir do grupo contituído por alquila (C1-C4) substituído com 0 ou 1 substi-tuinte independentemente selecionado a partir de alcóxi (CrC2) e -COR4 onde R4 é tal como anteriormente definido; e ->0; sendo entendido que no caso onde o substituinte R51 está presente, o átomo de nitrogênio está na forma quaternária; e --k, I e m representam, cada um, um número inteiro selecionado a partir de 0, 1,2 e 3; a [Região δ] representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em: -A. uma porção heterocíclica de cinco elementos contendo dois átomos de nitrogênio de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10): --em que: o símbolo: " *" indica o ponto de ligação de cada uma das porções de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10), inclusive, à Região γ; R60b até R60g, inclusive, R60k e R69 representam, cada um, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -C02R4; -C(=0)NR4aR4b; -S(=0)pNR4aR4b; onde: R4; R4a; e R4b são tal como anteriormente definido, mas selecionados em uma base independente; ->0; alquil (CrC2)-carbonila; -alquila (CrC4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-(fenila); e -(CH2)n-(HET1), onde n representa um número inteiro independentemente selecionado a partir de 0,1 ou 2; em que os referidos grupos alquila (CVC4), alquenila, cicloalquila, fenila e heterociclila são independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes R66, onde: —HET1 representa um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em tienila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; isotiazolila; pirazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; tiazolila; piridila; pirazinila; piridazinila, pirimidinila; paratiazinila; e morfolinila; onde: ----R66 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -OH; ciano; -C(=0)0R68; -C(=0)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=0)0R69; -NR68S(=0)2R69; -S(=0)2NR68R69; alquila (C1-C4), incluindo dimetila; e alcóxi (C1-C4) em que os referidos alquila e al-cóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e (alquil Ci-C2)-carbonilóxi; onde —-R68 e R69 representam, cada um, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila (C1-C2); e em que os referidos: --R61a; R61d; R61e; e R61h até R61i, inclusive; R64a até R64, inclusive; _ ΛΓ Λ/f ΛΓ- ΛΡ R a até R c, inclusive; e R g até R i, inclusive representam, cada um, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -OH; -CF3; ciano; -alcóxi (CrC3); -C(=0)OR4; -C(=0)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)2R4b; -S(=0)2NR4aR4b; onde: R4; R4a; e R4b são tal como ainda anteriormente definido, mas selecionados em uma base independente; -alquila (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-(fenila); e -(CHaMHET!), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2; em que os referidos grupos alquila (C1-C4), alquenila, cicloalquila, fenila e heterociclila, onde os grupos heterociclila são tal como anteriormente definido, são independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes R66, onde: —R66 é tal como anteriormente definido, ou: -R64a até R64c, inclusive; R64g até R64, inclusive; R65a até R65c, inclusive; e R65g até R65i, inclusive podem ser considerados em conjunto nos seus pares denominados pelo mesmo índice juntamente com as restantes partes das porções de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.2), e (5.0.6) até (5.0.8), de modo a formar um sistema de anéis condensados bicíclico, compreendendo um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em benzimidazolila; purinila, isto é, imidazopirimidinila; e imida-zopiridinila; em que o referido sistema de anéis condensados bicíclico é independentemente substituído com 0 a 3 substituintes R66, onde R66 tem o mesmo significado que o ainda anteriormente estabelecido, exceto que é independentemente selecionado a partir deles; -B. uma porção substituída amida, carbamato ou uréia selecionada a partir do grupo consistindo em: -1. porções amida, carbamato ou uréia substituídas com alquila, cicloalquila ou alquenila de Fórmula parcial (5.1.0): —em que: o símbolo " * " é conforme definido acima; —R73 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila (CrC2); —W5 é selecionado a partir do grupo consistindo em porções de Fórmulas parciais (5.1.1) até (5.1.12): -—em que: o símbolo " h> " indica o ponto de ligação da porção W5 representada pelas Fórmulas parciais (5.1.1) até (5.1.12), inclusive, ao átomo de nitrogênio na Fórmula parcial (5.1.0) e o símbolo " * " indica o ponto de ligação da porção W5 a R77 conforme definido mais adiante; —-R74 e R75 são cada um selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (CrC2) substituído com 0 ou 1 substituinte independentemente selecionado de entre OH; e alcóxi (CrC2); e —R77 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em oxo; -OH; -alquila (CrC6); -alquenila (C2-C6); e -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2; e em que os referidos grupos alquila, alquenila e cicloal-quila que constituem R77 são substituídos com 0 a 3 substituintes R78, onde: —R78 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em oxo; -OH; -alquila (CrC2); alcóxi (CrC3); -CF3; -C(=0)0R79; -C(=0)NR79R8°; -NR79R80; -NR79C(=0)Rbo; -NR79C(=0)OR80; -NR79S(=0)2R8°; e -S(=0)2NR79R8°, onde: —R79 e R80 representam, cada um, um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e alquila (CrC4). -2. porções amida, carbamato ou uréia substituídas com arila e heterociclila de Fórmula parcial (5.2.0): —em que: o símbolo " *"; R73; e W5 têm os mesmos significados que sob a definição da Fórmula parcial (5.1.0) anterior, exceto que eles são independentemente selecionados a partir deles; e sob W5 os símbolos " -» " e " *" são tal como definidos sob a Fórmula parcial (5.1.0); e —R82 representa um membro selecionado do grupo consistindo em fenila; cinolinila; furila; tienila; pirrolila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; isotiazolila; imidazolila; imidazolinila; pirazolila; pirazolinila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; piridila; pirazinila; piridazinila; pirimidinila; paratiazini-la; indolila; isoindolila; indolinila; benzo[b]furanila; 2,3-di-hidrobenzofuranila; benzo[Jb]tiofenila; 1H-indazolila; benzimidazolila; benzotiazolila; quinolinila; isoquinolinila; ftalazinila; quinazolinila; e quinoxalinila; em que: -—a porção arila ou heterociclila é substituída com 0 a 3 subs-tituintes R78, onde R78 é tal como anteriormente definido, mas selecionado em uma base independente; -C. uma porção heterociclila (substituída), independentemente selecionada a partir do grupo consistindo em —1. uma proporção heterociclila de Fórmula parcial (5.3.0): --em que: o símbolo " * " indica o ponto de ligação de Fórmula parcial (5.3.0) à Região γ; Q representa N, O ou S e -a fórmula parcial (5.3.0) representa: —a. um grupo monocíclico contendo um total de 5 elementos dos quais um dos referidos elementos é nitrogênio e um segundo dos referidos elementos é selecionado a partir de O e S, onde o referido S pode estar, opcionalmente, na forma sulfonato, em que o referido grupo heterocícli-co é selecionado a partir do grupo consistindo em oxazolila; isoxazolila; tiazolila; e /sotiazolila; ou —-b. um grupo heterocíclico monocíclico contendo um total de 5 elementos dos quais dois dos referidos elementos são nitrogênio e um terceiro ou quarto dos referidos elementos é independentemente selecionado a partir de N, O e S, em que o referido S pode estar, opcionalmente, na for- . ma sulfonato, -S(=0)2; em que o referido grupo heterocíclico é selecionado, independentemente, a partir do grupo consistindo em triazolila; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila; e tiadiazolila; e —-R90a e R90b representam cada um, independentemente, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -alquil (Ci-C2)-carbonila; -alquila (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-fenila; e -(CH2)n-(HET2); em que n representa um número inteiro selecionado, independentemente, a partir de 0, 1 e 2; em que os referidos alquila (C1-C4); alquenila; alcóxi; cicloalquila; fenila; e HET2 são substituídos, independentemente, com 0 a 3 substituintes R91, onde: —j tem o mesmo significado que 0 estabelecido anteriormente, mas é selecionado em uma base a independente a partir deles; —HET2 representa um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em tienila; oxazolila; /soxazolila; tiazolila; /sotiazolila; pirazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; piridila; pirazinila; piridazinila; pirimidinila; paratiazinila; e morfolinila; onde: -—R91 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -C02R4; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; C(=0)alquila (C1-C4); -NR93C(=0)R94; -NR93C(=0)0R94; -NR93S(=0)R94; -S(=0)NR93R94; alquila (C1-C4), incluindo dimetila, e alcóxi (C1-C4); em que os referidos alquila e alcóxi são, cada um independentemente, substituídos com 0 a 3 substituintes selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (CrC2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi; em que: —R93 e R94 representam cada um, independentemente, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e alquila (CrC2); e --2. uma porção heterociclila de Fórmula parcial (5.4.0): —em que: R90a; R90b; e j têm os mesmos significados que os es- tabelecidos anteriormente, mas são selecionados independentemente. É dirigida atenção para os nossos pedidos de patente co-pen-dentes nos P60190WO e P60191WO.
Um aspecto importante da presente invenção é a limitação à RegiãoT- Os processos co-pendentes referem-se a limitações alternativas de Fórmula (I).
Esta invenção também proporciona formulações farmacêuticas e formas de dosagem que incluem como ingrediente ativo um composto de Fórmula (I). A utilização de um composto de Fórmula (I) na fabricação de uma formulação ou forma de dosagem e métodos de tratamento são também proporcionados. A fRfiniãnOcl está na extremidade esquerda do modulador do receptor CCR5 da presente invenção. A região designada por RegiãoOc pode compreender uma porção selecionada a partir de várias classes diferentes de componentes substituintes, e todos eles podem ser e são preferencialmente isósteros de cada um dos outros. A primeira classe de componentes substituintes da Regiã0a (sob A.) são porções heterociclil-fenilmetileno conforme descrito mais adiante. Um grupo preferido de concretização de porções heterociclil-fenilmetileno (sob A.1.) compreende o grupo consistindo em porções heterociclil-fenilmetileno de Fórmula parcial (1.0.0), O substituinte R5 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação direta; -0-; -C(=0)-; -NR4- e -S(=0)p-; onde R4 representa hidrogênio ou alquila (C1-C2). O substituinte R6 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (CrC2); alcóxi (Ci-C2); -C(=0)NH2; -CN; e -OH. O mais preferível é R6 representar hidrogênio e não haver substituinte nesta posição.
Incluídos na Fórmula parcial (1.0.0) estão as suas variações de isômeros de posição que não são mostradas, mas que sobrevêm quando os substituintes facultativos R7 e R8 são diferentes. Os substituintes R7 e R8 estão presentes uma vez ou duas vezes ou nenhuma, conforme indicado pela sua representação como "(R7)m" e "(R8)m", onde m é definido como sendo um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2. Nas concretizações mais preferidas da presente invenção, m representa 0, ainda que em concretizações alternativas m seja 1.
Os substituintes R7 e R8 compreendem -F; -Cl; -C02R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; - NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pR4aR4b; alquila (C1-C4) incluindo dimetila e alcóxi (Cr C4) em que os referidos alquila e alcóxi são, cada um, substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -F e -Cl; alcóxi (CrC2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (Ci-C2)-carbonilóxi. Os substituintes R4a e R4b, por seu lado, são selecionados a partir de hidrogênio e alquila (C1-C2). Em relação aos grupos substituintes R7 e R8, é preferido que eles estejam ausentes (m = 0); ou que, se estiverem presentes, eles possam representar metila; ciclopropila; ciclobutila; metóxi; -COOH; -OH; -F; -Cl; -COO-alquila (CrC2) ou -CF3. Destas escolhas, as escolhas de substituintes mais preferidos para R7 e R8 são aquelas em que eles estão ausentes ou eles representam -F ou -Cl. R5, conforme definido pela Fórmula (1.0.0), representa preferivelmente uma ligação direta. A porção R5 pode alternativamente ser selecionada a partir de -O-; -C(=0)-; -NR4-, onde R4 representa hidrogênio ou alquila (Ci-C2); e -S(=0)p-.
Na Fórmula parcial (1.0.0), na presença de substituinte R12a é determinada pelo "j" subscrito, o qual representa um número inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1 e 2. Onde j representa 0, em concordância, o substituinte R12a estará ausente. Onde j representa 1 ou 2, pode haver um ou dois substituintes R12a presentes e eles podem estar ligados a qualquer átomo de carbono disponível na Fórmula parcial (1.0.0). R12a representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -F; -Cl; -C02R4, onde R4 representa hidrogênio ou alquila CrC2 conforme já definido anteriormente; oxo; -OH; -CN; -NH2; -NH-alquila (CrC2); -N[(alquila CrC2)]2; -CF3; alquila (Cr C4); alquenila (C2-C4); alcóxi (CrC4); cicloalquila (C3-C7); e fenila; em que os referidos grupos alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R9 em que R9 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -C02R4, onde R4 representa hidrogênio ou alquila CrC2; -OH; ciano; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pNR4aR4b; alquila (CrC4), incluindo dimetila; e alcóxi (CrC4) em que os referidos alquila e alcóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (Cr C2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi.
Onde um substituinte R12a está presente e consiste de um grupo alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila, ele pode ser opcionalmente mono- ou dissubstituído com sua vez com um outro substituinte R9, o qual é independentemente selecionado dos grupos anteriormente citados. Isto inclui em particular alquila CrC4 substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl. Em concordância, o substituinte -CF3 é uma definição preferida de R9 nos compostos de Fórmula parcial (1.0.0). O substituinte R12b está diretamente ligado ao átomo de nitrogênio do grupo heterocíclico delineado na Fórmula parcial (1.0.0) e a sua presença é determinada pelo "j" subscrito, o qual representa um número inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1 e 2. Onde j representa 0, em concordância, o substituinte R12b está ausente. No caso em que o átomo de nitrogênio está ligado por uma ligação dupla covalente a um átomo adjacente no grupo heterocíclico delineado na Fórmula parcial (1.0.0). Onde j representa 1 ou 2, haverá um ou dois substituintes R12b ligados ao átomo de nitrogênio do grupo heterocíclico delineado na Fórmula parcial (1.0.0). Onde dois de tais substituintes R12b estão ligados, o átomo de nitrogênio está na forma quaternária. O substituinte R12b é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (C1-C4); alquenila (C2-C4); alcóxi (CrC2); cicloalquila (C3-C7); e fenila; em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R9 em que R9 tem o mesmo significado que R9 definido anteriormente, exceto que é independentemente selecionado a partir de eles. O grupo representado pela Fórmula parcial (1.0.1.): representa um grupo heterocíclico monocíclico, ou um sistema em anel benzo fundido contendo o referido grupo heterocíclico em que o referido grupo heterocíclico contém um total de 5 ou 6 elementos dos quais um ou dois dos referidos elementos é nitrogênio, sendo a presença do segundo átomo de nitrogênio facultativo representada por: "[N]"; em que 0 referido grupo heterocíclico ou sistema em anel são selecionados a partir do grupo consistindo em pirrolila; pirazolila; imidazolila; piridinila; pirazinila; pirimidinila; piridazi-nila; piperazinila; indolila; indazolinila; benzimidazolila; quinolinila; /soquino-linila; e quinazolinila.
As porções heterocíclicas que contêm N de Fórmula parcial (1.0.0) resultam em algum dos seguintes concretizações preferidos da Reg,. ão<x, representados pelas Fórmulas parciais (1.0.4) até (1.0.10), inclusive: Um outro grupo de porções fenilmetileno heterocíclicas que contêm N (sob A.2) compreende vários grupos subgenéricos dentro da Fórmula parcial (1.1.0): em que o símbolo " *" e R5; R6; R7; R8; j e m dão definidos como anteriormente; e R13a representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; F; Cl; -C02R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alquila (CrC2); N[(alquila Ci-C2)]2; -CF3; alquila (C1-C4); alquenila (C2-C4); alcóxi (Ci-C2); cicloalquila (C3-C7); e fenila; em que as referidas alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fenila são substituídos com 0 a 2 substituintes R11 em que R11 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F; Cl; -C02R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)pR4b; -S(=0)pR4aR4b; alquila (Cr C4), incluindo dimetila; e alcóxi (Ci-C4) em que os referidos alquila e alcóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (CrC2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi; e R13b é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (CrC4); alquenila (C2-C4); alcóxi (C1-C2); cicloalquila (C3-C7); C(=0)-alquila (CrC4); S(=0)2-alquila (Cr C4); e fenila; em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, cicloalquila e fe-nila são substituídos com 0 a 2 substituintes R11 em que R11 tem 0 mesmo significado que anteriormente, exceto que é independentemente selecionado a partir de eles. A porção de Fórmula parcial (1.1.1): representa, inter alia, um grupo heterocíclico monocíclico contendo um total de 5 elementos dos quais um membro referido é nitrogênio e Q é selecionado a partir de O e S. O grupo heterocíclico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em oxazolila; oxazolidinila; /soxazolila; tiazolila; tiazolidinila; iso-tiazolila; morfolinila e tiomorfolinila.
As porções de Fórmula parcial (1.1.0) que contêm o grupo de Fórmula parcial (1.1.1) resultam nas seguintes concretizações preferidas da RegiãoOc, representados pelas Fórmulas parciais (1.1.3) até (1.1.9): Em concretizações preferidas alternativos, o grupo heterocíclico pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em triazoliia; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila e tiadiazolila.
Outras concretizações preferidas da RegiãoO( são representadas pelas Fórmulas parciais (1.1.20) até (1.1.24), inclusive: Uma outra classe da qual as porções Regiãoa (sob B) são porções (substituído)-amido-arila ou -heterociclila as quais podem ser independentemente selecionadas de vários grupos, conforme descrito abaixo com maior detalhe. A primeira destas classes de porções (substituído)-amido-arila ou -heterociclila de Regiãoa é aquela em que a porção amido-arila ou -heterociclila do grupo é substituída com alquila, alquenila ou alquinila, conforme representado pela Fórmula parcial (2.0.0) em que o símbolo " * " e R4 e R6 e m, R7 e R8 na outra definição de A, são conforme definidos nas Fórmulas parciais anteriores, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são selecionados independentemente. A porção A na Fórmula parcial (2.0.0) é um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em várias classes diferentes de porções, conforme discutido abaixo. A primeira classe representada pela Fórmula parcial (2.0.3) é uma concretização preferida desta invenção. em que os símbolos R7, R8 e m são conforme definidos nas Fórmulas parciais anteriores, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são selecionados independentemente da sua seleção nas referidas Fórmulas parciais anteriores e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às outras porções restantes de Fórmula parcial (2.0.0).
Outras concretizações da porção A são delineadas pelas Fórmulas parciais (2.0.4) e (2.0.5). A Fórmula parcial (2.0.4) é: que representa um grupo heterocíclico monocíclico, selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolila; pirazolila; imidazolila; piridinila; pirazinila e pirimidinila. Nota-se que na porção de Fórmula parcial (2.0.3), os símbolos R12a e R12b, e o subscrito "j" que determina a sua presença, são conforme definidos nas fórmulas parciais anteriores, exceto que "j" representa 0 ou 1 e todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às outras restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0).
Outras concretizações da porção A são delineadas pela Fórmula parcial (2.0.5.) a qual representa um grupo heteroaromático monocíclico contendo um total de 5 elementos, de que um dos referidos elementos é nitrogênio e Q é selecionado a partir de O e S onde o referido S pode opcionalmente estar na forma sulfonato, -S(=0)2. O referido grupo heterocíclico pode ser seleciona- do a partir do grupo consistindo em oxazolila; /soxazolila; tiazolila; /sotiazo-lila; triazolila; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila e tiadiazolila. Nota-se que os símbolos R13a e R13b, e o subscrito "j" que determina a sua presença, são conforme definidos nas fórmulas parciais anteriores, exceto que "j" representa 0 ou 1 e todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior; e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção A às outras restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0). O grupo R5a é selecionado a partir de uma ligação direta, -C(=0)- e -S(=0)2-. Nas concretizações preferidas da presente invenção, R5a representa uma ligação direta. É contudo proporcionado que onde R5a representa -C(=0)- ou -S(=0)2, a porção divalente W1 é definida para incluir adicionalmente o significado de ser uma ligação direta.
Na Fórmula parcial (2.0.0), R27 representa um membro selecionado a partir do grupo consistindo em alquila (CrC6); alquenila (C2-C6) e alquinila (C2-C6); em que os referidos grupos alquila, alquenila e alquinila que compreendem R27 são substituídos com 0 a 3 substituintes R28 onde R28 é selecionado a partir do grupo consistindo em F; Cl; oxo; hidróxi; alquila (CrC2); alcóxi (C1-C3); -C(=0)0R29; -C(=0)-alquila (Ci-C4; -S(=0)2-alquila (CrC4); -C(=0)NR29R3°; -NR29R30; -NR29C(=0)R3°; -NR29C(=0)0R3°; -NR29S(=0)2R3°; e -S(=0)2NR29R3°; onde R29 e R30 são independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquila (CrC4). A porção W1 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em porções divalentes de Fórmulas parciais (2.0.6) até (2.0.16), inclusive: em que o símbolo “ ->" indica o ponto de ligação da porção W1 ao átomo de nitrogênio na Fórmula parcial (2.0.0) e o símbolo " *" indica o ponto de ligação da porção W1 à porção R27 a qual representa as restantes porções de Fórmula parcial (2.0.0); e R25 e R26 representam, cada um independentemente, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (C1-C2) substituída com 0 ou 1 substituinte independentemente selecionado a partir de F e OH; e alcóxi (CrC2). O elemento em ponte -N(R4)-W1- pode alternativamente constituir ou conter várias funcionalidades diferentes. A primeira e mais preferida destas é uma funcionalidade amida, a qual pode ser representada por -NR4-C(=0)-. Outros tipos de funcionalidade incluem porções sulfonamido e ureí-do dentro do escopo das Fórmulas parciais (2.0.6) até (2.0.16).
Os grupos alquila e alquenila R27 incluem: metila; etila; /sopro-pila; f-butila e propenila (alila). Estes grupos alquila e alquenila podem ser substituídos com 0 a 3 substituintes R28. É preferido que onde um substituinte está presente que ele seja um substituinte único independentemente selecionado a partir de F; Cl; OH; CF3; CH3; OCH3; CN; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NHCOCHs e NCH3(COCH3). Conseqüentemente, os grupos de Fórmula parcial (2.0.0) que são concretizações preferidas da presente invenção constituindo a Região0c incluem as seguintes porções de Fórmulas parciais (2.0.30) até (2.0.36), inclusive: A segunda classe de porções (substituído)-amido-arila que compreendem a RegiãoOí é aquela na qual a porção amido-arila do grupo é substituída com (cicloalquila) ou alquil(cicloalquila), conforme representado pela Fórmula parcial (2.1.0) em que A; W1; o símbolo " *R4; R5a; R6 e m, R7 e R8 em outra definição de A; têm o mesmo significado que foi estabelecido nas fórmulas parciais anteriores, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados da sua seleção anterior. R32 representa um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 e 2; no caso de n representar 0, então o átomo de carbono a do referido cicloalquila (C3-C7 pode ser substituído com alquila (C1-C4) ou fenila, onde o referido alquila ou fenila são substituídos com 1 ou 2 de CH3, OCH3i OH ou NH2; e no caso de n representar 1 ou 2, o metileno ou etileno resultante é substituído com F; Cl; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alquila (C1-C4); ou fenila. Será também ainda notado que o grupo cicloalquila (C3-C7) básico compreendido por R32 pode também ser substituído com 0 a 3 substituintes R28 onde R28 tem 0 mesmo significado tal como foi anteriormente definido com respeito a substituintes para o grupo R27 sob a Fórmula parcial (2.0.0), mas independentemente selecionado.
Grupos cicloalquila e alquilcicloalquila representativos dentro do escopo de R32 incluem ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ci-clopropilmetila; ciclobutiletila; ciclopentilpropilmetila; e ciclopentilmetila. Os substituintes únicos mais preferidos para estes grupos cicloalquila e al-quilcicloalquila incluem F, Cl e CN, especialmente OH, OCH3 e NH2. Em concordância, os grupos de Fórmula parcial (2.1.0) que são concretizações preferidas da RegiãoOC incluem as Fórmulas parciais (2.1.3) até (2.1.10). A terceira classe de porções substituído-amido-arila da Regiã0a é aquela em que a porção amido-arila do grupo é substituída com porções amido-arila substituídas com arila e heterociclila de Fórmula parcial (2.2.0) em que A; W1; o símbolo " *R4; R5a; R6 e m, R7 e R8 na definição de A; têm o mesmo significado que foi estabelecido anteriormente, exceto que todos os anteriormente citados substituintes são independentemente selecionados. A porção R35 pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em fenila; furila; tetra-hidropiranila; tetrahidrofuranila; oxetanila; tienila; pir- rolila; pirrolidinila; oxazolila; /'soxazolila; tiazolila; /sotiazolila; imidazolila; imidazolinila; pirazolila; pirazolinila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; piri-dila; pirazinila; piridazinila; piperazinila; pirimidinila; piranila; azetidinila; morfolinila; paratiazinila; indolila; indolinila; 3H-indolila; indoliniia; ben-zo[b]furanila; 2,3-di-hidrobenzofuranila; benzotienila; 1 H-indazolila; benzi-midazolila; benzoxazdlila; benz/soxazolila; benzotiazolila; benzoxadiazolila; quinolinila; /soquinolinila; ftalazinila; quinazolinila e quinoxalinila.
Os significados preferidos de R35 são fenila; pirrolila; oxazolila; imidazolila; piridinila; pirimidinila; triazolila; indolila; benzimidazolila; benzo-triazolila; quinolinila; tienila; furfurila; benzofuranila; tiazolila; oxazolila; /soxazolila; oxadiazolila; benzoxazolila e benzoxadiazolila. Os mais preferidos são tetra-hidropiranila; oxetanila; azetadinila e tetrahidrofuranila. O grupo R35 pode ser substituído com 3 substituintes R28 onde R28 tem o mesmo significado que anteriormente definido mas selecionado independentemente.
Grupos arila e heterociclila alternativos que caem dentro do escopo de R35 incluem fenila; pirrolila; imidazolila; piridila; oxazolila; furila e benzofuranila. Os substituintes isolados e duplos preferidos para estes grupos incluem -CN; -F; -Cl; -CONH2; -CH3; -CF3; e -OCH3.
De acordo com isto, os grupos de Fórmula parcial (2.2.0) que são concretizações preferidas de Regiãooc incluem as Fórmulas parciais (2.2.3) até (2.2.14) A [RpniãnSI pode ser considerada como sendo a extremidade do lado esquerdo da molécula da presente invenção conforme delineado e compreende um elemento em ponte entre a Região» descrita anteriormente e a RegiãoT descrita abaixo. O elemento em ponte de alquila da RegiãoP compreende uma porção de Fórmula parcial (3.0.0): em que o símbolo " *" representa o ponto de ligação da porção de elemento em ponte de alquila de Fórmula parcial (3.0.0) à Regiã0a do composto antagonista de Fórmula (I) e o símbolo " " representa o ponto de ligação da porção de elemento em ponte de alquila de Fórmula parcial (3.0.0) à RegiãoY do composto antagonista de Fórmula (I). Os substituintes R40 e R41 são ambos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; alquila (Ci-C2), incluindo dimetila; hidróxi; e alcóxi (C1-C3), com a condição de que apenas um de R40 e R41 pode representar alcóxi (C1-C3) ou hidróxi, sendo o outro de R40 ou R41 selecionado a partir de hidrogênio e alquila (CrC2), incluindo dimetila.
Em concordância, R40 e R41 podem representar hidrogênio; me-tila; etila; dimetila, isto é, dois grupos metila ligados ao átomo de carbono único ao qual R40 ou R41 está ligado; hidróxi; metóxi; etóxi ou propóxi.
Alguns concretizações representativos do elemento em ponte de alquila de Fórmulas parciais (3.0.1) até (3.0.7), inclusive: Nas concretizações mais preferidas dos compostos antagonistas da presente invenção, ambos os R40 e R41 representam hidrogênio e o elemento em ponte de alquila de Fórmula parcial (3.0.0) é etileno não substituído. Em concretizações preferidas um substituinte metila, hidróxi ou metóxi pode estar presente, resultando em elementos em ponte tais como os das Fórmulas parciais (3.0.8) até (3.0.10): A ÍRpniãnVI compreende uma porção azabicíclica de Fórmula parcial (4.2.0): em que " * " é um símbolo que representa o ponto de ligação da porção de Fórmula parcial (4.2.0) à Região β do composto de Fórmula (I); e é um símbolo que representa o ponto de ligação à Região β· O substituinte R51 está ausente ou representa um membro selecionado a partir do grupo contituído por alquila (C1-C4) substituído com 0 ou 1 substituinte independentemente selecionado a partir de alcóxi (CrC2) e -COR4 onde R4 é tal como anteriormente definido; e ->0; sendo entendido que no caso onde o substituinte R51 está presente, o átomo de nitrogênio da Fórmula parcial (4.2.0) está na forma quaternária. W4 na porção de Fórmula parcial (4.2.0) define um elemento em ponte e pode ser uma ligação direta, ou selecionado a partir do grupo consistindo em porções de Fórmulas parciais (4.2.1) até (4.2.6): R52 representa um membro selecionado a partir de hidrogênio; fenila; alquila (C1-C4) substituída com 0 a 1 substituinte independentemente selecionado a partir de alcóxi (Ci-C2) e -C02R4onde R4 é tal como anteriormente definido; cicloalquila (C3-C6); -C02R4; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; ->0; C(=0)NR4aR4b; -S(=0)palquila (C1-C4); e alquil (Ci-C2)-carbonila.
Os índices k, I e m representam, cada um, um número inteiro independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3.
Em concretizações preferidas de Fórmula parcial (4.2.0), existem dois átomos de carbono entre o ponto de ligação à Região δ e o ponto de ligação da do átomo de nitrogênio da porção de Fórmula parcial (4.2.0) à Região β· Preferencialmente, esta relação é mantida, quaisquer que sejam as definições de k, I e m.
Incluídas entre as concretizações preferidas de Fórmulas parciais (4.2.0) estão as Fórmulas parciais (4.2.16) até (4.2.27). As linhas tracejadas indicam os pontos de ligação. Estão ilustrados uma série de confórme-ros de Fórmula parcial (4.2.0): (4.2.22)(4.2.23) (4.2.24) (4.2.25)(4.2.26) (4.2.27) O grupo R52 é selecionado a partir de hidrogênio; fenila; alquila (C1-C4) substituída com 0 a 1 substituinte independentemente selecionado a partir de alcóxi (C1-C2) e -C02R4; cicloalquila (C3-C6); C(=0)alquila (C1-C4); -S(=0)2alquila ((^-04): ->0; C(=0)NR4aR4b; -S(=0)palquila (C1-C4); e alquil (Ci-C2)-carbonila; onde R4, R4a e R4b são tal como anteriormente definidos, mas selecionados em uma base independente. É geralmente mais preferido que 0 átomo de nitrogênio seja não substituído, isto é, que R52 seja hidrogênio, mas outras concretizações preferidas incluem aqueles onde R52 representa metila, metilcarboxilato, metilcarbonila ou ->0. São também proporcionados sais quaternários. O grupo substituinte R51 está, preferencialmente, ausente. A íReniãnV] constitui a extremidade do lado direito dos compostos de Fórmula (I) e está ligada diretamente à Região γ anteriormente descrita. A Região δ compreende três grupos diferentes: heterociclos bicíclicos; amidas substituídas e heterociclos monocíclicos, em que todos eles são descritos a seguir mais em detalhe.
Um primeiro grupo de porções (sob A.) compreende porções heterocíclicas de cinco elementos contendo dois átomos de nitrogênio de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10): em que o símbolo: " * " indica o ponto de ligação de cada uma das porções de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10), inclusive, à Região γ· Um dos dois átomos de nitrogênio nas porções heterocíclicas de Fórmulas parciais (5.0.0) a (5.0.10) está substituída com R60b até R60g, inclusive, R60k e R60, e estes substituintes são selecionados a partir de hidrogênio; -C02R4; -C(=0)NR4aR4b; -S(=0)pNR4aR4b; onde: R4; R4a; e R4b são tal como anteriormente definido, mas selecionados em uma base independente; -^O; alquil (Ci-C2)-carbonila; -alquila (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-(fenila); e -(CH2)n-(HET1), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2; em que os referidos grupos alquila (C1-C4), alquenila, cicloalquila, fenila e HET1 são independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes R66. O símbolo HE^ representa um grupo heterociclila selecionado a partir do grupo consistindo em tienila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; isoti-azolila; pirazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; tiazolila; piridila; pirazinila; piri-dazinila, pirimidinila; paratiazinila; e morfolinila. O grupo HET1 pode ser ligado diretamente ou através de uma ponte alquileno, que está englobada dentro do escopo de "-(CH2)n-", onde n representa. Quando este grupo heterociclila, ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquila ou fenila, que define um dos grupos R60, está presente, ele pode ser substituído, por sua vez, por um grupo substituinte R66. O grupo R66 é selecionado a partir do grupo consistindo em -F; -Cl; -OH; -CN; -C(=0)0R68; -C(=0)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=0)0R69; -NR68S(=0)2R69; -S(=0)2NR68R69; alquila (C1-C4), incluindo dímetila; e alcóxi (C1-C4) em que os referidos alquila e al-cóxi são, cada um, independentemente substituídos com 0 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de F e Cl; alcóxi (CrC2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e (alquil CrC2)-carbonilóxi. Os substituintes R68 e R69 são, por sua vez, selecionados a partir de hidrogênio e alquila (CrC2).
Nos compostos mais preferidos de Fórmula (I), estes átomos de nitrogênio estarão substituídos quer com hidrogênio quer com metila.
Os restantes substituintes: R61a; R61d; R61e; e R61h até R61b R65a até R65c; e R65g até R65(, são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -OH; -CF3; -CN; -alcóxi (C1-C3); -C(=0)0R4; -C(=0)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=0)0R4b; -NR4aS(=0)2R4b; e -S(=0)2NR4aR4b; onde: R4; R4a; e R4b são tal como ainda anteriormente definido, -alquila (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-(fenila); e -(CH^n-ÍHET!), onde n representa um número inteiro selecionado a partir de 0, 1 ou 2 e HET^ incluindo possíveis substituintes, são tal como anteriormente definido.
Conseqüentemente, as concretizações preferidas das porções monocíclicas de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10) opcionalmente substituídas tal como anteriormente descrito incluem Fórmulas parciais (5.0.15) até (5.0.30): A subclasse preferida de porções sob as Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10) são aquelas em que R64a até R64c, R64g até R64, R65a até R65c e R65g até R65i, podem ser considerados em conjunto nos seus pares denominados pelo mesmo índice juntamente com as restantes partes das porções de Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10), de modo a formar um sistema de anéis fundidos bicíclico, compreendendo benzimidazolila; puri-nila, isto é, imidazopirimidinila. Os sistemas de anéis condensados bicíclicos anteriormente mencionados podem, também, ser opcionalmente substituídos com até 3 substituintes R66 selecionados a partir de -F; -Cl; -OH; -CN; alquila (Ci-C2); -CF3; -C(=0)0R68; -0(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=0)0R69; -NR68S(=0)2R69; -S(=0)2NR68R69, onde R68 e R69 são, cada um, selecionados a partir de hidrogênio e alquila (CrC2).
As concretizações preferidas deste tipo de porção sob as Fórmulas parciais (5.0.0) até (5.0.10) estão ilustradas nas Fórmulas parciais (5.0.35) até (5.0.47), que se seguem Outra classe de porções (sob B.) que definem a Regiãoô dos compostos de Fórmula (I) são amidas, carbamatos ou uréias substituídas, substituídas com arila e heterociclila é que compreendem subclasses consistindo em substituintes alquila, cicloalquila e alquenila; e substituintes arila e heterociclila. A primeira subclasse compreende porções de Fórmula parcial (5.1.0): em que o símbolo " * " tem o mesmo significado que o acima definido; R73 representa hidrogênio ou alquila (C1-C2); e W5 é selecionado a partir das porções de Fórmulas parciais (5.1.1) até (5.1.12), inclusive: em que o símbolo " " indica 0 ponto de ligação da porção W5 representa- da pelas Fórmulas parciais (5.1.1) até (5.1.12) ao átomo de nitrogênio na Fórmula parcial (5.1.0) e 0 símbolo " *" indica 0 ponto de ligação da porção W5 a R77. Os substituintes R74 e R75 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; alquila (C1-C2) substituída com 0 ou 1 substituinte inde- pendentemente selecionado de entre OH; e alcóxi (C1-C2). O grupo R77 pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em alquila (Ci-C6); alquenila (C2-C6); e (CH2)n-cicloalquila (C3-C7), onde n representa 0, 1 ou 2; e onde os referidos grupos alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila são substituídos com 0 a 3 substituintes R78, onde R78 é selecionado de entre oxo; -OH; -alquila (Ci-C2); alcóxi (C1-C3); -CF3; -C(=0)0R79; -C(=0)NR79R8°; -NR79R80, -NR79C(=0)R80; -NR79C(=0)OR80; -NR79S(=0)2R8°; e -S(=0)2NR79R8°, onde R79 e R80 representam, cada um, hidrogênio ou alquila (C1-C4).
Os grupos preferidos de Fórmula (5.1.0) incluem uréias e ami-das. Os carbamatos são os mais preferidos.
Os grupos alquila e alquenila que compreendem a porção R77 incluem, preferencialmente, grupos tais como metila; etila; iso-propila; t-butila; e propenila (alila). Estes grupos alquila e alquenila são substituídos com 0 a 3 substituintes R78 acima descritos. É preferido que, quando um substituintes está presente, que ele seja um único substituinte selecionado a partir de -OH; -CF3; -CH3; -OCH3; e -NH2. Conseqüentemente, grupos de Fórmula parcial (5.1.0) que são concretizações preferidas da Regiã<à incluem as Fórmulas parciais (5.1.15) até (5.1.22): Outra subclasse de porções amida, carbamato ou uréia substituídas, que definem a R^c incluem substituintes arila e heterociclila. Esta segunda subclasse compreende porções de Fórmula parcial (5.2.0): em que: o símbolo " * "; R73; e W5 têm os mesmos significados que sob a definição da Fórmula parcial (5.1.0) anterior; e sob W5 o símbolo: " * " é tal como definido sob a Fórmula parcial (5.1.0). O grupo R82 é selecionado a partir de fenila; cinolinila; furila; tienila; pirrolila; oxazolila; isoxazolila; tiazo-lila; isotiazolila; imidazolila; imidazolinila; pirazolila; pirazolinila; oxadiazolila; tiadiazolila; triazolila; piridila; pirazinila; piridazinila; pirimidinila; paratiazini-la; indolila; isoindolila; indolinila; benzo[ó]furanila; 2,3-di-hidrobenzofuranila; benzo[ó]tiofenila; 1H-indazolila; benzimidazolila; benzotiazolila; quinolinila; isoquinolinila; ftalazinila; quinazolinila; e quinoxalinila. Os grupos arila ou heterociclíla que constituem R82 podem ser substituídos com 3 substituintes R78, onde R78 tem o mesmo significado que o anteriormente definido. Con-seqüentemente, as concretizações preferidas dos compostos da presente invenção incluem as Fórmulas parciais (5.2.1) até (5.2.10): Outra classe de porções (sob C.) que definem a Regiãoô dos compostos de Fórmula (I) compreende duas subclasses de porções hetero-ciclila substituídas. A primeira subclasse de tais porções heterociclíla é selecionada a partir daquelas de fórmula parcial (5.3.0): em que: o símbolo " *" indica o ponto de ligação de Fórmula parcial (5.3.0) à Região y> Q representa N, O ou S; e R90a e R90bsão independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -alquil (Ci-C2)-carbonila; -alquila (C1-C4); -(CH2)n-cicloalquila (C3-C7); -alquenila (C2-C3); -(CH2)n-fenila; e -(CH2)n-(HETi); em que n representa um número inteiro selecionado, independentemente, a partir de 0, 1 e 2. Para além disso, j tem o mesmo significado que o estabelecido anteriormente, mas é selecionado independentemente. É mais desejado que j represente 0, caso em que o substituinte R90b está ausente. Contudo, concretizações preferidas da presente invenção incluem também aquelas em que j representa 1 e R90b representa metila. O grupo HETi pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em tienila; oxazolila; /soxazolila; tiazolila; /sotiazolila; pirazolila; oxadia-zolila; tiadiazolila; triazolila; piridila; pirazinila; piridazinila; pirimidinila; para-tiazinila; e morfolinila.
Os anteriormente mencionados alquila, alquenila, cicloalquila, fenila e heterocicliclo são, opcionalmente, substituídos com até 3 substi-tuintes R91 selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em hidrogênio; -F; -Cl; -C(=0)0R93; -OH; -CN; C(=0)alquila (C1-C4); S(=0)2alquila (CrC4); -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=0)R94; -NR93C(=0)0R94; -NR93S(=0)2R94; -S(=0)2NR93R94; alquila (CrC4), incluindo dimetila; e alcóxi (CrC4); cada um, independentemente, substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados, independentemente, a partir de F e Cl; alcóxi (Ci-C2)-carbonila; alquil (CrC2)-carbonila; e alquil (CrC2)-carbonilóxi; onde R93 e R94 representam cada um, independentemente, um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; e alquila (CrC2). O grupo heterocíclico que constitui parte da porção de Fórmula parcial (5.3.0), pode ser um grupo monocíclico de 5 elementos contendo dois ou mais de entre N, O, ou S, por exemplo oxazolila; /soxazolila; tiazoli-la; /sotiazolila; triazolila; triazinila; tetrazolila; oxadiazolila e tiadiazolila.
Concretizações preferidas incluem Fórmulas (5.3.5) até (5.3.9): Conseqüentemente, são preferidos as concretizações que se seguem dos compostos da presente invenção, que compreendem porções definindo a Região δ de acordo com a Fórmula (5.3.0), tal como representado pelas Fórmulas parciais (5.3.15) até (5.3.26): A segunda subclasse das porções definindo a Região δ pode ser selecionada a partir daquelas de fórmula parcial (5.4.0): em que Q, R90a e R90b têm os mesmos significados que os definidos anteriormente, mas são selecionados independentemente. O grupo heterocíclico pode ser o mesmo que o da Fórmula 5.3.0, exceto que o átomo de nitrogênio é o ponto de ligação. Conseqüen-temente, resultam as Fórmulas parciais (5.4.5) até (5.4.8): As concretizações preferidas que se seguem da Região δ são representados pelas Fórmulas parciais (5.4.10) até (5.4.17): Os compostos da presente invenção podem ser utilizados na forma de ácidos, ésteres ou outros derivados químicos. Está também dentro do escopo da presente invenção utilizar aqueles compostos na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável", conforme aqui utilizado, pretende significar um ingrediente ativo que compreende um composto de Fórmula (I) utilizado na forma de um seu sal, essencialmente onde a re- ferida forma de sal confere ao referido ingrediente ativo propriedades far-macocinéticas melhoradas como comparadas as da forma livre do referido ingrediente ativo ou outra forma de sal previamente descrita.
Uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do referido ingrediente ativo pode também conferir ao referido ingrediente ativo inicialmente uma propriedade farmacocinética desejável que previamente não possuía e pode mesmo afetar positivamente as farmacodinâmicas do referido ingrediente ativo em relação à sua atividade terapêutica no corpo.
As propriedades farmacocinéticas do referido ingrediente ativo que podem ser favoravelmente afetadas incluem, por exemplo, a maneira em que o referido ingrediente ativo é transportado através das membranas celulares, o que por sua vez pode diretamente afetar positivamente a absorção, distribuição, biotransformação ou excreção do referido ingrediente ativo. Ainda que a via de administração da composição farmacêutica seja importante e vários fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos possam afetar criticamente a biodisponibilidade, a solubilidade do referido ingrediente ativo depende usualmente do caráter da sua forma de sal particular que é utilizada. Além disso, uma solução aquosa pode proporcionar a mais rápida absorção de um ingrediente ativo no corpo de um paciente a ser tratado, enquanto as soluções e suspensões de lipídeos, bem como formas de dosagem sólidas, podem resultar em absorção menos rápida. A ingestão oral do referido ingrediente ativo é a via de administração mais preferida por razões de segurança, conveniência e economia, mas a absorção de uma tal forma de dosagem pode ser adversamente afetada por características físicas tais como polaridade, vômitos causados por irritação da mucosa gastrointestinal, destruição por enzimas digestivas e baixo pH, absorção ou propulsão irregular na presença de alimentos ou outras drogas e metabolismo por enzimas da mucosa, da flora intestinal ou do fígado. A formulação do referido ingrediente ativo em diferentes formas de sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser eficaz na superação ou alívio de um ou mais dos problemas anteriormente citados encontrados com a absorção de formas de dosagem oral.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos incluem, mas sem limitação, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benze-nossulfonato, besilato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforossulfo-nato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemissuccinato, he-missulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidra-to, 2-hidroxietanossulfonato, isetionato, lactato, latobionato, maleato, man-delato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, fosfato de sódio, estearato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiocianato, tiomalato, tosilato e undecanoato.
Os sais de base dos compostos da presente invenção incluem, mas sem constituir limitação, sais de amônio; sais de metal alcalino tal como sódio e potássio; sais de metal alcalino-terroso tal como cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas tais como diciclo-hexilamina, meglumina, N-metil-D-glucamina, tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina); e sais com amino-ácidos tais como arginina, lisina, etc.. Os compostos da presente invenção que compreendem grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quater-nizados com agentes tais como haletos de alquila CrC^ por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, /sopropila e terc-butila; sulfato de di-alquila C1-C4, por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila e diamila; haletos de alquila C10-C18, por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, do-decila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril-alquila C1-C4, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Tais sais permitem a preparação de ambos os compostos solúveis em água e solúveis em óleo da presente invenção.
Dentre os sais farmacêuticos anteriormente citados os que são preferidos incluem, mas sem constituir limitação, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina.
As formas de sais múltiplos estão incluídas dentro do escopo da presente invenção onde um composto da presente invenção contém mais do que um grupo capaz de formar tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de formas de sal múltiplo típicas incluem, mas sem constituir limitação, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato de dissó-dio e tri-cloridrato.
Os compostos desta invenção podem ser administrados isolados mas serão geralmente administrados em mistura com um ou mais exci-pientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente adequados em relação à via de administração pretendida e prática farmacêutica padrão.
Por exemplo, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados oral ou sublingualmente na forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluções ou suspensões, as quais podem conter agentes aromati-zantes ou coloração, para aplicações de liberação imediata ou controlada.' Tais comprimidos podem conter excipientes tais como celulose microcristalina, lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de di-cálcio e glicina, desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico, glicolato de amido e sódio, cros-carmelose de sódio e certos silicatos complexos, e aglutinantes de granula-ção tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato de laurila e sódio e talco podem ser incluídos.
Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina. Excipientes preferidos a este respeito incluem lactose, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular. Para suspensões aquosas e/ou elixires, os compostos da fórmula (I) podem ser combinados com vários agentes adoçantes ou de aromatizantes, matéria corante ou tintas, com agentes de emulsifica-ção e/ou de suspensão e com diluentes tais como água, etanol, propileno-glicol e glicerina, e combinações dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) também podem ser injetados parente ricamente, por exemplo, intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intra- ventricular, intra-esterna, intracraneanal, intramuscular ou subcutaneamen-te, ou eles podem ser administrados por técnicas de infusão. Eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril, a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas (preferivelmente a um pH desde 3 até 9), se necessário. A preparação de formulações parentéricas adequadas sob condições estéreis é prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas para aqueles versados na técnica.
Para administração oral e parentérica a pacientes humanos, o nível de dosagem diária dos compostos da fórmula (I) será usualmente desde 1 micrograma/kg até 25 mg/kg (em doses únicas ou divididas).
Por conseguinte, os comprimidos ou cápsulas dos compostos de fórmula (I) podem conter desde 0,05 mg até 1,0 g de composto ativo para administração isoladamente ou duas ou mais de uma vez, conforme apropriado. O médico em qualquer evento determinará a dosagem actual que será mais adequada para qualquer paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente particular. As dosagens anteriores são exemplos do caso médio. Podem, certamente, existir casos individuais onde gamas de dosagem mais altas ou mais baixas são merecidas e todas elas estão dentro do escopo desta invenção.
Os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação e são convenientemente entregues na forma de uma apresentação em inalador de pó seco ou de um pulverizador tipo aerossol a partir de um contentor pressurizado ou de um nebulizador com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, um hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada providenciando uma válvula para liberar uma quantidade medida. O contentor pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo, por exemplo, utilizando uma mistura de etanol e propulsor como solvente, a qual pode adicionalmente conter um lubrificante, por exemplo, trioleato de sorbitano. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para utilização em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conterem uma mistura em pó de um composto da fórmula (I) e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
As formulações em aerossol ou pó seco são preferivelmente arranjadas de maneira que cada dose medida ou "puff" contém desde 20 μς até 20 mg de um composto da fórmula (I) para entrega ao paciente. A dose diária global com um aerossol estará dentro da gama desde 20 μg até 20 mg que podem ser administrados em uma dose única ou, mais usualmente, em doses divididas ao longo do dia.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou pó fino. Os compostos de fórmula (I) podem também ser administrados pela via ocular, particularmente para tratamento de desordens neurológicas do olho.
Para utilização oftálmica, os compostos podem ser formulados na forma de suspensões micronizadas em solução salina estéril, de pH ajustado, isotônica, ou, preferivelmente, na forma de soluções em solução salina estéril, de pH ajustado, isotônica, opcionalmente em combinação com um conservante tal como cloreto de benzalcónio. Alternativamente, eles podem ser formulados em uma pomada tal como petrolato.
Para aplicação tópica à pele, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados na forma de uma pomada adequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em, por exemplo, uma mistura com um ou mais do seguinte: óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, pro-pilenoglicol, composto polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, eles podem ser formulados na forma de uma loção ou creme adequado, suspensos ou dissolvidos em, por exemplo, uma mistura de um ou mais do seguinte: óleo mineral, monostearato de sorbitano, um polietilenoglicol, parafina líquida, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Os compostos de Fórmula (I) são aqui descritos como possuindo atividade biológica tal como a de serem capazes de modular a atividade do receptor CCR5 de quimiocina e processos patogênicos conseqüentes ou associados subseqüentemente mediados pelo receptor CCR5 e seus ligan-dos. A expressão "modular a atividade do receptor CCR5 de quimiocina" conforme aqui utilizada pretende referir-se à manipulação dos processos fisiológicos básicos e agências que envolvem os receptores CCR5 de quimiocina e seus ligandos. Estão incluídos dentro do escopo deste significado pretendido todos os tipos e subtipos de receptores CCR5, quaisquer que sejam os tecidos de um paciente particular onde sejam encontrados e eles podem estar localizados em quaisquer que sejam os componentes das células compreendidas naqueles tecidos. Mais comumente, os receptores CCR5 estão situados nas membranas celulares de tipos de células particulares tais como monócitos. Os receptores CCR5 participam e definem, em conjunto com vários ligandos endógenos aos quais eles estão naturalmente ligados, a sinalização de caminhos que controlam importantes funções celulares e teciduais por meio da influência que eles exercem no movimento de agentes tais como quimiocinas, para o interior e para fora de tais células e tecidos. O funcionamento básico dos receptores CCR5 e seus ligandos pode ser modulado por numerosas vias, e o escopo da presente invenção não está limitado nesse aspecto a qualquer caminho ou processo existente ou hipotético particular. Por conseguinte, está incluída dentro do significado pretendido de modulação da atividade do receptor CCR5 de quimiocina a utilização de moduladores derivados sinteticamente introduzidos no paciente a ser tratado, tais como os compostos de Fórmula (I) aqui descritos. Estes agentes exógenos podem modular a atividade do receptor CCR5 por mecanismos bem conhecidos tais como ligação competitiva na qual os ligandos naturais estão deslocados e as suas funções inertes interrompidas. Contudo, a presente invenção não está limitada por um qualquer mecanismo específico ou modo de ação. Por conseguinte, a "modulação" conforme aqui utilizada pretende englobar preferivelmente o agonismo, mas também o antagonismo, agonismo parcial e/ou antagonista parcial. De modo correspondente, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto sujeito que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano, que está a ser visado. O termo "paciente" nesta descrição refere-se particularmente a humanos. Contudo, os compostos, métodos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de animais.
Além disso, estão incluídos dentro do escopo da presente invenção os metabólitos ou resíduos dos compostos de Fórmula (I) que possuem atividade biológica tal que sejam capazes de modular a atividade do receptor CCR5 de quimiocina e processos patogênicos conseqüentes ou associados subseqüentemente mediados pelo receptor CCR5 e seus ligan-dos. Uma vez sintetizados, as atividades de modulação do receptor CCR5 de quimiocina e especificidades dos compostos de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser determinadas utilizando ensaios in vitro e in vivo que estão descritos em detalhe mais adiante. A atividade biológica desejável dos compostos de Fórmula (I) pode também ser melhorada ligando a eles funcionalidades apropriadas que acentuam propriedades biológicas do composto existentes, melhoram a seletividade do composto para as atividades biológicas existentes ou adicionam às atividades biológicas existentes outras atividades biológicas desejáveis. Tais modificações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um dado sistema biológico, por exemplo, sangue, sistema linfático e sistema nervoso central, aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injecção, alteram o metabolismo e alteram a velocidade de excreção dos compostos de Fórmula (I). A dosagem e razão das doses dos compostos de Fórmula (I) eficazes para o tratamento ou prevenção de doenças e condições em um paciente que são mediadas por ou associadas com a modulação da atividade do receptor CCR5 de quimiocina conforme aqui descrito, bem como para afetar favoravelmente o seu resultado no referido paciente, de acordo com os métodos de tratamento da presente invenção compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), dependerão de uma variedade de fatores tais como a natureza do ingrediente ativo, do tamanho do paciente, do alvo do tratamento, da natureza da patologia a ser tratada, da composição farmacêutica específica utilizada, dos tratamentos concorrentes a que o paciente pode estar sujeito e das observações e conclusões do médico responsável pelo tratamento.
Geralmente, contudo, a dose terapêutica eficaz de um composto de Fórmula (I) que será administrada a um paciente estará entre cerca de 10 μg (0,01 mg)/kg e cerca de 60,0 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 100 pg (0,1 mg)/kg e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferivelmente entre cerca de 1,0 mg/kg e cerca de 6,0 mg/kg de peso corporal por dia, e ainda mais preferivelmente entre cerca de 2,0 mg/kg e cerca de 4,0 mg/kg de peso corporal por dia do ingrediente ativo de Fórmula (I).
Incluídas dentro do escopo da presente invenção estão concretizações que compreendem a co-administração de, e composições que as contêm em adição a um composto da presente invenção como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e ingredientes ativos. Tais regimes de drogas múltiplas, muitas vezes referidos como terapia de combinação, podem ser utilizados no tratamento e prevenção de qualquer das doenças ou condições mediadas por ou associadas com a modulação do receptor CCR5 de quimiocina, particularmente infecção por vírus da imunodeficiência humana, HIV. A utilização de tais combinações de agentes terapêuticos é especialmente pertinente com respeito ao tratamento e prevenção de infecção e multiplicação no interior de um paciente com necessidade de tratamento ou alguém em risco de se tornar um tal paciente, do vírus da imunodeficiência humana, HIV, e retrovírus patogênicos relacionados. A capacidade de tais patogênios retrovirais evoluírem dentro de um período de tempo relativamente curto para estirpes resistentes a qualquer monoterapia que tenha sido administrada ao referido paciente é bem conhecida na literatura técni- ca.
Além disso aos requisitos de eficácia terapêutica que podem necessitar da utilização de agentes ativos em adição aos compostos de Fórmula (I), pode haver razões adicionais que obrigam ou recomendam altamente a utilização de combinações de drogas que envolvem ingredientes ativos que representam terapia adjunta, isto é, que complementam e suplementam a função realizada pelos compostos que modulam o receptor CCR5 de quimiocina da presente invenção. Tais agentes terapêuticos suplementares utilizados para o propósito de tratamento auxiliar incluem drogas que, em vez de tratarem diretamente ou prevenirem uma doença ou condição mediada por ou associada com a modulação do receptor CCR5 de quimiocina, tratam doenças ou condições que resultam diretamente ou acompanham indiretamente a doença ou condição modulada pelo receptor CCR5 de quimiocina básica ou subjacente. Por exemplo, onde a doença ou condição modulada pelo receptor CCR5 de quimiocina básica é a infecção e multiplicação de HIV, pode ser necessário ou pelo menos desejável tratar infecções oportunistas, neoplasmas e outras condições que ocorrem como resultado do estado imunocomprometido do paciente a ser tratado. Outros agentes ativos podem ser utilizados com os compostos de Fórmula (I), por exemplo, de maneira a proporcionar estimulação imune ou para tratar a dor e inflamação que acompanham a infecção por HIV inicial e fundamental.
Por conseguinte, os métodos de tratamento e composições farmacêuticas da presente invenção podem empregar os compostos de Fórmula (I) na forma de monoterapia, mas os referidos métodos e composições podem também ser utilizados na forma de terapia múltipla na qual um ou mais compostos de Fórmula (I) são co-administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos conhecidos tais como os descritos em detalhe mais à frente. A presente invenção também proporciona métodos de tratamento nos quais as referidas composições farmacêuticas são administradas a um paciente. Tais métodos dizem respeito ao tratamento ou prevenção de uma doença ou condição pela modulação da atividade do receptor CCR5 de quimiocina e processos patogênicos conseqüentes ou associados subse-qüentemente mediados pelo receptor CCR5 e os ligandos ativos com os quais interage ou está ligado. Os receptores CCR5 e os receptores da outra citocina quimiotática, isto é, quimiocina, têm um papel chave no controle de numerosos processos que ocorrem nos corpos de animais. Os receptores de quimiocina, dos quais se conhece presentemente a existência de mais de quarenta espécies diferentes divididas em quatro famílias, são proteínas que têm numerosas características estruturais em comum, as quais atuam através de sinalização química. Na família α de quimiocinas, um aminoácido (X) separa os primeiros dois resíduos cisteína, enquanto nas quimiocinas β os primeiros dois resíduos cisteína estão adjacentes um ao outro (C-C). Em concordância, estas duas famílias são identificadas como quimiocinas CXC e CC, respectivamente. Os receptores da superfície celular específicos que ligam quimiocinas pertencendo à família de sete proteínas do domínio transmembrana acopladas a proteína G chamadas "receptores de quimiocina", nomeados de acordo com a classe de quimiocinas que eles ligam, seguido por "R" e um número. Por conseguinte, "CCR5" é um receptor de quimiocina C-C. Ver Horuk, Trends Pharm. Sei., 15 (1994) 159-165, para outros detalhes. CCR5 pretende por conseguinte à família do receptor de quimiocina β, a qual é correntemente conhecida como contendo oito elementos, CCR1 a CCR8. O tipo CC de receptor de quimiocina interage com várias proteínas de sinalização, incluindo as proteínas quimioatratoras de monócito, MCP-1, -2, -4 e -5, eotaxina-1, proteínas inflamatórias macrófagas MIP-1a e MIP-1 β, e as reguladas na ativação que são expressas e segregadas na célula T normal, RANTES. O tipo CCR5 de receptor de quimiocina em particular é conhecido por interagir com MIP-1a e ΜΙΡ-1β; e RANTES em monó-citos, células T, células dendríticas e células matadoras naturais. Tais quimiocinas β não atuam em neutrófilos mas antes atraem monócitos, eosinó-filos, basófilos e linfócitos com variados graus de seletividade. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) que são úteis no tratamento ou prevenção da infecção por HIV e a métodos de tratamento e composições farmacêuticas que contêm tais compostos como ingredientes ativos. Será entendido que o termo "HIV" conforme aqui utilizado refere-se ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), o qual é o agente etiológico da AIDS (síndrome da deficiência humana adquirida), uma doença que resulta em uma progressiva destruição do sistema imune e degene-ração do sistema nervoso central e periférico. Vários inibidores da replica-ção de HIV são correntemente utilizados como agentes terapêuticos ou pro-filáticos contra AIDS e numerosas outras estão presentemente sob investigação.
Em adição à superfície celular CD4, tem sido recentemente mostrado que para entrar em células alvo, os vírus da imunodeficiência humana requerem um receptor de quimiocina, CCR5 e CXCR-4 entre outros, bem como o receptor CCR4 principal CD4 de vírus. O co-fator principal para entrada mediada pelas glucoproteínas envolventes de estirpes macrofago-trópicas principais de HIV-1 é CCR5, a qual como já mencionado, é um receptor para as RANTES quimiocinas β, MIP-oc e ΜΙΡ-1β. Ver Deng, et ai, Nature 381 1996 (661-666) (1972-1998), para uma descrição completa da entrada de HIV mediada por CCR5. HIV liga-se à molécula CD4 nas células através de uma região da sua proteína envolvente, gp 120, e gp 120 é parte de um complexo multi-subunidade, sendo mais provavelmente um trímero de gp 160, isto é, gp 120 + gp 41. Acredita-se que o local de ligação de CD4 no gp 120 de HIV interage com a molécula CD4 na superfície celular, desencadeando mudanças conformacionais através do trímero, o que permite ligar a um outro receptor da superfície celular, tal como CCR5. Isto por sua vez permite à gp 41 induzir a fusão com a membrana celular e a entrada do núcleo viral no interior da célula. Além disso, proteínas envolventes de HIV e SIV de macrófago-trópico têm mostrado induzir um sinal através de CCR5 em células CD4+, o que pode aumentar a replicação do vírus. Ver Weissman et ai, Nature 389 (1997) 981-985 para uma descrição deste fenômeno. Além disso, tem sido mostrado que um complexo de gp 120 e CD4 solúvel interage especificamente com CCR5 e inibe a ligação dos ligandos de CCR5 natural, conforme descrito em Wu et ai, Nature 384 (1996) 179-183; e Trkola et ai, Nature 384 (1996) 184-187. Tem sido ainda demonstrado que as quimiocinas β e moléculas relacionadas, por exemplo (AOP)-RANTES, previnem a fusão de HIV à membrana celular e infecção subseqüente, ambos in vitro, conforme descrito em Dragic et ai, Nature 381 667-673 (1996) e em modelos de animal. Finalmente, a ausência de CCR5 parece conferir proteção para infecção de HIV-1, conforme descrito em Nature, 382 (1996) 668-669. Em particular, uma mutação com desvio de grelha herdada no gene de CCR5, Δ32, tem descrito abolir a expressão funcional do gene in vitro, e indivíduos ho-mozigóticos para a mutação são aparentemente não susceptíveis à infecção de HIV, enquanto ao mesmo tempo não parecem estar imunocomprometidos por esta variante. Além disso, os indivíduos homozigóticos que têm sido infectados por HIV progridem mais lentamente para a AIDS completamente desenvolvido. Além disso à validação do papel de CCR5 no ciclo infeccioso de HIV, as observações anteriores sugerem que o CCR5 é dispensável no organismo adulto.
Ainda que a maioria dos isolados de HIV-1 estudados até a data utilizem CCR5 ou CXCR-4, pelo menos nove outros receptores de quimioci-na, ou moléculas estruturalmente relacionadas, têm sido descritos como suportando a fusão da membrana mediada por env de HIV-1 ou entrada viral in vitro. Estes incluem CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bon-ZO/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 e APJ. Existe boa evidência de que CCR3 pode ser utilizado eficientemente por uma fração significativa de isolados de HIV-1 in vitro, com a condição de que drogas anti-HIV marcadas como alvos para receptores de quimiocina podem não estar comprometidas por esta variabilidade. Na verdade, as quimiocinas RANTES, ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, SDF-1 têm mostrado suprimir a re-plicação de isolados de HIV primários. Um derivado de RANTES, (AOP)-RANTES, é um antagonista subnanomolar da função de CCR5 em monóci-tos. Anticorpos monoclonais para CCR5 têm sido relatados a bloquear a infecção de células por HIV in vitro. Uma pequena molécula antagonista de CXCR4, identificada como AMD3100, tem sido relatada a inibir a infecção de culturas susceptíveis por vírus HIV primários e adaptados em laboratório dependentes de CXCR4, enquanto uma outra pequena molécula chamada TAK 779 bloqueia a entrada de estirpes trópicas de CCR5 [Baba et ai, PNAS 96 (10) (1999) 5698-5703]. Além disso, a maioria das estirpes primárias de estádios de doença primitivos e tardios utilizam CCR5 exclusivamente ou em adição a outros receptores de quimiocina, indicando que a infecção dependente de CCR5 tem um papel essencial na infecção de HIV produtiva em um hospedeiro. De acordo com isto, um agente que bloqueia CCR5 em pacientes incluindo mamíferos, e especialmente humanos que possuem receptores de quimiocina normal, podem razoavelmente esperar prevenir a infecção em indivíduos saudáveis e atrasar ou parar a progressão viral em pacientes infectados.
Em concordância, a presente invenção está dirigida aos compostos de Fórmula (I) que inibem a entrada do vírus da imunodeficiência humana (HIV) em células alvo marcadas e têm por conseguinte valor na prevenção e/ou tratamento de infecção por HIV, bem como a prevenção e/ou tratamento do síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) resultante. Podem ser produzidas evidências que provam o fato de que os compostos de Fórmula (I) aqui descritos inibem a entrada viral através do bloqueio seletivo da fusão dependente de CCR5. Conseqüentemente, a presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que contêm os compostos de Fórmula (I) como ingrediente ativo, bem como ao correspondente método de utilização dos compostos de Fórmula (I) como agentes isolados ou em conjugação com outros agentes para a prevenção e tratamento de infecção por HIV e AIDS resultante. A utilidade dos compostos de Fórmula (I) da presente invenção como inibidores da infecção por HIV pode ser demonstrada por qualquer uma ou mais metodologias conhecidas na técnica, tais como os ensaios de microcultura de HIV descritos em Dimitrov et ai, J. Clin. Microbiol. 28 (1990) 734-737 e o ensaio repórter de HIV pseudotipificado descrito em Connor et ai, Virology 206 (2) (1995) 935-44. Em particular, os compostos de Fórmula (I) específicos aqui descritos como concretizações preferidas mostram inibir a produção de p24 que se segue à replicação de estirpes de HIV adaptados em laboratório e primárias em linfócitos do sangue primários (PBLs) e linhas celulares clonais conhecidas por suportarem a replicação de ambos os vírus trópicos CCR5 e CXCR-4, por exemplo, PM-1 e MOLT4-clone 8. Nota-se também que apenas as estirpes virais conhecidas por utilizarem CCR5 mostram ser inibidas, enquanto a replicação de vírus trópicos CXCR-4 mostra-se como não afetada, indicando que os compostos de Fórmula (I) aqui descritos são capazes de prevenir a entrada viral através do bloqueio seletivo da fusão dependente de CCR5. Além disso, os compostos de Fórmula (I) mostram inibir a entrada de vírus HIV quiméricos pseudotipificados com envelope de uma estirpe dependente de CCR5 (ADA). Finalmente, os compostos de Fórmula (I) mostram inibir a infecção de células primárias por HIV isolado de sangue de paciente infectado. Confirmação adicional deste mecanismo anti-HIV é proporcionada pelas experiências delineadas abaixo. A capacidade dos compostos de Fórmula (I) para modularem a atividade do receptor de quimiocina é demonstrada por metodologia conhecida na técnica, tal como o ensaio para a ligação de CCR5 seguindo procedimentos descritos em Combadiere et ai, J. Leukoc. Biol. 60 (1996) 147-52; e/ou ensaios de mobilização do cálcio intracelular conforme descrito pelos mesmos autores. As linhas celulares que expressam o receptor de interesse incluem aquelas que expressam naturalmente o receptor, tal como PM-1, ou linfócitos do sangue periférico (PBL) estimulados por IL-2, ou uma célula sujeita a engenharia para expressar um receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 ou HEK-293. Em particular, os compostos de Fórmula (I) aqui descritos têm atividade prevenindo a ligação de todos os ligandos de quimiocina conhecidos a CCR5 nos ensaios anteriormente mencionados. Além disso, os compostos de Fórmula (I) aqui descritos mostram prevenir a mobilização do cálcio intracelular em resposta a agonistas endógenos, o que é consistente com o seu funcionamento como antagonistas de CCR5. Para o tratamento de infecção por HIV e a prevenção e/ou tratamento do síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), os compostos de Fórmula (I) que se revelam antagonistas são preferidos aos compostos de Fórmula (I) que se revelam agonistas. A presente invenção em um dos seus concretizações preferidos está dirigida à utilização dos compostos de Fórmula (I) aqui descritos para a prevenção ou tratamento de infecção por um retrovírus, em particular o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e o tratamento e/ou atraso no começo de condições patológicas conseqüentes, incluindo, mas sem constituir limitação, AIDS. As expressões "tratamento ou prevenção da AIDS" e "prevenção ou tratamento de infecção por HIV" conforme aqui utilizadas pretendem significar o tratamento de uma larga gama de estados de infecção por HIV: AIDS, ARC (complexo relacionado com AIDS), não só sintomático mas também assintomático, e exposição potencial a HIV. As expressões entre aspas não têm a intenção, contudo, de estar limitadas aos tratamentos citados, mas antes contemplam incluir todas as utilizações benéficas que se relacionam com condições atribuíveis a um agente causador de AIDS. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita exposição no passado a HIV por, por exemplo transfusão de sangue, transplante de órgão, trocas de fluidos do corpo, relação sexual, mordeduras, picada de agulha ou exposição a sangue de paciente. Além disso, um composto de Fórmula (I) pode ser utilizado para a prevenção de infecção por HIV e a prevenção de AIDS, tal como na profilaxia pré ou pós-coito ou na prevenção da transmissão materna do vírus HIV a um feto ou a uma criança, seja no momento do nascimento, durante o período de amamentação ou de qualquer outra maneira conforme anteriormente descrito.
Em um concretização preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (I) pode ser utilizado em um método de inibição da ligação do vírus da imunodeficiência humana a um receptor de quimiocina tal como CCR5, o qual compreende o contato da célula alvo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) que é eficaz a inibir a ligação do vírus ao receptor de quimiocina. O sujeito tratado por estes métodos preferidos da presente invenção é um mamífero, preferivelmente um ser humano, macho ou fêmea, no qual a modulação da atividade do receptor de quimiocina é desejada e considerada como eficaz. Conforme já indicado, o termo "modulação" conforme aqui utilizado pretende englobar preferivelmente o antagonismo, mas também o agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial. Também, a expressão "quantidade terapeutica-mente aceitável" conforme aqui utilizada tem a intenção de significar a quantidade de um composto de Fórmula (I) conforme aqui descrito que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou animal, especialmente humano, que está a ser seguido.
Em uma outra concretização preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (I) pode ser utilizado para avaliar mutantes de retroví-rus putativos, especialmente HIV, considerados como sendo resistentes a agentes terapêuticos anti-HIV, incluindo os compostos de Fórmula (I) aqui descritos. Os vírus mutantes podem ser isolados de modelos de infecção de animal in vivo que têm sido descritos na técnica. Mais significativamente, os vírus mutantes podem ser isolados de amostras de pacientes que estão em tratamento, quer ótimo quer subótimo, compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I), ou qualquer sua combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos ou a serem descobertos. Tais vírus mutantes ou seus componentes, particularmente as suas proteínas envelopes, podem ser utilizados para vários propósitos vantajosos, incluindo mas sem limitação, o seguinte: (/) a avaliação e/ou desenvolvimento de novos modu-ladores de quimiocina ou outros agentes que têm atividade melhorada contra estes vírus mutantes; e (/'/) o desenvolvimento de diagnósticos capazes de assistir os médicos ou outros técnicos de saúde na escolha de um regime terapêutico e/ou a predição de resultado para um paciente.
Em uma outra concretização preferida da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) aqui descritos são utilizados como ferramentas para a determinação da afinidade pelo co-receptor de retrovírus incluindo HIV e SIV, ou seus componentes, especialmente as suas proteínas envelopes. Estes dados de afinidade podem ser utilizados para vários propósitos vantajosos, incluindo, mas sem constituir limitação, a fenotipificação de uma dada população viral, por exemplo antes da administração da terapia antiretroviral. Os dados de afinidade também podem ser utilizados para predizer a progressão e efeito da infecção pela população de vírus envolvida.
Em uma outra concretização preferida da presente invenção, um composto de Fórmula (I) é utilizado na preparação e execução de ensaios de rastreio para compostos que modulam a atividade de quimiocina, especialmente receptores CCR5. Por exemplo, os compostos de Fórmula (I) conforme aqui descritos são úteis para o isolamento de mutantes do receptor, os quais podem em seguida ser feitos como ferramentas de rastreio para a descoberta de compostos ainda mais potentes, seguindo procedimentos bem conhecidos na técnica. Além disso, os compostos de Fórmula (I) são úteis no estabelecimento ou caracterização dos locais de ligação de outros ligandos, incluindo compostos diferentes dos de Fórmula (I) e proteínas de envelopes virais, a receptores de quimiocina, por exemplo, por inibição competitiva. Os compostos de Fórmula (I) são também úteis para a avaliação de moduladores específicos putativos de vários receptores de quimioci-nas. Conforme será apreciado pelo técnico na área, a avaliação completa de agonistas e antagonistas específicos dos receptores de quimiocina anteriormente descritos tem sido dificultada pela falta de não peptidila, isto é, compostos metabolicamente resistentes com alta afinidade de ligação para estes receptores. Por conseguinte, os compostos de Fórmula (I) são úteis como produtos que podem ser comercialmente explorados para estes e outros propósitos benéficos.
Estão incluídos dentro do escopo da presente invenção as combinações dos compostos de Fórmula (I) com um ou mais agentes terapêuticos úteis na prevenção ou tratamento de AIDS. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser efetivamente administrados, ou em períodos de pré-exposição e/ou pós-exposição a HIV, em combinação com quantidades terapeuticamente eficazes de conhecidos antivirais de AIDS, imunomoduladores, antiinfecciosos ou vacinas familiares dos peritos na técnica. Será compreendido que o escopo de tais combinações que incluem os compostos de Fórmula (I) não estão limitados à lista anteriormente citada, mas incluem também qualquer combinação com outro agente farmaceutica-mente ativo que seja útil para a prevenção ou tratamento de HIV e AIDS.
As combinações preferidas da presente invenção incluem tratamentos simultâneos ou seqüenciais com um composto de Fórmula (I) e um ou mais inibidores de protease de HIV e/ou inibidores de transcriptase reversa de HIV, preferivelmente com seleção dentre a classe de inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeos (NNRTI), incluindo, mas sem limitação, nevirapina, delavirdina e efavirenz; dentre os inibidores nucleosí-deos/nucleosídeos, incluindo mas sem limitação, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e adefovir dipivoxil; e de entre os inibidores de protease, incluindo, mas sem limitação, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir e amprenavir. Outros agentes úteis nas combinações de concretizações preferidas anteriormente descritos da presente invenção incluem drogas correntes e drogas de investigação a serem descobertas de qualquer das classes de inibidores anteriores, incluindo, mas sem limitação, FTC, PMPA, fozivudina tidoxil, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 e KNI-764. Estão também incluídos dentro do escopo dos concretizações preferidos da presente invenção, combinações de um composto de Fórmula (I) em conjunto com um agente terapêutico suplementar utilizado para o propósito de tratamento auxiliar, em que o referido agente terapêutico suplementar compreende um ou mais elementos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de proliferação, por exemplo, hidroxiuréia, imunomodu-ladores, por exemplo, sargramostim, e várias formas de interferon ou derivados de interferon; inibidores de fusão, por exemplo, AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 e outros agonistas/antagonistas do receptor de quimiocina; inibidores de integrase, por exemplo, AR177; inibidores de RNaseH; inibidores da transcrição viral e replicação de RNA; e outros agentes que inibem a infecção viral ou melhoram a condição de ou efeito em indivíduos infectados por HIV através de mecanismos diferentes.
Os métodos de tratamento preferidos da presente invenção para a prevenção de infecção de HIV, ou tratamento de indivíduos avirêmicos e assintomáticos potencial ou efetivamente infectados com HIV, incluem, mas sem limitação, a administração de um membro independentemente selecio- nado a partir do grupo consistindo em: (/) um composto dentro do escopo da Fórmula (I) conforme aqui descrita; (//) um NNRTI em adição a um composto de (/); (/'//) dois NRTI em adição a um composto de (/); (/V) um NRTI em adição à combinação de (//); e (v) um composto selecionado da classe de inibidores de protease utilizados no lugar de um NRTI nas combinações (///) e (,V).
Os métodos preferidos da presente invenção para a terapia de indivíduos infectados com HIV com viremia detectável ou contagens de CD4 anormalmente baixas incluem ainda como membro a ser selecionado: (vi) tratamento de acordo com (/) anterior em adição aos regimes padrão iniciais recomendados para a terapia de infecções de HIV estabelecidas, por exemplo conforme descritas em J. G. Bartlett, "1998 Medicai management of HIV infection", ed. Johns Hopkins University, ISBN 0-9244-2809-0. Tais regimes padrão incluem, mas sem limitação, um agente da classe de inibidores de protease em combinação com dois NRTIs; e (vii) um regime padrão inicial recomendado para a terapia de infecções de HIV estabelecidas, por exemplo conforme descritas em J. G. Bartlett, "1998 Medicai management of HIV infection", ed. Johns Hopkins University, ISBN 0-9244-2809-0, onde ou o componente inibidor de protease, ou um ou ambos os NRTIs é/são substituído^) por um composto dentro do escopo da Fórmula (I) conforme aqui descrita.
Os métodos preferidos da presente invenção para a terapia de indivíduos infectados com HIV que têm falta de terapia antiviral incluem ainda como membro a ser selecionado: (viii) tratamento de acordo com (/) anterior, em adição aos regimes padrão recomendados para a terapia de tais pacientes, por exemplo conforme descritas em J. G. Bartlett, "1998 Medicai management of HIV infection", ed. Johns Hopkins University, ISBN 0-92442809-0; e (ix) um regime padrão inicial recomendado para a terapia de pacientes que têm falta de terapia anti-retroviral, por exemplo conforme descrito em J. G. Bartlett, "1998 Medicai management of HIV infection", ed. Johns Hopkins University, ISBN 0-9244-2809-0, onde ou um dos componentes inibidores de protease, ou um ou ambos os NRTIs é/são substituído(s) por um composto dentro do escopo da Fórmula (I) conforme aqui descrita.
Nas combinações que são concretizações preferidas da presente invenção anteriormente descritas, o composto de Fórmula (I) e outros agentes ativos farmacêuticos podem ser administrados em termos de forma de dosagem quer separadamente quer em conjunção com cada um dos outros, e em termos do seu tempo de administração, quer serialmente quer simultaneamente. Por conseguinte, a administração de um agente componente pode ser antes, concorrente ou subseqüente à administração do(s) outro(s) agente(s).
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados de acordo com um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia. O nível de dose específico e a freqüência da dosagem para qualquer paciente particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade dos compostos específicos empregues, a estabilidade metabólica e raio de tal componente, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de ex-ereção, combinação de droga, severidade da condição particular e terapia a que está sujeito o hospedeiro. Em particular, contudo, o tratamento de infecções retrovirais, e mais particularmente de HIV, pode ser guiado pela genotipificação e fenotipificação do vírus no decurso ou antes da iniciação da administração do agente terapêutico. Por este caminho é possível opti-mizar os regimes de dosagem e eficácia quando se administra um composto de Fórmula (I) para a prevenção ou tratamento de infecção por um retroví-rus, em particular, o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Os compostos desta invenção podem ser utilizados para o tratamento de desordens respiratórias, incluindo: síndrome das aflições respiratórias no adulto (ARDS), bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite e sinusite crônica. A invenção é ainda descrito por meio de exemplos, mas não em qualquer sentido limitativo.
Foram empregadas as vias sintéticas seguintes.
Síntese I A preparação dos compostos de fórmula II a partir do derivado de aminoácido I, onde P representa um grupo de proteção adequado (preferencialmente BOC), pode ser conseguida, por exemplo, por meio de reação com dicarbonato de di-ferc-butila, na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio aquoso, em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula III podem ser preparados por meio de redução de compostos de fórmula II, utilizando um agente de redução adequado, preferencialmente hidreto de diisobutilalumínio, em diclorometano, a -78°C.
Os compostos da fórmula geral IV podem ser preparados por meio da alquilação redutora de uma amina apropriada de fórmula V, com um aldeído, de fórmula III. A reação pode ser realizada na presença de um excesso de um agente de redução adequado (por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio), em um sistema solvente prótico (por exemplo ácido acéti-co em diclorometano ou 1,1,1-tricloroetano), à temperatura ambiente. A remoção subseqüente do grupo protetor de nitrogênio pode ser conseguida utilizando ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico em um solvente tal como dioxano ou diclorometano, à temperatura ambiente, du- rante desde 1 até 60 horas, de modo a proporcionar o composto de fórmula VI. Os compostos de fórmula geral VII podem ser preparados por meio de acoplamento da amina de fórmula VI com um ácido (Z = OH) ou um derivado de ácido (Z = Cl) de fórmula VIII, utilizando técnicas convencionais de formação de ligações amida. Por exemplo, o ácido VIII pode ser ativado utilizando uma carbodiimida, tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilcarbodiimida, opcionalmente na presença de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. Estas reações podem ser realizadas em um solvente adequado, tal como diclorometano, opcionalmente na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-etildiisopropilamina, a cerca da temperatura ambiente.
Alternativamente, um cloreto de acila de fórmula VIII pode ser reagido com uma amina de fórmula VI, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-etildiisopropilamina, em um solvente adequado, tal como diclorometano, à temperatura ambiente, durante cerca de 3 horas.
Em uma outra variação, um composto de fórmula VII pode ser formado em um "procedimento de um recipiente" por meio de desproteção de um composto de fórmula IV, e acoplamento da amina resultante de fórmula VI com o derivado de ácido de fórmula VIII, utilizando métodos previamente descritos.
Síntese II
Os compostos de fórmula IX podem ser preparados por meio de acoplamento do derivado de aminoácido de fórmula I com um cloreto de ácido de fórmula VIII, na presença de uma amina terciária, tal como trietila-mina, em um solvente adequado, tal como diclorometano, entre 0°C e temperatura ambiente. Os compostos de fórmula X podem ser preparados por meio de redução de compostos de fórmula IX, de acordo com o método descrito na síntese I. A alquilação redutora da amina de fórmula V, com o aldeí-do de fórmula X, de acordo com o método descrito na síntese I, pode proporcionar os compostos de fórmula VII.
Síntese III
Os compostos de fórmula geral XII podem ser preparados por meio de acoplamento da amina de fórmula VI com o derivado de aminoácido protegido de fórmula XI (onde Z = Cl ou OH e P representa, preferencialmente, BOC ou benzila), utilizando métodos previamente descritos na síntese I. A remoção do grupo protetor de nitrogênio, utilizando metodologia padrão, proporciona o composto de fórmula XIII. Tipicamente, a remoção de um grupo de proteção CBz pode ser conseguida sob condições de hidroge-nação catalítica, utilizando um catalisador, tal como catalisador de Pe-arlman, na presença de um excesso de formiato de amônio, em um solvente adequado, tal como etanol, sob condições de refluxo.
Os compostos de fórmula XIV podem ser obtidos por meio de acoplamento da amina de fórmula XIII com um cloreto de acila apropriado, utilizando métodos previamente descritos na síntese II.
Alternativamente, um composto de fórmula XIV pode ser formado em um "procedimento de um recipiente", por meio de desproteção do grupo nitrogênio, e acoplamento do intermediário resultante com um cloreto de acila, tal como anteriormente descrito.
Síntese IV
Os compostos de fórmula XVI podem ser preparados por meio da alquilação de aminas de fórmula XV utilizando um agente de alquilação adequado, preferencialmente 2-fluoronitrobenzeno, na presença de um excesso de uma base adequada , tipicamente carbonato de potássio, em um solvente tal como /V,A/-dimetilformamida, a entre 100°C e 140°C, durante 2 a 18 horas. Os compostos de fórmula XVII podem ser preparados por meio de redução dos compostos correspondentes de fórmula XVI. Esta redução pode ser realizada sob uma multiplicidade de condições de reação, por exemplo por meio de hidrogenação catalítica (paládio a 10% sobre carvão vegetal, em um solvente , tal como acetato de etila, opcionalmente na presença de um álcool, tal como metanol, à pressão de 1 atm de H2 e à temperatura ambiente) ou por meio de redução catalisada por metal de transição (à temperatura de refluxo na presença de um excesso de pó de ferro em ácido acético, ou pó de ferro e cloreto de cálcio em etanol aquoso, ou um excesso de dihidrato de cloreto de estanho em etanol, durante cerca de 2 horas). Deverá ser tido em consideração pelos versados na técnica, que quando Pi é lábil aos ácidos (por exemplo BOC) as condições requeridas para a redução catalisada por metal de transição podem também resultar na desproteção simultânea do grupo nitrogênio.
Os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados por meio da condensação da amina de fórmula XVII e um ortoéster apropriado sob condições de refluxo, opcionalmente na presença de catálise ácida (por exemplo ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfônico). A desproteção do grupo de proteção de nitrogênio (quando necessária) para produzir a amina de fórmula V pode ser realizada utilizando o método de Genet et al (Tet. Lett. 36; 8; 1267, 1995) ou pela utilização de métodos tais como os previamente descritos.
Síntese V A amina de fórmula XX pode ser preparada a partir do álcool de fórmula XIX por meio de reação com uma amina protegida (P2NH2), por exemplo ftalimida, de acordo com o método de Mitsunobu (Org. React. 1992; 1992; 42; 335). O composto de fórmula XXI pode ser preparado por meio de uma desmetilação e proteção concertadas da amina de fórmula XX. Tipicamente isto é conseguido utilizando um grande excesso de clorofor-mato de etila, em um solvente adequado tal como tolueno, a cerca de 90°C. A desproteção do nitrogênio (P2) do composto de fórmula XXI, utilizando, por exemplo, hidrato de hidrazina, em um solvente adequado, tal como eta-nol, à temperatura de refluxo, proporcionou a amina de fórmula XV.
Síntese VI
As oximas de fórmula geral XXIII podem ser preparadas por meio da condensação de compostos de fórmula geral XII com cloridrato de hidroxilamina, na presença de uma base tal como piridina, e em um solvente adequado, tipicamente etanol, à temperatura de refluxo, durante cerca de 2 horas. A redução dos compostos de fórmula XXIII pode ser conseguida utilizando sódio em presença de um álcool, tipicamente pentanol, de modo a proporcionar a amina de fórmula XV.
Síntese VII
A diamina protegida no nitrogênio de fórmula XXI pode, alternativamente, ser preparada por meio da reação da cetona de fórmula XXII com a amina protegida (preferencialmente benzila) utilizando metodologia de aminação redutora, tal como previamente descrito na síntese I. A desprote-ção deste grupo benzila, tipicamente utilizando condições de hidrogenação catalítica, utilizando paládio sobre carvão vegetal como catalisador, em um solvente adequado, tal como acetato de etila, à pressão de 1 atm de H2, entre a temperatura ambiente e 50°C, proporciona a amina de fórmula XV. Síntese VIII
Os compostos da fórmula XXIII podem ser preparados por meio de acoplamento da amina protegida de fórmula XV (Pi representa, por exemplo, BOC ou benzila) com um ácido carboxílico de fórmula (R5CH2COOH). O acoplamento pode ser conseguido utilizando técnicas convencionais de formação de ligações amida, tal como descrito na síntese I. Por exemplo, 0 ácido pode ser ativado utilizando uma carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, na presença de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, em um solvente adequado, tal como diclorometano, na presença de uma amina terciária, tal como diisopropilamina. Os compostos de fórmula V podem ser preparados por meio da desproteção do nitrogênio de compostos de fórmula XXIII, utilizando técnicas previamente descritas anteriormente. Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por meio da aminação redutora de aminas de fórmula V com um aldeído apropriado de fórmula III. A reação pode ser realizada na presença de um agente de redução adequado (por exemplo triacetoxiborohidreto de sódio), em um sistema solvente prótico (por exemplo ácido acético, diclorometano). A desproteção do nitrogênio utilizando metodologia padrão, tal como previamente descrito, proporciona os compostos de fórmula geral VI.
Síntese IX
Os compostos de fórmula XXIV podem ser preparados a partir dos compostos carbonila de fórmula XXII, inicialmente por meio de tratamento com uma base adequada, tal como diisopropilameto de lítio, a -78°C, e resfriando bruscamente resultante com um triflato eletrofílico apropriado, tal como N-(5-cloro-2-piridil)triflimida, em um solvente, tal como tetrahidrofu-rano, de acordo com o método de Comins (Tet. Lett. 33; 6299; 1992).
Os compostos de fórmula XXV podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XXIV, por meio de funcionalização do grupo vinil-triflato catalisada por paládio. Por exemplo, o tratamento do compostos XXIV com um catalisador de paládio (preparado in situ a partir de acetato de paládio e trifenilfosfina) na presença de uma base adequada, tal como trie-tilamina, em uma mistura de DMF e metanol, sob uma atmosfera de monóxido de carbono, dá origem a compostos de fórmula XXV.
Os compostos de fórmula XXVI podem ser preparados em um procedimento de "um recipiente", em duas etapas, a partir de compostos de fórmula XXIV. A redução da ligação dupla sob condições de hidrogenação, tipicamente utilizando um catalisador, tal como níquel Raney®, em um álcool (por exemplo metanol), a 0,414 mPa (60 psi) de pressão de H2 e à temperatura ambiente. A hidrólise do éster de alquila intermediário, de acordo com a variedade de métodos correntemente disponíveis, proporcionou compostos de fórmula XXVI. Por exemplo, o tratamento com hidróxido de sódio em uma mistura de tetrahidrofurano e água, à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula XXVI podem ser preparados por meio de acoplamento do ácido de fórmula XXVI com uma oxima apropriada, seguido de cicloconden-sação in situ. Por exemplo, o ácido pode ser ativado utilizando um agente de fluoração, tal como hexafluorofosfato de /V,A/,A/',A/'-bis(tetrametileno)flúor-formamidínio (J. A. C. S. 1995; 117(19); 5401), na presença de uma base, tal como /V-etildiisopropilamina, em um solvente adequado, tal como diclo-rometano, à temperatura ambiente. A ciclocondensação do intermediário resultante pode, subseqüentemente, ser conseguida por meio de aquecimento de um solvente apropriado, tal como dioxano, a temperatura elevada (por exemplo 130°C), durante cerca de 3 horas. A desproteção do grupo nitrogênio (tipicamente BOC) de compostos de fórmula XXVII, utilizando metodologia padrão, tal como protonóli-se utilizando ácido clorídrico, de acordo com os métodos previamente descritos, proporciona os compostos de fórmula XXVIII. PREPARAÇÃO 1 Cloridrato de 3-amino-3-fenilpropanoato de metilo 3-Fenil-p-alanina (13,0 g; 78,8 mmoles) foi dissolvida em ácido clorídrico metanólico (200 ml; 2,25 Μ). A reação foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, em seguida a mistura reacional arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida, a fim de proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo (16,9 g). 1H-RMN (400 MHz; CD3OD): δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H,t), 7,48 (5H, s). PREPARAÇÃO 2 3-[(Ciclobutilcarboninamino1-3-fenilpropanoato de metilo Cloreto de ciclobutanocarbonila (6,91 ml; 86,7 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto do título da Preparação 1 (16,9 g; 78,8 mmoles) e trietilamina (24,2 ml; 173,4 mmoles) em diclorome-tano (200 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 56 horas depois do que a mistura foi lavada com água e em seguida salmoura, seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, a fim de proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo (20,8 g). 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5Η, m). EMBR: m/z 262 (MH+). PREPARAÇÃO 3 /V-(3-Oxo-1-fenilDropinciclobutanocarboxamida Hidreto de diisobutilalumínio (42,1 ml de uma solução 1,0 M em diclorometano; 42,1 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução do composto do título da Preparação 2 (5,0 g; 19,1 mmoles) em diclorometano (100 ml) a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante mais 1 hora e em seguida metanol (5 ml) pré-arrefecido a -78 °C foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e lavada com ácido clorídrico 2 N, água, salmoura, seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, a fim de proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo (3,3 g). 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, b d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m). EMBR: m/z 232 (MH+). PREPARAÇÃO 4 (3S1-3-Amino-3-fenilpropanoato de metilo Uma solução de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de ferc-butila (5,04 g; 22,4 mmoles) em ácido clorídrico metanólico 2,25 M (100 ml), foi aquecida sob refluxo durante 2 Vz horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, basificada com solução saturada de carbonato de sódio até pH 8 e as fases separadas. A camada aquosa foi em seguida extraída com diclorometano (4x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, a fim de proporcionar o composto do título, 3,97 g. 1H-RMN (400 MHz; CDCI3): 6 [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m). EMBR: m/z 180 (MH+). PREPARAÇÃO 5 (3S1-3-í(ferc-Butoxicarboninamino1-3-fenilpropanoato de metila O composto do título da preparação 4 (5,38 g, 30 mmoles) e di-carbonato de di-ferc-butila (8,72 g, 40 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) e solução de hidróxido de sódio 2N (25 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 8,39 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Ô [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, b s), 5,41 (1H, b s), 7,22-7,36 (5H, m). EMBR: m/z 279,7 (MH+) PREPARAÇÃO 6 (3S)-3-f(Ciclobutilcarboninamino1-3-fenilpropanoato de metila Obtido a partir do composto do título da Preparação 4 e cloreto de ciclobutanocarbonila, sob a forma de um sólido castanho com rendimento de 82% utilizando um procedimento semelhante ao da Preparação 2. 1H-RMN (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5Η, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,42 (1H, d), 7,22- 7,38 (5H, m). PREPARAÇÃO 7 (1 S)-3-Oxo-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butilo Hidreto de diisobutilalumínio (1M em diclorometano, 60 ml, 60 mmoles) foi arrefecido até -78°C e adicionado, gota a gota, a uma solução do composto do título da preparação 5 (8,39 g, 30 mmoles) em diclorometano (150 ml) a -78°C. A reação foi agitada durante 90 minutos, em seguida foi adicionado metanol (pré-arrefecido até -78°C) (40 ml). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e vertida dentro de ácido clorídrico 2M (200 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 6,72 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, b s), 5,20 (1H, b s), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s). EMBR: m/z 250,1 (MH+). PREPARAÇÃO 8 Λ/-ΙΥ1 S1-3-Qxo-1 -fenilpropillciclobutanocarboxamida Obtido a partir do composto do título da Preparação 6, sob a forma de um óelo marrom com rendimento de 82% utilizando um procedimento semelhante ao da Preparação 7. 1H-RMN (300 MHz; CDCI3): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, b d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m). PREPARAÇÃO 9 exo-2-(8-Metil-8-azabiciclof3.2.11oct-3-ilHH-isoindole-1,3(2/-/)-diona Azodicarboxilato de dietila (61,36 ml, 0,39 mol) foi adicionado, gota a gota, ao longo de um período de 1 hora a uma mistura de trifenilfosfi-na (102,2 g, 0,39 mol), ftalimida (52,04 g, 0,35 mol) e tropina (50 g, 0,35 mol) em tetrahidrofurano (400 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, a solução extraída com ácido clorídrico (2x1 N) e os extratos aquosos combinados basificados com carbonato de potássio. Esta solução aquosa foi, em seguida, extraída com diclorometano (x3), os extratos orgânicos combinados secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com éter e filtrado, de modo a proporcionar o composto do título (12 g). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cro-matografia de coluna sobre sílica-gel utilizando uma eluição gradiente de díclorometano:metanol (95:5 até 90:10), de modo a proporcionar composto do título adicional (30 g no total). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m). EMBR: m/z 271 (MH+) PREPARAÇÃO 10 exo-3-(1.3-Dioxo-1.3-di-hidro-2/-/-isoindol-2-ih-8-azabiciclo[3.2.noctano-8-carboxilato de etila Cloroformiato de etila (22 ml, 0,2 mol) foi adicionado a uma solução do composto do título da preparação 9 (20 g, 7,4 mmoles) em tolueno (200 ml). A solução foi aquecida até 90°C durante 6 horas, em seguida a mistura foi arrefecida, e o solvente evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido, 22,3 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,68 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m). PREPARAÇÃO 11 exo-3-amino-8-azabiciclof3.2.11octano-8-carboxilato de etila Hidrato de hidrazina (3,73 g, 74,6 mmoles) foi adicionado a uma solução do composto do título da preparação 10 (22,4 g, 68,2 mmoles) em etanol (200 ml) e a reação foi aquecida sob refluxo durante 1¾ horas. Foi adicionada água (500 ml) à mistura arrefecida, esta solução foi acidificada utilizando ácido clorídrico concentrado (100 ml), o precipitado foi separado por filtração e o filtrado aquoso basificado até pH 8 utilizando carbonato de sódio. Esta solução aquosa foi extraída com diclorometano (x3), os extratos orgânicos combinados secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo, 12,7 g. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, b s), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, b s). EMBR: m/z 199 (MH+ ) PREPARAÇÃO 12 8-Benzil-8-azabiciclor3.2.11octan-3-ona Uma solução de 2,5 dimetoxitetrahidrofurano (509, 378 mmoles) em ácido clorídrico 0,025M (160 ml) foi arrefecida até 0°C durante 16 horas. Foram adicionados cloridrato de benzilamina (65 g, 453 mmoles), ácido ce-tomalônico (55 g, 377 mmoles) e uma solução aquosa de acetato de sódio (300 ml, 0,69M) e a reação agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi aquecida até 50°C durante um período suplementar de tempo de 90 minutos e, em seguida, arrefecida em um banho de gelo enquanto se basificava até pH12 com solução de hidróxido de sódio 2N. As camadas foram separadas, e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo marrom residual foi destilado sob pressão reduzida (126°C @ 3mm de Hg), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, 37,81 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d). EMBR: m/z 216,3 (MH+). PREPARAÇÃO 13 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de ferc-butila Uma mistura do composto do título da preparação 12 (15,0 g, 69,7 mmoles) dicarbonato de di-fe/r-butila (18,2 g, 83,4 mmol) e hidróxido de paládio a 20% p/p sobre carbono (3,0 g) em acetato de etila (165 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,269 mPa (39 psi). A mistura foi filtrada através de Arbocel® e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um gradiente de eluição de hexano:éter (100:0 até 50:50), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, o qual cristalizou ao repou- sar, 16,2 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m). PREPARAÇÃO 14 2-(2.2-Dietoxietóxi)-1.1-dietoxietano Glicolaldeído-acetal dietílico (45,4 g, 338 mmoles) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de hidreto de sódio (14,3 g, dispersão a 60% em óleo, 357 mmoles) em xileno (100 ml), e a reação foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi adicionado bromoacetaldeído-acetal dietílico (100 g, 507 mmoles). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 20 horas, em seguida arrefecida até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e a solução residual foi destilada sob pressão reduzida (80°C @ 6 mm de Hg), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, 60,8 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t). EMBR: m/z 269 (MNH4+). PREPARAÇÃO 15 9-Benzil-3-oxa-9-azabiciclof3.3.nnonan-7-ona Uma solução do composto do título da preparação 14 (53,6 g, 214 mmoles) em ácido clorídrico 0,025M (90 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foram adicionados cloridrato de benzilamina (30,7 g, 213 mmoles), ácido cetomalônico (26 g, 178 mmoles), e uma solução de acetato de sódio (8 g, 97 mmoles) em água (180 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida aquecida até 50°C durante 3 horas. A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo enquanto se basificava até pH12 utilizando solução de hidróxido de sódio 1N. As camadas foram separadas, e a fase aquosa extraída com acetato de etila (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando acetato de etila como eluente, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 41,5 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d). EMBR: m/z 232,1 (MH+). PREPARAÇÃO 16 7-Oxo-3-oxa-9-azabiciclof3.3.11nonano-9-carboxilato de ferc-butila Uma mistura do composto do título da preparação 15 (10 g, 43,2 mmoles), hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (2 g) e di-terc-dicarbonato de butila (11,32 g, 51,8 mmoles) em acetato de etila (100 ml) foi hidrogenada sob 0,276 mPa (40 psi) de hidrogênio durante 16 horas à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Arbocel® e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanol (98:2 até 94:6), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 9,80 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45 (1H, m). EMBR: m/z 264,0 (MNa+) PREPARAÇÃO 17 9-Alil-3-tia-9-azabiciclof3.3.nnonan-7-ona Uma solução de tiodiglicolaldeído-bis(acetal dietílico) (30 g, 112,3 mmoles) (Carbohydr. Res. 1981 90(2) 309) em ácido clorídrico 0,025M (90 ml) foi agitada a 100°C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e foram adicionados cloridrato de alilamina (13,65 g, 146 mmoles), ácido cetomalônico (16,4 g, 112,7 mmoles) e acetato de sódio (5,1 g, 62 mmoles) em água (180 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida aquecida até 50°C durante 2 horas. A reação foi arrefecida em um banho de gelo enquanto se basifica-va até pH12 com solução de hidróxido de sódio 1N. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro-matografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometa-no:metanol (99:1), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido rosa, 6,41 g. 1H RMN (400 MHz, CD3CI3): δ [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m). PREPARAÇÃO 18 3-fr(Trifluorometinsulfonillóxi)-8-azabicicloí3.2.11oct-2-eno-8-carboxilato de ferc-butila Diisopropilamina de lítio (2M em hexanos) (36 ml, 71 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada do composto do título da preparação 13 (13,41 g, 59 mmoles) em tetrahidrofurano a 78°C, e a reação agitada durante 2 horas. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de A/-(5-cloro-2-piridil)triflimida (25,71 g, 65,45 mmoles) em tetrahidrofurano (60 ml) e a reação foi agitada durante 2 horas a -78°C, em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi partilhada entre diclorometano e água, as camadas separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna óxido de alumínio ativado básico utilizando um gradiente de eluição de di-clorometano:metanol (100:0 até 98:2), de modo a proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo, 14,1 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, s b), 1,90-2,10 (3H, b m), 2,25 (1H, s Ig), 3,00 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6,10 (1H, s). EMBR: m/z 357 (MH+) PREPARAÇÃO 19 3-Metil 8-azabicicloí3.2.noct-2-eno-3.8-dicarboxilato de S-íterc-butila) Uma mistura do composto do título da preparação 18 (14,1 g, 39,4 mmoles), acetato de paládio (270 mg), trifenilfosfina (620 mg, 2,37 mmoles), trietilamina (11 ml, 78,9 mmoles) e metanol (60 ml) foi agitada em /V,/V-dimetilformamida (150 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de monóxido de carbono durante 12 horas. A solução foi partilhada entre água e acetato de etila, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água, em seguida salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanol (100:0 até 95:5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo preto, 10,4 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m), 1,95 (2Η, m), 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2,90 (1H, b m), 3,70 (3H, s), 4,304,50 (2H, b m), 7,10 (1H, s). EMBR: m/z 535,2 (2MH+) PREPARAÇÃO 20 Ácido 8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclof3.2.11octano-3-exo-carboxíiico Uma mistura do composto do título da preparação 19 (10,4 g, 38,9 mmoles) e níquel Raney® (4 g) em metanol (70 ml) foi agitada sob 0,414 mPa (60 psi) de hidrogênio durante 7 horas à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Celite® e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido branco obtido foi agitado com hidróxido de sódio (1,32 g, 33 mmoles), água (10 ml) e tetrahidrofurano (70 ml) durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi partilhada entre água e diclorometano, as camadas separadas e a fase aquosa foi extraída com di-clorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano: metanol (98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, 3,23 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 4,25 (2H, b d). EMBR: m/z 279,0 (MNa+). PREPARAÇÃO 21 8-Benzil-8-azabiciclor3.2.11octan-3-ona Uma mistura do composto do título da preparação 12 (17,72 g, 82 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (5,72 g, 82 mmoles) e piridina (7,2 ml, 89 mmoles), foi aquecida sob refluxo em etanol (500 ml) durante 20 horas. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e diluída com solução saturada de carbonato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre dicloro-metano e água, as camadas separadas e a camada aquosa extraída com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido marrom pálido, 18,10 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, b m), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). m/z 231,2 (MH+) PREPARAÇÃO 22 3-e/?do-ÍBenzilamino)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato de ferc-butila Uma solução do composto do título da preparação 13 (10,0 g, 44,4 mmoles), benzilamina (4,85 ml, 49,7 mmoles) e triacetoxiborohidreto de sódio (14,11 g, 66,6 mmoles) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente em uma mistura de ácido acético glaciakdiclorometano (290 ml) (1:9). Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila, lavado com solução saturada de carbonato de sódio e, em seguida, água. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclo-rometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 7,00 g. 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3): δ [ppm] 1,42-1,48 (11 Η, m), 1,52- 1,61 (2Η, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m). PREPARAÇÃO 23 9-Benzil-3-oxa-9-azabiciclof3.3.11nonan-7-ona-oxima Uma solução do composto do título da preparação 15 (7 g, 30 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (2,31 g, 33 mmoles) e piridina (3 ml, 37 mmoles) em etanol (300 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e adicionou-se solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre água e diclorometano e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano adicional (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido castanho-pálido, 6,6 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, s Ig), 3,12 (1H, s), 3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H, m). EMBR: m/z 247,1 (MH+) PREPARAÇÃO 24 7-encfo-(Benzilamino1-3-oxa-9-azabiciclor3.3.11-nonano-9-carboxilato de terc- butila Uma mistura do composto do título da preparação 16 (9,80 g, 40,6 mmoles), benzilamina (5,32 ml, 48,7 mmoles), triacetoxiborohidreto de sódio (12,9 g, 60,9 mmol), e ácido acético glacial (2,5 ml) em diclorometano (120 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi basificada até pH 8 utilizando solução aquosa saturada de carbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo, 2,45 9- 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,58-3,72 (4H. m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d), 4,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,30 (4H, m). EMBR: m/z 333,3 (MH+) PREPARAÇÃO 25 9-Alil-3-tia-9-azabiciclof3.3.11nonan-7-ona-oxima O composto do título da preparação 17 (6,4 g, 32,4 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (2,48 g, 37,7 mmoles) e piridina (3,2 ml, 39 mmoles) foram aquecidos sob refluxo em etanol (140 ml) durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre solução saturada de carbonato de sódio e diclorometano, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido castanho, 6,33 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,15-2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, sig)· EMBR: m/z 212,9 (MH+) PREPARAÇÃO 26 8-Benzil-8-azabicicloí3.2.11octan-3-exo-amina Uma solução do composto do título da preparação 21 (18,10 g, 79 mmoles) em pentanol (500 ml) foi aquecida sob refluxo com adição de sódio em porções (22,0 g, 957 mmoles) ao longo de 2 ΛΑ horas. A reação foi, em seguida, aquecido sob refluxo durante um período suplementar de tempo de 2 horas, em seguida arrefecida até 0°C em um banho de gelo e adicionou-se água até não se desenvolver mais gás hidrogênio. A mistura foi acidificada utilizando ácido clorídrico 6N e as fases separadas. A camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico 6N (3x), os extratos aquosos combinados foram basificado até pH12 com pastilhas de hidróxido de sódio (400 g) e a solução aquosa extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, 15,65 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, m Ig), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, m Ig), 2,00 (2H, m Ig), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, s Ig), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d). EMBR: m/z 217,3 (MH+). PREPARAÇÃO 27 3-encfo-Amino-8-azabicicloí3.2.1loctano-8-carboxilato de ferc-butila Uma mistura do composto do título da preparação 22 (7,00 g, 22,1 mmoles), formato de amônio (7,00 g, 111 mmoles) e hidróxido de paládio a 20% p/p sobre carbono (700 mg) em etanol (200 ml) foi aquecida até 50°C, até cessar o desenvolvimento de gás. A mistura arrefecida foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, 4,70 g. EMBR: m/z 227,2 (MH+) PREPARAÇÃO 28 9-Benzil-3-exo-oxa-9-azabiciclo[3.3.11non-7-il-amina O composto do título foi obtido (64%) a partir do composto do título da preparação 23, utilizando um procedimento semelhante ao descrito na preparação 26. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m). EMBR: m/z 233,1 (MH+) PREPARAÇÃO 29 7-encfo-Amino-3-oxa-9-azabiciclor3.3.11nonano-9-carboxilato de ferc-butilo Uma mistura do composto do título da preparação 24 (2,45 g, 7,7 mmoles) e paládio a 10% sobre carbono (300 mg) em acetato de etila (40 ml) foi hidrogenada a 0,345 mPa (50 psi) durante 36 horas a 50°C. A reação arrefecida foi filtrada através de Arbocel® e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de dic!orometano:metanol: amônia 0,88 (79:20:1), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, 1,44 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2Η, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, m). EMBR: m/z 242,5 (MH+) PREPARAÇÃO 30 9-Alil-3-tia-9-azabiciclof3.3.1 lnon-7-il-exo-amina O composto do título da preparação 25 (5,33 g, 25,1 mmoles) foi aquecido sob refluxo em pentanol (200 ml) com adição de sódio em porções (5,8 g, 251,1 mmoles) ao longo de 1 hora. A reação foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante um período suplementar de tempo de 2 horas, em seguida arrefecida até 0°C em um banho de gelo e adicionou-se água até não se desenvolver mais gás hidrogênio. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 6N, as camadas separadas e a fase orgânica extraída com 6N ácido clorídrico (3x). Os extratos aquosos combinados foram basificado até pH12 utilizando pastilhas de hidróxido de sódio e a solução extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida e secas por congelação a partir de água/acetonitrila, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó marrom, 4,73 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m), 5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m). EMBR: m/z 199,1 (MH+) PREPARAÇÃO 31 exo 3-(2-NitroanilinoV8-azabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de etila Uma mistura do composto do título da preparação 11 (12,7 g, 64,1 mmoles), carbonato de potássio (9,0 g, 65,1 mmoles) e 1 -flúor-2-nitrobenzeno (7,44 ml, 70,5 mmoles) em Λ/,/V-dimetilformamida (30 ml) foi aquecida a 150°C durante 2 1/2 horas. A reação arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre água e acetato de etila. As fases foram separadas, a camada orgânica seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (100:0 até 98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido, 16,9 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, b s), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m). EMBR: m/z 320 (MH+) PREPARAÇÃO 32 /V-(8-Benzil-8-azabicicloí3.2.11oct-3-in-exo-/V-(2-nitrofenil)amina O composto do título da preparação 26 (8,478, 39 mmoles), 1-flúor-2-nitrobenzeno (4,55 ml, 43 mmoles) e carbonato de potássio (5,50 g, 40 mmoles) foram aquecidos até 120°C em Λ/,/V-dimetilformamida durante 4 1/2 horas. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometa-no:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido laranja/amarelo brilhante, 8,80 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, b d), 8,16 (1H, d). EMBR: m/z 338,5 (MH+). PREPARAÇÃO 33 3-enç/o-(2-Nitroanirmo1-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato de terc-butila Uma mistura do composto do título da preparação 27 (4,69 g, 20,7 mmoles), 1-flúor-2-nitrobenzeno (3,21 g, 22,7 mmol) e carbonato de potássio (3,21 g, 23,3 mmoles) foi aquecida durante 2 horas em N,N-dimetilformamida (75 ml) a 100°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As soluções orgânicas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo laranja brilhante, o qual cristalizou ao repousar, 7,50 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80-1,87 (2H, m), 2,00-2,16 (4H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 6,60-6,74 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, d), 7,39-7,45 (1H, m), 8,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77 (1H, m). PREPARAÇÃO 34 A/-í(1R5S)-3-Benzil-3-azabicicloí3.1.01hex-6-in-/V-(2-nitrofeninamina Carbonato de potássio (4,59 g, 33,2 mmoles), seguido de 1-flúor-2-nitrobenzeno (1,87 g, 13,3 mmoles) foram adicionados a uma solução de (1R,5S)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamina (WO 9318001), (2,50 g, 13,3 mmoles) em A/,A/-dimetilformamida (40 ml), e a mistura reacio-nal agitada a 130°C durante 18 horas. A mistura arrefecida foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etila e água, as fases separadas, e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo castanho residual foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um gradiente de eluição de pentano:acetato de etila (95:5 até 90:10), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma cristalina laranja, 3,11 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, s Ig), 8,16 (1H, m). EMBR: m/z 309,8 (M+) PREPARAÇÃO 35 A/-(9-Benzil-3-oxa-9-azabicicloí3.3.11non-7-in-A/-(2-nitrofenin-exo-amina O composto do título foi obtido (63%), sob a forma de um sólido cor-de-laranja/amarelo, a partir do composto da preparação 28, seguindo o procedimento descrito na preparação 32. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d). EMBR: m/z 354,1 (MH+) PREPARAÇÃO 36 7-endo-(2-Nitroanilino1-3-oxa-9-azabiciclof3.3.11-nonano-9-carboxilato de ferc-butila O composto do título foi obtido, sob a forma de um óleo cor-de- laranja amarelo (99%), a partir do composto do título da preparação 29, e de 1-flúor-2-nitrobenzeno, seguindo o procedimento descrito na preparação 32. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m). 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m). 6,60 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d), 9,22 (1H, d). EMBR: m/z 364,1 (MH+) PREPARAÇÃO 37 /V-(9-Alil-3-tia-9-azabicicloí3.3.11non-7-i0-A/-(2-nitrofeni0-exo-amina O composto do título foi obtido, sob a forma de um óleo cor-de-laranja amarelo (53%), a partir do composto do título da preparação 30, e 1-flúor-2-nitrobenzeno, seguindo o procedimento descrito na preparação 32. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d). 7,40 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,15 (1H, d). EMBR: m/z 320,3 (MH+) PREPARAÇÃO 38 3-exo-(2-AminoanilinoV8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxilato de etilo Uma mistura do composto do título da preparação 31 (16,9 g, 52,9 mmoles), e paládio a 10% sobre carvão vegetal (2,0 g) em metanol (50 ml) e acetato de etila (300 ml), foi hidrogenada a 1 atm de hidrogênio, e temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi filtrada através de Ar-bocel®, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido escuro, 14,7 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, s Ig), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, s Ig), 6,65-6,80 (4H, m). EMBR: m/z 290 (MH+) PREPARAÇÃO 39 A/?-(8-Benzil-8-azabiciclo[3.2.11oct-3-in-exo-1.2-benzenodiamina Uma mistura do composto do título da preparação 32 (8,80 g, 26 mmoles) e paládio a 10% sobre carbono (1,0 g) em acetato de etila (300 ml) e metanol (50 ml) foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado removido sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo marrom-escuro, 7,23 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52-3,67 (3H, m), 6,60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). EMBR: m/z 308,6 (MH+) PREPARAÇÃO 40 A/-e/?do-(2-Aminofenih-8-azabicicloí3.2.1 loct-3-ihamina Dihidrato do cloreto de estanho (II) (25,0 g, 111 mmoles) foi adicionado em cinco porções iguais de 5 g a uma solução do composto do título da preparação 33 (7,50 g, 21,6 mmoles) em etanol (200 ml) ao longo de um período de 25 minutos e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo tratado com solução de hidróxido de sódio 6M até ficar básico. Foi adicionado acetato de etila, a mistura foi filtrada através de Celite e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo incolor, 3,10 g. EMBR: m/z 218,3 (MH+) PREPARAÇÃO 41 /V-(2-Aminofenin-A/-(3-benzil-3-azabiciclor3.1.01hex-6-il)amina Pó de ferro (2,44 g, 43,6 mmoles) e cloreto de cálcio (269 mg, 2,42 mmoles) foram adicionados a uma solução do composto do título da preparação 34 (1,50 g, 4,85 mmol), e a reação aquecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura arrefecida foi filtrada através de Celite®, lavando com etanol, o filtrado evaporado sob pressão reduzida, e submetido a azeotropia com tolueno. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando diclorometano:metanol:amônia 0,88 (97,5:2,5: 0,25) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo marrom-escuro, 751 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,81 (1H, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,95(1 H, m), 7,26 (5H, m). EMBR: m/z 280,8 (MH+) PREPARAÇÃO 42 A/*-(9-Benzil-3-oxa-9-azabiciclof3.3.11non-7-il)-1.2-exo-benzenodiamina Uma mistura do composto do título da preparação 35 (4 g, 11 mmoles) e paládio a 10% sobre carbono (0,5 g) em acetato de etila (60 ml) foi hidrogenada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 4 horas à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de Arbocel® e o solvente foi removido sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 2,87 g. 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3): δ [ppm] 1,80 (2Η, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s). 3,17 (1H, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d). EMBR: nVz 323,7 & 325,3 (MH+) PREPARAÇÃO 43 7-encfo-(2-AminoanirmoV3-oxa-9-azabicicloí3.3.1lnonano-9-carboxilato de te/r-butila O composto do título foi obtido, sob a forma de um óleo escuro (97%), a partir do composto do título preparação 36, seguindo o procedimento descrito na preparação 42. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,00 (2H, b s), 1,50 (9H, s), 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 (2H, m), 3,70-3,85 (5H, m), 4,00 (1H, b s), 4,10 (1H, b s), 6,62 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m). EMBR: m/z 334,1 (MH+) PREPARAÇÃO 44 /Vy-(9-Alil-3-tia-9-azabiciclof3.3.nnon-7-i0-1.2-exo-benzenodiamina Uma mistura do composto do título da preparação 37 (3,9 g, 12,211 mmoles), pó de ferro (10 g) e ácido acético glacial (10 ml) foi aquecida até refluxo em água:etanol (2:1 150 ml) durante 1 hora. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente, basificada com solução de hidróxido de sódio 1M e diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada, as camadas separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo castanho, 3,7 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, b s), 3,20-3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m). EMBR: m/z 290,1 (MH+) PREPARAÇÃO 45 3-exo-(2-Metil-7H-benzimidazol-1-ih-8-azabiciclor3.2.n-octano-8-carboxilato de etilo Uma solução do composto do título da preparação 38 (14,7 g, 50,8 mmoles) em ortoacetato de trietila (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A reação arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo castanho, que cristalizou ao repousar, 15,9 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, b s), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m). EMBR: m/z 314 (MH+) PREPARAÇÃO 46 1-(8-Benzil-8-azabiciclof3.2.11octan-3-in-exo-2-metil-1H-benzimidazol Uma mistura do composto do título da preparação 39 (17,00 g, 55 mmoles) foi aquecida sob refluxo em ortoacetato de trietila (250 ml) durante 16 horas, em seguida arrefecida. O ortoacetato de trietila em excesso foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo e ácido 4-toluenossulfônico (3,00 g) foram aquecidos sob refluxo em tolueno (250 ml) durante 18 horas. A mistura arrefecida foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo suspenso em diclorometano, e lavado com solução saturada de carbonato de sódio, água e salmoura. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, 18,32 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6 [ppm] 1,65-1,74 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (5H, m), 3,40 (2H, b s), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m). EMBR: m/z 331,9 (MH+) PREPARAÇÃO 47 1-(3-Benzil-3-azabicicloí3.1.01hex-6-in-2-metil-1/-/-benzimidazol Uma solução do composto do título da preparação 41 (751 mg, 2,69 mmoles) em anidrido acético (10 ml) foi agitado a 130°C durante 18 horas. A solução arrefecida foi basificada até pH 8 utilizando solução aquo-sa saturada de bicarbonato de sódio, e esta mistura foi extraída com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O óleo marrom residual foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando diclorometano:metanol:amônia 0,88 (97,5:2,5:0,25) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo marrom, 200 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m), 7,64 (1H, m). EMBR: m/z 304,0 (MH+) PREPARAÇÃO 48 3-(3-exo-H-f(Metilsulfoninamino1benzil)-1.2.4-oxadiazol-5-iQ-8-azabiciclo í3.2.11octano-8-carboxilato de ferc-butilo Uma solução do composto do título da preparação 20 (1,0 g, 3,91 mmoles) em diclorometano (10 ml) foi tratada com A/-etildiisopropila-mina (815 μΙ, 4,69 mmoles). Foi adicionado hexafluorofosfato de bis(tetra-metileno)fluoroformamidínio (1,48 g, 4,68 mmoles) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foram adicionados ácido N-hidróxi-2{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etanimídico (J. Med. Chem. 1993; 36(11); 1529), (1,14 g, 4,69 mmoles) e /V-etildiisopropilamina (680 μΙ, 3,91 mmoles), a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida aquecida até 50°C, a fim de concentrar a solução. Foi adicionado dioxano (20 ml), a solução foi aquecida até 120°C durante 3 horas, arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e basificada com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas, a fase aquosa extraída com acetato de etila, e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano: metanol (98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo, 1,48 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m), 1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (1H, b s), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m). PREPARAÇÃO 49 9-Benzil-7-(2-Metil-exo-7H-benzimidazol-1-in-3-oxa-7-azabiciclor3.3.nno- nano Uma mistura do composto do título da preparação 42 (2,87 g, 8,9 mmoles) em ortoacetato de trietila (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura reacional arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando acetato de etila:pentano (20:80) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo, 1,47 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m). EMBR: m/z 348,1 (MH+) PREPARAÇÃO 50 7-(2-Metil-encfo-7/-/-benzimidazol-1-in-3-oxa-9-azabiciclo-f3.3.nnonano-9-carboxilato de ferc-butila Uma solução do composto do título da preparação 43 (1,88 g, 5.6 mmoles) em ortoacetato de trietila (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em tolueno (250 ml). Foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (300 mg, 1,57 mmol) e a reação aquecida sob refluxo durante 2 horas, em seguida arrefecida. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo suspenso em acetato de etila, e lavado com solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, 1,64 g.
Encontrado: C, 67,00; H, 7,67; N, 11,64%. C2oH27N303 requer C, 67,20; H, 7,67; N 11,64%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m). EMBR: m/z 358,2 (MH+) PREPARAÇÃO 51 9-ANI-7-Í 2-Metil-exo-1 H-benzimidazol-1 -iD-3-tia-9-azabicicloí3.3.1 Inonano Uma solução do composto do título da preparação 44 (3,68 g, 12,21 mmoles) foi aquecida sob refluxo em ortoacetato de trietila (20 ml) durante 16 horas. O ortoacetato de trietila em excesso foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano: metanol (99,5:1). O produto foi suspenso em tolueno (80 ml), foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (catalítico), e a mistura aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido de cor castanho, 1,25 g.
Encontrado: C, 67,81; H, 7,44; N, 12,86%.
Ci8H23N3S;0,35H2O requer C, 67,61; H, 7,47; N, 13,14%, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3Η, s), 2,80-2,90 (2H, m ), 3,30-3,60 (6H, m), 5,10-5,40 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,71 (1H, m). EMBR: m/z 314 (M+H+) PREPARAÇÃO 52 exo 1-f8-Azabiciclor3.2.Hoct-3-in-2-metil-1H-benzimidazol Uma mistura do composto do título da preparação 45 (1,3 g, 4,15 mmoles) em ácido clorídrico (6N, 30 ml) foi aquecida até 120°C durante 20 horas. A mistura reacional arrefecida foi basificada com hidróxido de sódio solução (15%) e a solução extraída com diclorometano (x4). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO^, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando diclorometano:metanol:amônia 0,88 (95:5:0,5) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido, 620 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m). EMBR: m/z 242 (MH+) MÉTODO ALTERNATIVO
Formato de amônio (2,82 g, 44,8 mmoles) foi adicionado ao composto do título da preparação 46 (2,84 g, 8,6 mmoles) e hidróxido de paládio (2,0 g) em etanol (60 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 1/2 horas e a reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e filtrada através de Arbocel®. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, 1,74 9· 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3): δ [ppm] 1,74-1,87 (4Η, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, b m), 4,56 (1H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m). EMBR: m/z 242,1 (MH+) PREPARAÇÃO 53 Di-cloridrato de endo 1-(8-azabiciclof3.2.11oct-3-ilV2-metil-1H-benzimidazol Uma solução do composto do título da preparação 40 (2,0 g, 9,2 mmol) e ortoacetato de trietila (50 ml) foram aquecidos sob refluxo a 150°C durante 1 hora. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, em seguida água. A solução orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de ácido clorídrico metanólico 2,25M e aquecido sob refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, 1,05 g. 1H RMN (400 MHz, D20): δ [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m). PREPARAÇÃO 54 endo 1 -(8-Azabiciclor3.2.11oct-3-il)-1 H-benzimidazol Uma solução do composto do título da preparação 40 (1,10 g, 5,06 mmoles) em 30 ml de ortoformato de trietila foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi aquecido sob refluxo durante 1 hora em 30 ml de dioxano:ácido clorídrico concentrado (2:1). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (x3). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma goma, 540 mg. EMBR: m/z 228 (MH+) PREPARAÇÃO 55 1 -(3-Azabiciclor3.1.01hex-6-il)-2-metil-1 H-benzimidazol Uma mistura do composto do título da preparação 47 (200 mg, 0,70 mmol), formato de amônio (1,4 g, 22,2 mmoles), e paládio a 10% sobre carbono (90 mg) em metanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura reacional arrefecida foi filtrada através de Celite®, com lavagem por meio de uma quantidade suplementar de metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a originar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando diclorometano:metanol:amônia 0,88 (95:5:1) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título, 56 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m). EMBR: m/z 214,5 (MH+) PREPARAÇÃO 56 /V-(4(r5-exo-(8-Azabiciclof3.2.Hoct-3-iO-1.2.4-oxadiazol-3- ilImetiDfenihmetanossulfonamida Uma solução do composto do título da preparação 48 (1,48 g, 3,20 mmoles) em ácido clorídrico 4M em dioxano (15 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso partilhado entre diclorometano e solução de carbonato de sódio. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanol: amônia 0,88 (98:2:0 até 89:10:1), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido castanho, 375 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, b s), 3,62 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m). EMBR: m/z 363,1 (MH+). PREPARAÇÃO 57 7-(exo-2-MetiM /-/-benzimidazol-1 -i0-3-oxa-9-azabicicloí3.3·11nonano Formato de amônio (1 g, 15,8 mmoles) foi adicionado ao composto do título da preparação 49 (1,12 g, 3,2 mmoles) e hidróxido de paládio (0,1 g) em etanol (50 ml), e a mistura aquecida sob refluxo durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e filtrada através de Arbocel®. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (97:3:0 até 89:5:1), de modo a proporcionar o composto do título, 651 mg.
Encontrado: C, 67,86; H, 7,79; N, 15,47%.
Ci5H19N2O;0,5H2O requer C, 67,64; H, 7,57; N 15,78%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,90-4,00 (4H, m), 5,07 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d). EMBR: m/z 258,2 (MH+) PREPARAÇÃO 58 7-encfo-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-in-3-oxa-9-azabiciclof3.3.nnonano Uma solução do composto do título da preparação 50 (1,64 g, 4,59 mmoles) e ácido clorídrico 4M em dioxano (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo basificado até pH 8 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido escuro, 1,08 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,20 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m). EMBR: m/z 258,1 (MH+) PREPARAÇÃO 59 7-(exo-2-Metil-1 /-/-benzimidazol-1 -in-3-tia-9-azabicicloí3.3.nnonano Tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio (176 mg 0,192 mmol) e 1,4 bis(difenilfosfino)butano (82 mg, 0,192 mmol) foram agitados durante 30 minutos em tetrahidrofurano. Foi adicionada uma solução do composto do título da preparação 51 (1,2 g, 3,80 mmoles) e ácido 2-mercaptobenzóico (0,70 g, 4,6 mmoles) em tetrahidrofurano (10 ml) e a solução agitada durante 16 horas, em seguida evaporada sob pressão reduzida. O sólido vermelho foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol (97:3). O produto foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido castanho, 0,66 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,1-7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m). EMBR: m/z 274,3 (MH+) PREPARAÇÃO 60 Ácido 1 -f(benzilóxi1carbonill-3-azetidinocarboxílico Uma solução de ácido 3-azetidinocarboxílico (0,509, 4,9 mmoles), cloreto de trimetilsilila (1,25 ml, 9,8 mmoles) e /V-etildiisopropilamina (2,20 ml, 12,6 mmoles) foi aquecida sob refluxo em diclorometano (20 ml) durante 20 minutos. A mistura reacional foi arrefecida em um banho de gelo e adicionou-se cloroformato de benzila (0,92 ml, 6,4 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas antes da têmpera com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi acidificada até pH2 com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo marrom, 1,01 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m). EMBR:m/z 253,1 (MNH4+). PREPARAÇÃO 61 Ácido 1 -íterc-butoxicarbonill-3-azetidinocarboxílico Di-ferc-dicarbonato de butila (3,02 g, 13,8 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de ácido 3-azetidinocarboxílico (1 g, 10 mmoles) e carbonato de potássio (1,8 g, 13 mmoles) em água (18 ml) e dioxano (18 ml) a 0°C, com agitação e deixou-se aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado até pH 4 por meio da adição de solução de ácido cítrico 1M e extraiu-se com diclorometano (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água em seguida salmoura, secos (MgS04), filtrados e o solvente evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 2,1 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m), 4,14 (4H,m). EMBR: m/z 200 (MH ). PREPARAÇÃO 62 (1S1 3-íexo 3-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fe-nilpropilcarbamato de ferc-butilo Triacetoxiboro-hidreto de sódio (395 mg, 1,86 mmol) e ácido acético glacial (75 mg, 1,25 mmol) foram adicionados a uma solução dos compostos em epígrafe das preparações 52 (300 mg, 1,24 mmol) e 7 (341 mg, 1,37 mmol) em diclorometano (10 ml), e a reação agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi basificada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, e extraiu-se com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, 444 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m), 1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,87 (1H, s), 6,50 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,66 (1H, d). EMBR: m/z 475 (MH+) PREPARAÇÃO 63 Í1S1 3-íencfo 3-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-i0-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butilo Uma solução dos compostos em epígrafe das preparações 7 (480 mg, 1,93 mmol), e 53 (600 mg, 1,91 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (600 mg, 2,83 mmoles) foram agitados, em conjunto, em uma mistura de 30 ml de ácido acético glaciahdiclorometano (1:9) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo basificado com NaOH 6N, em seguida extraído com diclorome-tano (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 900 mg. EMBR: m/z 475,1 (MH+) PREPARAÇÃO 64 (1S)-3-í3-exo-(3-f4-í(Metilsulfoninamino1benzil)-1.2.4-oxadiazol-5-in-8-azabicicloí3.2.1 loct-8-il1-1 -fenilpropilcarbamato de terc-butilo O composto do título foi preparado a partir dos compostos em epígrafe das preparações 7 e 56, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 62. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometa-no:metanol (99:1 até 98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, 392 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, b s), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10-7,30 (9H, m). PREPARAÇÃO 65 (1S)-3-í7-(exo-2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-ih-3-oxa-9-azabiciclor3.3.nnon-9-ill-l-fenilpropilcarbamato de terc-butilo O composta do título foi obtido, sob a forma de um sólido branco (90%), a partir dos compostos em epígrafe das preparações 7 e 57, seguindo o procedimento da preparação 64.
Encontrado: C, 69,10; H, 7,91; N, 10,47%. C29H38N4O3;0,8H2O requer C, 68,97; H, 7,90; N 10,37%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m). 7,42 (1H, d), 7,70 (1H, d). EMBR: m/z 491,2 (MH+) PREPARAÇÃO 66 (1S1-3-í7-(exo-2-Metil-1H-benzimidazol-1-in-3-tia-9-azabicicloí3.3.nnon-9-ill-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butilo O composto do título foi obtido, sob a forma de um sólido branco (77%), a partir dos compostos em epígrafe das preparações 7 e 59, seguindo o procedimento da preparação 64. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, b s), 6,0 (1H, b s), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1 Η, d). EMBR: m/z 507,1 (MH+) PREPARAÇÃO 67 (1 S1-3-fexo-3-(2-Metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropilamina Uma solução do composto do título da preparação 62 (1,00 g, 2,1 mmoles) e ácido trifluoroacético (8 ml) em diclorometano (20 ml) foi agitada durante 60 horas à temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo temperado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Esta mistura aquosa foi extraída com diclorometano (3x) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, 600 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60-1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, b m), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,64-7,69 (1H, m). EMBR: m/z 375,6 (MH+). PREPARAÇÃO 68 (1S)-3-íencío-3-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1-1- fenilpropilamina Uma solução do composto do título da preparação 63 (900 mg, 1,90 mmol) foi agitada durante 1 hora a 40°C em uma mistura de 30 ml de diclorometano:ácido trifluoroacético (4:1). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo basificado com solução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 330 mg. EMBR: m/z 375,2 (MH+) PREPARAÇÃO 69 (1S1-3-f7-ençfo-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-ih-3-oxa-9-azabicicloí3.3.11non-941)-1 -fenil-1 -propanamina Uma mistura dos compostos em epígrafe das preparações 58 (500 mg, 1,94 mmol), e 7 (533 mg, 2,13 mmoles), triacetoxiborohidreto de sódio (618 mg, 2,91 mmoles), e ácido acético glacial (115 ml) em diclorometano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A reação foi diluída com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (Na2S04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. A espuma castanha resultante foi agitada em ácido clorídrico 4M em dioxano (20 ml) durante 1 hora. O excesso de solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada aquo-sa foi extraída com diclorometano (3x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2S04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido marrom, 729 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2Η, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m). EMBR:m/z 391,1 (MH+) PREPARAÇÃO 70 Tricloridrato de (1 S1-3-[7-(exo-2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -iP-3-oxa-9-azabici-clof3.3.11non-9-ill-1 -fenil-1 -propanamina Uma solução do composto do título da preparação 65 (1,10 g, 2,24 mmoles) em ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 1,30 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2,45-2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,30(1 H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, b s), 9,10 (1H, d), 12,28 (1H, b s). EMBR:m/z 391,2 (MH+) PREPARAÇÃO 71 3-ííf (1 S1-3-í3-exo-(2-Metil-1 H-benzimidazol-1 “ih-8-azabicicloí3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)amino1carbonil1-1-azetidinocarboxilato de benzilo Uma solução do composto do título da preparação 67 (222 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada ao composto do título da preparação 60 (136 mg, 0,58 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etil-carbodiimida (136 mg, 0,71 mmol), N-etildiisopropilamina (108μΙ, 0,62 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol) em diclorome-tano (5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco (MgS04), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O sólido residual marrom pálido foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 279 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,62-1,72 (2H, b m), 1,76 (2H, m), 1,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3H, m), 2,58-2,68 (4H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, b m), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08-7,24 (3H, m), 7,28-7,41 (9H. m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m). EMBR: m/z 592,6 (MH+). PREPARAÇÃO 72 1-\m S)-3-exo-f3-(2-Metil-1 /-/-benzimidazol-1 -in-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-ill-1 -feniIpropiDaminolcarbonillciclopentilcarbamato de terc-butilo O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido branco (85%), a partir do composto do título da preparação 67 e ácido 1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclopentanocarboxílico (J. Med. Chem. 14; 1971; 904), (61 mg, 0,27 mmol), seguindo o procedimento descrito na preparação 71. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20-2,37 (2H, b m), 2,37-2,64 (7H, m), 3,41 (2H, b s), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, b m), 5,16 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, b m), 7,63-7,71 (1H, m). EMBR: m/z 586,1 (MH+). PREPARAÇÃO 73 (1SV3-endo-r3-(1H-Benzimidazol-1-ilV8-azabiciclo[3.2.noct-8-iH-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo Uma mistura dos compostos em epígrafe das preparações 7 (592 mg, 2,37 mmoles), e 54 (540 mg, 2,37 mmoles) e triacetoxiborohidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmoles) foram agitados, em conjunto, em uma mistura de 25 ml de ácido acético glacial:diclorometano (1:9) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo suspenso em solução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 750 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,35-1,48 (9H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m), 2,29-2,37 (2H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m), 6,63-6,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m), 7,39-7,53 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,05 (1H, s) PREPARAÇÃO 74 3-IYf (1 S)-3-efldo-f3-( 1 H-Benzimidazol-1 -il)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-in-1 -fenilpropil)amino)carbonill-1 -azetidinocarboxilato de terc-butilo Uma solução do composto do título da preparação 73 (750 mg, 1,63 mmol) foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente em uma mistura de diclorometano:ácido trifluoroacético (4:1), (20 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi basificado utilizando solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com dicloro-metano (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 480 mg.
Uma mistura desta amina intermediária (480 mg, 1,33 mmol), o composto do título da preparação 61 (250 mg, 1,33 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (280 mg, 1,46 mmol) foram agitados, em conjunto, durante 1 hora à temperatura ambiente em diclorometano (10 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água. A solução orgânica foi seca (MgSCXt), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclorometa-no:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 730 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,29-2,35 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,02-4,18 (4H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,19-5,26 (1H, m), 7,00-7,13 (1H, b s), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, s). EMBR: m/z 544,4 (MH+) PREPARAÇÃO 75 A/-(8-Benzil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-in-3-exo-(4-fluorofeniDpropanamida O composto do título da preparação 26 (2,0 g, 9,2 mmoles) foi adicionado ao ácido 4-fluorofenilacético (1,42 g, 9,2 mmoles), A/-etildiisopro-pilamina (1,6 ml, 9,2 mmoles), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,77 g, 9,2 mmoles), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,41, 9,2 mmoles) em diclorometano (20 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida foi adicionada solução aquosa saturada de carbonato de sódio (30 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de croma-tografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol: amônia 0,88 (98:2:0 até 95,5:4:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 1,04 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m). EMBR: m/z 353,1 (MH+). PREPARAÇÃO 76 3-endo-ff2-(4-FluorofeniPacetinamino)-8-azabicicloí3.2.n-octano-8-carboxilato de ferc-butila O composto do título foi obtido (86%), como um sólido branco, a partir do composto do título da preparação 27 e ácido 4-fluorofenilacético, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 75. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,10-1,30 (2H, m), 1,38-1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, b m), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (3 H, m) EMBR: m/z 385,3 (MNa+). PREPARAÇÃO 77 /V-(8-Azabiciclor3.2.noct-3-in-3-exo-í4-fluorofeninpropanamida Uma mistura do composto do título da preparação 75 (2,69 g, 7,63 mmoles) e paládio a 10% sobre carbono (0,5 g) em acetato de etila (30 ml) foi hidrogenada a 0,345 mPa (50 psi) a 50°C durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado removido sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 1,96 g. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m). EMBR:m/z 263,1 (MH+). PREPARAÇÃO 78 Cloridrato de A/-(8-azabicicloí3.2.noct-3-il)-3-encfo-(4-fluorofenil)propana-mida Uma solução do composto do título da preparação 76 (2,04 g, 5,62 mmoles) foi agitada em solução de ácido clorídrico 4M em dioxano (20 ml). O solvente em excesso foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 1,55 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, b s), 7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,85 (1H, b s), 9,1 (1H, bs). EMBR: m/z 262,9 (MH+). PREPARAÇÃO 79 nSV3-(3-endo-([2-(4-Fluorofeninacetinamino)-8-azabiciclor3.2.noct-8-ilH-fenilpropilcarbamato de terc-butila O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido branco (68%), a partir dos compostos em epígrafe das preparações 7 e 78, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 64. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,0-2,0 (18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, b s), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m). EMBR: m/z 496,9 (MH+). PREPARAÇÃO 80 Cloridrato de A/-f8-[(3S1-3-exo-amino-3-fenilpropill-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilK3-(4-fluorofeninpropanamida Uma mistura dos compostos em epígrafe das preparações 77 (1,96 g, 7,47 mmoles) e 7 (2,9 g, 9,58 mmoles), triacetoxiborohidreto de sódio (2,37 g, 11,2 mmoles), e ácido acético glacial (0,5 ml) em diclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura rea-cional foi basificada até pH 8 utilizando solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanol (98:2 até 95:5), de modo a proporcionar 2,49 g de um sólido branco.
Este intermediário foi agitado em solução de ácido clorídrico 4M em dioxano (20 ml) à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 2,26 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,80-4,02 (3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m),7,42 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,25 (m, 1H), 8,80 (2H, bs), 10,75 (1H, bs). EMBR: m/z 396,1 (MH+). PREPARAÇÃO 81 Cloridrato de /V-l8-í(3S1-3-e/7CÍo-amino-3-fenilDropil1-8-azabiciclo[3.2.noct-3-il)-3-(4-fluorofenil1propanamida O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido creme (quantitativo), a partir do composto do título da preparação 80, seguindo o procedimento da preparação 79. EMBR: m/z (MH+) 396,1 (MH+). PREPARAÇÃO 82 Ácido 1 -(acetilamino)ciclopentanocarboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito em Bull. Soc. Chim. Fr. 1965; 2942. PREPARAÇÃO 83 Ácido 1-benzil-3-pirrolidinocarboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito em J. Org. Chem. 1968; 33; 3637. PREPARAÇÃO 84 8-Benzil-A/-(4-flúor-2-nitrofenih-8-azabiciclor3.2.noctan-3-exo-amina Uma mistura do composto do título da preparação 26 (7,0 g, 32,4 mmoles), 2,5-difluoronitrobenzeno (5,41 g, 34,0 mmoles) e carbonato de potássio (13,4 g, 0,97 mmol) em dimetilformamida (100 ml) foi aquecida até 100°C durante 12 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em diclorometano (300 ml) e lavada com água, em seguida salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol (98:2:0), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido cor-de-laranja, 7,6 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,74 (4H, m); 1,95 (2H, m); 2,15 (2H, m); 3,34 (2H, s); 3,60 (2H, s); 3,8 (1H, m); 6,82 (1H, m); 7,18-7,42 (6H, m); 7,86 (2H, m). EMBR: m/z 356,4 (MH+). PREPARAÇÃO 85 1-(8-Benzil-8-azabiciclof3.2.noct-3-in-4-flúor-1.2-exo-benzenodiamina O composto do título da preparação 84 (7,6 g, 21,41 mmoles) e paládio a 5% sobre carbono (0,8 g) em etanol (50 ml) e tetrahidrofurano (150 ml) foram agitados sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 24 horas à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de arbocel e o solvente foi removido sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo vermelho-escuro, 6,0 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,38-1,76 (5H, m); 1,85 (2H, m); 2,06 (2H, m); 3,26 (2H, s);3,36-3,70 (5H, m); 6,40 (2H, m); 6,60 (1H, m); 7,18-7,40 (5H, m). EMBR: m/z 326,6 (MH+). PREPARAÇÃO 86 1-(8-Benzil-8-azabiciclof3.2.1loct-3-ih-exo-5-flúor-1/-/-benzimidazol O composto do título da preparação 85 (3,0 g, 9,22 mmoles) foi submetido a refluxo em ortoformato de trietila (20 ml) durante 16 horas. O ortoformato de trietila em excesso foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi absorvido em tolueno (80 ml), submetido a refluxo com ácido para-toluenossulfônico durante 3 horas e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol (98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido rosa claro, 1,91 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,8 (2H, q); 1,98 (2H, m); 2,20-2,36 (4H, m); 3,40 (2H, s); 3,63 (2H, s); 4,56 (1H, m); 7,03 (1H, m);7,20-7,50 (6H, m); 8,03 (1H, s). EMBR: m/z 336,3 (MH+). PREPARAÇÃO 87 1-(8-Azabicicloí3.2.11oct-3-i0-exo-5-flúor-1/-/-benzimidazol O composto do título da preparação 86 (1,91 g. 5,71 mmoles) em etanol (80 ml) foi tratado com formato de amônio (2,75 g, 43,6 mmoles) e hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (500 mg) e a mistura foi aquecida até refluxo sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura arrefecida foi filtrada através de arbocel e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em diclorometano (100 ml) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em seguida salmoura, foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida, de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um óleo vermelho, 1,23 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,77-2,30 (9H, m); 3,72 (2H, s); 4,52 (1H, m); 7,02 (1H, m); 7,34 (1H, m); 7,44 (1H, dd); 7,98 (1H, s). EMBR: m/z 246,0 (MH+). PREPARAÇÃO 88 (1S)-3-r3-exo-(5-Flúor-1H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclof3.2.noct-8-il)-1-fenilpropilcarbamato de ferc-butilo O composto do título da preparação 88 (1,23 g, 5,03 mmoles) foi agitado em diclorometano (10 ml). Foram adicionados o composto do título da preparação 7 (1,25 g, 5,025 mmoles), triacetoxiborohidreto de sódio (1,60 g, 7,55 mmoles) e ácido acético glacial (0,30 ml), e a solução agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi basificada com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol (98:2), de modo a proporcionar 1,505 g de um sólido rosa claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,20-1,47 (10H, m); 1,621,88 (3H, m); 1,90-2,18 (5H, m); 2,20-2,46 (4H, m); 3,38 (1H, s); 3,60 (1H, s); 4,52 (1H, m); 4,90 (1H, m); 7,0 (2H, m);7,20-7,50 (5H, m); 7,55 (1H, d); 8,0 (1H, s). EMBR: m/z 479,0 (MH+). PREPARAÇÃO 89 3-ÍÍIÍ1 S1-3-f3-exo-(5-Flúor-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabicicloí3.2.1 loct-8-ill-1 -fenilpropiDaminolcarbonilM -azetidinocarboxilato de terc-butilo O composto do título da preparação 88 (1,505 g, 3,15 mmoles) e ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foram agitados durante 1 hora. O excesso de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido creme, a qual foi adicionado ao composto do título da preparação 61 (0,695 g, 3,46 mmoles), diisopropil etilamina (2,2 ml, 12,6 mmoles), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (0,663 g, 3,46 mmoles), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,467 g, 3,46 mmoles) em diclorometano (20 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada e dissolvida em acetato de etila, em seguida lavada com solução a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano: metanol (99:4), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 1,182 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,4 (10H, m); 1,8 (2H, m); 1,92-2,30 (9H, m); 2,48 (1H, m); 3,15 (1H, m), 3,42 (2H, m); 3,96-4,20 (4H, m); 4,55 (1H, m); 5,20 (1H, q); 7,02 (1H, m); 7,10-7,40 (6H, m); 7,54 (1H, m); 8,0 (1H, s). EMBR: m/z 489,2 (MH+). EXEMPLO 1 Di-cloridrato de /V-{3-[3-exo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -iP-8-azabiciclo-r3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida Os compostos em epígrafe da preparaçãc^52) (0,20 g, 0,829 mmol) e preparaçãc^3)(0,174 g, 0,753 mmol) foram agitados, em conjunto, com triacetoxiborohidreto de sódio (0,240 g, 1,13 mmol) e ácido acético (0,05 ml, 0,833 mmol) em diclorometano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada . uma solução de carbonato de sódio a 10% e o produto extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secas (MgS04) e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel utilizando diclorometano:metanol (98:2) como eluente, em seguida dissolvido em éter dietílico saturado com HCI. A evaporação até a secura forneceu o composto do título, 127 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,85-2,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,287,40 (5H, m), 7,52 (1H, m), 7,68 (1H, m) EMBR: m/z 457,6 (MH+) EXEMPLO 2 ΛΗ(1 S)-3-f3-exo-(2-Metil-1 H-benzimidazol-1 -ih-8-azabicicloí3.2.noct-8-ill-1 -fenilpropillciclobutanocarboxamida Cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (224 mg, 1,89 mmol) foi adicionado ao composto do título da preparação 67 (646 mg, 1,72 mmol) e trietilamina (505 μΙ, 3,62 mmoles) em diclorometano (10 ml). A mistura rea-cional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas tempo ao fim do qual foram adicionados mais trietilamina (500 μΙ, 3,62 mmol) e cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (104 mg, 0,876 mmol). Foi adicionada água à mistura, o produto foi extraído com diclorometano (2x), os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro-matografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanohamônia 0,88 (98:2:0,5 até 95:4:1), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 196 mg. Encontrado C, 73,91; H, 8,08; N, 11,82% C29H36N40;1 H20 requer C, 73,39; H, 8,07; N, 11,80% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (9H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18-7,40 (6H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m) m/z 457,2 (MH+) [oc]D -40,00 (c = 0,10, CH2CI2) EXEMPLO 3 /V-{(1S)-3-f3-encfo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-ilV-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1- 1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida O composto do título da preparação 68 (565 mg, 1,51 mmol), cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (207 μΙ, 1,81 mmol), e trietilamina (464 μΙ, 3,32 mmol) foram agitados em diclorometano (15 ml) durante 18 horas à temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraiu-se com diclorometano (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:1,5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 260 mg. Encontrado C, 74,13; H, 7,97; N, 11,97% C29H36N4O;0,7H2O requer C, 74,23; H, 8,03; N 11,94% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,70 (2H, m); 1,82-2,00 (3H, m); 2,10-2,20 (4H, m); 2,22-2,35 (4H, m); 2,47 (5H, m); 2,60 (3H, s); 3,00 (1H, m); 3,40 (2H, s Ig); 4,75 (1H, m); 5,15 (1H, m); 6,30 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,20-7,30 (6H, m); 7,62 (1H, m) EMBR: m/z 457,4 (MH+) EXEMPLO 4 N-1(1 S)-3-í3-exo-(2-Metil-1 H-benzimidazol-1 -in-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropil)tetra-hidro-2/-/-pirano-4-carboxamida O composto do título da preparação 67 (86 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a ácido tetra-hidropirano-4-carboxílico (30 mg, 0,23 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimi- da (53 mg, 0,28 mmol), A/-diisopropiletilamina (44 μΙ, 0,25 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco (MgS04), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O sólido residual castanho-pálido foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 48 mg.
Encontrado C, 70,59; H, 7,83; N, 10,94% C3oH30N402;1,3H20 requer C, 70,64; H, 8,02; N, 10,98% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,65 (2H, m Ig), 1,71-1,92 (6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (7H, m), 3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m). 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m) EMBR: m/z 487,3 (MH+) Ponto de fusão [°C]: 95-96 EXEMPLOS 5-16 Os compostos dos exemplos da Tabela que se segue, com a estrutura geral: foram preparados utilizando um método semelhante ao do Exemplo 4 a partir do composto do título da preparação 67 e dos ácidos correspondentes. continuação continuação continuação continuação continuação EXEMPLO 16 1-Amino-/V-((1S13-exo-[3-(2-metil-1H-benzimidazol-1-iD-8-azabiciclor3.2,11oct-8-il1-1 -fenilpropillciclopentanocarboxamida O composto do título da preparação 72 (135 mg, 0,23 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (5 ml) foram agitados durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo temperado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Esta solução aquosa foi extraída com diclorometano (3x) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O sólido residual castanho-pálido foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de elui-ção de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 96 mg.
Encontrado C, 71,87; H, 8,26; N, 14,03% C3oH39N50;0,9H20 requer C, 71,80; H, 8,19; N, 13,95% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,27-1,89 (11H, m), 1,892,18 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,53 (2H, m), 2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, s Ig), 4,52 e 4,77 (1H, 2 x m), 5,06-5,18 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m), 8,24 e 8,43 (1H, 2xm) EMBR: m/z 486,9 (MH+) EXEMPLOS 17e 18 1 -Acetil-ΛΜΗ S1-3-r3-encfo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-il1-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida A/-((1S1-3-f3-e/?do-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-il1-1 -fenilpropillacetamida Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 mg, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do título da preparação 68 (150 mg, 0,40 mmol) e ácido 1-acetil-3-azetidinocarboxílico (69 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas tempo ao fim do qual a solução foi evaporada até a secura, redissolvida em acetato de etila, lavada com a solução aquosa saturada de carbonato de sódio, em seguida água. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando diclorometa-no:metanol:amônia 0,88 (95:5:0,5) como eluente, de modo a proporcionar o composto do título do exemplo 17, sob a forma de uma espuma branca (75 mg).
Encontrado C, 67,96; H, 7,44; N, 13,09% C3oH37N502;1,6H20 requer C, 68,18; H, 7,67; N, 13,25% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,68-1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92-2,31 (8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,363,47 (2H, m), 4,00-4,22 (3H, m), 4,37-4,46 (1H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, d Ig), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m) EMBR: m/z 500,4 (MH+) e o composto do título do exemplo 18, 20 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,71-1,84 (2H, m), 1,96-2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m), 6,34 (1H, d), 7,14-7,40 (8 H, m), 7,64 (1H, m) EMBR: m/z 417,2 (MH+) EXEMPLO 19 A/-((1 S)-3-[6-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-iP-3-azabiciclor3,1.01hex-3-il1-1-fenilpropillciclobutanocarboxamida Os compostos em epígrafe da preparação 55 (0,056 g, 0,262 mmol) e preparação 8 (0,091 g, 0,394 mmol) foram agitados, em conjunto, com triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,083 g, 0,394 mmol) e ácido acético (0,015 ml, 0,262 mmol) em diclorometano (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 4 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e o produto extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando acetato de etila:metanol:amônia 0,88 (97,5:2,5:0,25) como eluen- te, em seguida dissolvido em acetonitrila/água e seco por congelação, de modo a fornecer o composto do título, 50 mg.
Encontrado C, 73,35; H, 7,65; N, 12,51% C27H32N4O;0,75H2O; requer C, 73,36; H, 7,64; N, 12,67% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,40-2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,18-7,38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m) EMBR: m/z 429,4 (MH+) [a]D -39,4 (c = 0,10,CH3OH) EXEMPLO 20 Trifluoroacetato de 2-ciclopropil-/V-fí1 S1-3-r3-exo-(3-H-rfmetilsulfonihamino1-benzil)-1.2.4-oxadiazol-5-ih-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropiPacetamida O composto do título da preparação 64 (392 mg, 6,58 mmoles) e ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foram agitados durante 1 hora e a reação concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre diclorometano e solução aquosa de carbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo incolor resultante (150 mg, 0,302 mmol), ácido ciclopropanoacético (36 mg, 0,363 mmol), e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (70 mg, 0,363 mmol) em diclorometano (5 ml) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi basificada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano: metanol (98:2 até 96:4), em seguida purificação por meio de HPLC preparativa de fase reversa, utilizando um gradiente de eluição de ácido trifluoroacético a 0,1% em água:acetonitrila (90:10 até 10:90), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 44 mg.
Encontrado C, 55,09; H, 5,77; N, 9,43% C3iH39N504S;1,5H20;1CF3C02H requer C, 55,14; H, 6,03; N 9,74% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m); 1,05 (1H, m); 1,62 (2H, m); 1,70-2,10 (11H, m Ig); 2,18 (2H, d); 2,40 (2H, m); 3,00 (2H, s); 3,23 (2H, m); 3,40 (1H, s Ig); 4,00 (1H, s); 5,20 (1H, m); 7,107,30 (9H, m); 8,40 (1H, slg) EMBR: m/z 578,3 (MH+) EXEMPLO 21 /V-((1S1-3-í7-exo-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-il)-3-oxa-9- azabiciclof3.3.11non-9-in-1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida O composto do título da preparação 70 (200 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a cloreto de ácido ciclobutanocarboxí-lico (57 mg, 0,48 mmol), e /V-diisopropiletilamina (313 μΙ, 1,8 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano:metanol (98:2), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 43,2 mg.
Encontrado C, 71,32; H, 7,74; N, 11,31% C29H36N402;1 HaO requer C, 70,99; H, 7,8 1; N 11,42% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,75 (2H, m); 1,90 (1H, m); 1,95-2,10 (3H, m); 2,15 (2H, m); 2,30 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,65-2,78 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, d); 3,02 (1H, m); 3,95 (3H, m); 4,02 (1H, t); 5,28 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,50 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,30-7,40 (6H, m); 7,70 (1H, d) EMBR: m/z 437,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 0,54, MeOH) EXEMPLO 22 2-Ciclopropil-/V-fMS)-3-f7-exo-(2-metil-1H-benzimidazol-1-ih-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.nnon-9-in-1-fenilpropil)acetamida O composto do título da preparação 70 (200 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a ácido ciclopropanoacético (48 mg, 0,48 mmol), /V-diisopropiletilamina (312 μΙ, 1,8 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (77 mg, 0,40 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida lavada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (98:2 até 97:3), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 109 mg.
Encontrado C, 71,52; H, 7,81; N, 11,41 % C29H36N4O4;0,8H2O requer C, 71,52; H, 7,78; N 11,50% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 0,20 (2H, m); 0,6 (2H, m); 1,00 (1H, m); 1,75 (2H, dd); 1,95-2,10 (2H, m); 2,18 (2H, d); 2,62 (3H, s); 2,65-2,90 (5H, m); 2,95 (1H, s); 3,92 (2H, m); 3,95 (1H, s); 4,00 (1H, t); 5,30 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,62 (1H, d); 7,15 (2H, m); 7,30-7,40 (6H, m); 7,65 (1H,d) EMBR: m/z 473,3 (MH+) [oc]D -29 (c = 1, MeOH) EXEMPLO 23 3.3.3-Triflúor-/V-((1S)-3-[7-exo-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-il)-3-oxa-9- azabicicloí3.3.nnon-9-in-1-fenilpropil)propanamida O composto do título da preparação 70 (200 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a ácido 3,3,3-trifluoropropiônico (62 mg, 0,48 mmol), /V-diisopropiletilamina (312 μΙ, 1,8 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (77 mg, 0,40 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida lavada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (98:2 até 97:3), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 146 mg.
Encontrado C, 63,14; H, 6,33; N, 10,89% C27H3iN4F3O2;0,7H2O requer C, 63,19; H, 6,36; N 10,92%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,75 (2H, m); 2,08 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,64-2,80 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, s); 3,10 (2H, m); 3,95 (3H, m); 4,05 (1H, m); 5,35 (1H, m); 5,62 (1H, m); 7,10-7,20 (3H, m); 7,30 (3H, m); 7,35 (3H, m): 7,70 (1H, d) EMBR:m/z 501,1 (MH+) [a]D -30 (c = 1, MeOH) EXEMPLO 24 A/-f(1S)-3-r7-endo-(2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-il)-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]non-9-il]-1-fenilpropil}ciclobutanocarboxamida O composto do título da preparação 69 (200 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a cloreto de ácido ciclobutanocarboxí-lico (57 μΙ, 0,61 mmol), /V-diisopropiletilamina (133 μΙ, 0,76 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (99 mg, 0,51 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (79 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida basificada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (98:2 até 96:4), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 133 mg.
Encontrado C, 71,67; H, 7,79; N, 11,46% C29H36N4O2;0,7H2O requer C, 71,78; H, 7,77; N 11,55% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,85 (1H, m); 1,95 (3H, m); 2,10 (2H, m); 2,28 (4H, m); 2,58 (2H, t); 2,64 (3H, s); 2,75 (2H, m); 3,00 (3H, m); 3,45 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,85 (1H, m); 5,20 (1H, d); 5,82 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,70 (1H, m); 7,79 (1H, m) EMBR: m/z 473,7 (MH+) [a]D -44 (c = 2, MeOH) EXEMPLO 25 2-Ciclopropil-/V-f(1S1-3-f7-enGfo-(2-metil-1/V-benzimidazol-1-ih-3-oxa-9- azabiciclof3.3.11non-9-in-1-fenilpropil)acetamida O composto do título da preparação 69 (200 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (2,5 ml) foi adicionado a ácido ciclopropanoacético (58 μΙ, 0,61 mmol), N-diisopropiletilamina (133 μΙ, 0,76 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (99 mg, 0,51 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (79 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (2,5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida basificada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). Os produtos orgânicos combinados foram lavadas com salmoura, secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (98:2 até 96:4), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 209 mg.
Encontrado C, 71,37; H, 7,81; N, 11,44%. C29H36N402;1H20 requer C, 70,99; H, 7,81; N 11,42% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 0,2 (2H, m); 0,6 (2H, m); 0,95 (1H, m); 2,02 (2H, m); 2,19 (2H, m); 2,32 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,65 (3H, s); 2,78 (2H, m); 2,95 (1H, d); 3,05 (1H, d); 3,42 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,90 (1H, m); 5,27 (1H, m); 6,22 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,68 (1H, m); 7,78 (1H, m) EMBR: m/z 474,4 (MH+) [a]D -40 (c = 2, MeOH) EXEMPLO 26 A/-ÍÍ1 S)-3-í7-exo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-ih-3-tia-9-azabicicloí3.3.11non- 9-il1-1-fenilpropil)ciclobutanocarboxamida O composto do título da preparação 66 (0,936 g, 1,85 mmol) e ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foram agitados durante 1 hora. O excesso de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido creme, o qual foi adicionado a ácido ciclobutanocarboxílico (0,2 ml, 2,03 mmoles), /V-diisopropiletilamina (1,6 ml, 9,2 mmoles), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (390 mg, 2,03 mmoles), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (275 mg, 2,03 mmoles) em diclorometano (5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila, em seguida lavada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometano: metanol (99:1), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 656 mg. Encontrado C, 69,84; H, 7,45; N, 11,17% C29H36N4OS;0,6H2O requer C, 69,77; H, 7,51; N 11,22% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,80-2,50 (12H, m); 2,63 (3H, s); 2,70-2,95 (4H, m); 3,05 (1H, m); 3,20-3,50 (4H, m); 5,25 (1H, d); 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m); 7,0-7,4 (7H, m); 7,45 (1H, m); 7,70 (1H, m) EMBR: m/z 489,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 1, MeOH) EXEMPLO 27 2-Ciclopropil-/V-í(1S)-3-(3-endo-(f2-(4-fluorofenihacetil1amino)-8-azabiciclo-í3.2.noct-8-i0-1 -fenilpropil]acetamida O composto do título da preparação 81 (0,2 g, 0,42 mmol) foi adicionado a ácido ciclopropanoacético (51 mg, 0,52 mmol), N-diiso-propiletilamina (0,26 ml, 1,47 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,42 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (66 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (10 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida lavada com a solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gra- diente de eluição de diclorometano:metanol (98:2 até 97:3), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 40 mg. Encontrado C, 70,73; H, 7,54; N, 8,47% C29H36FN3O2;0,8H2O, requer C, 70,79; H, 7,54; N, 8,54%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 0,18 (2H, m); 0,55 (2H, m); 1,0 (1H, m); 1,20 (2H, m); 1,5 (2H, m); 1,6-2,0 (4H, m); 2,0-2,2 (4H, m); 2,22,4 (2H, m); 3,1 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,55 (2H, s); 4,1 (1H, m); 5,1 (1H, m); 5,7 (1H, d); 7,0-7,1 (2H m); 7,2-7,4 (7H, m); 7,8 (1H, d) EMBR: m/z 478,4 (MH+) [oc]d -36,0 (c = 1,0, MeOH) EXEMPLO 28 /V-[(1S)-3-(3-{f3-encfo-(4-Fluorofeninpropanoil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il)-1-fenilproDinciclobutanocarboxamida O composto do título da preparação 81 (0,3 g, 0,640 mmol) foi adicionado a cloreto de ácido ciclobutanocarboxílico (0,084 ml, 0,735 mmol) e A/-diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,18 mmoles) em diclorometano (10 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e ba-sificada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0 até 95,5:4:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 80 mg.
Encontrado C, 70,40; H, 7,61; N, 8,12 % C29H36FN302;1H20 requer C, 70,28; H, 7,73; N, 8,48% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,20 (2H, m); 1,55 (2H, m); 1,75-2,40 (14H, m); 3,0 (1H, q); 3,15 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,65 (2H, s); 4,10 (1H, m); 5,10 (1H, m); 5,7 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7,15-7,3 (7H, m); 8,9 (1H, s) EMBR: m/z 478,0 (MH+) [oc]D -46,4 (c = 1,0, MeOH) EXEMPLO 29 A/-fMS1-3-(3-(r3-exo-(4-Fluorofenihpropanoillamino)-8-azabicicloí3.2.1loct-8- in-l-fenilDropilIciclobutanocarboxamida O composto do título foi obtido, sob a forma de um pó branco (30%), a partir do composto da preparação 80 (0,2 g, 0,42 mmol) e ácido ciclobutanocarboxílico, seguindo o procedimento descrito no exemplo 28. Encontrado C, 71,36; H, 7,64; N, 8,54% C29H36N3O2;0,6H2O requer C, 71,31; H, 7,68; N, 8,60% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,22-1,40 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,75-2,35 (14H, m); 2,90 (1H, m); 3,20 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,50 (2H, s); 4,10 (1H, m); 5,10 (2H, m); 7,05 (2H, m); 7,18-7,30 (7H, m); 7,50 (1H, d) EMBR: m/z 478,5 (MH+) [a]D -20 (c = 0,4, MeOH) EXEMPLO 30 2-Ciclopropil-/V-IY1S)-3-(3-exo-fí2-(4-fluorofeni0acetinamino}-8- azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fenilpropil1acetamida O composto do título foi obtido, sob a forma de um pó branco (20%), a partir do composto da preparação 80 (0,2 g, 0,42 mmol) e ácido ciclopropanoacético (51 mg, 0,52 mmol), seguindo o procedimento do exemplo 27.
Encontrado C, 71,06; H, 7,67; N, 8,48% C29H36FN3O2;0,7H2O requer C, 71,05; H, 7,69; N 8,57% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 0,15 (2H, m); 0,58 (2H, m); 0,95 (1H,m); 1,25-1,40 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,75-1,98 (7H, m); 2,10 (2Η, m); 2,30 (2H, m); 3,20 (2H, d); 3,45 (2H, s); 4,10 (1H, m); 5,10 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,15-7,35 (7H, m) EMBR: m/z 477,9 (MH+) [a]D -30 (c = 0,4, MeOH) EXEMPLO 31 AHHS1-3-r3-exo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1- fenilpropil)-3-azetiáinocarboxamida O compostp do título foi obtido a partir do composto do título da preparação 71, sob a forma de um vidro transparente em um rendimento de 64% utilizando um procedimento semelhante ao descrito na preparação 52 (método alternativo).
Encontrado C, 68,29; H, 7,64; N, 14,01% CasHssNsO^hMD requer C, 68,13; H, 7,96; N, 14,19% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,56-1,91 (5H, m), 1,97-2,20 (4H, m), 2,44-2,71 (7H, m), 3,31-3,54 (3H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 5,15-5,28 (1H, m), 7,12-7,41 (7H, m), 7,44-7,57 (1H, m), 7,61-7,74 (1H, m) EMBR: m/z 458,7 (MH+) EXEMPLO 32 N-U1 S1-3-f3-exo-(2-Metil-1 /-/-benzimidazol-1 -il)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-in-1 -fenilpropil)-1-propionil-3-azetidinocarboxamida Cloreto de propionila (14 μΙ, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do título do exemplo 31 (70 mg, 0,15 mmol) e trietila-mina (24 μΙ, 0,17 mmol) em diclorometano (6 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco (MgS04), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 90:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 29 mg.
Encontrado C, 67,72; H, 7,85; N, 12,48% C3iH39N502;2H20 requer C, 67,73; H, 7,88; N, 17,74% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, m Ig), 2,44-2,67 (8H, m Ig), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, s Ig), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d) EMBR: m/z 514,6 (MH+) EXEMPLO 33 A/-í(1S1-3-f3-endo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclof3.2.11oct-8-in- 1-fenilpropil}tetra-hidro-3-furanocarboxamida O composto do título da preparação 68 (110 mg, 0,29 mmol), ácido tetra-hidro-3-furanóico (36 mg, 0,31 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (62 mg, 0,32 mmol) foram agitados, em conjunto, durante 30 minutos à temperatura ambiente em 5 ml de diclo-rometano. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de carbonato de sódio, em seguida água. A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de dicloro-metano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25), de modo a proporcionar o com- posto do título, sob a forma de uma espuma branca, 69 mg.
Encontrado C, 71,40; H, 7,82; N, 11,62% C29H36N4O2;0,9H2O requer C, 71,25; H, 7,79; N, 11,46% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,68-1,81 (2H, m), 1,92-2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m), 2,39-2,53 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (1H, m) m/z 473,0 (MH+) EXEMPLO 34 AH(1S1-3-í3-endo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-iO-8-azabiciclof3.2.11oct-8-in- 1-fenilpropil)tetra-hidro-2/-/-pirano-4-carboxamida O composto do título foi obtido a partir do composto do título da preparação 68 e ácido tetra-hidro-2H-pirano-4-carboxílico em um rendimento de 41% utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 33.
Encontrado C, 71,93; H, 7,96; N, 11,29% C3oH38N402;0,8H20 requer C, 71,91; H, 7,97; N, 11,18% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,68-1,90 (6H, m), 1,94-2,03 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2,52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,98-4,05 (2H, m). 4,68-4,81 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 5,92-5-97 (1H, d), 7,13-7,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65-7,68 (1H, m) EMBR: m/z 487,0 (MH+) EXEMPLO 35 N-U1 S)-3-í3-encfo-(2-Metil-1 /-/-benzimidazol-1 -il)-8-azabiciclof3.2.noct-8-il1- 1-fenilpropil)tetra-hidro-2-furanocarboxamida O composto do título foi preparado em um rendimento de 67% a partir do composto do título da preparação 68 e ácido tetra-hidro-2-furanóico utilizando um método semelhante ao descrito no exemplo 33.
Encontrado C, 71,78; H, 7,73; N, 11,63% C29H36N4O2;0,7H2O requer C, 71,78; H, 7,77; N, 11,55% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,392,55 (2H m), 2,58-2,65 (3H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,84-4,00 (4H, m), 4,32- 4,39 e 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m) EMBR: m/z 473,0 (MH+) EXEMPLO 36 1 -Acetil-ΛΜ (1 S)-3-f3-encfo-( 1 /-/-berizimidazol-1 -il)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1- 1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida O composto do título da preparação 73 (730 mg, 1,34 mmol) foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente em uma mistura de 10 ml de diclorometano:ácido trifluoroacético (4:1). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (x4). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida, de modo a proporcionar uma espuma, 500 mg.
Esta azetidina intermediária, (100 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (34μΙ, 0,25 mmol) foram dissolvidas em diclorometano (6 ml) a 0°C e foi adicionado cloreto de acetila (17 μΙ, 0,24 mmol). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi basificado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel utilizando um eluente de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (95:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de uma espuma, 62 mg.
Encontrado C, 68,31; H, 7,46; N, 13,75% C29H35N5O2; 1 H20;0,1CH2CI2 requer C, 68,25; H, 7,32; N, 13,67% 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60-1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94-2,10 (6H, m), 2,27-2,39 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,03-4,24 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,65-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,87-6,94 e 7,00-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m) EMBR: m/z 486,0 (MH+) EXEMPLO 37 /V-((1S)-3-í3-endo-(1/-/-Benzimidazol-1-i0-8-azabicicloí3.2.noct-8-il1-1- fenilpropilH-propionil-3-azetidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título da preparação 73 e cloreto de propionila utilizando um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 36 em um rendimento de 55% .
Encontrado C, 70,19; H, 7,62; N, 13,60% C3oH37N502;0,8H20 requer C, 70,09; H, 7,57; N, 13,62 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3): δ [ppm] 1,06-1,13 (3Η, t), 1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,53-2,74 (2H, m). 3,18-3,32 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,84-6,94 e 7,06-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m) EMBR: m/z 500,0 (MH+) EXEMPLO 38 3-r(((1S1-3-f3-exo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)amino)carbonin-1-azetidinocarboxilato de metila Cloroformiato de metila (11 μΙ, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução do composto do título do exemplo 31 (64 mg, 0,14 mmol) e trietila-mina (21 μΙ, 0,15 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco (MgS04), filtrado e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amônia 0,88 (98:2:0,25 até 90:5:0,5), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um sólido branco, 20 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,69 (2H, m Ig), 1,78 (2H, d Ig), 1,95-2,18 (4H, m), 2,46-2,70 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,44 (2H, s Ig), 3,64 (3H, s), 4,06-4,14 (2H, m), 4,14-4,24 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,12-7,23 (3H, m), 7,28-7,32 (3H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68 (1H,m) EMBR: m/z 516,3 (MH+) EXEMPLO 39 1-Acetil-/V-l(1S)-3-r3-exo-(4-flúor-1H-benzimidazol-1-iD-8-azabiciclor3.2.11 oct-8-ill-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida O composto do título da preparação 89 (0,591 g, 1,052 mmol) e ácido clorídrico 4M em dioxano (10 ml) foram agitados durante 1 hora. O excesso de solvente foi evaporado sob pressão reduzida, de modo a originar um sólido creme, o qual foi adicionado a ácido acético glacial (0,072 ml, 1,263 mmol), diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,21 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,242 g, 1,263 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,171 g, 1,263 mmol) em diclorometano (8 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada e dissolvida em acetato de etila, em seguida lavada com solução a 10% de carbonato de sódio. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cro-matografia de coluna sobre sílica-gel, utilizando um eluente de diclorometa-no:metanol (99:4), de modo a proporcionar o composto do título, sob a forma de um pó branco, 0,160 g.
Encontrado C, 65,28; H, 6,87; N, 13,410% C29H34FN502;1,7H20 requer C, 65,20; H, 7,06; N, 13,11 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m),4,02-4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,42 (7H, m), 8,0 (1H, s) EMBR: m/z 505 (MH+) [oc]D -59,0o (c = 1,0, MeOH) Os compostos que seguem foram preparados utilizando métodos semelhantes aos anteriormente descritos: /V-((1S)-3-r3-endo-(2-Metil-1H-benzimidazol-1-in-8-azabicicloí3.2.11oct-8-iH-1 -fenilpropilH -propionil-3-azetidinocarboxamida 1- Acetil-/V-{(1S)-3-í3-e/?do-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclof3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)-2-azetidinocarboxamida 2- rAcetil(metinamino1-A/-(nSV3-r3-enc/o-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)acetamida 3- [Acetilfmetihamino1-A/-í(1S)-3-f3-e/7do-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-ib-8-azabiciclor3.2.noct-8-il1-1-fenilpropillpropananriida 2-Μ0ΐόχί-Λ/-((1$^3-Γ3-βηάο-(2-ηθϋΙ-1Η^θηζιη^3ΖθΙ-1-ίΠ-8- azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropillacetamida 3-Metóxi-A/-((1 SV3-í3-encfo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ΪΠ-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)propanamida 1 -Acetil-A/-(f 1 S)-3-í3-e/7cfo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)-3-pirrolidinocarboxamida 1-Metil-/V-((1 S)-3-í3-encto-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-ΪΠ-8-azabiciclo[3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)-2-oxo-4-pirrolidinocarboxamida 1 -Acetil-/V-((1 S)-3-r3-exo-f2-etil-1 /-/-benzimidazol-1 -in-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-il1-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida N-U1 S)-3-í3-exo-(2-Etil-1 H-benzimidazol-1 -il)-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropilM-propionil-3-azetidinocarboxamida 1- Acetil-/V-fMS)-1-fenil-3-(3-exo-r2-(triflüorometih-1H-benzimidazol-1-il1-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-il)propin-3-azetidinocarboxamida N-(( 1 S)-1 -Fenil-3-(3-exo-r2-ftrifluorometih-1 /-/-benzimidazol-1 -ill-8-azabiciclor3.2.noct-8-il)propiO-1-propionil-3-azetidinocarboxamida N-( (1SV1 -Fenil-3-l3-exo-r2-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-1 -ill-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il)propinacetamida 2- fAcetil(metiBamino1-/\/-((1 SM -fenil-3-(3-exo-[2-(trifluorometiO-1 H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclo[3.2.noct-8-il)propihacetamida 1-Acetil-A/-((1SV3-í3-exo-(1H-benzimidazol-1-ib-8-azabiciclor3.2.noct-8-in- 1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida A/-((1S)-3-r3-exo-(1H-Benzimidazol-1-ilV8-azabiciclo[3.2.11oct-8-in-1- fenilpropil)-1-propionil-3-azetidinocarboxamida 1 -Acetil-/V-(( 1 S)-3-r3-exo-(5-flúor-1 H-benzimidazol-1 -iD-8-azabiciclof3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida A/-(nS)-3-r3-exo-(5-Flúor-1fí-benzimidazol-1-ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1- fenilpropil)-1-propionil-3-azetidinocarboxamida 1-Acetil-/V4(1SF343-exo-í5-flúor-2-metil-1H-benzimidazol-1-in-8- azabiciclof3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida Λ/-Κ1 S)-3-í3-exo-(5-Flúor-2-metil-1 /-/-benzimidazol-1-in-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropill-1-propionil-3-azetidinocarboxamida 1 -Metil-/V-U1 S)-3-í3-exo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-ill-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida (2S1-1-Acetil-/\M(1S1-3-r3-exo-(2-nnetil-1/-/-benzimidazol-1-in-8- azabiciclof3.2.11oct-8-ii1-1-fenilpropil)-2-azetidinocarboxamida (2R)-1-Acetil-/V-U1S)-3-f3-exo-(2-metil-1H-benzimidazol-1-in-8- azabiciclo[3.2.11oct-8-ill-1-fenilpropil)-2-azetidinocarboxamida fAcetil(metinamino1-/V-(( 1 S)-3-[3-exo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -il)-8-azabiciclor3.2.11oct-8-in-1-fenilpropillacetamida [Acetil(metinamino1-/V-l(1 S)-3-í3-exo-(2-metil-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropillpropanamida 1 -Acetil-A/-((1 S)-3-f3-exo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabicicloí3.2.11oct-8-in-1 -fenilpropil)-3-pirrolidinocarboxamida (d S)-3-í3-exo-(2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropil)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida 2- Metóxi-/V-((1 S1-3-r3-exo-(2-metil-1 H-benzimidazol-1 -1Π-8-azabiciclor3.2.11oct-8-ill-1 -fenilpropillacetamida 3- Metóxi-A/-((1 S)-3-í3-exo-(2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -il)-8-azabiciclor3.2.11oct-8-ill-1-fenilpropil)propanamida 1 -Acetil-M-((1 S1-3-í3-exo-(4-flúor-2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida /V-((1S1-3-í3-exo-(4-Flúor-2-metil-1H-benzimidazol-1-in-8- azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropil)-3-azetidinocarboxamida 1 -Metil-A/-((1 S)-3-f3-exo-(4-flúor-2-metil-1 H-benzimidazol-1 -ΪΠ-8-azabiciclol~3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropin-3-azetidinocarboxamida A/-{f1S)-3-f3-exo-í4-Flúor-2-metil-1/-/-benzimidazol-1-il)-8-azabicicloí3.2.noct-8-il1-1 -fenilpropil)-1 -propionil-3-azetidinocarboxamida 2- Metóxi-/V-((1 SF343-exo-(4-Flúor-2-metil-1 H-benzimidazol-1 -ΪΠ-8-azabiciclor3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)acetamida /V-(nS)-3-r3-exo-(4-Flúor-2-Metil-1/-/-benzimidazol-1-ih-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropillacetamida 3- Metóxí-/V-fí1SF3-í3-exo-(4-flúor-2-metil-1H-benzimidazol-1-in-8-azabicicloí3.2.11oct-8-il1-1-fenilpropillpropanamida 2- [Acetil(metinamino1-/V-((1S)-3-r3-exo-(4-flúor-2-metil-1H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropillacetamida 3- fAcetil(metinamino1-A/-í(1S)-3-f3-exo-(4-flúor-2-metil-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclo[3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)propanamida A/-((1S)-3-r3-exo-f4-flúor-2-metil-1H-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclof3.2.11oct-8-in-1-fenilpropib-3-metil-3-oxetanocarboxamida S-Etil-AMf1 SV3-í3-exo-(4-flúor-2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ΐΠ-8-azabiciclor3.2.11oct-8-ill-1-fenilpropil}-3-oxetanocarboxamida /V-í (1 S)-3-í3-exo-(4-Flúor-2-metil-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)-3-oxetanocarboxamida 3-Etil-A/-( (1 S)-3-í3-exo-(4-flúor-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclor3.2.1 loct-8-il1-1-fenilpropil)-3-oxetanocarboxamida Λ/-Κ1 SF3-r3-exo-(4-Flúor-1 H-benzimidazol-1 -in-8-azabiciclo[3,2,1 loct-8-ΐΠ-Ι -f0nilproPiü-3-metil-3-oxetanocarboxamida /V-l(1S)-3-r3-exo-(4-Flúor-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1- fenilpropill-3-oxetanocarboxamida N-W\ S)-3-í3-exo-(4-Flúor-1 /-/-benzimidazol-1 -ih-8-azabiciclof3.2.1 loct-8-ίΠ-Ι -fenilpropill-3-azetidinocarboxamida A/-((1S)-3-r3-exo-(4-Flúor-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1- fenilpropill-1-metil-3-azetidinocarboxamida N-l (1 S)-3-í3-exo-(4-Flúor-1 /-/-benzimidazol-1 -in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1 -fenilpropilH-propionil-3-azetidinocarboxamida A/-((1S)-3-í3-exo-(4-Flúor-1/-/-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-1- fenilpropill-2-metoxiacetamida /V-{(lSV3-f3-exo-(4-Flúor-1H-benzimidazol-1-in-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il1-1- fenilpropillacetamida /V-(nS)-3-f3-exo-(4-Flúor-1/-/-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclof3.2.noct-8-in-1- fenilpropil)-3-metoxipropanamida 2-fAcetil(metil)amino1-A/-fnS)-3-r3-exo-^4-flúor-1/-/-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)acetamida 3-rAcetil(metil)amino1-A/-l(1S)-3-r3-exo-(4-flúor-1/-/-b0nzimidazol-1-in-8- azabiciclor3.2.11oct-8-in-1-fenilpropil)propanamida REIVINDICAÇÕES

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VII) abaixo: na qual: R27 é: (i) metila, etila, isopropila, terc-butila ou alila, cada uma opcionalmente substituída com 0 a 3 substituintes R28; ou (ii) ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, cada uma opcionalmente substituída com até 3 substituintes R28, ou (iii) tetrahidropiranila, oxetanila, azetidinila ou tetrahidrofuranila, opcionalmente substituída com 0 a 3 substituintes R28; R28 é flúor, oxo, -OH, C1-C2 alquila, C1-C3 alcóxi, -COOR29, -CO(CrC4)alquila, -CONR29R30, -NR29R30, -NR29COR30; R29 e R30 são cada um, independentemente, H ou C1-C4 alquila, opcionalmente substituídos com até 3 substituintes selecionados de flúor e cloro; o grupo: define uma porção aza-bicíclica selecionada a partir do grupo consistindo nas Fórmulas parciais (4.2.17), (4.2.26) e (4.2.27): em que as linhas pontilhadas indicam os pontos de ligação; e a [Região δ] é um membro selecionado do grupo consistindo em: em que: o símbolo “ * ” indica o ponto de ligação de cada uma das porções das Fórmulas parciais (5.0.38) até (5.4.6), inclusive, ao grupo R90b é metila; R90a é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, -(C-|.C4)alquila e -(C2-C3)alquenila.
2. Composto da Fórmula (VII) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a [Região δ) é um membro selecionado a partir do grupo consistindo em: em que: R90b é como definido na reivindicação 1; R90a é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e -(Ci.C4)alquila.
3. Composto da Fórmula (VII) ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo é uma porção aza-biciclica selecionada a partir do grupo consistindo na Fórmula parcial (4.2.17):
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto da Fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, junto com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de um composto da Fórmula (VII) ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma infecção com vírus da imunodeficiência humana (HIV), incluindo a prevenção ou o tratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) resultante do mesmo.
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B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/07/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/12/1999 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 23/12/2019