PL201875B1 - Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego - Google Patents

Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego

Info

Publication number
PL201875B1
PL201875B1 PL349495A PL34949599A PL201875B1 PL 201875 B1 PL201875 B1 PL 201875B1 PL 349495 A PL349495 A PL 349495A PL 34949599 A PL34949599 A PL 34949599A PL 201875 B1 PL201875 B1 PL 201875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azabicyclo
benzimidazol
phenylpropyl
methyl
oct
Prior art date
Application number
PL349495A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349495A1 (en
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luiza Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL349495A1 publication Critical patent/PL349495A1/xx
Publication of PL201875B1 publication Critical patent/PL201875B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków azabicykloal- kanowych o ogólnym wzorze (I), w którym po- szczególne regiony maj a znaczenie podane w opisie. Zwi azki te s a u zyteczne jako modula- tory aktywno sci receptorów CCR5 chemokin. Ponadto wynalazek dotyczy srodka farmaceu- tycznego i zastosowania tych zwi azków azabi- cykloalkanowych i srodka farmaceutycznego do wytwarzania leku przeznaczonego do profilak- tyki lub leczenia infekcji ludzkim wirusem nie- doboru odporno sci (HIV), obejmuj acego profi- laktyk e lub leczenie wynik lego nabytego zespo- lu upo sledzenia odporno sci (AIDS), oraz do profilaktyki lub leczenia choroby uk ladu odde- chowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego.
Związki według wynalazku mogą być modulatorami, zwłaszcza antagonistami, aktywności receptorów CCR5 chemokin, a zwłaszcza tych, które występują na powierzchni pewnych komórek ludzkiego organizmu. Modulatory receptora CCR5 mogą być użyteczne w leczeniu i profilaktyce różnych chorób i stanów zapalnych, jak również w leczeniu i profilaktyce infekcji HIV-1 i genetycznie spokrewnionymi retrowirusami.
Określenie „chemokina” stanowi skrót od „chemotaktycznych cytokin”. Chemokiny stanowią dużą rodzinę białek, które mają wspólne istotne cechy budowy oraz zdolność przyciągania leukocytów. Jako chemotaktyczne czynniki dla leukocytów chemokiny odgrywają zasadniczą rolę w przyciąganiu leukocytów do różnych tkanek organizmu, procesie ważnym zarówno dla stanu zapalnego, jak i dla odpowiedzi organizmu na infekcję. Ze względu na fakt, że chemokiny i ich receptory są kluczowe dla patofizjologii chorób zapalnych i infekcyjnych, to środki o działaniu modulującym, korzystnie antagonizującym czynności chemokin i ich receptorów są użyteczne w leczeniu takich chorób zapalnych i infekcyjnych.
Receptor CCR5 chemokin jest szczególnie istotny w kontekście leczenia chorób zapalnych i infekcyjnych. CCR5 jest receptorem chemokin, zwłaszcza białek zapalnych makrofagów (MIP), określanych jako MlP-1a i MIP-1e, oraz białka regulowanego w wyniku aktywacji oraz eksprymowanego i wydzielanego przez normalne komórki T (RANTES). Poniżej szczegółowo wyjaśniono zależność pomiędzy modulatorami, zwłaszcza antagonistami, aktywności CCR5 i terapeutyczną użytecznością w leczeniu zapalenia i infekcji HIV, jak również sposób, w jaki tę zależność można wykazać.
Prowadzone są szeroko zakrojone badania różnych klas modulatorów aktywności receptora chemokin, zwłaszcza receptora CCR5 chemokin. Przykładowe ujawnienie stanowi publikacja WO 98/25617, Mills i inni, która dotyczy podstawionych arylopiperazyn jako modulatorów aktywności receptora chemokin. Jednak opisane tam związki nie są takie same jak związki według wynalazku, ani nie są podobne do nich. Dalsze ujawnienia stanowią: WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554 i WO 97/024325.
Wynalazek dotyczy związków azabicykloalkanowych, w przypadku których przyjmuje się, że dogodnie mają one cztery niezależne zmienne regiony, czytając od lewej do prawej tego związku [Region α], [Region β], [Region γ] i [Region δ], o ogólnym wzorze:
w którym:
R4 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza atom wodoru;
A oznacza fenyl;
R5a oznacza bezpośrednie wiązanie; W1 oznacza grupę o wzorze (2.0.6)
O
(2.0.6)
PL 201 875 B1 w którym:
1 symbol: „^” oznacza miejsce przyłączenia grupy W do atomu azotu w [Regionie α], a symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy W1 do innych, pozostałych części [Regionu α]; R27 oznacza (i) C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R28; lub (ii) grupę -(CH2)n-(C3-C7-cykloalkil), w której (a) ten C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R28, a (b) n oznacza 0, 1 lub 2; lub (iii) tetrahydrofuranyl; tetrahydropiranyl; pirolidynyl lub azetydynyl; przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony (a) przy jednym lub większej liczbie dowolnych atomów węgla 1-3 podstawnikami R28 lub (b) przy jednym lub większej liczbie dowolnych atomów azotu w pozycjach nie stanowiących miejsca przyłączenia tej grupy heterocyklicznej ,1-3 podstawnikami R13b
R28 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, grupę okso; -OH, C1-C2-alkil; C1-C3-alkoksyl;
-C(=O)OR29; -C(=O)C1-C4-alkil; -NR29R30 i -NR29C(=O)R30;
30 każdy z R29 i R30 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C4-alkil;
R13b jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; C1-C4-alkil i -C(=O)-C1-C4-alkil;
W4 oznacza bezpośrednie wiązanie lub jest wybrany spośród grup o wzorach cząstkowych (4.2.2), (4.2.4) i (4.2.6);
(4.2.2) (4.2.4) (4.2.6)
R51 jest nieobecny lub oznacza C1-C4-aIkil;
każdy z k, l i m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 0, 1, 2 i 3;
[Region δ] jest wybrany z grupy obejmującej:
- A. zawierającą dwa atomy azotu, pięcioczłonową grupę heterocykliczną o wzorze cząstkowym (5.0.0);
(5.0.0)
-- w którym:
symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.0.0) do [Regionu γ];
-- R61a oznacza atom wodoru, -CF3 lub -C1-C4-alkil;
-- R64a i R65a razem z pozostałymi częściami grupy o wzorze cząstkowym (5.0.0) tworzą skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy, tj. benzimidazolil; przy czym ten skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami R66 niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i -C1-C4-alkil; oraz
- B. podstawiony heterocyklil niezależnie wybrany z grupy obejmującej
- 1. heterocyklil o wzorze cząstkowym (5.3.0);
PL 201 875 B1
-- w którym:
symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.3.0) do [Regionu γ];
Q oznacza N lub O; a
-- grupa o wzorze cząstkowym (5.3.0) oznacza:
monocykliczną grupę heterocykliczną zawierającą ogółem pięć członów, wśród których dwa człony stanowi atom azotu, a trzeci człon stanowi atom tlenu, przy czym tę grupę heterocykliczną stanowi oksadiazolil;
-- każdy z R90a i R90b jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-C4-alkil i -(CH2)n-fenyl; gdzie n oznacza liczbę całkowitą niezależnie wybraną spośród 0, 1 i 2; przy czym fenyl 91 jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 podstawnikami R91, gdzie;
---- j oznacza 1;
----- R91 oznacza -NR93S(=O)2R94; gdzie każdy z R93 i R94 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C2-alkil; oraz
- 2. heterocyklil o wzorze czą stkowym (5.4.0):
--- w którym: R90a, R90b i j mają takie samo znaczenie jak powyżej, a Q oznacza N, O lub S, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki według wynalazku mogą być selektywnymi modulatorami receptorów CCR5 i cechują się niepeptydylową budową.
Związki o wzorze (I) mogą zawierać jedno lub większą liczbę centr stereogenicznych, przy czym wynalazek swoim zakresem obejmuje te związki zarówno jako pojedyncze izomery, jak i w nierozdzielonych postaciach. Rozdzielone postacie można otrzymać z zastosowaniem typowych sposobów, np. drogą syntezy asymetrycznej, z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej z chiralną stacjonarną fazą lub drogą rozdzielania na drodze chemicznej poprzez wytworzenie odpowiednich soli lub pochodnych. Jest zrozumiałe, że rozdzielone optycznie czynne postacie związków według wynalazku, jak również ich racemiczne mieszaniny, będą zazwyczaj różnić się pod względem biologicznych właściwości ze względu na zależną od chiralności konformację aktywnego miejsca enzymu, receptora, itp.
W opisie i zastrzeżeniach odniesienie do zakresu lub klasy grup, np. C1-C3-alkilu, należy uważać jako wyrażające ujawnienie i odniesienie do każdego składnika zakresu lub klasy, w tym do izomerów.
Należy zwrócić uwagę na zgłoszenia nr P60190WO i P60191WO będące w trakcie rozpatrywania.
Ważnym aspektem wynalazku jest ograniczenie dotyczące [Regionu γ]. Wspomniana sprawa będąca w trakcie rozpatrywania dotyczy wariantowych ograniczeń we wzorze (I).
Korzystne są związki o wzorze (I), w którym R27 oznacza (i) metyl; etyl; izopropyl lub t-butyl, przy czym każdy jest niezależnie ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym spośród atomu fluoru, -OH; -CH3; -OCH3; -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -NHC(=O)CH3 i -NCH3(COCH3), lub (ii) cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylometyl, cyklobutyloetyl i cyklopentylometyl, każdy ewentualnie podstawiony jak to określono w zastrz. 1 lub (iii) tetrahydropiranyl; azetydynyl lub tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R28.
Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym [Region α] wybrany jest z grup o wzorach (2.0.30), (2.0.31) lub (2.0.33), o wzorach (2.1.3) lub (2.1.4) albo o wzorach (2.2.4), (2.2.6) lub (2.2.8) - (2.2.12):
PL 201 875 B1
Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym w [Region γ] obejmuje dwa atomy węgla pomiędzy miejscem przyłączenia [Regionu δ] i atomem azotu w miejscu przyłączenia [Regionu γ] do [Regionu β].
Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym R51 nie występuje.
Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym [Region δ] jest wybrany z grup o wzorach (5.0.35), (5.0.36), (5.0.38), (5.0.42), (5.0.35) lub (5.0.43), o wzorach (5.3.15) lub (5.3.23), lub o wzorach (5.4.10) - (5.4.13) lub (5.4.15):
PL 201 875 B1
Ponadto korzystne są związki o wzorze (I), w którym [Region δ] wybrany jest z grup o wzorach (5.4.5) - (5.4.8)
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej: N-{3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
1-hydroksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
2-metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopropanokarboksyamid;
PL 201 875 B1
2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-3-furanokarboksyamid;
3,3,3-trifluoro-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2-furanokarboksyamid;
1-(acetyloamino)-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
1-metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
1-amino-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
1-metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-okso-4-pirolidynokarboksyamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
N-{(1S)-3-[6-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(3-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
3,3,3-trifluoro-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo }propanoamid;
N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-3-furanokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2-furanokarboksyamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-azetydynokarboksyamid;
1-acetylo-N-((1S)-1-fenylo-3-{3-egzo-[2-(trifluorometylo)-1H-benzimidazol-1-ilo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo}propylo)-3-azetydynokarboksyamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
PL 201 875 B1
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
2-[acetylo(metylo)amino]-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
3-metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid;
1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid i
N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej określony związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy powyżej określonego środka farmaceutycznego do stosowania jako lek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) obejmującego profilaktykę lub leczenie wynikłego nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS).
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego środka farmaceutycznego do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), obejmującego profilaktykę lub leczenie wynikłego nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS).
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o ogólnym wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia choroby układu oddechowego.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego środka farmaceutycznego do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia choroby układu oddechowego.
Poniższy opis przedstawia w szczegółach poszczególne ugrupowania, które stanowią każdy egionów.
[Region α] jest grupą końcową licząc od lewej modulatora receptora CCR5 według wynalazku. Jak padano powyżej, region ten określony jako [Region α] może stanowić grupa wybrana spośród kilku różnych klas komponentów podstawników, z których wszystkie mogą być i są korzystnie nawzajem izosterami.
Pierwszą klasę (podstawionych) grupy amido-arylowych lub -heterocyklilowych, oznaczających [Region α] stanowią te grupy, w których część amidoarylowa lub heterocyklilowa grupy jest podstawiona alkilem, jak przedstawiono wzorem cząstkowym (2.0.0);
R—N
A
R
* .1
R' (2.0.0) w którym symbol „*” i R4 i R6 i m, R7 i R8 w dalszej definicji A maj ą znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, z tym, że wszystkie wyżej wymienione podstawniki są wybrane niezależnie.
Grupę A we wzorze cząstkowym (2.0.0) stanowi fenyl.
Grupa R5a we wzorze cząstkowym (2.0.0) oznacza wiązanie bezpośrednie.
PL 201 875 B1
We wzorze cząstkowym (2.0.0) R27 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C6-alkil, ewentualnie 28 28 podstawiony 1-3 podstawnikami R28, przy czym R28 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru;
grupę okso; hydroksyl; C1-C2-alkil; C1-C3-alkoksyl; -C(=O)OR29; C(=O)-C1-C4-alkil; -NR29R30 29 30 29 30 i -NR29C(=O)R30; gdzie każdy z R29 i R30 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C4-alkilu.
1
Jak podano powyżej, grupa W1 oznacza grupę o wzorze cząstkowym (2.0.6);
ο
(2.0.6) 1 w którym: symbol: „^” oznacza miejsce przyłączenia grupy W do atomu azotu w [Regionie α], symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy W1 do grupy R27, która oznacza jedną z pozostałych grup w [Regionie α].
Grupa mostkowa -N(R4)-W1- oznacza zatem amidową grupę funkcyjną, którą można przedstawić jako: -N(R4)-C(=O)-.
Jak podano powyżej, do korzystnych grup alkilowych R27 należą: metyl; etyl; izopropyl i t-butyl.
Te grupy alkilowe mogą być podstawione 0-3 podstawnikami R28. Korzystny jest przypadek, gdy podstawnik ten jest obecny, i wówczas występuje on jednokrotnie i jest niezależnie wybrany spośród F;
OH; CH3; OCH3; NH2; NHCH3; N(CH3)2; NHCOCH3 i NCH3(COCH3).
Zatem grupy stanowiące korzystne postacie tego wynalazku tworzące [Region α] obejmują poniższe grupy o wzorach cząstkowych (2.0.30), (2.0.31) lub (2.0.33);
(2.0.30) (2.0.31) (2.0.33)
Drugą klasę grup (podstawionych)-amido-arylowych oznaczających [Region α] stanowią te grupy, w których część amidoarylowa grupy jest podstawiona -(cykloalkilem) lub -alkilo(cykloalkilem), przedstawione wzorem cząstkowym (2.0.0);
A
R—N I ,
R27 (2.0.0) w którym: A; W1; symbol „*” i R4; R5a; R6 oraz m mają takie samo znaczenie jak podano powyżej, z tym, że wszystkie powyższe podstawniki są wybrane niezależnie od ich powyższego wyboru, przy czym R27 oznacza -(CH2)n-C3-C7-cykloalkil, gdzie n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 0, 1 i 2; w przypadku gdy n oznacza 0, to wówczas α atom węgla tego C3-C7-cykloalkilu może być podstawiony C1-C4-alkilem lub fenylem, przy czym ten alkil lub fenyl mogą być podstawione 1 lub 2 grupami CH3, OCH3, OH lub NH2; zaś w przypadku, gdy n oznacza 1 lub 2, powstałe grupy metylenowe lub etylenowe mogą być podstawione F; Cl; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; C1-C4-alkilem lub fenylem.
Należy również zauważyć, iż podstawowa grupa C3-C7-cykloalkilowa stanowiąca R27 może być rów28 28 nież ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami R28, gdzie R28 ma takie samo znaczenie jak powy10
PL 201 875 B1 żej zdefiniowano odnośnie podstawników grupy R27 we wzorze cząstkowym (2.0.0), lecz jest ona niezależnie wybrana.
Do reprezentatywnych grup cykloalkilowych i alkilocykloalkilowych wśród grup R27 należą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylometyl, cyklobutyloetyl i cyklopentylometyl. Do korzystniejszych pojedynczych podstawników tych grup cykloalkilowych i alkilocyklo-alkilowych należą F, Cl i CN, zwłaszcza OH; OCH3 i NH2. Zatem tego typu grupami, stanowiącymi korzystne postacie [Regionu α] są grupy o wzorach cząstkowych (2.1.3) lub (2.1.4);
(2.1.3) (2.1.4)
Trzecią klasę grup (podstawionych)-amido-arylowych [Regionu α] stanowią te grupy, w których część amido-arylowa tej grupy jest podstawiona arylo- i heterocyklilo-podstawionymi grupami amidoarylowymi, przedstawione wzorem cząstkowym (2.0.0);
w którym: A; W1; symbol „*” i R4; R5a; R6 i m mają takie samo znaczenie jak podano powyżej, z tym, ż e wszystkie z powyżej ponownie powołanych podstawników są niezależnie wybrane.
Grupę R27 można wybrać z grupy obejmującej tetrahydropiranyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl i azetydynyl.
Korzystnymi znaczeniami R27 są tetrahydropiranyl; azetydynyl i tetrahydrofuranyl. Grupa R27 może być podstawiona 3 podstawnikami R28, przy czym R28 ma takie samo znaczenie jak powyżej, lecz jest niezależnie wybrany.
Zatem tego typu grupy stanowiące korzystne postacie [Regionu α] obejmują grupy o wzorach cząstkowych (2.2.4), (2.2.6) lub (2.2.8) - (2.2.12);
(2.2.4) (2.2.6) (2.2.8)
PL 201 875 B1
(2.2.9) (2.2.10) (2.2.11)
Przyjmuje się, że [Region β] należy do lewej strony cząsteczki według wynalazku, jak pokazano i stanowi grupę mostkową pomiędzy wyżej opisanym [Regionem α] i poniżej opisanym [Regionem γ]
Grupa -CH2-CH2- stanowi alkilową grupę mostkową [Regionu β].
[Region γ] stanowi aza-bicykliczna grupa o wzorze cząstkowym (4.2.0);
w którym: symbol „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (4.2.0) do [Regionu β] związku o wzorze (I), a symbol „^” oznacza miejsce przyłączenia do [Regionu δ]. Podstawnik R51 jest nieobecny albo oznacza C1-C4-alkil; i ^O; jest zrozumiałe, że w przypadku gdy podstawnik R51 jest obecny, to atom azotu we wzorze cząstkowym (4.2.0) jest w postaci czwartorzędowej.
W4 w grupie o wzorze cząstkowym (4.2.0) oznacza grupę mostkową i może oznaczać bezpośrednie wiązanie lub być wybrana spośród grup o wzorach cząstkowych (4.2.2), (4.2.4) i (4.2.6);
Każdy z indeksów dolnych „k”, „l” i „m” oznacza liczbę całkowitą niezależnie wybraną spośród 0, 1, 2 i 3.
W korzystnych postaciach we wzorze cząstkowym (4.2.0) znajdują się dwa atomy węgla pomiędzy miejscem przyłączenia [Regionu δ] i atomem azotu w miejscu przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (4.2.0) do [Regionu β]. Korzystnie te relacje są utrzymane bez względu na znaczenia k, l i m.
Takie korzystne postacie wzoru cząstkowego (4.2.0) stanowią grupy o wzorach cząstkowych (4.2.16) - (4.2.27). Linie przerywane oznaczają miejsca przyłączenia. Zilustrowano wiele izomerów konformacyjnych grupy o wzorze cząstkowym (4.2.0);
PL 201 875 B1
Korzystnie jest, gdy podstawnik R51 jest nieobecny.
[Region δ] stanowi licząc od prawej strony koniec związków o wzorze (I) i jest przyłączony bezpośrednio do powyżej opisanego [Regionu γ]. [Region δ] stanowią dwie różne grupy: bicykliczne grupy heterocykliczne i monocykliczne grupy heterocykliczne, wszystkie te grupy opisano powyżej.
Pierwszą grupę (A.) stanowią pięcio-członowe grupy heterocykliczne zawierające dwa atomy azotu o wzorze cząstkowym (5.0.0);
(5.0.0) w którym: symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.0.0) do [Regionu γ], 61 64 65 a pozostałe podstawniki R61a, R64a i R65a mają wyżej podane znaczenie.
Korzystne postacie tego typu grup zilustrowano poniższymi grupami o wzorach cząstkowych (5.0.35), (5.0.36), (5.0.38), (5.0.42) i (5.0.43);
Druga grupa (B.) definiująca [Region δ] związków o wzorze (I) obejmuje dwie podklasy (podstawionych) grup heterocyklicznych.
Pierwszą podklasę (B.1.) takich grup heterocyklicznych stanowią grupy o wzorze cząstkowym (5.3.0);
w którym: symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.3.0) do [Regionu γ]; Q oznacza N lub O; a podstawniki R90a i R90b są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; C1-C4-alkil i -(CH2)n-(fenyl), gdzie n oznacza liczbę całkowitą niezależnie wybraną spośród 0, 1 i 2, zaś j oznacza 1. Korzystne postacie tego wynalazku obejmują także te przypadki, w których j oznacza 1, a R90b oznacza metyl.
Powyżej wymieniona grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-3 podstawnikami grupami 93 94 91 93 94
-NR93S(=O)2R94 (znaczenie podstawnika R91); przy czym każdy z R93 i R94 jest niezależnie wybrany spośród atomu wodoru i C1-C2-alkilu.
Grupa heterocykliczna stanowiąca część grupy o wzorze cząstkowym (5.3.0), może oznaczać pięcio-członową grupę monocykliczną zawierającą dwa atomy azotu, a trzeci człon stanowi atom tlenu, tj. oksadiazolil.
Korzystne postacie stanowią grupy o wzorach (5.3.6), (5.3.7) i (5.3.8);
PL 201 875 B1
(5.3.6) (5.3.7) (5.3.8)
Zgodnie z tym poniżej podane grupy są korzystnymi postaciami związków według tego wynalazku stanowiącymi grupy definiujące [Region δ] w odniesieniu do wzoru cząstkowego (5.3.0) i grupy te przedstawiono jako wzory cząstkowe (5.3.15) i (5.3.23):
(5.3.15) (5.3.23)
Drugą podklasę grup (B.2.) definiujących [Region δ] można wybrać spośród tych grup o wzorze
w którym R90a, R90b i j mają takie samo znaczenie jak powyżej, lecz są niezależnie wybrane, a Q oznacza N, O lub S.
Grupa heterocykliczna może być taka sama jak we wzorze (5.3.0), z tym, że atom azotu stanowi miejsce przyłączenia, co w rezultacie daje wzory cząstkowe (5.4.5) - (5.4.8);
Poniższe korzystne postacie [Regionu δ] przedstawiono jako grupy o wzorach cząstkowych (5.4.10), (5.4.11), (5.4.12), (5.4.13) lub (5.4.15);
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci kwasów, estrów lub innych pochodnych związków chemicznych. Wynalazek swoim zakresem obejmuje również użycie tych związków w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli wytworzonych z różnych organicznych i nieorganicznych kwasów i zasad zgodnie z dobrze znanymi procedurami. Stosowane w opisie wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza substancję czynną będącą związkiem o wzorze (I) zastosowanym w postaci jego soli, zwłaszcza gdy sól ta nadaje tej substancji czynnej polepszone właściwości farmakokinetyczne w porównaniu z wolną postacią tej substancji czynnej lub inne wcześniej opisane postacie soli.
PL 201 875 B1
Postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli tej substancji czynnej wstępnie może również nadać tej substancji czynnej pożądaną właściwość farmakokinetyczną, której substancja ta nie miała wcześniej, a może nawet mieć pozytywny wpływ na farmakodynamikę tej substancji czynnej pod względem jej działania terapeutycznego w organizmie.
Farmakokinetyczne właściwości tej substancji czynnej, na które korzystnie można wpływać, obejmują np. sposób w jaki ta substancja czynna jest transportowana przez błony komórkowe, co z kolei może bezpośrednio i pozytywnie wpływać na absorpcję, dystrybucję, biotransformację lub wydalanie tej substancji czynnej. Choć droga podawania środka farmaceutycznego odgrywa ważną rolę, a różne anatomiczne, fizjologiczne i patologiczne czynniki mogą krytycznie wpływać na biodostępność, to rozpuszczalność tej substancji czynnej na ogół zależy od charakteru jej danej postaci soli, w jakiej ją użyto. Ponadto wodny roztwór może zapewnić najszybszą absorpcję substancji czynnej w organizmie leczonego pacjenta, zaś w wyniku zastosowania lipidowych roztworów i zawiesin, jak również stałych postaci dawkowanych można uzyskać mniejszą szybkość absorpcji. Podanie doustne tej substancji czynnej stanowi najkorzystniejszą drogę podawania biorąc pod uwagę bezpieczeństwo, wygodę i oszczędność, jednak na absorpcję takiej podanej doustnie postaci mogą mieć niekorzystny wpływ właściwości fizyczne, takie jak polarność, wymioty wywołane podrażnieniem błony śluzowej układu żołądkowo-jelitowego, rozkład przez enzymy trawienne i niskie pH, nieprawidłowa absorpcja lub przemieszczanie się w obecności pokarmu lub innych leków i metabolizm przez enzymy błony śluzowej, florę jelitową lub wątrobę. Formułując tę substancję czynną w postać różnych farmaceutycznie dopuszczalnych soli można skutecznie ominąć lub złagodzić jeden lub większą liczbę z tych problemów, związanych z absorpcją doustnych postaci dawkowanych.
Do takich dobrze znanych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, lecz nie wyłącznie, octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian czyli besylan, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glukonian, glicerofosforan, hemibursztynian, hemisiarczan, heptanian, heksanian, hipuran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, izetionian, mleczan, laktobionian, maleinian, migdalan, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, szczawian, oleinian, embonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosfonian, pikrynian, piwalinian, propionian, salicylan, fosforan sodu, stearynian, bursztynian, siarczan, sulfosalicylan, winian, tiocyjanian, tiojabłczan, tosylan i undekanian.
Do soli z zasadami związków według wynalazku należą, lecz nie wyłącznie, sole amonowe i amoniowe; sole metali alkalicznych, takich jak sód i potas; sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez; sole z organicznymi zasadami, takimi jak dicykloheksyloamina, meglumina czyli N-metylo-D-glukamina, tris(hydroksymetylo)metyloamina (trometamina) i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp. Związki według wynalazku zawierające grupy z zasadowym atomem azotu można przeprowadzać w czwartorzędowe pochodne z użyciem środków, takich jak halogenki C1-C4-alkilowe, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, izopropylu i t-butylu; siarczan di-C1-C4-alkilu, np. siarczany dimetylu, dietylu i diamylu; halogenki C10-C18-alkilu, np. chlorki, bromki i jodki decylu, dodecylu, laurylu, mirystylu i stearylu, oraz halogenki arylo-C1-C4-alkilu, np. chlorek benzylu i bromek fenetylu. Takie sole pozwalają na wytworzenie zarówno rozpuszczalnych w wodzie jak i w olejach związków według wynalazku.
Wśród tych wyżej wymienionych farmaceutycznych soli do korzystnych należą, lecz nie wyłącznie, octan, benzenosulfonian, cytrynian, fumaran, glukonian, hemibursztynian, hipuran, chlorowodorek, bromowodorek, izetionian, migdalan, sól z megluminą, azotan, oleinian, fosfonian, piwalinian, sól z fosforanem sodu, stearynian, siarczan, sulfosalicylan, winian, tiojabłczan, tosylan i sól z trometaminą.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje sole wielokrotne, gdy związek według wynalazku zawiera więcej niż jedną grupę zdolną do tworzenia takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do przykładowych typowych soli wielokrotnych należą, lecz nie wyłącznie, wodorowinian, dioctan, difumaran, sól dimegluminowa, difosforan, sól disodowa i trichlorowodorek.
Związki według wynalazku można podawać same lub na ogół w mieszaninie z jednym lub większą liczbą odpowiednich farmaceutycznie zaróbek, rozcieńczalników lub nośników wybranych zgodnie z zamierzoną drogą podawania i standardową praktyką farmaceutyczną.
Przykładowo związki o wzorze (I) można podawać doustnie lub podjęzykowo, w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, eliksirów, roztworów lub zawiesin, które mogą zawierać środki smakowozapachowe lub koloryzujące, dla zastosowań do natychmiastowego lub kontrolowanego uwalniania substancji czynnej.
PL 201 875 B1
Takie tabletki mogą zawierać zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobia (korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, i środki wiążące do granulowania, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto mogą być obecne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.
Podobnego typu substancje stałe można również zastosować jako wypełniacz w kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi zaróbkami do tego celu są laktoza czyli cukier mlekowy, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. W celu otrzymania wodnych zawiesin i/lub eliksirów związki o wzorze (I) moż na łączyć z róż nymi środkami sł odzą cymi lub smakowo-zapachowymi, ś rodkami koloryzującymi lub barwnikami, ze środkami emulsyfikującymi i/lub środkami dyspergującymi i z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy i gliceryna, oraz ich połączenia.
Związki o wzorze (I) można również podawać drogą iniekcji pozajelitowo, np. dożylnie, śródotrzewniowo, dooponowo, dokomorowo, domostkowo, wewnątrzczaszkowo, domięśniowo lub podskórnie, albo związki te można podawać drogą infuzji. Najlepiej stosuje się je w postaci sterylnego wodnego roztworu, który może zawierać inne substancje, np. sole lub glukozę w ilości wystarczającej by uczynić roztwór izotoniczny z krwią. Roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane (korzystnie do pH 3-9), w razie potrzeby. Wytwarzanie odpowiednich środków do podawania pozajelitowo w warunkach sterylnych można z łatwością osiągnąć z zastosowaniem znanych fachowcom standardowych technik farmaceutycznych.
W przypadku doustnego i pozajelitowego podawania pacjentom, których stanowią ludzie, dzienne dawki związków o wzorze (I) będą zazwyczaj na poziomie od 1 μg/kg do 25 mg/kg (w pojedynczych lub podzielonych dawkach).
Zatem tabletki lub kapsułki związku o wzorze (I) mogą zawierać 0,05 mg - 1,0 g substancji czynnej, przy czym są podawane odpowiednio jeden lub dwa albo więcej razy dziennie. Lekarz prowadzący leczenie w każdym przypadku określi aktualną dawkę, która będzie najodpowiedniejszą dawką dla poszczególnego pacjenta i będzie różnić się w zależności od wieku, wagi i reakcji poszczególnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowymi średnimi dawkami. Oczywiście zaistnieją konkretne przypadki, w których zastosuje się większe lub mniejsze zakresy dawek, które są objęte zakresem tego wynalazku.
Związki o wzorze (I) można podawać również donosowo albo drogą inhalacji i dogodnie dostarczać w postaci suchego proszku do inhalacji albo aerozolu podawanego z użyciem pojemnika lub nebulizatora pod ciśnieniem z zastosowaniem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafluoroetanu, fluorowęglowodoru, takiego jak 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a), ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem jednostkę dawkowaną można określić dzięki zaworowi dostarczającemu odmierzoną ilość. Pojemnik lub nebulizator pod ciśnieniem może zawierać roztwór lub suspensję substancji czynnej, np. z użyciem mieszaniny etanolu i propelenta jako rozpuszczalnika, który dodatkowo może zawierać środek poślizgowy, np. trioleinian sorbitanu. Kapsułki i wkłady (wykonane np. z żelatyny) do zastosowania w inhalatorze lub insuflatorze mogą być formułowane tak, by zawierały mieszaninę proszków, związku o wzorze (I) i odpowiedniej zaróbki w postaci proszku, takiej jak laktoza lub skrobia.
Środki aerozolowe lub w postaci suchego proszku korzystnie przyrządza się, tak by każda odmierzona dawka lub „dmuch” zawierały 20 μg - 20 mg związku o wzorze (I) w celu podawania pacjentowi. Całkowita dawka dzienna z zastosowaniem aerozolu będzie wynosić od 20 μg do 20 mg, podawana w pojedynczej dawce dziennej lub częściej w dawkach podzielonych.
Alternatywnie związki o wzorze (I) można podawać w postaci czopków lub pesariów, albo związki te można nanosić miejscowo w postaci lotonu, roztworu, kremu, maści lub zasypki. Związki o wzorze (I) można również podawać transdermalnie przez użycie plastra na skórę. Związki te można również podawać doocznie, zwłaszcza w leczeniu neurologicznych zaburzeń oczu.
Do stosowania do oczu środki farmaceutyczne można formułować jako mikronizowaną zawiesinę w izotonicznym, sterylnym roztworze soli o nastawionym pH lub korzystnie jako roztwory w izotonicznym, sterylnym roztworze soli o nastawionym pH, ewentualnie z dodaniem środka konserwującego, takiego jak chlorek benzalkoniowy. Alternatywnie do podawania do oczu środki farmaceutyczne można formułować w postać maści na bazie wazeliny żółtej.
Do podawania miejscowego na skórę związki o wzorze (I) można formułować w postać odpowiedniej maści zawierającej substancję czynną przeprowadzoną w stan zawiesiny lub rozpuszczoną,
PL 201 875 B1 np. w mieszaninie jednej lub większej liczby następujących substancji: olej mineralny, ciekła parafina mikrokrystaliczna, biała parafina mikrokrystaliczna, glikol propylenowy, polioksyetylen, związek polioksypropylenowy, wosk emulgujący i woda. Alternatywnie związki te można formułować w postać odpowiedniego lotonu lub kremu zawierającego substancje czynne przeprowadzone w stan zawiesiny lub rozpuszczone, np. w mieszaninie jednej lub większej liczby następujących substancji: olej mineralny, monostearynian sorbitanu, glikol polietylenowy, ciekła parafina, polisorbat 60, estry cetylowe wosku, alkohol cetostearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.
Opisane tu związki o wzorze (I) wykazują aktywność biologiczną, to znaczy są zdolne do modulowania czynności receptora CCR5 chemokin i wynikających lub związanych procesów patologicznych następnie pośredniczonych przez receptor CCR5 i jego ligandy. Użyte tu wyrażenie „modulowanie czynności receptora CCR5 chemokin” odnosi się do manipulowania podstawowymi procesami fizjologicznymi i ich działaniem, w którym udział biorą receptory CCR5 chemokin i ich ligandy. Wyrażenie to swoim znaczeniem obejmuje wszystkie typy i podtypy receptorów CCR5, które można znaleźć w jakichkolwiek tkankach danego pacjenta, i które mogą się znajdować w lub na jakichkolwiek składnikach komórek tworzących takie tkanki. Receptory CCR5 najczęściej znajdują się na błonach komórkowych określonych typów komórek, takich jak monocyty. Receptory CCR5 uczestniczą wraz z różnymi ligandami endogennymi, z którymi wiążą się one naturalnie, w szlakach sygnalizacyjnych lub określają takie szlaki, które kontrolują ważne działanie komórek i tkanek poprzez wpływ jaki wywierają na przemieszczanie się środków, takich jak chemokiny, do i z tych komórek i tkanek.
Podstawowe działanie receptorów CCR5 i ich ligandów można modulować na wiele różnych sposobów i zakres wynalazku nie ogranicza się w tym względzie do konkretnego istniejącego lub hipotetycznego szlaku lub procesu. Zatem wyrażenie „modulowanie czynności receptora CCR5 chemokin” swoim znaczeniem obejmuje zastosowanie syntetycznie otrzymanych modulatorów wprowadzonych do organizmu leczonego pacjenta, takich jak opisane tu związki o wzorze (I). Takie egzogenne środki mogą modulować czynność receptora CCR5 w wyniku takich dobrze znanych mechanizmów jak wiązanie konkurencyjne, gdzie ma miejsce podstawienie naturalnych ligandów i zaburzenie ich właściwego działania. Jednak wynalazek nie ogranicza się do tego specyficznego mechanizmu lub sposobu działania. Zatem użyte tu wyrażenie „modulowanie” obejmuje swoim znaczeniem korzystnie antagonizm, ale również agonizm, częściowy antagonizm i/lub częściowy agonizm. Odpowiednio wyrażenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku czynnego która wywoła biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu, u leczonego zwierzęcia lub człowieka.
Wyrażenie „pacjent” w tym opisie dotyczy zwłaszcza ludzi. Jednakże związki, sposoby i środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane również w leczeniu zwierząt.
Ponadto wynalazek swoim zakresem obejmuje metabolity oraz fragmenty związków o wzorze (I) wykazujące aktywność biologiczną, czyli zdolne do modulowania czynności receptora CCR5 chemokin i wynikających lub związanych procesów patologicznych, następnie pośredniczonych przez receptor CCR5 i jego ligandy. Czynność i specyficzność wytworzonych związków o wzorze (I) według wynalazku o działaniu modulowania receptora CCR5 chemokin można określić z zastosowaniem poniżej szczegółowo opisanych prób in vitro i in vivo.
Żądane działanie biologiczne związków o wzorze (I) można również polepszyć w wyniku wprowadzenia do nich odpowiednich grup funkcyjnych, które polepszają istniejące właściwości biologiczne związku, selektywność związku względem istniejącego działania biologicznego albo nadają, oprócz tego już istniejącego, dodatkowe pożądane działanie biologiczne. Znane są takie modyfikacje i obejmują one takie przedsięwzięcia, które zwiększają biologiczną penetrację względem danego układu biologicznego, np. układu krwionośnego, układu limfatycznego i ośrodkowego układu nerwowego; zwiększają dostępność po podaniu doustnym; zwiększają rozpuszczalność umożliwiając podawanie drogą iniekcji; zmieniają metabolizm, oraz szybkość wydalania związku o wzorze (I).
Dawkowanie i częstość podawania dawki związków o wzorze (I) skutecznych w leczeniu lub profilaktyce chorób i stanów u pacjenta, które są pośredniczone przez lub związane z opisanym modulowaniem czynności receptora CCR5 chemokin, jak również skuteczne w osiągnięciu korzystnego rezultatu u tego pacjenta, w świetle sposobów leczenia polegających na podawaniu temu pacjentowi terapeutycznej ilości związku o wzorze (I), będą zależeć od różnych czynników, takich jak charakter substancji czynnej, wielkość pacjenta, cel leczenia, charakter leczonego stanu patologicznego, zastosowany konkretny środek farmaceutyczny, równocześnie prowadzone kuracje, którym pacjent ten może być poddawany, oraz od obserwacji i wniosków leczącego lekarza.
PL 201 875 B1
Zwykle skuteczna dawka terapeutyczna związku o wzorze (I) podawana pacjentowi będzie jednak wynosić od około 10 μg (0,01 mg)/kg do około 60,0 mg/kg masy ciała na dzień, korzystnie od około 100 μg (0,1 mg)/kg do około 10 mg/kg masy ciała na dzień, korzystniej od około 1,0 mg/kg do około 6,0 mg/kg masy ciała na dzień, zaś najkorzystniej od około 2,0 mg/kg do około 4,0 mg/kg masy ciała na dzień, związku czynnego o wzorze (I).
Wynalazek obejmuje swoim zakresem postacie obejmujące jednoczesne podawanie oraz kompozycje zawierające oprócz związku według wynalazku jako substancji czynnej, dodatkowe środki terapeutyczne i substancje czynne. Takie sposoby podawania wielu substancji czynnych określane często jako leczenie skojarzone, można stosować w leczeniu i profilaktyce dowolnej z tych chorób lub stanów pośredniczonych lub związanych z modulowaniem receptora CCR5 chemokin, zwłaszcza zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, HIV. Zastosowanie takich połączeń środków terapeutycznych odnosi się zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności, HIV, oraz jego mnożenia się, i związanych z retrowirusami stanów patogenicznych, u pacjenta potrzebującego takiego leczenia lub u osoby z ryzykiem zostania takim pacjentem. Zdolność takich retrowirusowych czynników chorobotwórczych do rozwinięcia się w stosunkowo krótkim okresie czasu w szczepy oporne na jakąkolwiek monoterapię, której poddano tego pacjenta, jest dobrze znana z literatury technicznej.
Oprócz wymogu skuteczności terapeutycznej, który może narzucać stosowanie substancji czynnych oprócz związków o wzorze (I), modulujących czynność receptora CCR5 chemokin, mogą zaistnieć dodatkowe wymogi narzucające lub wysoce zalecające stosowanie kombinacji leków zawierających substancje czynne zapewniające terapię skojarzoną, czyli takie substancje, które dopełniają i uzupełniają działanie związków według wynalazku, modulujących czynność receptora CCR5 chemokin. Takie dodatkowe środki terapeutyczne stosowane do leczenia pomocniczego obejmują leki, które zamiast leczyć bezpośrednio chorobę lub stan albo zapobiegać chorobie lub stanowi, pośredniczonym przez modulowanie receptora CCR5 chemokin lub związanym z tym pośredniczeniem, leczą choroby lub stany bezpośrednio wynikające z podstawowej lub zasadniczej choroby i stanu modulowanego przez receptor CCR5 chemokin albo towarzyszące pośrednio tej chorobie i stanowi. Przykładowo gdy zasadniczą chorobą lub stanem modulowanym przez receptor CCR5 chemokin jest zakażenie i namnażanie HIV może być konieczne lub co najmniej pożądane by leczyć zakażenia oportunistyczne, nowotwory i inne stany, które występują jako rezultat stanu wynikającego z upośledzonej odporności u leczonego pacjenta. Inne środki czynne mogą być stosowane razem ze związkami o wzorze (I), np. w celu zapewnienia stymulacji immunologicznej lub leczenia bólu i zapalenia, towarzyszących początkowemu i zasadniczemu zakażeniu HIV.
Zatem w sposobach leczenia i środkach farmaceutycznych można zastosować związki o wzorze (I) według wynalazku jako monoterapię, przy czym takie sposoby i środki można również zastosować w terapii złożonej, zgodnie z którą jeden lub większą liczbę związków o wzorze (I) podaje się jednocześnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą znanych środków terapeutycznych, takich jak te opisane tutaj szczegółowo.
Sposoby leczenia polegają na podawaniu pacjentowi środków farmaceutycznych. Takie sposoby obejmują leczenie lub profilaktykę choroby lub stanu poprzez modulowanie czynności receptora CCR5 chemokin i wynikłych lub związanych procesów fizjologicznych, a następnie pośredniczonych przez receptor CCR5 chemokin i aktywne ligandy, z którymi receptor ten oddziaływuje albo wiąże się. Receptory CCR5 i innej cytokiny chemotaktycznej, czyli chemokiny, odgrywają kluczową rolę w kontroli wielu procesów zachodzących w organizmach zwierząt. Receptory chemokin, spośród których obecnie znanych jest ponad czterdzieści istniejących różnych rodzajów receptorów podzielonych na 4 rodziny, są proteinami o wielu wspólnych cechach budowy, które działają poprzez sygnalizowanie chemiczne. W rodzinie chemokin α jeden aminokwas (X) rozdziela dwie pierwsze reszty cysteiny, a w β chemokinach dwie pierwsze reszty cysteiny sąsiadują ze sobą (C-C). Z uwagi na to te dwie rodziny określa się odpowiednio jako chemokiny CXC i CC. Chemokiny wiążą się ze specyficznymi receptorami na powierzchni komórek należącymi do rodziny receptorów 7-krotnie przeszywających błonę i związanych z białkiem G, zwanych „receptorami chemokin”, nazywanych zgodnie z klasą chemokin, które te receptory wiążą, następnie z „R” i liczbą. Zatem „CCR5” oznacza receptor chemokiny C-C. Więcej szczegółów można znaleźć w publikacji Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994). Zatem CCR5 należą do rodziny receptorów β-chemokiny, która obecnie zawiera 8 receptorów CCR1 - CCR8.
Receptor chemokiny typu CC oddziaływuje z różnymi białkami sygnałowymi, w tym również na monocytarne chemotaktyczne czynniki białkowe, MCP-1, -2, -3, -4 i -5; eotaksynę-1; białka zapalne
PL 201 875 B1 makrofagów MlP-1a i MIP-1e; RANTES - białka regulowane w wyniku aktywacji oraz eksprymowane i wydzielane przez normalne komórki T. Typ CCR5 receptora znany jest zwłaszcza z tego, że oddziaływuje z MlP-1a, MIP-1e i RANTES w monocytach, aktywowanych komórkach T, komórkach dendrytycznych i w komórkach K. β-Chemokiny nie działają na krwinki białe obojętnochłonne, lecz raczej przyciągają monocyty, granulocyty eozynochłonne, leukocyty zasadochłonne i limfocyty o różnym stopniu selektywności.
Jak podano powyżej, wynalazek dotyczy związków o wzorze (I) użytecznych w leczeniu lub profilaktyce zakażenia HIV i zastosowań oraz środków farmaceutycznych zawierających takie związki jako substancję czynną. Należy rozumieć, że w użytym znaczeniu „HIV” oznacza wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), będący czynnikiem etiologicznym zespołu nabytego upośledzenia odporności AIDS, choroby, w wyniku której następuje postępujący rozpad układu odpornościowego i zwyrodnienie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Obecnie stosuje się kilka inhibitorów replikacji HIV jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne przeciw AIDS, a nad wieloma innymi prowadzi się obecnie badania.
Ostatnio stwierdzono, że w celu wejścia do komórek docelowych ludzki wirus niedoboru odporności oprócz CD4 na powierzchni komórki wymaga wśród innych receptora chemokin CCR5 i CXCR-4, jak również pierwotnego receptora CD4 wirusa. Podstawowym kofaktorem wejścia pośredniczonego przez osłonkowe glikoproteidy pierwotnych makrofagotropowych szczepów HIV-1 jest CCR5, który jak już wspomniano, jest receptorem β-chemokin, RANTES, MlP-1a i MIP-1e. Więcej szczegółów odnośnie wejścia HIV pośredniczonego przez CCR5 można znaleźć w publikacji Deng, i inni, Nature, 381, 661-666 (1996).
HIV wiąże się z cząsteczką CD4 na komórkach poprzez region białka otoczki, gp120, a gp120 stanowi część kompleksu zbudowanego z wielu podjednostek, najprawdopodobniej z trimeru gp160, tzn. gp120 +gp41. Uważa się, że miejsce wiązania CD4 na gp120 wirusa HIV oddziaływuje z cząsteczką CD4 na powierzchni komórki, co wyzwala zmiany konformacyjne trimeru, umożliwiając jego związanie z innym receptorem błony komórkowej, CCR5. To z kolei umożliwia cząsteczce gp41 indukcję fuzji z błoną komórkową oraz wniknięcie rdzenia wirusa do komórki. Wykazano ponadto, że białka otoczki makrofagotropowych HIV i SIV przekazują sygnał poprzez CCR5 na komórkach CD4+, co może nasilać replikację wirusa. Opis tego zjawiska znajduje się w publikacji Weissman i wsp., Nature, 389, 981-985 (1997). Wykazano ponadto, że kompleks gp120 i rozpuszczalnego CD4 wchodzi w interakcje swoiście z CCR5 i hamuje wiązanie naturalnych ligandów CCR5, jak opisano w pracy Wu i wsp., Nature, 384, 179-183 (1996); oraz Trkola i wsp., Nature, 384, 184-187 (1996). Ponadto wykazano, że β-chemokiny oraz cząsteczki pokrewne, np. (AOP)-RANTES, zapobiegają fuzji HIV z błoną komórkową i późniejszemu zakażeniu, zarówno w warunkach in vitro, jak opisano w pracy Dragic i wsp., Nature, 381, 667-673 (1996), jak i w modelach zwierzęcych. Na dodatek okazało się, że nieobecność CCR5 chroni przed zakażeniem HIV-1, jak opisano w Nature, 382, 668-669 (1996). W szczególności wykazano, że wrodzona mutacja powodująca przesunięcie ramki odczytu w genie CCR5, Δ32, znosi czynnościową ekspresję genu w warunkach in vitro, a osobniki z homozygotyczną mutacją są oporni na zakażenie wirusem HIV, chociaż jednocześnie ta odmiana nie wydaje się powodować upośledzenia odporności. Ponadto u osobników heterozygotycznych, w przypadku zakażenia wirusem HIV, pełny kliniczny obraz AIDS rozwija się wolniej. Poza potwierdzeniem znaczenia CCR5 w cyklu zakażenia wirusem HIV, powyższe obserwacje sugerują, że CCR5 nie jest niezbędny dla funkcjonowania organizmu dorosłego osobnika.
Chociaż większość do tej pory badanych izolatów HIV-1 wykorzystuje CCR5 lub CXCR-4, opisano również istnienie przynajmniej dziewięciu innych receptorów chemokinowych lub strukturalnie powiązanych z nimi cząsteczek, wspomagających pośredniczoną przez fuzję env HIV z błoną lub wniknięcie wirusa HIV-1 w warunkach in vitro. Należą do nich CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 i APJ. Istnieją przekonywujące argumenty, że CCR3 może być skutecznie wykorzystywany przez znaczącą frakcję izolatów HIV-1 w warunkach in vitro, pod warunkiem, że białko to ulega nadekspresji w transfekowanych komórkach. Niemniej jednak zgodne dowody wskazują, że działanie leków przeciwko wirusowi HIV, których punktem uchwytu są receptory chemokinowe, może nie być pogarszane przez tę zmienność. W istocie wykazano, że chemokiny RANTES, MIP-1-a, MIP-1-e, SDF-1 hamują replikację pierwotnych izolatów HIV. Pochodna RANTES, (AOP)-RANTES, jest działającym w stężeniach subnanomolarnych antagonistą czynności CCR5 w monocytach. Donoszono, że monoklonalne przeciwciała przeciwko CCR5 hamowały zakażanie komórek wirusem HIV w warunkach in vitro. Doniesiono, że małocząsteczkowy
PL 201 875 B1 antagonista CXCR4, określany jako AMD3100, hamuje zakażanie podatnych hodowli przez zależne od CXCR-4 pierwotne i dostosowane laboratoryjnie wirusy HIV, podczas gdy inna mała cząsteczka, nazywana TAK 779, blokuje wniknięcie szczepów CCR5-tropowych (Baba i wsp., PNAS, 96 (10), 5698-5703 (1999)). Ponadto większość pierwotnych szczepów z wczesnych i późnych stadiów choroby wykorzystuje CCR5 wyłącznie lub wraz z receptorami innych chemokin, co wskazuje, że zależne od CCR5 zakażenie może odgrywać zasadniczą rolę w inicjacji i podtrzymywaniu zakażenia wirusem HIV w organizmie gospodarza. W związku z tym z dużym prawdopodobieństwem można oczekiwać, że środek blokujący CCR5 u pacjentów, w tym ssaków, a zwłaszcza ludzi posiadających prawidłowe receptory chemokinowe, będzie zapobiegać zakażeniu u zdrowych osobników oraz zwalniać lub zatrzymywać progresję wirusa u pacjentów zakażonych.
Związki o wzorze (I) według wynalazku hamują wnikanie ludzkiego wirusa upośledzenia odporności do komórek docelowych, a zatem są przydatne w profilaktyce i/lub leczeniu zakażenia wirusem HIV, jak również w profilaktyce i/lub leczeniu nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS), wynikającego z tego zakażenia. Przedstawić można dowody wskazujące, że opisane tutaj związki o wzorze (I) hamują wnikanie wirusa poprzez selektywną blokadę fuzji zależnej od CCR5. W związku z tym wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych, zawierających związki o wzorze (I) jako substancję czynną, jak również odpowiedniego zastosowania związków o wzorze (I) jako pojedyncze substancje lub w połączeniu z innymi substancjami celem profilaktyki i leczenia zakażenia wirusem HIV i wynikającego z niego zespołu AIDS.
Przydatność związków o wzorze (I) według wynalazku jako inhibitorów zakażenia HIV można wykazać z zastosowaniem jednego lub większej liczby sposobów znanych fachowcom, na przykład z zastosowaniem testu mikrohodowli HIV, opisanego przez Dimitrov i wsp ., w J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990), oraz oznaczenia pseudotypowego genu reporterowego HIV, opisanego przez Connor i wsp., Virology 206 (2), 935-44 (1995). W szczególności wykazano, że konkretne związki o wzorze (I) ujawnione jako korzystne postacie wynalazku hamują wytwarzanie p24 po replikacji dostosowanych laboratoryjnie i pierwotnych szczepów HIV w pierwotnych limfocytach izolowanych krwi (PBL) oraz klonalnych liniach komórkowych, o których wiadomo, że podtrzymują replikację wirusów tropowych w stosunku do CCR5 i CXCR-4, np. PM-1 i MOLT4-klon 8. Należy również zwrócić uwagę, że wykazano, iż hamowane są jedynie te szczepy wirusa, o których wiadomo, że wykorzystują CCR5, podczas gdy replikacja wirusów CXCR-4 tropowych pozostaje niezmieniona, co wskazuje, że ujawnione związki o wzorze (I) są zdolne do zapobiegania wniknięcia wirusa poprzez wybiórczą blokadę fuzji zależnej od CCR5. Wykazano ponadto, że związki o wzorze (I) hamują wnikanie chimerycznych reporterowych wirusów HIV pseudotypowanych otoczką szczepu zależnego od CCR5 (ADA). Wreszcie wykazano, że związki o wzorze (I) hamują zakażenie pierwotnych komórek poprzez HIV izolowany z krwi zakażonego pacjenta. Dalszego potwierdzenia tego mechanizmu przeciw HIV dostarczają opisane poniżej doświadczenia.
Zdolność związków o wzorze (I) do modulowania aktywności receptora chemokin wykazano sposobami znanymi fachowcom, jak test wiązania CCR5 z zastosowaniem procedury opisanej przez Combadiere'go i wsp., J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996), a także poprzez test mobilizacji wewnątrzkomórkowego wapnia, opisany przez tych samych autorów. Do linii komórkowych, eksprymujących dany receptor, należą komórki, które eksprymują receptor w warunkach naturalnych, jak limfocyty krwi obwodowej (PBL) stymulowane PM-1 lub Il-2, lub komórki tak zmanipulowane genetycznie, by eksprymowały receptor rekombinowany, takie jak CHO, 300.19, L1.2 lub HEK-293. W szczególności wykazano, że ujawnione związki o wzorze (I) wykazują aktywność w zapobieganiu wiązania wszystkich znanych ligandów chemokinowych z CCR5 w wyżej wspomnianych testach wiązania. Ponadto wykazano, że ujawnione tutaj związki o wzorze (I) zapobiegają wewnątrzkomórkowej mobilizacji wapnia w odpowiedzi na działanie endogennych agonistów, co jest zgodne z ich działaniem jako antagonistów CCR5. W celu leczenia zakażenia wirusem HIV oraz profilaktyki i/lub leczenia wynikającego z niego nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS), związki o wzorze (I), w przypadku których wykazano, że są antagonistami, są korzystniejsze od związków o wzorze (I), będących agonistami.
Ujawnione związki o wzorze (I) według wynalazku znajdują zastosowanie w profilaktyce lub leczeniu zakażenia retrowirusem, w szczególności ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) oraz leczenia i/lub opóźniania początku stanów patologicznych, będących konsekwencją takiego zakażenia, do których należy, choć nie wyłącznie, AIDS. Stosowane tutaj wyrażenia „leczenie lub profilaktyka AIDS” oraz „leczenie lub profilaktyka zakażenia HIV” mają oznaczać leczenie szeregu stanów zakażenia HIV: AIDS, ARC (zespół związany z AIDS), zarówno objawowych, jak i bezobjawowych, oraz rze20
PL 201 875 B1 czywistej lub potencjalnej ekspozycji na HIV. Podane wyrażenia nie ograniczają się jednakże do cytowanego działania, lecz obejmują wszystkie korzystne zastosowania odnoszące się do stanów, przypisywanych czynnikom będącym czynnikami sprawczymi AIDS. Na przykład związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu zakażenia HIV po przypuszczalnej ekspozycji na HIV w przeszłości, na przykład na drodze przetaczania krwi, przeszczepiania narządów, wymiany płynów ustrojowych, stosunków seksualnych, użądleń, ukłuć igłą lub ekspozycji na krew pacjenta. Ponadto związek o wzorze (I) można stosować w profilaktyce zakażenia HIV oraz profilaktyce AIDS, jak na przykład w profilaktyce stosowanej przed lub po współżyciu seksualnym oraz w zapobieganiu transmisji wirusa HIV z matki na płód lub dziecko, zachodzącej podczas porodu, w okresie karmienia lub w jakikolwiek inny sposób, jak opisano powyżej.
Korzystnie związek o wzorze (I) według wynalazku można zastosować w sposobie hamowania wiązania ludzkiego wirusa upośledzenia odporności z receptorem chemokinowym, jak CCR5, który to sposób polega na zetknięciu docelowej komórki z terapeutycznie skuteczną ilością związku o wzorze (I), skutecznie hamującą wiązania wirusa z receptorem chemokinowym. Osobnikiem leczonym tymi korzystnymi sposobami jest ssak, korzystnie człowiek, mężczyzna lub kobieta, u których modulacja aktywności receptora chemokinowego jest pożądana i uznawana za skuteczną. Jak wspomniano, stosowane tutaj określenie „modulacja” oznacza korzystnie działanie antagonistyczne, ale również agonistyczne, częściowo antagonistyczne i/lub częściowo agonistyczne. Stosowane tutaj określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku o wzorze (I) według wynalazku, która wywoła oczekiwaną biologiczną lub medyczną odpowiedź w tkance, układzie lub zwierzęciu, a zwłaszcza w organizmie człowieka.
Ponadto związek o wzorze (I) według wynalazku można stosować w celu oceny przypuszczalnych mutantów retrowirusa, zwłaszcza HIV, które, jak się uważa, są oporne na leki stosowane w zwalczaniu HIV, w tym na ujawnione związki o wzorze (I). Mutanty wirusa można izolować z hodowli in vitro sposobami znanymi fachowcom, ale można je również izolować z ujawnionych zwierzęcych modeli zakażenia in vivo. Co ważniejsze, mutanty wirusa można izolować z próbek pochodzących od pacjentów poddawanych leczeniu, optymalnemu lub suboptymalnemu, polegającemu na podawaniu związku o wzorze (I) lub jakiegokolwiek połączenia tego związku z innymi znanymi, lub dopiero w przyszłości odkrytymi środkami farmaceutycznymi. Takie mutanty wirusów lub ich składniki, zwłaszcza białka otoczki, można wykorzystywać w szeregu korzystnych zastosowań, takich jak, lecz nie wyłącznie: (i) ocena i/lub opracowanie nowych substancji modulujących chemokiny lub innych środków charakteryzujących się lepszą aktywnością w stosunku do takich mutantów wirusa, oraz (ii) opracowanie środków diagnostycznych, mających na celu ułatwienie lekarzom prowadzącym lub innym klinicystom wyboru odpowiedniego sposobu leczenia oraz ułatwienie rokowania dla danego pacjenta.
Ujawnione związki o wzorze (I) według wynalazku stosuje się jako narzędzia pomocne w ustaleniu powinowactwa do koreceptora retrowirusów, w tym HIV i SIV, lub ich składników, zwłaszcza ich białek otoczki. Te dane dotyczące powinowactwa mogą być wykorzystywane w kilku korzystnych aspektach, np., lecz nie wyłącznie, podczas fenotypowania danej populacji wirusa, na przykład przed zastosowaniem leczenia przeciwretrowirusowego. Te dane dotyczące powinowactwa można również stosować celem przewidzenia progresji i skutków zakażenia daną populacją wirusa.
Ponadto związek o wzorze (I) według wynalazku można stosować w przygotowywaniu i wykonywaniu badań przesiewowych związków modulujących aktywność chemokin, zwłaszcza receptorów CCR5. Na przykład ujawnione związki o wzorze (I) są przydatne w izolowaniu mutantów receptora, które mogą być następnie wykorzystywane jako narzędzia przesiewowe w procesie odkrywania jeszcze silniej działających związków, z zastosowaniem procedur dobrze znanych fachowcom. Ponadto związki o wzorze (I) są użyteczne w ustalaniu lub określaniu miejsc wiążących inne ligandy, w tym związki inne niż związki o wzorze (I) oraz białka otoczki wirusa, na receptorach dla chemokin, na przykład poprzez konkurencyjną inhibicję. Związki o wzorze (I) są również użyteczne w ocenie potencjalnych swoistych modulatorów różnych receptorów dla chemokin. Jak zauważy fachowiec, dokładną ocenę swoistych agonistów i antagonistów opisanych powyżej receptorów dla chemokin utrudnia brak niepeptydowych, metabolicznie opornych związków, charakteryzujących się wysokim powinowactwem do tych receptorów. Z tego względu związki o wzorze (I) są użyteczne jako produkty, które można wykorzystywać na szeroką skalę w tych oraz innych pożytecznych celach.
Związki o wzorze (I) można łączyć z jedną lub większą liczbą substancji terapeutycznych, użytecznych w profilaktyce lub leczeniu AIDS. Na przykład związki według wynalazku można skutecznie stosować, w okresie przed ekspozycją i/lub po ekspozycji na HIV, w połączeniu ze skutecznymi teraPL 201 875 B1 peutycznie ilościami znanych leków antywirusowych, stosowanych w leczeniu AIDS, substancji o działaniu immunomodulującym, środków przeciwdziałających zakażeniu lub szczepionek, znanych fachowcom. Należy zdawać sobie sprawę, że zakres takich połączeń z udziałem związków o wzorze (I) nie ogranicza się do wymienionej powyżej listy, ale obejmuje również jakiekolwiek inne farmaceutycznie aktywne substancje, użyteczne w profilaktyce lub leczeniu HIV i AIDS.
Możliwe jest równoczesne lub następujące po sobie leczenie związkiem o wzorze (I) oraz jednym lub większą liczbą inhibitorów proteazy HIV i/lub inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV, korzystnie wybranych z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), takich jak, lecz nie wyłącznie, newirapina, delawirdyna i efawirenz; z grupy inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych, takich jak, lecz nie wyłącznie, zidowudyna, didanozyna, zalcytabina, stawudyna, lamiwudyna, abakawir oraz adefowir dipiwoksyl; z grupy inhibitorów proteaz, takich jak, lecz nie wyłącznie, indinawir, ritonawir, sakwinawir, nelfinawir i amprenawir. Do innych substancji użytecznych w opisanych powyżej korzystnych połączeniach należą obecne i odkryte w przyszłości badane leki z którejkolwiek z opisanych powyżej klas inhibitorów, takich jak, lecz nie wyłącznie, FTC, PMPA, foziwudyna tidoksyl, talwiralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 oraz KNI-764. Związki o wzorze (I) według wynalazku można łączyć z dodatkowymi substancjami terapeutycznymi stosowanymi jako leczenie wspomagające, przy czym tę dodatkową substancję terapeutyczną stanowi jeden lub większa liczba związków niezależnie wybranych z grupy obejmującej inhibitory proliferacji, np. hydroksymocznik; substancje immunomodulujące, np. sargramostym; oraz różne postacie interferonu lub pochodnych interferonu; inhibitory fuzji, np. AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 oraz inne substancje o działaniu agonistycznym/antagonistycznym w stosunku do receptora chemokinowego; inhibitory integrazy, np. AR177; inhibitory RNaseH; inhibitory transkrypcji wirusowej i replikacji RNA; oraz inne środki, hamujące zakażenie wirusem lub poprawiające stan bądź rokowanie osobników zakażonych HIV o różnych mechanizmach działania.
Do korzystnych sposobów leczenia w zapobieganiu zakażeniu HIV, lub leczenia osobników bez wirusa i bez objawów, potencjalnie lub skutecznie zakażonych HIV, należy na przykład podawanie substancji wybranej niezależnie z grupy obejmującej: (i) ujawniony związek o wzorze (I); (ii) jeden NNRTI poza związkiem z (i); (iii) dwa NNRTI poza związkiem z (i); (iv) jeden NRTI oraz połączenie (ii); oraz (v) związek wybrany z grupy inhibitorów proteaz stosowany zamiast NRTI w połączeniach (iii) i (iv).
Do korzystnych sposobów leczenia osobników zarażonych HIV z wykrywalnym poziomem wirusa we krwi lub nieprawidłowo niskim poziomem CD4 należą ponadto: (vi) leczenie zgodnie z (i) poza standardowo zalecanym początkowym schematem leczenia ustalonych zakażeń HIV, np. w sposób opisany przez Bartletta, J. G. „1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University, wyd., ISBN 0-9244-2809-0. Do takich standardowych schematów należy, lecz nie wyłącznie, stosowanie środka z grupy inhibitorów proteazy w połączeniu z dwoma NRTI; oraz (vii) standardowy zalecany schemat leczenia dla rozpoznanych zakażeń HIV, na przykład w sposób opisany przez Bartletta, J. G., „1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University, wyd. ISBN 0-92442809-0, gdzie inhibitor proteazy, albo jeden lub oba NRTI zastępuje się ujawnionym związkiem o wzorze (I).
Do korzystnych sposobów leczenia osobników zarażonych HIV, u których leczenie przeciwwirusowe nie było skuteczne, należą sposoby obejmujące jako składnik: (viii) leczenie zgodnie z (i) poza standardowym schematem leczenia ustanowionym dla takich pacjentów, np. w sposób opisany przez Bartletta, J. G. „1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University, wyd. ISBN 0-9244-2809-0, oraz (ix) standardowy początkowy schemat leczenia pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie anty-retrowirusowe, na przykład w sposób opisany przez Bartletta, J. G., „1998 Medical management of HIV infection”, Johns Hopkins University, wyd., ISBN 0-9244-2809-0), gdzie jeden z inhibitorów proteaz albo jeden bądź obydwa NRTI zastępuje się ujawnionym związkiem o wzorze (I).
W opisanych powyż ej korzystnych postaciach wynalazku zwią zek o wzorze (I) oraz inne aktywne substancje terapeutyczne można stosować jako postacie dawkowane oddzielnie lub w połączeniu, równocześnie lub następująco po sobie. W związku z tym podanie jednej substancji może poprzedzać, zachodzić równocześnie lub następować po podaniu innej/innych substancji.
Związki o wzorze (I) można podawać zgodnie ze schematem leczenia od 1 do 4 razy dziennie, korzystnie raz lub dwa razy dziennie. Konkretny poziom dawkowania oraz częstość podawania mogą różnić się pomiędzy poszczególnymi pacjentami, i będą zależały od szeregu czynników, w tym aktywności danego zastosowanego związku, jego stabilności metabolicznej i czasu działania, wieku, masy
PL 201 875 B1 ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, trybu i czasu podawania, szybkości wydalania, połączenia z innymi lekami, nasilenia danego schorzenia, oraz osobnika poddawanego leczeniu. W szczególności jednakże leczenie zakażeń retrowirusowych, a konkretniej HIV, można ułatwić genotypowaniem i fenotypowaniem wirusa w przebiegu lub przed rozpoczęciem podawania substancji farmaceutycznej. W ten sposób można zoptymalizować schematy dawkowania oraz skuteczność podawanego związku o wzorze (I) w profilaktyce lub leczeniu zakażenia wywoływanego retrowirusem, w szczególności ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu schorzeń układu oddechowego, takich jak zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), przewlekłe zapalenie oskrzeli, przewlekła czopująca choroba płucna, mukowiscydoza, astma, rozedma, nieżyt nosa oraz przewlekłe zapalenie zatok.
Wynalazek opisano dodatkowo w przykładach.
Związki o wzorze II można wytworzyć z pochodnej aminokwasu o wzorze I, w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą (korzystnie BOC), np. drogą reakcji z diwęglanem di-tert-butylu w obecnoś ci takiej zasady jak wodny roztwór wodorotlenku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Związki o ogólnym wzorze III można wytworzyć drogą redukcji związków o wzorze II, z użyciem odpowiedniego środka redukującego, korzystnie wodorku diizobutyloglinu, w dichlorometanie w -78°C.
Związki o ogólnym wzorze IV można wytworzyć drogą alkilowania redukcyjnego odpowiedniej aminy o wzorze V aldehydem o wzorze III. Reakcję tę można prowadzić w obecności nadmiaru odpowiedniego środka redukującego (np. triacetoksyborowodorku sodu) w układzie protonowych rozpuszczalników (kwas octowy w dichlorometanie lub 1,1,1-trichloroetanie), w temperaturze pokojowej.
Następnie grupę zabezpieczającą atom azotu można usunąć z użyciem kwasu trifluorooctowego lub kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, takim jak dioksan lub dichlorometan, w temperaturze pokojowej przez 1-60 godzin z wytworzeniem związku o wzorze VI. Związki o ogólnym wzorze VII można wytworzyć drogą sprzęgania aminy o wzorze VI z kwasem (Z = OH) lub pochodną kwasową (np. Z = Cl) o wzorze VIII z zastosowaniem typowych metod tworzenia wiązania amidowego. Przykładowo kwas o wzorze VIII można aktywować z użyciem karbodiimidu, takiego jak 3-(3-dimetyloamino-1-propylo)-1-etylokarbodiimid, ewentualnie w obecności hydratu 1-hydroksybenzotriazolu. Te reakcje
PL 201 875 B1 można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, ewentualnie w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub N-etylodiizopropyloamina, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej.
Alternatywnie chlorek acylu o wzorze VIII można poddać reakcji z aminą o wzorze VI w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub N-etylodiizopropyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze pokojowej przez około 3 godziny.
W dalszej odmianie sposobu związek o wzorze VII moż na otrzymywać z zastosowaniem procedury prowadzonej w jednym reaktorze drogą odbezpieczania związku o wzorze IV i sprzęgania otrzymanej aminy o wzorze VI z pochodną kwasową o wzorze VIII z zastosowaniem wcześniej opisanych
Związki o wzorze IX można wytworzyć drogą sprzęgania pochodnej aminokwasu o wzorze I z chlorkiem kwasowym o wzorze VIII w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej. Związki o wzorze X można wytworzyć drogą redukcji związków o wzorze IX zgodnie ze sposobem opisanym w syntezie 1. W wyniku prowadzenia alkilowania redukcyjnego aminy o wzorze V aldehydem o wzorze X zgodnie ze sposobem opisanym w syntezie I, można otrzymać związki o wzorze VII.
PL 201 875 B1
Związki o ogólnym wzorze XII można wytworzyć drogą sprzęgania aminy o wzorze VI z zabezpieczoną pochodną aminokwasu o wzorze XI (w którym Z = Cl lub OH, a P oznacza korzystnie BOC lub benzyl) z zastosowaniem sposobów wcześniej opisanych w syntezie I. W wyniku usunięcia grupy zabezpieczającej atom azotu z zastosowaniem standardowej metodologii otrzymuje się związek o wzorze XIII. Zwykle grupę zabezpieczającą CBz można usuwać z zastosowaniem warunków prowadzenia uwodornienia katalitycznego z użyciem takiego katalizatora jak katalizator Pearlman'a, w obecnoś ci nadmiaru mrówczanu amonu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze XIV można wytworzyć drogą sprzęgania aminy o wzorze XIII z odpowiednim chlorkiem acylu z zastosowaniem sposobów wcześniej opisanych w syntezie II.
Alternatywnie związek o wzorze XIV można wytworzyć z zastosowaniem procedury prowadzonej w jednym reaktorze drogą odbezpieczania grupy azotowej i sprzęgania otrzymanego związku pośredniego z chlorkiem acylu jak opisano powyżej.
Synteza IV
V R4
Związki o wzorze XVI można wytworzyć drogą alkilowania amin o wzorze XV z użyciem odpowiedniego środka alkilującego, korzystnie 2-fluoronitrobenzenu, w obecności nadmiaru odpowiedniej zasady, zwykle węglanu potasu, w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze 100°C - 140°C przez około 2 do 18 godzin. Związki o wzorze XVII można wytworzyć drogą redukcji odpowiednich związków o wzorze XVI. Tę redukcję można prowadzić z zastosowaniem zróżnicowanych warunków reakcji, np. poprzez uwodornianie katalityczne (10% pallad na węglu drzewnym)
PL 201 875 B1 w rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, ewentualnie w obecnoś ci alkoholu, takiego jak metanol, w atmosferze wodoru pod ciś nieniem 0,1 MPa i w temperaturze pokojowej albo drogą redukcji katalizowanej metalem przejściowym (w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w obecności nadmiaru proszku żelaza w kwasie octowym albo proszku żelaza i chlorku wapnia w wodnym roztworze etanolu, albo nadmiarze dihydratu chlorku cyny w etanolu, przez około 2 godziny). Fachowcy zdają sobie sprawę, iż gdy P1 oznacza nietrwałą grupę kwasową (np. BOC) zastosowane warunki wymagane dla prowadzenia redukcji katalizowanej metalem przejściowym mogą również w rezultacie prowadzić do jednoczesnego odbezpieczenia grupy azotowej.
Związki o wzorze XVIII można wytworzyć drogą kondensacji aminy o wzorze XVII i odpowiedniego ortoestru w warunkach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ewentualnie w obecności katalizatorów typu kwasy (np. kwasu chlorowodorowego lub kwasu p-toluenosulfonowego).
Odbezpieczanie grupy zabezpieczającej atom azotu (w razie potrzeby) prowadzące do otrzymania aminy o wzorze V można prowadzić z zastosowaniem sposobu Genet'ego i innych (Tet Lett. 36; 8; 1267, 1995) albo z zastosowaniem sposobów jak wcześniej opisano.
Aminę o wzorze XX można wytworzyć z alkoholu o wzorze XIX drogą reakcji z zabezpieczoną aminą o wzorze (P2NH2), np. ftalimidem zgodnie ze sposobem Mitsunobu (Org. React. 1992; 42; 335). Związek o wzorze XXI można wytworzyć drogą jednoczesnego odmetylowania i zabezpieczania aminy o wzorze XX. Zwykle reakcje te prowadzi się z użyciem dużego nadmiaru chloromrówczanu etylu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze około 90°C. W wyniku odbezpieczania azotu (P2) w związku o wzorze XXI z użyciem, np. hydratu hydrazyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol w temperaturze wrzenia, otrzymuje się aminę o wzorze XV.
Oksymy o ogólnym wzorze XXIII można wytworzyć drogą kondensacji związków o ogólnym wzorze XII z chlorowodorkiem hydroksyloaminy, w obecności takiej zasady jak pirydyna, i w odpowiednim rozpuszczalniku, zwykle etanolu, w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 2 godziny. Związki o wzorze XXIII można redukować z użyciem sodu w obecności alkoholu, zwykle pentanolu, z otrzymaniem aminy o wzorze XV.
PL 201 875 B1
Diaminę z zabezpieczonymi atomami azotu o wzorze XXI można alternatywnie wytworzyć drogą reakcji ketonu o wzorze XXII z zabezpieczoną aminą (korzystnie benzyl) z zastosowaniem metodologii aminowania redukcyjnego, jak wcześniej opisano w syntezie 1. W wyniku odbezpieczania tej grupy benzylowej zwykle z zastosowaniem warunków uwodorniania katalitycznego z użyciem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do 50°C, otrzymuje się aminę o wzorze XV.
Związki o wzorze XXIII można wytworzyć drogą sprzęgania zabezpieczonej aminy o wzorze XV (P1 oznacza, np. BOC lub benzyl) z kwasem karboksylowym o wzorze (R5CH2COOH). Sprzęganie to można prowadzić z zastosowaniem typowych metod tworzenia wiązania amidowego, tak jak opisano w syntezie I. Przykł adowo kwas moż na aktywować z uż yciem karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak diizopropyloamina. Związki o wzorze V można wytworzyć drogą odbezpieczania atomu azotu w związkach o wzorze XXIII z zastosowaniem wyżej opisanych sposobów. Związki o wzorze VI można wytworzyć drogą aminowania redukcyjnego amin o wzorze V z odpowiednim aldehydem o wzorze III. Reakcję tę można prowadzić w obecności odpowiedniego środka redukcyjnego (np. triacetoksyborowodorku sodu) w układzie protonowego rozpuszczalnika (np. kwas octowy, dichlorometan). W wyniku odbezpieczania atomu azotu z zastosowaniem wyżej opisanej standardowej metodologii otrzymuje się związek o ogólnym wzorze VI.
PL 201 875 B1
Synteza IX
XXII χχιν
XXVII XXVIII
Związki o wzorze XXIV można wytworzyć ze związków karbonylowych o wzorze XXII poprzez najpierw podziałanie odpowiednią zasadą, taką jak sól sodowa diizopropyloaminy, w temperaturze -78°C, a następnie zadanie otrzymanego anionu odpowiednim elektrofilowym triflanem, takim jak N-(5-chloro-2-pirydylo)triflimid, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, zgodnie ze sposobem Cominsa (Tet Lett. 33; 6299; 1992).
Związki o wzorze XXV można wytworzyć ze związków o wzorze XXIV na drodze katalizowanego palladem funkcjonalizowania grupy triflanu winylu. Przykładowo w wyniku podziałania na związek o wzorze XXIV katalizatorem palladowym (korzystnie in situ z octanu palladu i trifenylofosfiną) w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, w mieszaninie DMF i metanolu, w atmosferze monotlenku węgla, otrzymuje się związki o wzorze XXV.
Związki o wzorze XXVI można wytworzyć zgodnie z procedurą w jednym reaktorze, dwuetapową procedurą ze związków o wzorze XXIV. Prowadzi się redukcję wiązania podwójnego w warunkach uwodorniania, zwykle z użyciem katalizatora, takiego jak nikiel Raney'a®, w alkoholu (np. metanolu), pod ciśnieniem wodoru 0,41 MPa i w temperaturze pokojowej. W wyniku hydrolizy związku pośredniego estru alkilowego, zgodnie z obecnie dostępnymi wieloma sposobami otrzymuje się związki o wzorze XXVI. Przykładowo działa się wodorotlenkiem sodu w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody, w temperaturze pokojowej. Związki o wzorze XXVII można wytworzyć drogą sprzęgania kwasu o wzorze XXVI z odpowiednim oksymem, po czym prowadzi się cyklokondensację in situ. Przykładowo kwas można aktywować z użyciem środka fluorującego, takiego jak heksafluorofosforanu N,N,N',N'-bis(tetrametyleno)fluoroformamidyniowego (J.A.C.S. 1995; 117(19); 5401) w obecności zasady, takiej jak N-etylodiizopropyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze pokojowej. Cyklokondensację otrzymanego związku pośredniego można następni prowadzić poprzez ogrzewanie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan w podwyższonej temperaturze (np. 130°C) przez około 3 godziny.
W wyniku odbezpieczenia grupy azotowej (zwykle BOC) w związkach o wzorze XXVII z zastosowaniem standardowej metodologii, takiej jak protonoliza, z użyciem kwasu chlorowodorowego zgodnie z powyżej opisanymi sposobami, otrzymuje się związki o wzorze XXVIII.
PL 201 875 B1
Przepis 1
Chlorowodorek 3-amino-3-fenylopropanianu metylu
3-Fenylo-e-alaninę (13,0 g, 78,8 mmola) rozpuszczono w metanolowym roztworze kwasu chlorowodorowego (200 ml, 2,25M roztwór). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, po czym ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 16,9 g.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H, t), 7,48 (5H, s). Przepis 2
3-[(Cyklobutylokarbonylo)amino]-3-fenylopropanian metylu
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 1 (16,9 g, 78,8 mmola) i trietyloaminy (24,2 ml,
173,4 mmola) w dichlorometanie (200 ml) w 0°C wkroplono chlorek cyklobutanokarbonylu (6,91 ml, 86,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 56 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę tę przemyto wodą, po czym solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 20,8 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m);
LRMS: m/z 262 (MH+).
Przepis 3
N-(3-Okso-1-fenylopropylo)cyklobutanokarboksyamid
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 2 (5,0 g, 19,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w -78°C wkroplono wodorek diizobutyloglinu (42,1 ml 1,0M roztworu w dichlorometanie, 42,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez godzinę, po czym dodano wcześniej ochłodzonego do -78°C metanolu (5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i przemyto 2N kwasem chlorowodorowym, wodą, solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 3,3 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m);
LRMS: m/z 232 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 4 (3S) -3-Amino-3-fenylopropanian metylu
Roztwór (3S)-3-amino-3-fenylopropanianu tert-butylu (5,04 g, 22,9 mmola) w 2,25M metanolowym roztworze kwasu chlorowodorowego (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2,5 godziny. Mieszaninę tę ochłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano z użyciem nasyconego roztworu węglanu sodu do pH 8 i fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (4x), połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 3,97 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m);
LRMS: m/z 180,3 (MH+).
Przepis 5 (3S)-3-[(Tert-butoksykarbonylo)amino]-3-fenylopropanian metylu
Związek tytułowy z przepisu 4 (5,38 g, 30 mmola) i di-węglan di-tert-butylu (8,72 g, 40 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) i 2N roztwór wodorotlenku sodu (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 8,39 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m);
LRMS: m/z 279,7 (MH+).
Przepis 6 (3S)-3-[(Cyklobutylokarbonylo)amino]-3-fenylopropanian metylu
Związek tytułowy wytworzono ze związku tytułowego z przepisu 4 i chlorku cyklobutanokarbonylu, w postaci brązowej substancji stałej z wydajnością 82%, z zastosowaniem podobnej procedury do tej z przepisu 2.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm]: 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m),
3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
PL 201 875 B1
Przepis 7 (1S)-3-Okso-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie, 60 ml, 60 mmola) ochłodzono do -78°C i wkroplono do roztworu związku tytułowego z przepisu 5 (8,39 g, 30 mmola) w dichlorometanie (150 ml) w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 90 minut, po czym dodano metanolu (wcześ niej ochłodzony do -78°C) (40 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i wylano do 2M kwasu chlorowodorowego (200 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 6,72 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s);
LRMS: m/z 250,1 (MH+).
Przepis 8
N-[(1S)-3-Okso-1-fenylopropylo]cyklobutanokarboksyamid
Związek tytułowy wytworzono ze związku tytułowego z przepisu 6 w postaci brązowego oleju, z wydajnoś cią 82%, z zastosowaniem podobnej procedury do tej z przepisu 7.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9, 78 (1H, m).
Przepis 9
Egzo-2-(8-metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Do mieszaniny trifenylofosfiny (102,2 g, 0,39 mola), ftalimidu (52,04 g, 0,35 mola) i tropiny (50 g, 0,35 mola) w tetrahydrofuranie (400 ml) w 0°C wkroplono w ciągu 1 godziny azodikarboksylan dietylu (61,36 ml, 0,39 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wyekstrahowano kwasem chlorowodorowym (2 x 1N roztwór) i połączone ekstrakty wodne zalkalizowano z użyciem węglanu potasu. Ten wodny roztwór wyekstrahowano następnie dichlorometanem (x3), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt roztarto z eterem i przesączono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (12 g). Przesącz odparowano pod zmniejszanym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaPL 201 875 B1 niną dichlorometan:metanol (95:5 - 90:10), w wyniku czego otrzymano dodatkową ilość związku tytułowego (ogółem 30 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m);
LRMS: m/z 271 (MH+).
Przepis 10
Egzo-3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan etylu
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 9 (20 g, 7,4 mmola) w toluenie (200 ml) dodano chloromrówczanu etylu (22 ml, 0,2 mola). Roztwór ogrzewano do 90°C przez 6 godzin, po czym mieszaninę tę ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji, 22,3 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,68 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
Przepis 11
Egzo-3-amino-8-azabicyklo [3.2.1] oktano-8-karboksylan etylu
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 10 (22,4 g, 68,2 mmola) w etanolu (200 ml) dodano hydratu hydrazyny (3,73 g, 74,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 i 3/4 godziny. Do ochłodzonej mieszaniny dodano wodę (500 ml), roztwór ten zakwaszono z użyciem stężonego kwasu chlorowodorowego (100 ml), osad odsączono i przesącz wodny zalkalizowano do pH 8 z użyciem węglanu sodu. Ten roztwór wodny wyekstrahowano dichlorometanem (x3), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 12,7 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs);
LRMS: m/z 199 (MH+).
Przepis 12
8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-on
Roztwór 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu (50 g, 378 mmola) w 0,025M kwasie chlorowodorowym (160 ml) ochłodzono do 0°C przez 16 godzin. Dodano chlorowodorku benzyloaminy (65 g, 453 mmola), kwasu ketomalonowego (55 g, 377 mmola) i wodnego roztworu octanu sodu (300 ml, 0,69M roztwór) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę ogrzewano do 50°C przez dalsze 90 minut, po czym ochłodzono na łaźni z lodem i zalkalizowano do pH 12 z użyciem 2N roztworu wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono, i fazę wodną wyekstrahowano octa32
PL 201 875 B1 nem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść w postaci brą zowego oleju oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (126°C około 3 mm Hg) i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej, 37,81 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d);
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Przepis 13
3-Okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan tert-butylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 12 (15,0 g, 69,7 mmola) diwęglanu di-tert-butylu (18,2 g, 83,4 mmola) i 20% udz. wag. wodorotlenku palladu na węglu (3,0 g) w octanie etylu (165 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 0,27 MPa. Mieszaninę przesączono przez Arbocel® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową heksan:eter (100:0 - 50:50) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizował po odstaniu, 16,2 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,262,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m).
Przepis 14
2-(2,2-Dietoksyetoksy)-1,1-dietoksyetan
W trakcie mieszania do roztworu wodorku sodu (14,3 g, 60% dyspersji w oleju mineralnym, 357 mmola) w ksylenie (100 ml) wkroplono acetal dietylowy aldehydu glikolowego (45,4 g, 338 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano acetalu dietylowego bromoacetaldehydu (100 g, 507 mmola). Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały roztwór oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (80°C około 6 mm Hg) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, 60,8 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t);
LRMS: m/z 269 (MNH4+).
Przepis 15
9-Benzylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-on
Roztwór związku tytułowego z przepisu 14 (53,6 g, 214 mmola) w 0,025M kwasie chlorowodorowym (90 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano chlorowodorku benzyloPL 201 875 B1 aminy (30,7 g, 213 mmola), kwasu ketomalonowego (26 g, 178 mmola) i roztworu octanu sodu (8 g, 97 mmola) w wodzie (180 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem i zalkalizowano do pH 12 z użyciem 1N roztworu wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem octanu etylu jako eluenta i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 41,5 g.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d);
LRMS: m/z 232,1 (MH+).
Przepis 16
7-Okso-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksyłan tert-butylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 15 (10 g, 43,2 mmola), 20% wodorotlenku palladu na węglu (2 g) i diwęglanu di-tert-butylu (11,32 g, 51,8 mmola) w octanie etylu (100 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,28 MPa przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 94:6) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 9,80 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45 (1H, m);
LRMS: m/z 264,0 (MNa+).
Przepis 17
9-Allilo-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-on
Roztwór bis(dietyloacetalu) aldehydu tiodiglikolowego (30 g, 112,3 mmola) (Carbohydr. Res. 1981 90(2) 309) w 0,025 M kwasie chlorowodorowym (90 ml) mieszano w 100°C przez 1 godzinę. Roztwór ten ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano chlorowodorku alliloaminy (13,65 g, 146 mmola), kwasu ketomalonowego (16,4 g, 112,7 mmola) i octanu sodu (5,1 g, 62 mmola) w wodzie (180 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym ogrzewano do 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni z lodem i zalkalizowano do pH 12 z użyciem 1N roztworu wodorotlenku sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodna wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (99:1), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci różowej substancji stałej, 6,41 g.
1H-NMR (400 MHz, CD3Cl3): δ [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m).
PL 201 875 B1
Przepis 18
3-{[(Trifluorometylo)sulfonylo]oksy}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-eno-8-karboksylan tert-butylu
W trakcie mieszania do roztworu związku z przepisu 13 (13,41 g, 59 mmola) w tetrahydrofuranie w -78°C dodano soli litowej diizopropyloaminy (2M w heksanach) (36 ml, 71 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Wkroplono roztwór N-(5-chloro-2-pirydylo)triflimidu (25,71 g, 65,45 mmola) w tetrahydrofuranie (60 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w -78°C, po czym pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Roztwór rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, warstwy rozdzielono i fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zasadowym zaaktywowanym tlenku glinu z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (100:0 - 98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 14,1 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, bs), 1,90-2,10 (3H, bm), 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6, 10 (1H, s);
LRMS: m/z 357 (MH+).
Przepis 19
3-Metylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-eno-3,8-dikarboksylan 8-(tert-butylu)
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 18 (14,1 g, 39,4 mmola), octanu palladu (270 mg), trifenylofosfiny (620 mg, 2,37 mmola), trietyloaminy (11 ml, 78,9 mmola) i metanolu (60 ml) mieszano w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) w m temperaturze pokojowej w atmosferze monotlenku węgla przez 12 godzin. Roztwór rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą, po czym solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oleistą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (100:0 - 95:5) i otrzymano związek tytułowy w postaci czarnego oleju, 10,4 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2,90 (1H, bm), 3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm), 7,10 (1H, s);
LRMS: m/z 535,2 (2MH+).
Przepis 20
Kwas 8-(tert-butoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-egzokarboksylowy
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 19 (10,4 g, 38,9 mmola) i niklu Raney'a® (4 g) w metanolu (70 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 0,41 MPa przez 7 godzin w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą mieszano z wodorotlenkiem sodu (1,32 g, 33 mmola), wodą (10 ml) i tetrahydrofuranem (70 ml) przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdziePL 201 875 B1 lono pomiędzy wodę i dichlorometan, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, 3,23 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 4,25 (2H, bd);
LRMS: m/z 279,0 (MNa+).
Przepis 21
Oksym 8-benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]octan-3-onu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 12 (17,72 g, 82 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (5,72 g, 82 mmola) i pirydyny (7,2 ml, 89 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (500 ml) przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozcieńczono nasyconym roztworem węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej, 18,10 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d);
LRMS: m/z 231,2 (MH+).
Przepis 22
3-Endo-(benzyloamino)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan tert-butylu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 13 (10,0 g, 44,4 mmola), benzyloaminę (4,85 ml,
49,7 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (14,11 g, 66,6 mmola) mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej w mieszaninie lodowaty kwas octowy:dichlorometan (290 ml) (1:9). Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu, po czym wodą. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 7,00 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m).
PL 201 875 B1
Przepis 23
Oksym 9-benzylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-onu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 15 (7 g, 30 mmola), chlorowodorek hydroksyloaminy (2,31 g, 33 mmola) i pirydynę (3 ml, 37 mmola) w etanolu (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan i warstwy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dodatkową ilością dichlorometanu (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladobrązowej substancji stałej, 6,6 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (1H, s), 3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H, m);
LRMS: m/z 247,1 (MH+).
Przepis 24
7-Endo-(benzyloamino)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylan tert-butylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 16 (9,80 g, 40,6 mmola), benzyloaminy (5,32 ml,
48,7 mmola), triacetoksyborowodorku sodu (12,9 g, 60,9 mmola) i lodowatego kwasu octowego (2,5 ml) w dichlorometanie (120 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, 2,45 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,58-3,72 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d), 4,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7, 30 (4H, m);
LRMS: m/z 333,3 (MH+).
Przepis 25
Oksym 9-allilo-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-onu
Związek tytułowy z przepisu 17 (6,4 g, 32,4 mmola), chlorowodorek hydroksyloaminy (2,48 g,
37,7 mmola) i pirydynę (3,2 ml, 39 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (140 ml) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do
PL 201 875 B1 temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony roztwór węglanu sodu i dichlorometan, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, 6,33 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,15-2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, bs);
LRMS: m/z 212,9 (MH+).
Przepis 26
8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3-egzo-amina
Roztwór związku tytułowego z przepisu 21 (18,10 g, 79 mmola) w pentanolu (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i dodawano w porcjach sodu (22,0 g, 957 mmola) w ciągu 2 i pół godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dalsze 2 godziny, po czym ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i dodano wody, aż do wydzielenia się wodoru. Mieszaninę zakwaszono z użyciem 6N kwasu chlorowodorowego i fazy rozdzielono. Warstwę organiczną wyekstrahowano z użyciem 6N kwasu chlorowodorowego (3x), połączone ekstrakty w wodzie zalkalizowano do pH 12 z użyciem wodorotlenku sodu w postaci peletek (400 g) i roztwór wodny wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO2), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 15,65 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76, (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d);
LRMS: m/z 217,3 (MH+).
Przepis 27
3-Endo-amino-8-azabicyklo [3.2.1] oktano-8-karboksylan tert-butylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 22 (7,00 g, 22,1 mmola), mrówczanu amonu (7,00 g, 111 mmola) i 20% udz. wag. wodorotlenku palladu na węglu (700 mg) w etanolu (200 ml) ogrzewano do 50°C, aż do wydzielenia się gazu. Ochłodzoną mieszaninę przesączono przez Arbocel® i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25 - 95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, 4,70 g.
LRMS: m/z 227,2 (MH+).
Przepis 28
9-Benzylo-3-egzo-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yloamina
PL 201 875 B1
Związek tytułowy otrzymano (64%) ze związku tytułowego z przepisu 23, z zastosowaniem podobnej procedury do tej opisanej w przepisie 26.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m);
LRMS: m/z 233,1 (MH+).
Przepis 29
7-endo-Amino-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylan tert-butylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 24 (2,45 g, 7,7 mmola) i 10% palladu na węglu (300 mg) w octanie etylu (40 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 0,34 MPa przez 36 godzin w 50°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (79:20:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, 1,44 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4, 10 (1H, m);
LRMS: m/z 242,5 (MH+).
Przepis 30
9-Allilo-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-yloegzo-amina
Związek tytułowy z przepisu 25 (5,33 g, 25,1 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w pentanolu (200 ml) i dodawano w porcjach sodu (5,8 g, 251,1 mmola) w cią gu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną nastę pnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez następne 2 godziny, po czym ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i dodawano wody, aż do wydzielania się gazowego wodoru. Mieszaninę zakwaszono z użyciem 6N roztworu kwasu chlorowodorowego, warstwy rozdzielono i fazę organiczną wyekstrahowano z użyciem 6N kwasu chlorowodorowego (3x). Połączone ekstrakty organiczne zalkalizowano do pH 12 z użyciem wodorotlenku sodu w postaci peletek i roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizowano z mieszaniny woda/acetonitryl, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego proszku, 4,73 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m), 5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m);
LRMS: m/z 199,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 31
Egzo 3-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan etylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 11 (12,7 g, 64,1 mmola), węglanu potasu (9,0 g, 65,1 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (7,44 ml, 70,5 mmola) w N, N-dimetyloformamidzie (30 ml) ogrzewano w 150°C przez 2 i pół godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazy oddzielono, warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (100:0 - 98:2) w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji, 16,9 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m);
LRMS: m/z 320 (MH+).
Przepis 32
N-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-egzo-N-(2-nitrofenylo)amina
Związek tytułowy z przepisu 26 (8,47 g, 39 mmola), 1-fluoro-2-nitrobenzen (4,55 ml, 43 mmola) i wę glan potasu (5,50 g, 40 mmola) ogrzewano do 120°C w N,N-dimetyloformamidzie przez 4,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnopomarańczowo-żółtej substancji stałej, 8,80 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (1H, d);
LRMS: m/z 338,5 (MH+).
Przepis 33
3-Endo-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3.2.1]octano-8-karboksylan tert-butylu
PL 201 875 B1
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 27 (4,69 g, 20,7 mmola), 1-fluoro-2-nitrobenzenu (3,21 g, 22,7 mmola) i węglanu potasu (3,21 g, 23,3 mmola) ogrzewano przez 2 godziny w N,N-dimetyloformamidzie (75 ml) w 100°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnobrązowego oleju, który wykrystalizował po odstaniu, 7,50 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80-1,87 (2H, m), 2,00-2,16 (4H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 6,60-6,74 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, d), 7,39-7,45 (1H, m), 8,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77 (1H, m).
Przepis 34
N-[(1R,5S)-3-Benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo]-N-(2-nitrofenylo)amina
Do roztworu (1R,5S)-3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-yloaminy (WO 9318001), (2,50 g, 13,3 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml) węglanu potasu (4,59 g, 33,2 mmola), a następnie 1-fluoro-2-nitrobenzenu (1,87 g, 13,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 130°C przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono, i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę, fazy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z elucją gradientową mieszaniną pentan:octan etylu (95:5 -90:10) i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej krystalicznej piany, 3,11 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, bs), 8, 16 (1H, m);
LRMS: m/z 309,8 (M+).
Przepis 35
N-(9-Benzylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylo)-N-(2-nitrofenylo)-egzoamina
Związek tytułowy otrzymano (63%) w postaci jasnopomarańczowo-żółtej substancji stałej, ze związku z przepisu 28, zgodnie z procedurą opisaną w przepisie 32.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d);
LRMS: m/z 354,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 36
7-Endo-(2-nitroanilino)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylan tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci żółto-pomarańczowego oleju (99%), ze związku tytułowego z przepisu 29 i 1-fluoro-2-nitrobenzenu, zgodnie z procedurą opisaną w przepisie 32.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d), 9,22 (1H, d);
LRMS: m/z 364,1 (MH+).
Przepis 37
N-(9-Allilo-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylo)-N-(2-nitrofenylo)-egzoamina
Związek tytułowy otrzymano w postaci żółto-pomarańczowego oleju (53%), ze związku tytułowego z przepisu 30 i 1-fluoro-2-nitrobenzenu, zgodnie z procedurą opisaną w przepisie 32.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,15 (1H, d);
LRMS: m/z 320,3 (MH+).
Przepis 38
3-egzo-(2-Aminoanilino)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan etylu
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 31 (16,9 g, 52,9 mmola) i 10% palladu na węglu drzewnym (2,0 g) w metanolu (50 ml) i octanu etylu (300 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnej substancji stałej, 14,7 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65-6,80 (4H, m);
LRMS: m/z 290 (MH+).
Przepis 39
N1-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-egzo-1,2-benzenodiamina
PL 201 875 B1
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 32 (8,80 g, 26 mmola) i 10% palladu na węglu (1,0 g) w octanie etylu (300 ml) i metanolu (50 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i przesącz usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnobrązowego oleju, 7,23 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,062,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52-3,67 (3H, m), 6,60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d);
LRMS: m/z 308,6 (MH+).
Przepis 40
N-endo-(2-Aminofenylo)-N-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)amina
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 33 (7,50 g, 21,6 mmola) w etanolu (200 ml) w ciągu 25 minut dodano w pięciu równych porcjach po 5 g dihydratu chlorku cyny(II) (25,0 g, 111 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i na pozostałość podziałano 6M roztworem wodorotlenku sodu, aż do odczynu zasadowego. Dodano octanu etylu, mieszaninę przesączono przez Celite® i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, 3,10 g.
LRMS: m/z 218,3 (MH+).
Przepis 41
N-(2-Aminofenylo)-N-(3-benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo)amina
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 34 (1,50 g, 4,85 mmola) dodano żelaza w proszku (2,44 g, 43,6 mmola) i chlorku wapnia (269 mg, 2,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono przez Celite®, przemyto obficie etanolem, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i podano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (97,5:2,5:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnobrązowego oleju, 751 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,81 (1H, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,26 (5H, m);
LRMS: m/z 280,8 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 42
N1-(9-Benzylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylo)-1,2-egzo-benzenodiamina
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 35 (4 g, 11 mmoli) i 10% palladu na węglu (0,5 g) w octanie etylu (60 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej,
2,87 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,17 (1H, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d);
LRMS: m/z 323,7 i 325,3 (MH+).
Przepis 43
7-endo-(2-Aminoanilino)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylan tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci ciemnego oleju (97%) ze związku tytułowego z przepisu 36, zgodnie z procedurą opisaną w przepisie 42.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 (2H, m), 3,70-3,85 (5H, m), 4,00 (1H, bs), 4,10 (1H, bs), 6,62 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m);
LRMS: m/z 334,1 (MH+).
Przepis 44 1
N1-(9-Allilo-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-7-ylo)-1,2-egzo-benzenodiamina
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 37 (3,9 g 12,211 mmola), żelaza w proszku (10 g) i lodowatego kwasu octowego (10 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w mieszaninie woda:etanol (2:1 150 ml) przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zalkalizowano z użyciem 1M roztworu wodorotlenku sodu i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przesączono, warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju, 3,7 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, bs), 3,20-3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m);
LRMS: m/z 290,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 45
3-Egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktano-8-karboksylan etylu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 38 (14,7 g, 50,8 mmola) w ortooctanie trietylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju, który wykrystalizował po odstaniu, 15,9 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m);
LRMS: m/z 314 (MH+).
Przepis 46
1-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-egzo-2-metylo-1H-benzimidazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 39 (17,00 g, 55 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ortooctanie trietylu (250 ml) przez 16 godzin, po czym ochłodzono. Nadmiar ortooctanu trietylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość i kwas 4-toluenosulfonowy (3,00 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w toluenie (250 ml) przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu, wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 18,32 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,65-1,74 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m);
LRMS: m/z 331,9 (MH+).
Przepis 47
1-(3-Benzylo-3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo)-2-metylo-1H-benzimidazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 41 (751 mg, 2,69 mmola) w bezwodniku octowym (10 ml) mieszano w 130°C przez 18 godzin. Ochłodzony roztwór zalkalizowano do pH 8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i tę mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brązowy olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (97,5:2,5:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju, 200 mg.
PL 201 875 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m), 7, 64 (1H, m);
LRMS: m/z 304,0 (MH+).
Przepis 48
3-(3-Egzo-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-8-karboksylan tert-butylu
Na roztwór związku tytułowego z przepisu 20 (1,0 g, 3,91 mmola) w dichlorometanie (10 ml) podziałano N-etylodiizopropyloaminą (815 μ^ 4,69 mmola). Dodano heksafluorofosforanu bis(tetrametyleno)fluoroformamidyniowego (1,48 g, 4,68 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano kwasu N-hydroksy-2-{4-[(metylosulfonylo)amino]fenylo}etanimidowego (J. Med. Chem. 1993; 36 (11); 1529), (1,14 g, 4,69 mmola) i N-etylodiizopropyloaminy (680 μ^ 3,91 mmola), otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym ogrzano do 50°C w celu zatężenia roztworu. Dodano dioksanu (20 ml), roztwór ogrzewano do 120°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i zalkalizowano z użyciem 10% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwy rozdzielono, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu i połączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci oleju, 1,48 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m), 1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m).
Przepis 49
9-Benzylo-7- (2-metylo-egzo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-7-azabicyklo[3.3.1]nonan
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 42 (2,87 g, 8,9 mmola) w ortooctanie trietylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oleistą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny octan etylu:pentan (20:80) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego oleju, 1,47 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m);
LRMS: m/z 348,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 50
7-(2-Metylo-endo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylan tert-butylu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 43 (1,88 g, 5,6 mmola) w ortooctanie trietylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7 godzin. Ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie (250 ml). Dodano kwasu 4-toluenosulfonowego (300 mg, 1,57 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym ochłodzono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w octanie etylu i przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 1,64 g.
Stwierdzono: C, 67,00; H, 7,67; N, 11,64%.
Dla C20H27N3O3 obliczono: C, 67,20; H, 7,67; N 11,64%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m);
LRMS: m/z 358,2 (MH+).
Przepis 51
9-Allilo-7-(2-metylo-egzo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]nonan
Roztwór związku tytułowego z przepisu 44 (3,68 g, 12,21 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ortooctanie trietylu (20 ml) przez 16 godzin. Nadmiar ortooctanu trietylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (99,5:1). Produkt przeprowadzono w stan suspensji w toluenie (80 ml), dodano kwasu para-toluenosulfonowego (ilość katalityczna) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej, 1,25 g.
Stwierdzono: C, 67,81; H, 7,44; N, 12,86%.
Dla C18N23N3S:0,35H2O obliczono: C, 67,61; H, 7,47; N, 13,14%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,80-2,90 (2H, m),
3,30-3,60 (6H, m), 5,10-5,40 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,71 (1H, m);
LRMS: m/z 314 (M+H+).
PL 201 875 B1
Przepis 52
Egzo-1-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo-2-metylo-1H-benzimidazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 45 (1,3 g, 4,15 mmola) w kwasie chlorowodorowym (6N, 30 ml) ogrzano do 120°C przez 20 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zalkalizowano z użyciem roztworu wodorotlenku sodu (15%) i roztwór wyekstrahowano dichlorometanem (x4). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (95:5:0,5), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci stałej substancji, 620 mg.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m);
LRMS: m/z 242 (MH+).
Alternatywny sposób
Do związku tytułowego z przepisu 46 (2,84 g, 8,6 mmola) i wodorotlenku palladu (2,0 g) w etanolu (60 ml) dodano mrówczanu amonu (2,82 g, 44,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 ½ godziny i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono przez Arbocel®. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25 95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy, 1,74 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,74-1,87 (4H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (1H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m);
LRMS: m/z 242,1 (MH+).
Przepis 53
Dichlorowodorek endo 1-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-2-metylo-1H-benzimidazolu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 40 (2,0 g, 9,2 mmola) i ortooctan trietylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 150°C przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wę glanu sodu, po czym wodą . Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml 2,25M metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i cał o ść ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej, 1,05 g.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m)
PL 201 875 B1
Przepis 54
Endo-1-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1H-benzimidazol
Roztwór związku tytułowego z przepisu 40 (1,10 g, 5,06 mmola) w 30 ml ortomrówczanu trietylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę w 30 ml mieszaniny dioksan:stężony kwas chlorowodorowy (2:1). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano z użyciem nasyconego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci ż ywicy, 540 mg.
LRMS: m/z 228 (MH+).
Przepis 55
1-(3-Azabicyklo[3.1.0]heks-6-ylo)-2-metylo-1H-benzimidazol
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 47 (200 mg, 0,70 mmola), mrówczanu amonu (1,4 g, 22,2 mmola) i 10% palladu na węglu (90 mg) w metanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite®, z przemyciami dodatkową ilością metanolu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółty olej. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol: 0,88 amoniak (95:5:1) i otrzymano zwią zek tytuł owy, 56 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m);
LRMS: m/z 214,5 (MH+).
Przepis 56
N-(4-{[5-Egzo-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-1,2,4-oksadiazol-3-ilo]metylo}fenylo)metanosulfonamid
Roztwór związku tytułowego z przepisu 48 (1,48 g, 3,20 mmola) w 4M kwasie chlorowodorowym w dioksanie (15 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i roztwór wę glanu sodu. Fazy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Po łączone roztwory organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 201 875 B1
Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0 - 89:10:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, 375 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, bs), 3,62 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m);
LRMS: m/z 363,1 (MH+).
Przepis 57
7-Egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)3-oksa-9-azabicyklo[3,3.1]nonan
Do związku tytułowego z przepisu 49 (1,12 g, 3,2 mmola) i wodorotlenku palladu (0,1 g) w etanolu (50 ml) dodano mrówczanu amonu (1 g, 15,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przesączono przez Arbocel®. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (97:3:0 89:5:1) i otrzymano związek tytułowy, 651 mg.
Stwierdzono: C, 67,86; H, 7,79; N, 15,47%.
Dla C15H19N2O; 0,5 H2O obliczono: C, 67,64; H, 7,57; N 15,78%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,904,00 (4H, m), 5,07 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d);
LRMS: m/z 258,2 (MH+).
Przepis 58
7-Endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan
Roztwór związku tytułowego z przepisu 50 (1,64 g, 4,59 mmola) i 4M kwas chlorowodorowy w dioksanie (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę . Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano do pH 8 z użyciem nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnej substancji stałej, 1,08 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,20 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m);
LRMS: m/z 258,1 (MH+).
Przepis 59
7-(Egzo-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]nonan
PL 201 875 B1
Tris(dibenzylidynoaceton)dipallad (176 mg, 0,192 mmola) i 1,4-bis(difenylofosfino)butan (82 mg 0,192 mmola) mieszano przez 30 minut w tetrahydrofuranie. Dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 51 (1,2 g 3,80 mmola) i kwasu 2-merkaptobenzoesowego (0,70 g, 4,6 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Czerwoną substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (97:3). Produkt rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej, 0,66 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,1-7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m);
LRMS: m/z 274,3 (MH+).
Przepis 60
Kwas 1-[(benzyloksy)karbonylo]-3-azetydynokarboksylowy
Roztwór kwasu 3-azetydynokarboksylowego (0,50 g, 4,9 mmola), chlorku trimetylosililu (1,25 ml, 9,8 mmola) i N-etylodiizopropyloaminy (2,20 ml, 12,6 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w dichlorometanie (20 ml) przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono na łaźni z lodem i dodano chloromrówczanu benzylu (0,92 ml, 6,4 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, po czym reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną zakwaszono do pH 2 z użyciem 2N kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowego oleju, 1,01 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m);
LRMS: m/z 253,1 (MNH4+).
Przepis 61
Kwas 1-(tert-butoksykarbonylo-3-azetydynokarboksylowy
Do suspensji kwasu 3-azetydynokarboksylowego (1 g, 10 mmola) i węglanu potasu (1,8 g, 13 mmola) w wodzie (18 ml) i dioksanie (18 ml) w 0°C i w trakcie mieszania dodano diwęglanu di-tertbutylu (3,02 g, 13,8 mmola) i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zakwaszono do pH 4 przez dodanie 1M kwasu cytrynowego i wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, po czym solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 2,1 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m), 4,14 (4H, m);
LRMS: m/z 200 (MH-).
PL 201 875 B1
Przepis 62 (1S)-3-[Egzo-3-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Do roztworu związków tytułowych z przepisów 52 (300 mg, 1,24 mmola) i 7 (341 mg, 1,37 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano triacetoksyborowodorku sodu (395 mg, 1,86 mmola) i lodowatego kwasu octowego (75 mg, 1,25 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zalkalizowano z użyciem 10% wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 444 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m), 1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,87 (1H, s), 6,50 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,66 (1H, d);
LRMS: m/z 475 (MH+).
Przepis 63 (1S)3-[Endo-3-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Roztwór związków tytułowych z przepisów 7 (480 mg, 1,93 mmola) i 53 (600 mg, 1,91 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (600 mg, 2,83 mmola) mieszano razem w 30 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i dichlorometanu (1:9) przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano z użyciem 6N NaOH, po czym wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 900 mg.
LRMS: m/z 475,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 64 (1S)-3-[3-Egzo-(3-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Związek tytułowy wytworzono ze związków tytułowych z przepisów 7 i 56, zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przepisie 62.
Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (99:1 - 98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 392 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, bs), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10-7,30 (9H, m).
Przepis 65 (1S)-3-[7-(Egzo-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (90%), ze związków tytułowych z przepisów 7 i 57, zgodnie z procedurą z przepisu 64.
Stwierdzono: C, 69,10; H, 7,91; N, 10,47%.
Dla C29H38N4O3; 0,8 H2O obliczono: C, 68,97; H, 7,90; N 10,37%.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,70 (1H, d);
LRMS: m/z 491,2 (MH+).
Przepis 66 (1S)-3-[7-(Egzo-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
PL 201 875 B1
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (77%), ze związków tytułowych z przepisów 7 i 59, zgodnie z procedurą z przepisu 64.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, br s), 6,0 (1H, br s), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H, d);
LRMS: m/z 507,1 (MH+).
Przepis 67 (1S)-3-[Egzo-3-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropyloamina
Roztwór związku tytułowego z przepisu 62 (1,00 g, 2,1 mmola) i kwasu trifluorooctowego (8 ml) w dichlorometanie (20 ml) mieszano przez 60 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano wodnym nasyconym roztworem węglanu sodu. Tę wodną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (3x) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, 600 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, m), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,64-7,69 (1H, m);
LRMS: m/z 375,6 (MH+).
Przepis 68 (1S)-3-[Endo-3-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropyloamina
Roztwór związku tytułowego z przepisu 63 (900 mg, 1,90 mmola) mieszano przez 1 godzinę w 40°C w 30 ml mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego (4:1). Rozpuszczalniki usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zalkalizowano z użyciem nasyconego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 330 mg.
LRMS: m/z 375,2 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 69 (1S)-3-[7-Endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylo-1-propanoamina
Mieszaninę związków tytułowych z przepisów 58 (500 mg, 1,94 mmola) i 7 (533 mg, 2,13 mmola), triacetoksyborowodorek sodu (618 mg, 2,91 mmola) i lodowaty kwas octowy (115 ml) w dichlorometanie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodnym nasyconym roztworem węglanu sodu i fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną brązową pianę mieszano w 4M kwasie chlorowodorowym w dioksanie (20 ml) przez 1 godzinę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zalkalizowano z użyciem wodnego nasyconego roztworu węglanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (3x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, 729 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m);
LRMS: m/z 391,1 (MH+).
Przepis 70
Trichlorowodorek (1S)-3-[7-(egzo-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylo-1-propanoaminy
Roztwór związku tytułowego z przepisu 65 (1,10 g, 2,24 mmola) w 4M kwasie chlorowodorowym w dioksanie (10 ml) mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,30 g.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 2,45-2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,30 (1H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, bs), 9,10 (1H, d), 12,28 (1H, bs);
LRMS: m/z 391,2 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 71
3-[({(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}amino)karbonylo]-1-azetydynokarboksylan benzylu
Do związku tytułowego z przepisu 60 (136 mg, 0,58 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (136 mg, 0,71 mmola), N-etylodiizopropyloaminy (108 pl, 0,62 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (88 mg, 0,65 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano roztworu związku tytułowego z przepisu 67 (222 mg, 0,59 mmola) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4) przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci bladobrązowej substancji stałej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 279 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,62-1,72 (2H, bm), 1,76 (2H, m), 1,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3H, m), 2,58-2,68 (4H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, bm), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08-7,24 (3H, m), 7,28-7,41 (9H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m);
LRMS: m/z 592,6 (MH+).
Przepis 72
1-[({(1S)-3-Egzo-[3-(2-metylo-1H-benzamidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}amino)karbonylo]cyklopentylokarbaminian tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (85%), ze związku tytułowego z przepisu 67 i kwasu 1-[(tert-butoksykarbonylo)amino]cyklopentanokarboksylowego (J. Med. Chem. 14; 1971; 904), (61 mg, 0,27 mmola), zgodnie z procedurą opisaną w przepisie 71.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m),
2,20-2,37 (2H, bm), 2,37-2,64 (7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, bm), 5,16 (1H, m),
7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, bm), 7,63-7,71 (1H, m);
LRMS: m/z 586,1 (MH+).
PL 201 875 B1
Przepis 73 (1S)-3-Endo-[3-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Mieszaninę związków tytułowych z przepisów 7 (592 mg, 2,37 mmola) i 54 (540 mg, 2,37 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (750 mg, 3,54 mmola) mieszano razem w 25 ml mieszaniny lodowaty kwas octowy:dichlorometan (1:9) przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w nasyconym roztworze węglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 750 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,35-1,48 (9H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m), 2,29-2,37 (2H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,68-3,76 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m), 6,63-6,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m), 7,39-7,53 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,05 (1H, s).
Przepis 74
3-[({(1S)-3-endo[1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}amino)karbonylo]-1-azetydynokarboksylan tert-butylu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 73 (750 mg, 1,63 mmola) mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej w mieszaninie dichlorometan:kwas trifluorooctowy (4:1), (20 ml). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zalkalizowano z użyciem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (x3). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 480 mg.
Mieszaninę związku pośredniego, aminy (480 mg, 1,33 mmola), związku tytułowego z przepisu 61 (250 mg, 1,33 mmola) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (280 mg, 1,46 mmola) mieszano razem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w dichlorometanie (10 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu i wodą . Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 730 mg.
PL 201 875 B1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,292,35 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,02-4,18 (4H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,19-5,26 (1H, m), 7,00-7,13 (1H, bs), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, s);
LRMS: m/z 544,4 (MH+).
Przepis 75
N-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3-egzo-(4-fluorofenylo)propanoamid
Związek tytułowy z przepisu 26 (2,0 g, 9,2 mmola) dodano do kwasu 4-fluorofenyloctowego (1,42 g, 9,2 mmola) N-etylodiizopropyloaminy (1,6 ml, 9,2 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,77 g, 9,2 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (1,41 ml, 9,2 mmola) w dichlorometanie (20 ml). Mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym dodano nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (30 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Po łączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0 - 95,5:4:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,04 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m);
LRMS: m/z 353,1 (MH+).
Przepis 76
3-Endo-{[2-(4-fluorofenylo)acetylo]amino}-8-azabicyklo-[3.2.1]oktano-8-karboksylan tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano (86%) w postaci białej substancji stałej, ze związku tytułowego z przepisu 27 i kwasu 4-fluorofenylooctowego, zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przepisie 75.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,10-1,30 (2H, m), 1,38-1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m);
LRMS: m/z 385,3 (MNa+).
Przepis 77
N-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3-egzo-(4-fluorofenylo)propanoamid
Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 75 (2,69 g, 7,63 mmola) i 10% palladu na węglu (0,5 g) w octanie etylu (30 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 0,34 MPa w 50°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel® i przesącz usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,96 g.
PL 201 875 B1 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m);
LRMS: m/z 263,1 (MH+).
Przepis 78
Chlorowodorek N-(8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-3-endo-(4-fluorofenylo)propanoamidu
Roztwór związku tytułowego z przepisu 76 (2,04 g, 5,62 mmola) mieszano w 4M kwasie chlorowodorowym w dioksanie (20 ml). Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 1,55 g.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, bs), 7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,85 (1H, bs), 9,1 (1H, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH+).
Przepis 79 (1S)-3-(3-endo-{[2-(4-Fluorofenylo)acetylo]amino}-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Związek tytułowy otrzymano w postaci białej substancji stałej (68%), ze związków tytułowych z przepisów 7 i 78, zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przepisie 64.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,0-2,0 (18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m);
LRMS: m/z 496,9 (MH+).
Przepis 80
Chlorowodorek N-{8-[(3S)-3-egzo-amino-3-fenylopropylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-3-(4-fluorofenylo)propanoamidu
Mieszaninę związków tytułowych z przepisów 77 (1,96 g, 7,47 mmola) i 7 (2,9 g, 9,58 mmola), triacetoksyborowodorek sodu (2,37 g, 11,2 mmola) i lodowaty kwas octowy (0,5 ml) w dichlorometanie (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH 8 z użyciem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 95:5), w wyniku czego otrzymano 2,49 g białej substancji stałej.
PL 201 875 B1
Związek pośredni mieszano w 4M roztworze kwasu chlorowodorowego w dioksanie (20 ml) w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 2,26 g.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,80-4,02 g (3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,25 (m, 1H), 8,80 (2H, bs), 10,75 (1H, bs);
LRMS: m/z 396,1 (MH+).
Przepis 81
Chlorowodorek N-{8-[(3S)-3-endo-amino-3-fenylopropylo]-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo}-3-(4-fluorofenylo)propanoamidu
Związek tytułowy otrzymano w postaci kremowej substancji stałej (ilościowo), ze związku tytułowego z przepisu 80, zgodnie z procedurą z przepisu 79.
LRMS: m/z (MH+) 396,1 (MH+).
Przepis 82
Kwas 1 -(acetyloamino)cyklopentanokarboksylowy
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w Bull. Soc. Chim. Fr. 1965;
2942.
Przepis 83
Kwas 1-benzylo-3-pirolidynokarboksylowy
Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w J. Org. Chem. 1968; 33; 3637. Przepis 84
8-Benzylo-N-(4-fluoro-2-nitrofenylo)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktano-3-egzo-amina Mieszaninę związku tytułowego z przepisu 26 (7,0 g, 32,4 mmola), 2,5-difluoronitrobenzenu (5,41 g, 34,0 mmola) i węglanu potasu (13,4 g, 0,97 mmola) w dimetyloformamidzie (100 ml) ogrzewano do 100°C przez 12 godzin. Ochłodzoną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i przemyto wodą, po czym solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2:0) i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej substancji stałej, 7,6 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,74 (4H, m); 1,95 (2H, m); 2,15 (2H, m); 3,34 (2H, s); 3,60 (2H, s); 3,8 (1H, m); 6,82 (1H, m); 7,18-7,42 (6H, m); 7,86 (2H, m);
LRMS: m/z 356,4 (MH+).
Przepis 85
1-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-4-fluoro-1,2-egzo-benzenodiamina
Związek tytułowy z przepisu 84 (7,6 g, 21,41 mmola) i 5% pallad na węglu (0,8 g) w etanolu (50 ml) i tetrahydrofuranie (150 ml) mieszano pod ciśnieniem wodoru 0,1 MPa przez 24 godziny
PL 201 875 B1 w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciemnoczerwonego oleju, 6,0 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,38-1,76 (5H, m); 1,85 (2H, m); 2,06 (2H, m); 3,26 (2H, s); 3,36-3,70 (5H, m); 6,40 (2H, m); 6,60 (1H, m); 7,18-7,40 (5H, m);
LRMS: m/z 326,6 (MH+).
Przepis 86
1-(8-Benzylo-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-egzo-5-fluoro-1H-benzimidazol
Związek tytułowy z przepisu 85 (3,0 g, 9,22 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ortomrówczanie trietylu (20 ml) przez 16 godzin. Nadmiar ortomrówczanu trietylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość roztworzono w toluenie (80 ml) w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z katalityczną ilością kwasu paratoluenosulfonowego przez 3 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci jasnoróżowej substancji stałej, 1,91 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,8 (2H, q); 1,98 (2H, m); 2,20-2,36 (4H, m); 3,40 (2H, s); 3,63 (2H, s); 4,56 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,20-7,50 (6H, m); 8,03 (1H, s);
LRMS: m/z 336,3 (MH+).
Przepis 87
1-(8-Azabicyklo[3.2.1]okt-3-ylo)-egzo-5-fluoro-1H-benzimidazol
Na związek tytułowy z przepisu 86 (1,91 g, 5,71 mmola) w etanolu (80 ml) podziałano mrówczanem amonu (2,75 g, 43,6 mmola) i 20% wodorotlenkiem palladu na węglu (500 mg) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę przesączono przez arbocel i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci czerwonego oleju, 1,23 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,77-2,30 (9H, m); 3,72 (2H, s); 4,52 (1H, m); 7,02 (1H, m); 7,34 (1H, m); 7,44 (1H, dd); 7,98 (1H, s);
LRMS: m/z 246,0 (MH+).
Przepis 88 (1S)-3-[3-Egzo-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylokarbaminian tert-butylu
Związek tytułowy z przepisu 88 (1,23 g, 5,03 mmola) mieszano w dichlorometanie (10 ml). Dodano związku tytułowego z przepisu 7 (1,25 g, 5,025 mmola), triacetoksyborowodorku sodu (1,60 g, 7,55 mmola) i lodowatego kwasu octowego (0,30 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano z użyciem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2) i otrzymano 1,505 g jasnoróżowej substancji stałej.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,20-1,47 (10H, m); 1,62-1,88 (3H, m); 1,90-2,18 (5H, m); 2,20-2,46 (4H, m); 3,38 (1H, s); 3,60 (1H, s); 4,52 (1H, m); 4,90 (1H, m); 7,0 (2H, m); 7,20-7,50 (5H, m); 7,55 (1H, d); 8,0 (1H, s);
LRMS: m/z 479,0 (MH+).
Przepis 89
3-[({(1S)-3-[3-egzo-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}amino)karbonylo]-1-azetydynokarboksylan tert-butylu
Związek tytułowy z przepisu 88 (1,505 g, 3,15 mmola) i 4M kwas chlorowodorowy w dioksanie (10 ml) mieszano przez 1 godzinę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kremową substancję stałą, którą dodano do związku tytułowego z przepisu 61 (0,695 g, 3,46 mmola), diizopropyloetyloaminy (2,2 ml, 12,6 mmola), chlorowodoru 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,663 g, 3,46 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,467 g, 3,46 mmola) w dichlorometanie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono i rozpuszczono w octanie etylu, po czym przemyto 10% roztworem węglaPL 201 875 B1 nu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z uż yciem jak eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (99:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 1,182 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,4 (10H, m); 1,8 (2H, m); 1,92-2,30 (9H, m); 2,48 (1H, m); 3,15 (1H, m); 3,42 (2H, m); 3,96-4,20 (4H, m); 4,55 (1H, m); 5,20 (1H, q); 7,02 (1H, m); 7,10-7,40 (6H, m); 7,54 (1H, m); 8,0 (1H, s);
LRMS: m/z 489,2 (MH+).
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek N-{3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklo-butanokarboksyamidu
Związki tytułowe z przepisu 52 (0,20 g, 0,829 mmola) i przepisu 3 (0,174 g, 0,753 mmola) w atmosferze azotu mieszano razem z triacetoksyborowodorkiem sodu (0,240 g, 1,13 mmola) i kwasem octowym (0,05 ml, 0,833 mmola) w dichlorometanie (10 ml) przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 10% roztworu węglanu sodu i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2), po czym rozpuszczono w eterze dietylowym nasyconym HCl. Po odparowaniu do sucha otrzymano związek tytułowy, 127 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,85-2,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,28-7,40 (5H, m), 7,52 (1H, m), 7, 68 (1H, m);
LRMS: m/z 457,6 (MH+).
P r z y k ł a d 2
N-{(1S)-3-[3-Egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Do związku tytułowego z przepisu 67 (646 mg, 1,72 mmola) i trietyloaminy (505 gl, 3,62 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano chlorku kwasu cyklobutanokarboksylowego (224 mg, 1,89 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano więcej trietyloaminy (500 gl, 3,62 mmola) i chlorku kwasu cyklobutanokarboksylowego (104 mg, 0,876 mmola). Do mieszaniny dodano wody, produkt wyekstrahowano dichlorometanem (2x), połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym,
PL 201 875 B1 z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,5 - 95:4:1) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 196 mg.
Stwierdzono: C, 73,91; H, 8,08; N, 11,82%;
Dla C29H36N4O;1 H2O obliczono: C, 73,39; H, 8,07; N, 11,80%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (9H, m), 2,25-2,40 (3H, m),
2,50-2,58 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18-7,40 (6H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m);
LRMS: m/z 457,2 (MH+);
[a]D -40,0°(c = 0,10, CH2Cl2).
P r z y k ł a d 3
N-{(1S)-3-[3-Endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 68 (565 mg, 1,51 mmola), chlorek kwasu cyklobutanokarboksylowego (207 μ|, 1,81 mmola), i trietyloaminę (464 μ|, 3,32 mmola) mieszano w dichlorometanie (15 ml) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:1,5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 260 mg.
Stwierdzono: C, 74,13; H, 7,97; N, 11,97%;
Dla C29H36N4O; 0,7 H2O obliczono: C, 74,23; H, 8,03; N 11,94%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,70 (2H, m); 1,82-2,00 (3H, m); 2,10-2,20 (4H, m); 2,22-2,35 (4H, m); 2,47 (5H, m); 2,60 (3H, s); 3,00 (1H, m); 3,40 (2H, bs); 4,75 (1H, m); 5,15 (1H, m); 6,30 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,20-7,30 (6H, m); 7, 62 (1H, m);
LRMS: m/z 457,4 (MH+).
P r z y k ł a d 4
N-{(1S)-3-[3-Egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 67 (86 mg, 0,23 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano do kwasu tetrahydropirano-4-karboksylowego (30 mg, 0,23 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (53 mg, 0,28 mmola), N-diizopropyloetyloaminy (44 μ( 0,25 mmoPL 201 875 B1 la) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (34 mg, 0,25 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4) przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci bladobrązowej substancji stałej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25 - 95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 48 mg.
Stwierdzono: C, 70,59; H, 7,83; N, 10,94%;
Dla C30H38N4O2; 1,3 H2O obliczono: C, 70,64; H, 8,02; N, 10,98%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71-1,92 (6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (7H, m), 3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m);
LRMS: m/z 487,3 (MH+);
T.t.: [°C]: 95-96
P r z y k ł a d y 5-16
Związki z poniżej podanych w tabeli przykładach, o ogólnym wzorze:
wytworzono z zastosowaniem sposobu podobnego do sposobu z przykładu 4 ze związku tytułowego z przepisu 67 i odpowiednich kwasów.
Numer przykładu R Wydajność (%) Dane identyfikujące
1 2 3 4
5 1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo- -1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3- -azetydynokarboksyamid 0 -Λ 41 Stwierdzono: C, 68,66; H, 7,40; N, 13,00%; Dla C30H37N5O2; 1,5H2O obliczono: C, 68,42; H, 7,66; N, 13,30%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,61-1,84 (4H, m), 1,84 (3H, s), 1,93-2,20 (4H, bm), 2,44-2,71 (7H, m), 3,24 (1H, m), 3,42 (2H, bs), 4,04-4,15 (3H, m), 4,42 (1H, q), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, bm), 7,11-7,21 (6H, m), 7,44-7,56 (1H, m), 7,63-7,73 (1H, m); LRMS: m/z 500,7 (MH+);
PL 201 875 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
6 1-Hydroksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo- -1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}- cyklopentanokarboksyamid ο» 29 Stwierdzono: C, 71,31; H, 7,58; N, 10,87%; Dla C30H38N4O2; 0,7H2O; 0,1 CH2Cl2 obliczono: C, 71,20; H, 7,86; N, 11,03%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,47-1,92 (10H, m), 1,96-2,14 (5H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,53-2,67 (5H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 5,20 (1H, m), 7,12-7,23 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-7,41 (4H, m), 7,51-7,60 (1H, m), 7,62-7,70 (1H, m), 7,82 (1H, d); LRMS: m/z 487,2 (MH+); T.t: [°C]: 90-91
7 2-Metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo- -1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}- cyklopropanokarboksyamid 84 Stwierdzono: C, 74,17; H, 8,04; N, 11,63%; Dla C29H36N4O; 0,75H2O obliczono: C, 74,09; H, 8,04; N, 11,92%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 0,98-1,26 (6H, m), I, 32-1,41 (1H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 1,93-2,18 (4H, m), 2,43-2,72 (7H, m), 3,38-3,52 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, q), 7,05 (1H, bd), 7,11-7,22 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,32-7,40 (4H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 8,62-7,71 (1H, m); LRMS: m/z 457,6 (MH+); T.t: [°C]: 105-106;
PL 201 875 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
8 Cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2- -metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8- -azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylo- propylo}acetamid 83 Stwierdzono: C, 73,28; H, 7,99; N, 11,77%; Dla C29H36N4O; 1H2O obliczono: C, 73,39; H, 8,07; N, 11,88%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 0,21 (2H, m), 0,61 (2H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,61-1,80 (4H, m), 1,96-2,14 (4H, bm), 2,21 (2H, m), 2,44-2,68 (7H, m), 3,42 (2H, bs), 4,54 (1H, m), 5,24 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,16-7,22 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,32-7,41 (4H, m), 7,47-7,56 (1H, m), 7,62-7,70 (1H, m); LRMS: m/z 456,9 (MH+); T.t: [°C]: 85-86;
9 N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H- benzimidazol-1-ilo)-8-azabicy- klo[3.2.1]okt-8-ylo]-1- -fenylopropylo}tetrahydro-3- -furanokarboksyamid 0 56 Stwierdzono: C, 70,92; H, 7,73; N, 11,41%; Dla C29H36N4O2;1H2O obliczono: C, 70,99; H, 7,81; N, 11,42%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,68 (2H, bm), I, 73 (2H, d), 1,94-2,26 (6H, m), 2,48-2,56 (3H, m), 2,56-2,68 (4H, m), 2,92 (1H, bm), 3,43 (2H, bs), 3,76-3,84 (1H, m), 3,86-4,01 (3H, m), 4,56 (1H, m), 5,21 (1H, m), 7,03-7,12 (1H, bm), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,64-7,72 (1H, m); LRMS: m/z 473,6 (MH+); T.t: [°C]: 93-94;
PL 201 875 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
10 3,3,3-Trifluoro-N-{(1S)-3-(3-egzo- -(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8- -azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-fenylo- propylo}propanoamid F F 72 Stwierdzono: C, 66,18; H, 6,51; N, 11,33%; Dla C27H31F3N4O; 0,3H2O obliczono; C, 66,19; H, 6,50; N, 11,43%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,67 (2H, d), 1,76 (2H, d), 2,01 (1H, m), 2,06-2,18 (3H, m), 2,472,68 (7H, m), 3,10 (2H, q), 3,44 (2H, bm), 4,54 (1H, m), 5,22-5,31 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,22-7,34 (3H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,43-7,54 (2H, m), 7,64-7,72 (1H, m); LRMS: m/z 485,3 (MH+);
11 N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H- -benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo)-1-fenylopropylo}tetrahy- dro-2-furanokarboksyamid α 93 Stwierdzono: C, 71,06; H, 7,66; N, 11,08%; Dla C29H36N4O2; 1H2O obliczono: C, 70,99; H, 7,81; N, 11,42%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,58-1,76 (4H, bm), 1,79-1,94 (2H, m), 1,98-2,16 (5H, bm), 2,20-2,35 (1H, m), 2,40-2,67 (7H, bm), 3,32-3,47 (2H, bm), 3,81-4,00 (2H, m), 4,264,44 (1H, m), 4,52 (1H, m), 5,13-5,33 (1H, m), 7,127,23 (2H, m), 7,26-7,42 (5H, m), 7,47-7,58 (1H, m), 7,57-7,71 (1H, m); LRMS: m/z 473,0 (MH+);
12 (Acetyloamino)-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2- -metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabi- cyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}- cyklopentanokarboksyamid OsNH 40 Stwierdzono. C, 66,86; H, 7,34; N, 12,21%; Dla C32H41N5O2; 0,7CH2Cl2 obliczono: C, 66,89; H, 7,28; N, 11,93%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] I, 46-1,82 bm), 1,88-2,19 (11H, m), 2,19-2,42 (3H, bm), 2,42-2,76 (8H, bm), 3,44 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 5,09 (1H, m), 5,72 (1H, bs), 7,16-7,23 (2H, m), 7,28-7,40 (4H, m), 7,59 (1H, bs), 7,63-7,70 (1H, m), 7,92 (1H, bd); LRMS: m/z 528,6 (MH+);
PL 201 875 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
13 N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid (produkt uboczny z przykładu 5) ch3-► Stwierdzono: C, 74,09; H, 7,84; N, 13,10%; Dla C26H32N5O; 0,3 H2O obliczono: C, 74,01; H, 7,79; N, 13,28%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: [ppm] 1,64-1,80 (4H, m), I, 92-2,18 (7H, m), 2,43-2,57 (3H, m), 2,602,68 (4H, m), 3,37-3,52 (3H, m), 4,45 (1H, m), 5,23 (1H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,68 (1H, m); LRMS: m/z 417,5 (MH+);
14 1-Metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo- -1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}- cyklopentanokarboksyamid CF 66 Stwierdzono: C, 71,95; H, 8,11; N, 10,77%; Dla C31H40N4O2; 0,9H2O obliczono: C, 72,03; H, 8,15; N, 10,84%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1,61-1,80 (8H, m), I, 81-1,94 (2H, m), 1,942,20 (7H, m), 2,43-2,67 (7H, m), 3,23 (3H, s), 3,43 (2H, bs), 4,54 i 4,85 (1H, 2 x m), 5,19 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,29-7,40 (4H, m), 7,567,64 (1H, m), 7,68 (1H, m); LRMS: m/z 501,9 (MH+);
15 1-Metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo- -1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo- -[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-okso- -4-pirolidynokarboksyamid •Ί· / 35 Stwierdzono: C, 67,53; H, 7,66; N, 12,99%; Dla C30H37N5O2; 2H2O obliczono: C, 67,27; H, 7,71; N, 13,07%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1,64-1,72 (2H, m), I, 78 (2H, d), 1,95-2,18 (4H, m), 2,45-2,78 (9H, m), 2,83 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,40-3,54 (3H, m), 3,62-3,76 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,22 (1H, q), 7,12-7,24 (3H, m), 7,31 (3H, m), 7,34-7,41 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,68 (1H, m); LRMS: m/z 500,5 (MH+).
PL 201 875 B1
P r z y k ł a d 16
1-Amino-N-{(1S)-3-egzo-[3-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 72 (135 mg, 0,23 mmola) i kwas trifluorooctowy (2 ml) w dichlorometanie (5 ml) mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zadano wodnym nasyconym roztworem węglanu sodu. Ten roztwór wodny wyekstrahowano dichlorometanem (3x) i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci bladobrązowej substancji stałej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25 - 95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 96 mg.
Stwierdzono: C, 71,87; H, 8,26; N, 14,03%;
Dla C30H39N5O;0,9 H2O obliczono: C, 71,80; H, 8,19; N, 13,95%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,27-1,89 (11H, m), 1,89-2,18 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,53 (2H, m), 2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 i 4,77 (1H, 2 x m), 5,06-5,18 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m), 8,24 i 8,43 (1H, 2 x m);
LRMS: m/z 486,9 (MH+).
P r z y k ł a d y 17 i 18
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
PL 201 875 B1
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid
Do roztworu związku tytułowego z przepisu 68 (150 mg, 0,40 mmola) i kwasu 1-acetylo-3-azetydynokarboksylowego (69 mg, 0,48 mmola) w dichlorometanie (10 ml) dodano chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym roztwór odparowano do sucha, ponownie rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, po czym wodą. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy z przykładu 17 w postaci biał ej piany (75 mg).
Stwierdzono: C, 67,96; H, 7,44; N, 13,09%;
Dla C30H37N5O2; 1,6 H2O obliczono: C, 68,18; H, 7,67; N, 13,25%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92-2,31 (8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 4,00-4,22 (3H, m), 4,37-4,46 (1H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m);
LRMS: m/z 500,4 (MH+); i zwią zek tytuł owy z przyk ł adu 18, 20 mg.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,71-1,84 (2H, m), 1,96-2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m), 6,34 (1H, d), 7,14-7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m);
LRMS: m/z 417,2 (MH+).
P r z y k ł a d 19
N-{(1S)-3-[6-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Związki tytułowe z przepisu 55 (0,056 g, 0,262 mmola) i przepisu 8 (0,091 g, 0,394 mmola) mieszano razem z triacetoksyborowodorkiem sodu (0,083 g, 0,394 mmola) i kwasem octowym (0,015 ml, 0,262 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w atmosferze azotu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny octan etylu:metanol:0,88
PL 201 875 B1 amoniak (97,5:2,5:0,25), po czym rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda i liofilizowano, w wy niku czego otrzymano związek tytułowy, 50 mg.
Stwierdzono: C, 73,35; H, 7,65; N, 12,51%;
Dla C27H32N4O; 0,75 H2O obliczono: C, 73,36; H, 7,64; N, 12,67%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,20-2,36 (2H 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m) (1H, m), 7,64 (1H, m);
LRMS: m/z 429, 4 (MH+);
[a]D -39,4 (c = 0,10, CH3OH).
m), 2,40-2,56 (4H, m),
7,18-7,38 (7H, m), 7,40
P r z y k ł a d 20
Trifluorooctan 2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(3-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamidu
Związek tytułowy z przepisu 64 (392 mg, 6,58 mmola) i 4M roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (10 ml) mieszano przez 1 godzinę i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodny roztwór węglanu sodu i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany bezbarwny olej (150 mg, 0,302 mmola), kwas cyklopropanooctowy (36 mg, 0,363 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (70 mg, 0,363 mmola) w dichlorometanie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano z użyciem 10% wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 96:4), po czym oczyszczono drogą preparatywnej HPLC z układem faz odwróconych, z elucją gradientową 0,1% kwasem trifluorooctowym w mieszaninie woda:acetonitryl (90:10 - 10:90) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 44 mg.
Stwierdzono: C, 55,09; H, 5,77; N, 9,43%;
Dla C31H39N5O4S; 1,5H2O; 1 CF3CO2H obliczono: C, 55,14; H, 6,03; N 9,74%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,18 (2H, m); 0,55 (2H, m); 1,05 (1H, m); 1,62 (2H, m); 1,70-2,10 (11H, bm); 2,18 (2H, d); 2,40 (2H, m); 3,00 (2H, s); 3,23 (2H, m); 3,40 (1H, bs); 4,00 (1H, s); 5,20 (1H, m); 7,10-7,30 (9H, m); 8,40 (1H, bs);
LRMS: m/z 578,3 (MH+).
PL 201 875 B1
P r z y k ł a d 21
N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 70 (200 mg, 0,4 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano do chlorku kwasu cyklobutanokarboksylowego (57 mg, 0,48 mmola) i N-diizopropyloetyloaminy (313 pl, 1,8 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (98:2) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 43,2 mg.
Stwierdzono: C, 71,32; H, 7,74; N, 11,31%;
Dla C29H36N4O2; 1 H2O obliczono: C, 70,99; H, 7,81; N 11,42%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,75 (2H, m); 1,90 (1H, m); 1,95-2,10 (3H, m); 2,15 (2H, m); 2,30 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,65-2,78 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, d); 3,02 (1H, m); 3,95 (3H, m); 4,02 (1H, t); 5,28 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,50 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,30-7,40 (6H, m); 7,70 (1H, d);
LRMS: m/z 473,2 (MH+);
[α]ο -31,5 (c = 0,54, MeOH).
P r z y k ł a d 22
2-Cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylo-propylo}acetamid
Związek tytułowy z przepisu 70 (200 mg, 0,4 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano do kwasu cyklopropanooctowego (48 mg, 0,48 mmola), N-diizopropyloetyloaminy (312 pl, 1,8 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym przemyto 10% wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 97:3) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 109 mg.
Stwierdzono: C, 71,52; H, 7,81; N, 11,41%;
Dla C29H36N4O4; 0,8 H2O obliczono: C, 71,52; H, 7,78; N 11,50%;
1H-NMR (400 MHz, COCl3): δ [ppm] 0,20 (2H, m); 0,6 (2H, m); 1,00 (1H, m); 1,75 (2H, dd); 1,952,10 (2H, m); 2,18 (2H, d); 2,62 (3H, s); 2,65-2,90 (5H, m); 2,95 (1H, s); 3,92 (2H, m); 3,95 (1H, s);
4,00 (1H, t); 5,30 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,62 (1H, d); 7,15 (2H, m); 7,30-7,40 (6H, m); 7,65 (1H, d);
PL 201 875 B1
LRMS: m/z 473,3 (MH+);
[a]D -29 (c = 1, MeOH).
P r z y k ł a d 23
3,3,3-Trifluoro-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzamidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid
Do kwasu 3,3,3-trifluoropropionowego (62 mg, 0,48 mmola), N-diizopropyloetyloaminy (312 pi, 1,8 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano związku tytułowego z przepisu 70 (200 mg, 0,4 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym przemyto 10% wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 97:3) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 146 mg.
Stwierdzono: C, 63,14; H, 6,33; N, 10,89%;
Dla C27H31N4F3O2; 0,7 H2O obliczono: C, 63,19; H, 6,36; N 10,92%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,75 (2H, m); 2,08 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,64-2,80 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, s); 3,10 (2H, m); 3,95 (3H, m); 4,05 (1H, m); 5,35 (1H, m); 5,62 (1H, m); 7,10-7,20 (3H, m); 7,30 (3H, m); 7,35 (3H, m); 7,70 (1H, d);
LRMS: m/z 501,1 (MH+);
[a]D -30 (c = 1, MeOH).
P r z y k ł a d 24
N-{(1S)-3-[7-endo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 69 (200 mg, 0,51 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano do chlorku kwasu cykiobutanokarboksyiowego (57 pi, 0,61 mmola), N-diizopropyioetyioaminy (133 pi,
0,76 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakPL 201 875 B1 cyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym zalkalizowano z użyciem 10% wodnego roztworu węglanu sodu i fazy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 96:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 133 mg.
Stwierdzono: C, 71,67; H, 7,79; N, 11,46%;
Dla C29H36N4O2; 0,7 H2O obliczono: C, 71,78; H, 7,77; N 11,55%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,85 (1H, m); 1,95 (3H, m); 2,10 (2H, m); 2,28 (4H, m); 2,58 (2H, t); 2,64 (3H, s); 2,75 (2H, m); 3,00 (3H, m); 3,45 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,85 (1H, m); 5,20 (1H, d); 5,82 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,70 (1H, m); 7,79 (1H, m);
LRMS: m/z 473,7 (MH+);
[a]D -44 (c = 2, MeOH)
P r z y k ł a d 25
2-Cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo)acetamid
Związek tytułowy z przepisu 69 (200 mg, 0,51 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml) dodano do kwasu cyklopropanooctowego (58 ^, 0,61 mmola), N-diizopropyloetyloaminy (133 ^, 0,76 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmola) w dichlorometanie (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym zalkalizowano z użyciem nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu. Fazy oddzielono i fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2x). Połączone roztwory organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol (98:2 - 96:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 209 mg.
Stwierdzono: C, 71,37; H, 7,81; N, 11,44%;
Dla C29H36N4O2; 1 H2O obliczono: C, 70,99; H, 7,81; N 11,42%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 0,2 (2H, m); 0,6 (2H, m); 0,95 (1H, m); 2,02 (2H, m); 2,19 (2H, m); 2,32 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,65 (3H, s); 2,78 (2H, m); 2,95 (1H, d); 3,05 (1H, d); 3,42 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,90 (1H, m); 5,27 (1H, m); 6,22 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,68 (1H, m); 7,78 (1H, m);
LRMS: m/z 474,4 (MH+);
[a]D -40 (c = 2, MeOH).
PL 201 875 B1
P r z y k ł a d 26
N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 66 (0,936 g, 1,85 mmola) i 4M roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (10 ml) mieszano przez 1 godzinę . Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kremową substancję stałą, którą dodano do kwasu cyklobutanokarboksylowego (0,2 ml, 2,03 mmola), N-diizopropyloetyloaminy (1,6 ml, 9,2 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (390 mg, 2,03 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (275 mg, 2,03 mmola) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w octanie etylu, po czym przemyto 10% wodnym roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta dichlorometan:metanol (99:1) i otrzymano zwią zek tytuł owy w postaci biał ego proszku, 656 mg.
Stwierdzono: C, 69,84; H, 7,45; N, 11,17%;
Dla C29H36N4OS · 0,6 H2O obliczono: C, 69,77; H, 7,51; N 11,22%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,80-2,50 (12H, m); 2,63 (3H, s); 2,70-2,95 (4H, m); 3,05 (1H, m); 3,20-3,50 (4H, m); 5,25 (1H, d); 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m); 7,0-7,4 (7H, m); 7,45 (1H, m); 7,70 (1H, m);
LRMS: m/z 489,2 (MH+);
[a]D -31,5 (c = 1, MeOH).
P r z y k ł a d 27
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
Związek tytułowy otrzymano ze związku tytułowego z przepisu 71 w postaci klarownej szklistej substancji stałej z 64% wydajnością z zastosowaniem podobnej procedury do tej opisanej w przepisie (sposób alternatywny).
Stwierdzono: C, 68 29, H, 7,64, N, 14,01%;
Dla C28H35N5O · 2 H2O obliczono: C, 68,13, H, 7,96, N, 14,19%;
PL 201 875 B1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,56-1,91 (5H, m), 1,97-2,20 (4H, m), 2,44-2,71 (7H, m),
3,31-3,54 (3H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 5,15-5,28, (1H, m), 7,127,41 (7H, m), 7,44-7,57 (1H, m), 7,61-7,74 (1H, m);
LRMS: m/z 458,7 (MH+).
P r z y k ł a d 28
N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid
Do roztworu związku tytułowego z przykładu 27 (70 mg, 0,15 mmola) i trietyloaminy (24 μ|, 0,17 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano chlorku propionylu (14 gl, 0,16 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w octanie etylu, przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaniną dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25 - 90:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 29 mg.
Stwierdzono: C, 67,72, H, 7,85, N, 12,48%;
Dla C31H39N5O2 · 2 H2O obliczono: C, 67,73, H, 7,88, N, 17,74%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, bm) 2,44-2,67 (8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d);
LRMS: m/z 514,6 (MH+).
P r z y k ł a d 29
N-{(1S)3-[3-endo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-3-furanokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 68 (110 mg, 0,29 mmola), kwas tetrahydro-3-furanowy (36 mg,
0,31 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (62 mg, 0,32 mmola) mieszano razem przez 30 minut w temperaturze pokojowej w 5 ml dichlorometanu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodnym nasyconym roztworem węglanu sodu, po czym wodą. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4),
PL 201 875 B1 przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (98:2:0,25) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej piany, 69 mg.
Stwierdzono: C, 71,40; H, 7,82; N, 11,62%;
Dla C29H36N4O2 · 0,9 H2O obliczono: C, 71,25; H, 7,79; N, 11,46%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-1,81 (2H, m), 1,92-2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m),
2,39-2,53 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (1H, m);
LRMS: m/z 473,0 (MH+).
P r z y k ł a d 30
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid
Związek tytułowy otrzymano ze związku tytułowego z przepisu 68 i kwasu tetrahydro-2H-pirano-4-karboksylowego z 41% wydajnością z zastosowaniem procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 29.
Stwierdzono: C, 71,93; H, 7,96; N, 11,29%;
Dla C30H38N4O2 · 0,8 H2O obliczono: C, 71,91; H, 7,97; N, 11,18%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-1,90 (6H, m), 1,94-2,03 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2,52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 5,92-5,97 (1H, d), 7,13-7,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65-7,68 (1H, m);
LRMS: m/z 487,0 (MH+).
P r z y k ł a d 31
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2-furanokarboksyamid
PL 201 875 B1
Związek tytułowy wytworzono z 67% wydajnością ze związku tytułowego z przepisu 68 i kwasu tetrahydro-2-furanowego z zastosowaniem sposobu podobnego do tego opisanego w przykładzie 29.
Stwierdzono: C, 71,78; H, 7,73; N, 11,63%;
Dla C29H36N4O2 · 0,7 H2O obliczono: C, 71,78; H, 7,77; N, 11,55%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,39-2,55 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m),
3,32-3,45 (2H, m), 3,84-4,00 (4H, m), 4,32-4,39 i 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m);
LRMS: m/z 473,0 (MH+).
P r z y k ł a d 32
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo)-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 73 (730 mg, 1,34 mmola) mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej w 10 ml mieszaniny dichlorometanu i kwasu trifluorooctowego (4:1). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano z użyciem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem (x4). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano pianę, 500 mg.
Ten związek pośredni, azetydynę (100 mg, 0,23 mmola) i trietyloaminę (34 μΐ, 0,25 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (6 ml) w 0°C i dodano chlorku acetylu (17 μ^ 0,24 mmola). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zalkalizowano z użyciem nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol:0,88 amoniak (95:5:0,5) i otrzymano związek tytułowy w postaci piany, 62 mg.
Stwierdzono: C, 68,31, H, 7,46, N, 13,75%;
Dla C29H35N5O2 · 1 H2O; 0,1 CH2Cl2 obliczono: C, 68,25, H, 7,32, N, 13,67%;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,60-1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94-2,10 (6H, m), 2,272,39 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,03-4,24 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,65-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,87-6,94 i 7,00-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m),
7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m);
LRMS: m/z 486,0 (MH+).
PL 201 875 B1
P r z y k ł a d 33
N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-Benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid
Związek tytułowy wytworzono ze związku tytułowego z przepisu 73 i chlorku propionylu z zastosowaniem procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 32, z 55% wydajnością.
Stwierdzono: C, 70,19, H, 7,62, N, 13,60%;
Dla C30H37N5O2 · 0,8 H2O obliczono: C, 70,09, H, 7,57, N, 13,62;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,53-2,74 (2H, m), 3,18-3,32 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,84-6,94 i 7,06-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m);
LRMS: m/z 500,0 (MH+).
P r z y k ł a d 34
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
Związek tytułowy z przepisu 89 (0,591 g, 1,052 mmola) i 4M roztwór kwasu chlorowodorowego w dioksanie (10 ml) mieszano przez 1 godzinę. Nadmiar rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kremową substancję stałą, którą dodano do lodowatego kwasu octowego (0,072 ml, 1,263 mmola), diizopropyloetyloaminy (0,75 ml, 4,21 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,242 g, 1,263 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (0,171 g, 1,263 mmola) w dichlorometanie (8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, zatężono i rozpuszczono w octanie etylu, po czym przemyto 10% roztworem węglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluenta mieszaniny dichlorometan:metanol (99:4) i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 0,160 g.
Stwierdzono: C, 65,28; H, 6,87; N, 13,410%;
Dla C29H34FN5O2 · 1,7 H2O obliczono: C, 65,20; H, 7,06; N, 13,11;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,02-4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,42 (7H, m), 8,0 (1H, s);
LRMS: m/z 505 (MH+);
[a]D -59,0° (c = 1,0, MeOH).
PL 201 875 B1
Poniżej podane związki wytworzono z zastosowaniem sposobów podobnych do tych powyżej opisanych:
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-azetydynokarboksyamid
1-Acetylo-N-((1S)-1-fenylo-3-{3-egzo-[2-(trifluorometylo)-1H-benzimidazol-1-ilo]-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo}propylo)-3-azetydynokarboksyamid
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
[Acetylo(metylo)amino]-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid
PL 201 875 B1
1-Acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid
3-Metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid
N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-Fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki azabicykloalkanowe o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie: R4 oznacza atom wodoru;
    R6 oznacza atom wodoru;
    A oznacza fenyl;
    5
    R5a oznacza bezpośrednie wiązanie;
    W1 oznacza grupę o wzorze (2.0.6) w którym:
    symbol: oznacza miejsce przyłączenia grupy W1 do atomu azotu w [Regionie α], a symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy W1 do innych, pozostałych części [Regionu α]; R27 oznacza (i) C1-C6-alkil ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R28; lub (ii) grupę -(CH2)n-(C3-C7-cykloalkil), w której (a) ten C3-C7-cykloalkil jest ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami R28, a (b) n oznacza 0, 1 lub 2; lub (iii) tetrahydrofuranyl; tetrahydropiranyl; pirolidynyl lub azetydynyl; przy czym każdy jest ewentualnie podstawiony (a) przy jednym lub większej liczbie dowolnych atomów węgla 1-3 podstawnikami R28 lub (b) przy jednym lub większej liczbie dowolnych atomów azotu w pozycjach nie stanowiących miejsca przyłączenia tej grupy heterocyklicznej, 1-3 podstawnikami R13b,
    R28 jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, grupę okso; -OH, C1-C2-alkil; C1-C3-alkoksyl;
    -C(=O)OR29; -C(=O)C1-C4-alkil; -NR29R30 i -NR29C(=O)R30;
    każdy z R29 i R30 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C4-alkil;
    R13b jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru; C1-C4-alkil i -C(=O)-C1-C4-alkil;
    W4 oznacza bezpośrednie wiązanie lub jest wybrany spośród grup o wzorach cząstkowych (4.2.2), (4.2.4) i (4.2.6);
    PL 201 875 B1 (4.2.2) (4.2.4) (4.2.6)
    R51 jest nieobecny lub oznacza C1-C4-aIkil;
    każdy z k, l i m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 0, 1, 2 i 3;
    [Region δ] jest wybrany z grupy obejmującej:
    - A. zawierającą dwa atomy azotu, pię cio-członową grupę heterocykliczną o wzorze cząstkowym (5.0.0);
    (5.0.0)
    -- w którym:
    symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.0.0) do [Regionu γ];
    -- R61a oznacza atom wodoru, -CF3 lub -C1-C4-alkil;
    -- R64a i R65a razem z pozostałymi częściami grupy o wzorze cząstkowym (5.0.0) tworzą skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy, tj. benzimidazolil; przy czym ten skondensowany bicykliczny układ pierścieniowy jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami R66 niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru i -C1-C4-alkil; oraz
    - B. podstawiony heterocyklil niezależnie wybrany z grupy obejmującej
    - 1. heterocyklil o wzorze cząstkowym (5.3.0);
    -- w którym:
    symbol: „*” oznacza miejsce przyłączenia grupy o wzorze cząstkowym (5.3.0) do [Regionu γ];
    Q oznacza N lub O; a
    -- grupa o wzorze cząstkowym (5.3.0) oznacza:
    monocykliczną grupę heterocykliczną zawierającą ogółem pięć członów, wśród których dwa człony stanowi atom azotu, a trzeci człon stanowi atom tlenu, przy czym tę grupę heterocykliczną stanowi oksadiazolil;
    -- każdy z R90a i R90b jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, -C1-C4-alkil i -(CH2)n-fenyl; gdzie n oznacza liczbę całkowitą niezależnie wybraną spośród 0, 1 i 2; przy czym fenyl jest ewentualnie niezależnie podstawiony 1-3 podstawnikami R91, gdzie;
    ---- j oznacza 1;
    ----- R91 oznacza -NR93S(=O)2R94; gdzie każdy z R93 i R94 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C2-alkil; oraz
    - 2. heterocyklil o wzorze cząstkowym (5.4.0):
    --- w którym: R90a, R90b i j mają takie samo znaczenie jak powyżej, a Q oznacza N, O lub S.
    PL 201 875 B1
  2. 2. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R oznacza (i) metyl; etyl; izopropyl lub t-butyl, przy czym każdy jest niezależnie ewentualnie podstawiony podstawnikiem wybranym spośród atomu fluoru, -OH; -CH3; -OCH3; -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -NHC(=O)CH3 i -NCH3(COCH3), lub (ii) cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylometyl, cyklobutyloetyl i cyklopentylometyl, każdy ewentualnie podstawiony jak to określono w zastrz. 1 lub (iii) tetrahydropiranyl; azetydynyl lub tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami R28.
  3. 3. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym [Region α] wybrany jest z grup o wzorach (2.0.30), (2.0.31) lub (2.0.33), o wzorach (2.1.3) lub (2.1.4) albo o wzorach (2.2.4), (2.2.6) lub (2.2.8) - (2.2.12):
    PL 201 875 B1
  4. 4. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym w [Region γ] obejmuje dwa atomy węgla pomiędzy miejscem przyłączenia [Regionu δ] i atomem azotu w miejscu przyłączenia [Regionu γ] do [Regionu β].
  5. 5. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym R51 nie występuje.
  6. 6. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym [Region δ] jest wybrany z grup o wzorach (5.0.35), (5.0.36), (5.0.38), (5.0.42), (5.0.35) lub (5.0.43), o wzorach (5.3.15) lub (5.3.23), lub o wzorach (5.4.10) - (5.4.13) lub (5.4.15):
  7. 7. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, w którym [Region δ] wybrany jest z grup o wzorach (5.4.5) - (5.4.8)
  8. 8. Związek o wzorze (I), według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej: N-{3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;
    PL 201 875 B1
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    1- hydroksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
    2- metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopropanokarboksyamid;
    2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-3-furanokarboksyamid;
    3.3.3- trifluoro-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2-furanokarboksyamid;
    1-(acetyloamino)-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    1-metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
    1-amino-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}cyklopentanokarboksyamid;
    1-metylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-okso-4-pirolidynokarboksyamid;
    1- acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    N-{(1S)-3-[6-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    2- cyklopropylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(3-{4-[(metylosulfonylo)amino]benzylo}-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    3.3.3- trifluoro-N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid;
    N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    2-cyklopropylo-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    N-{(1S)-3-[7-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-ylo]-1-fenylopropylo}cyklobutanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-3-furanokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2H-pirano-4-karboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}tetrahydro-2-furanokarboksyamid;
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-endo-(1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-1-propionylo-3-azetydynokarboksyamid;
    PL 201 875 B1
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-2-azetydynokarboksyamid;
    1-acetylo-N-((1S)-1-fenylo-3-{3-egzo-[2-(trifluorometylo)-1H-benzimidazol-1-ilo]-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo}propylo)-3-azetydynokarboksyamid;
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(5-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    2-[acetylo(metylo)amino]-N-{(1S)-3-[3-egzo-(2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    3-metoksy-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-2-metylo-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}propanoamid;
    1-acetylo-N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}-3-azetydynokarboksyamid;
    N-{(1S)-3-[3-egzo-(4-fluoro-1H-benzimidazol-1-ilo)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-ylo]-1-fenylopropylo}acetamid;
    oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Związek o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 1 - 8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do stosowania jako lek.
  11. 11. Środek farmaceutyczny określony w zastrz. 9, do stosowania jako lek.
  12. 12. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1-8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) obejmującego profilaktykę lub leczenie wynikłego nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS).
  13. 13. Zastosowanie środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 9, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), obejmującego profilaktykę lub leczenie wynikłego nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS).
  14. 14. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I), określonego w zastrz. 1-8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia choroby układu oddechowego.
  15. 15. Zastosowanie środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 9, do wytwarzania leku przeznaczonego do profilaktyki lub leczenia choroby układu oddechowego.
PL349495A 1998-12-23 1999-12-23 Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego PL201875B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349495A1 PL349495A1 (en) 2002-07-29
PL201875B1 true PL201875B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349495A PL201875B1 (pl) 1998-12-23 1999-12-23 Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (pl)
EP (1) EP1140085B1 (pl)
JP (1) JP3602795B2 (pl)
KR (1) KR100425612B1 (pl)
CN (1) CN1331591A (pl)
AP (1) AP1697A (pl)
AR (1) AR024233A1 (pl)
AT (1) ATE505190T1 (pl)
AU (1) AU763644B2 (pl)
BG (1) BG65448B1 (pl)
BR (1) BRPI9917007B8 (pl)
CA (1) CA2350073C (pl)
CO (1) CO5300387A1 (pl)
CR (2) CR6392A (pl)
CU (1) CU23344A3 (pl)
CY (1) CY1111504T1 (pl)
CZ (1) CZ300926B6 (pl)
DE (1) DE69943352D1 (pl)
DK (1) DK1140085T3 (pl)
DZ (2) DZ2979A1 (pl)
EA (1) EA004988B1 (pl)
EE (1) EE05170B1 (pl)
EG (1) EG24400A (pl)
GC (1) GC0000117A (pl)
GE (1) GEP20033131B (pl)
HK (1) HK1039902A1 (pl)
HR (2) HRP20010468B1 (pl)
HU (1) HU228754B1 (pl)
ID (1) ID28965A (pl)
IL (2) IL143512A0 (pl)
IS (1) IS5944A (pl)
MA (1) MA26714A1 (pl)
ME (1) ME00513B (pl)
NO (1) NO330677B1 (pl)
NZ (1) NZ511794A (pl)
OA (1) OA11735A (pl)
PA (1) PA8487201A1 (pl)
PE (1) PE20001420A1 (pl)
PL (1) PL201875B1 (pl)
PT (1) PT1140085E (pl)
RS (1) RS51701B (pl)
SI (1) SI1140085T1 (pl)
SK (1) SK287020B6 (pl)
TN (1) TNSN99252A1 (pl)
TR (1) TR200101793T2 (pl)
TW (1) TW577888B (pl)
UA (1) UA72750C2 (pl)
WO (1) WO2000038680A1 (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201875B1 (pl) Związki azabicykloalkanowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków azabicykloalkanowych i środka farmaceutycznego
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
HRP20010478A2 (en) Piperidines as ccr5 modulators
SK286129B6 (sk) Tropánové deriváty, ich použitie, spôsob a medziprodukt na ich výrobu, kombinácia a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
JP2020532547A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
JP2007522219A (ja) ケモカイン受容体活性のアミノ複素環式調節物質
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
JP2019514953A (ja) ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification