NO330677B1 - Azabicykloalkaner med CCR5-modulerenede effekt, farmasoytiske sammensetninger innholdende slike samt anvendelse derav for fremstilling av sammensetningene - Google Patents

Azabicykloalkaner med CCR5-modulerenede effekt, farmasoytiske sammensetninger innholdende slike samt anvendelse derav for fremstilling av sammensetningene Download PDF

Info

Publication number
NO330677B1
NO330677B1 NO20013183A NO20013183A NO330677B1 NO 330677 B1 NO330677 B1 NO 330677B1 NO 20013183 A NO20013183 A NO 20013183A NO 20013183 A NO20013183 A NO 20013183A NO 330677 B1 NO330677 B1 NO 330677B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oct
phenylpropyl
methyl
exo
azablcyclo
Prior art date
Application number
NO20013183A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013183L (no
NO20013183D0 (no
Inventor
Anthony Wood
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO20013183D0 publication Critical patent/NO20013183D0/no
Publication of NO20013183L publication Critical patent/NO20013183L/no
Publication of NO330677B1 publication Critical patent/NO330677B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører kjemiske forbindelser som angitt i krav 1. Disse forbindelser finner spesielt anvendelse som farmasøytika i sammensetninger som angitt i krav 5. Spesielt har forbindelsene CCR5-modulerende effekt.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene som angitt i krav 10-13 samt en fremgangsmåte ved evaluering av HIV-retrovirus som angitt i krav 14 og diagnostisk middel som angitt i krav 15.
Forbindelsene og sammensetningene kan anvendes ved fremstilling av medikamenter til behandling av anti-inflammatoriske sykdommer og tilstander samt behandling og forebygging av HIV-1 og genetisk beslektede retrovirale infeksjoner.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan være modulatorer, spesielt antagonister, av aktiviteten til chemokine CCR5-reseptorer, spesielt de som forekom-mer på overflatene av visse celler i menneskekroppen. Modulatorer av CCR5-reseptoren kan være nyttig i behandlingen og forebyggingen av forskjellige inflammatoriske sykdommer og tilstander, og i behandlingen og forebyggingen av infeksjon med HIV-1 og genetisk beslektede retroviruser.
Navnet "chemokin" er en sammentrekning av "kjemotaktiske cytokiner". Chemokiner omfatter en stor proteinfamilie som har til felles viktige strukturelle trekk og som har evnen til å tiltrekke levkocytter. Som levkocytte kjemotaktiske faktorer, spiller chemokiner en uunværlig rolle i tiltrekningen av levkocytter til forskjellige vev i kroppen, en prosess som er essensiell for både inflammasjon og kroppens respons på infeksjon. Fordi chemokiner og deres reseptorer er sentral for patofy-siologien ved inflammatoriske sykdommer og infeksjonssykdommer, er midler som er aktive i modulering, fortrinnsvis antagonisering, aktiviseringen av chemokiner og deres reseptorer, nyttig i den terapeutiske behandling av slike inflammatoriske sykdommer og infeksjonssykdommer.
Chemokinreseptoren CCR5 er av spesiell viktighet i sammenheng med behandling av inflammatoriske sykdommer og infeksjonssykdommer. CCR5 er en reseptor for chemokiner, spesielt for de makrofage inflammatoriske proteiner (MIP) betegnet MlP-la og MIP-lp, og for et protein som reguleres ved aktivering og normalt er T-celleuttrykket og utskilt (RANTES). Forholdet mellom modulatorer, spesielt antagonister av CCR5-aktivitet og terapeutisk nytte i behandling av inflammasjon og HIV-infeksjon, og måten et slikt forhold kan demonstreres på, er forklart i mer detalj videre under.
Det pågår i faget en betydelig undersøkelse av av forskjellige klasser modulatorer av chemokin reseptoraktivitet, spesielt den til CCR5-chemokinreseptoren. En repre-sentativ redegjørelse er Mills et al. WO 98/25617 som vedrører substituerte arylpi-peraziner som modulatorer av chemokin reseptoraktivitet. Imidlertid er ikke sammensetningene beskrevet deri de samme som, heller ikke assosiasjonsskapende for, de av den foreliggende oppfinnelse. Ytterligere redegjørelser er: WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; og WO 97/024325.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som passende kan anses for å ha fire uavhengig variable områder, lesende fra venstre til høyre side av forbindelsen: Region ot, Region P, Region Y og Region 5, med formel (I): og farmasøytisk akseptable salter og p rod rog ed eri vater derav, hvori [Region ot] er en enhet med formel
hvori symbolet "<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten med formel (2.0.0) til Region Pj
R<4>erH;
R<6>erH;
A erfenyl;
R<5>aer en direktebinding,
W er
hvori:
symbolet: indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til nitrogenatomet i partiell formel (2.0.0), og symbolet:"<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til de andre, gjenværende deler av partiell formel (2.0.0); R<27>er (i) (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; eller (ii) -(CH2)n-(C3-C7)cykloalkyl, hvori (a) nevnte (C3-C7)cykloalkyl er eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; (b) n er 0, 1 og 2; (c) i tilfellet at n er 0, er ot-karbonatomet i (C3-C7)cykloalkylen eventuelt substituert med en substituent valgt fra (Ci-C4)alkyl, OH, Ci-C4-alkylkarbonylamino, d-C4-al-koksy, amino eller CF3, (iii) tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl eller azetidinyl, hver eventuelt substituert (a) på ett hvilket som helst eller flere karbonatomer med opptil 3 substituenter R<28>, eller (b) på ett nitrogenatom som ikke er et tilknytningspunkt for nevnte heterocykliske enhet med en substituent R13b,
R<28>er fluor, klor, okso, (Ci-C2)alkyl, (d-C3)alkoksy, eller -NR29C02R<30>,
R<29>og R<30>er hver uavhengig H eller (Ci-C4)alkyl;
R<13>ber H, (Ci-C4)alkyl, C(0)-Ci-C4-alkyl eller -CCKd-GOalkyl,
[Region P] er et alkylbrodannende element med partiell formel (3.0.0):
hvori:
"<*>" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (3.0.0) til Regi0not;
"->" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (3.0.0) til Regi0n y,'
R<4>0ogR4<1>er hydrogen;
[Region y] er en aza-bicyklisk enhet med partiell formel (4.2.0):
hvori
"<*>" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (4.2.0) til Regi0n|J;
"->" er et symbol som representerer en kovalent binding fra et hvilket som helst av karbonatomene i enheten med partiell formel (4.2.0) til Regi0n5;
W<4>er en direktebinding; eller er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av partielle formler (4.2.1) til (4.2.6):
k, I og m er hver et heltall valgt fra 0, 1, 2 og 3;
[Region 5] er et medlem valgt fra gruppen bestående av:
A. en to-nitrogenatominneholdende femleddet heterocyklisk enhet med partielle formel (5.0.0):
hvori:
symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for hver av enhetene med partielle formler (5.0.0) til (5.0.10), inklusive, til Regi0nV,
R<66>er et medlem valgt fra gruppen bestående av -F; -Cl; (Ci-C4)alkyl hvori nevnte alkyl kan være er substituert med 0 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F og Cl; og hvor nevnte: R<61>a; er hydrogen eller -(d-C4)alkyl;
eller:
R<64>aog R<65>akan tas sammen for å danne benzimidazolyl; som kan være substituert med 0 til 3 substituenter R<66>, hvor R<66>har den samme betydning som angitt lengre over, unntatt at den er uavhengig valgt derfra;
B. en (substituert)-amid-,
1. med partiell formel (5.1.0):
hvori:
symbolet "<*>" er som definert over;
R73er hydrogen;
W<5>er valgt fra gruppen bestående av enhetene med partielle formler (5.1.1) til (5.1.3):
hvori:
symbolet: indikerer tilknytningspunktet for enheten W<5>representert ved partielle formler (5.1.1) til (5.1.3) inklusive, til nitrogenatomet med partiell formel (5.1.0), og symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten W<5>til R<77>som definert lengre under;
R<75>er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen; eller (Ci-C2)alkyl; og
R<77>er fenyl eventuelt substituert med 0 til 3 substituenter R<78>, hvor:
R<78>er halogen,
C. en (substituert)-heterocyklylenhet uavhengig valgt fra gruppen bestående av: 1. en heterocyklylenhet med partiell formel (5.3.0):
hvori:
symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for partiell formel (5.3.0) til Regi0ny) Q er N, O eller S og
partiell formel (5.3.0) representerer:
oksadiazolyl; og
R<90>aog R<90>bhver er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(Ci-C4)alkyl; (CH2)n-(fenyl); hvor n er et heltall uavhengig valgt fra 0, 1 og 2; hvori nevnte (Ci-C4)alkyl-, fenylgrupper er uavhengig substituerte med 0 til 3 substituenter R<91>, hvor: j er 0, 1 eller 2;
R<91>er -NR<93>S(=0)R<94>;
R93 ogR<94>er hver et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; og (Ci-C2)alkyl; og
en heterocyklylenhet med partiell formel:
hvori:
R<90>a, R<90>bhar de samme betydninger som angitt over.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan være selektive CCR5-reseptor-modulatorer og har ikke-peptidyl i struktur.
Forbindelsene som eksemplifisert ved formel (I) kan inneholde ett eller flere ste-reogene sentre og den foreliggende oppfinnelse inkluderer de nevnte forbindelser i både deres separerte og deres useparerte former. De separerte former kan erholdes på konvensjonelle måter, feks., ved asymmetrisk syntese, ved å anvende høy yteevne væskekromatografi som benytter en kiral stasjonærfase, eller ved kjemiske oppløsning via dannelsen av passende salter eller derivater. Det vil bli forstått at de separerte optisk aktive former av sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse, samt racemiske blandinger derav, vanligvis vil variere med hensyn til sine biologiske egenskaper på grunn av den kiralitetsavhengige konforma-sjon av det aktive sete i et enzym, reseptor, etc.
Beskrivelsen som følger tilveiebringer detaljer om de spesielle enheter som omfatter hver av nevnte Regioner- For å presentere detaljene på en ordentlig og plass-sparende måte, er hver hovedgruppe i hver region vist med en enkelt bindestrek (" - "), og hver suksessive underinndeling innen hver gruppe er anført i tur med to, tre, etc. bindestreker som krevet.
I denne beskrivelse og kravene skal en referanse til et område eller klasse av grupper for eksempel (Ci-C3)alkyl forstås som en uttrykkelig redegjørelse og referanse til hvert medlem i området eller klassen, inklusive isomerer.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske formuleringer og doseringsformer som inkluderer som en aktive ingrediens en forbindelse med formel I. Anvendelse av en forbindelse med formel I ved fremstillingen av en formulering eller doseringsform gis også.
[Region a] er på den venstre ende av CCR5-reseptormodulatoren av den foreliggende oppfinnelse. Regionen angitt som Regi0na kan omfatte en enhet valgt fra flere forskjellige klasser med substituentkomponenter, som alle kan være og fortrinnsvis er isosterer av hverandre.
Enheter av Region a er de hvor amido-aryl- eller -heterocyklyldelen av gruppen er substituert med alkyl-, alkenyl- eller alkynyl, som representert ved partiell formel
(2.0.0)
hvor symbolet "<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten med formel (2.0.0) til legion Pj
R<4>erH;
R<6>erH;
A erfenyl;
R<5>aer en direktebinding,
W er
hvori:
symbolet: indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til nitrogenatomet i partiell formel (2.0.0), og symbolet:"<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til de andre, gjenværende deler av partiell formel (2.0.0); R<27>er (i) (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; eller (ii)-(CH2)n-(C3-C7)cykloalkyl, hvori (a) nevnte (C3-C7)cykloalkyl er eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; (b) n er 0, 1 og 2; (c) i tilfellet at n er 0, er ct-karbonatomet i (C3-C7)cykloalkylen eventuelt substituert med en substituent valgt fra (Ci-C4)alkyl, OH, Ci-C4-alkylkarbonylamino, Ci-C4-al-koksy, amino eller CF3, (iii) tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl eller azetidinyl, hver eventuelt substituert (a) på ett hvilket som helst eller flere karbonatomer med opptil 3 substituenter R<2>8, eller (b) på ett nitrogenatom som ikke er et tilknytningspunkt for nevnte heterocykliske enhet med en substituent R13b,
R<28>er fluor, klor, okso, (Ci-C2)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, eller -NR<29>C02R<3>°,
R<29>og R<30>er hver uavhengig H eller (Ci-C4)alkyl;
R<13>ber H, (Ci-C4)alkyl, C(0)-Ci-C4-alkyl eller -CO(Ci-C4)alkyl,
Den heterocyklisk gruppe kan være den samme som i formel 5.3.0 unntatt at nitrogenatomet er tilknytningspunktet. Følgelig resulterer formler (5.4.5) til (5.4.8):
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan benyttes i form av syrer, estere eller andre kjemiske derivater. Det er også innenfor rammen av den foreliggende
oppfinnelse å nytte disse forbindelser i form av farmasøytisk akseptable salter avle-det fra forskjellige organiske og uorganiske syrer og baser i overensstemmelse med velkjente prosedyrer i faget. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her er ment å bety en aktiv ingrediens omfattende en forbindelse med formel (I)
benyttet i form av et salt derav, spesielt hvor nevnte saltform gir nevnte aktive
ingrediens forbedrede farmakokinetiske egenskaper sammenlignet med den frie form av den aktive ingrediens eller annen tidligere beskrevet saltform.
En farmasøytisk akseptabel saltform av den aktive ingrediens kan også initielt overdra en ønskelig farmakokinetisk egenskap til den aktive ingrediens som den ikke tidligere besatte, og kan til og med positivt påvirke farmakodynamikken til den aktive ingrediens med hensyn til dens terapeutiske aktivitet i kroppen.
De farmakokinetiske egenskaper til den aktive ingrediens som kan bli fordelaktig påvirket inkluderer, for eksempel, måten den aktive ingrediens transporteres over cellemembraner, som i tur kan direkte og positivt påvirke absorpsjonen, forde-lingen, biotransformasjonen eller ekskresjonen av den aktive ingrediens. Selv om administrasjonsruten til den farmasøytiske sammensetning er viktig og forskjellige anatomiske, fysiologiske og patologiske faktorer kritisk kan påvirke biotilgjengelig-het, er løseligheten av den aktive ingrediens vanligvis avhengige av karakteren til den spesielle saltform derav som den nytter. Videre kan en vandig løsning gi den mest hurtige absorpsjon av en aktive ingrediens inn i kroppen til en pasient som behandles, mens lipidløsninger og suspensjoner, samt faste doseringsformer, kan resultere i mindre hurtig absorpsjon. Oralt inntak av den aktive ingrediens er den mest foretrukne administrasjonsrute av årsaker som sikkerhet, bekvemmelighet og økonomi, men absorpsjon av en slik oral doseringsform kan bli ugunstig påvirket av fysikalske karakteristikker slik som polaritet, oppkast forårsaket av irritasjon av den gastrointestinale mukosa, destruksjon av fordøyelsesenzymer og lav pH, irregulær absorpsjon eller propulsjon i nærværet av mat eller andre legemidler, og metabolisme av enzymer i mukosaen, den intestinale flora eller leveren. Formulering av den aktive ingrediens i forskjellige farmasøytisk akseptable saltformer kan være effektivt for å overkomme eller lindre ett eller flere av de ovennevnte problemer påtruffet med absorpsjon av orale doseringsformer.
Velkjente farmasøytisk akseptable salter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, besylat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfo-nat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecysulfat, etansulfonat, fumarat, gluko-heptanoat, glukonat, glyserofosfat, hemisuccinat, hemisulfat, heptanoat, heksa-noat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, isetionat, laktat, laktobionat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, ni koti nat, nitrat, oksalat, oleat, pamoat, pektinat, persulfat,
3-fenylpropionat, fosfonat, pikrat, pivalat, propionat,
salisylat, natriumfosfat, stearat, succinat, sulfat, sulfosalisylat, tartrat, tiocyanat, tiomalat, tosylat og undekanoat.
Basesalter av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer ammoni-umsalter; a I ka I i metallsalter slik som natrium og kalium; alkalijordmetallsalter slik
som kalsium og magnesium; salter med organisk baser slik som dicykloheksylamin, meglumin, N-metyl-D-glukamin, tris-(hydroksymetyl)-metylamin (trometamin), og salter med aminosyrer slik som arginin, lysin, etc. Forbindelser av den foreliggende oppfinnelse som omfatter basiske nitrogen-inneholdende grupper kan kvaterniseres med slike midler som (Ci-C4) alkylhalider, feks., metyl-, etyl-, iso-propyl- og tert-butylklorider, bromider og jodider; di(Ci-C4)alkylsulfat, feks., dimetyl-, dietyl- og diamylsulfater; (Ci0-Ci8)alkylhalider, feks., dekyl-, dodekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, bromider og jodider; og aryl-(Ci-C4)alkylhalider, feks., benzylklorid og fenetylbromid. Slike salter tillater fremstillingen av både vannløslige og oljeløs-lige forbindelser av den foreliggende oppfinnelse.
Blant de ovennevnte farmasøytiske salter inkluderer de som er foretrukket acetat, besylat, citrat, fumarat, glukonat, hemisuccinat, hippurat, hydroklorid, hydrobromid, isetionat, mandelat, meglumin, nitrat, oleat, fosfonat, pivalat, natriumfosfat, stearat, sulfat, sulfosalisylat, tartrat, tiomalat, tosylat og trometamin.
Multiple saltformer er inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse hvor en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse inneholder flere enn en gruppe som er i stand til å danne slike farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på ty-piske multiple saltformer inkluderer bitartrat, diacetat, difumarat, dimeglumin, di-fosfat, dinatrium og trihydroklorid.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en eller flere passende farmasøytiske eksipienter, fortynningsmidler eller bærere valgt med hensyn på den tenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis.
For eksempel kan forbindelsene med formel (I) administreres oralt eller sublingualt i form av tabletter, kapsler, ovuler, eliksirer, løsninger eller suspensjoner, som kan inneholde smaksstoffer eller fargestoffer, for øyeblikkelige eller kontrollert frigivel-ses applikasjoner.
Slike tabletter kan inneholde eksipienter slik som mikrokrystaMinsk cellulose, laktose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glysin, desintegrerende midler slik som stivelse (fortrinnsvis mais-, potet- eller ta pi oka sti vel se), algininsyre og visse komplekssilikater, og granuleringsbindemidler slik som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. I tillegg kan smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk inkluderes.
Faste sammensetninger av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler. Foretrukne eksipienter med hensyn til dette inkluderer laktose eller melkesukkere samt høymolekylære polyetylenglykoler. For vandige suspensjoner og/eller eliksirer, kan forbindelsene med formel (I) kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksstoffer, fargende materialer eller farger, med emulgerings-midler og/eller suspensjonsmidler og med fortynningsmidler slik som vann, etanol, propylenglykol og glyserin, og kombinasjoner derav.
Forbindelsene med formel (I) kan også injiseres parenteralt, for eksempel, intrave-nøst, intraperitonealt, intrathekalt, intraventrikulært, intrastemalt, intrakranialt, intramuskulært eller subkutant, eller de kan administreres ved infusjonsteknikker. De anvendes best i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel, nok salter eller glukose til å gjøre løsningen isoton med blod. De vandige løsninger bør være passende bufferet (fortrinnsvis til en pH fra 3 til 9), om nødvendig. Fremstillingen av passende parenterale formuleringer under sterile tilstander oppnås enkelt ved standard farmasøytiske teknikker velkjente for fagmannen.
For oral og parenteral administrasjon til humane pasienter, vil det daglige dose-ringsnivå av forbindelsene med formel (I) vanligvis være fra 1 mikrogram/kg til 25 mg/kg (i enkle eller delte doser).
Således kan tabletter eller kapsler av forbindelsen med formel (I) inneholde fra 0,05 mg til 1,0 g aktive forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere på en gang, som passende. Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den faktiske dose-ring som vil være mest passende for enhver individuell pasient og den vil variere med alderen, vekten og responsen til den spesielle pasient. Doseringene over er eksempler på gjennomsnittstilfellet. Det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er riktige og slike er innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) kan også administreres intranasalt eller ved inhala-sjon og leveres beleilig i form av et tørrpulverinnåndingsapparat eller en aerosol-spray til presentasjon fra en beholder med trykk eller et forstøvningsapparat med anvendelsen av et passende drivmiddel, feks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, et hydrofluoralkan slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a), karbondioksid eller annen passende gass. I tilfellet av en aerosol under trykk, kan doseringsenheten være bestemt ved å utstyre den med en ventil for å levere en dosert mengde. Beholderen ellerforstøvningsapparatet undertrykk kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse, for eksempel ved å anvende en blanding av etanol og drivmidlet som løsningsmidlet, som i tillegg kan inneholde et smøremiddel, for eksempel sorbitantrioleat. Kapsler og patroner (laget, for eksempel, fra gelatin) for bruk i et innåndingsapparat eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse med formel (I) og en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse.
Aerosol- eller tørrpulverformuleringer arrangeres fortrinnsvis slik at hver doserte dose eller "puff" inneholder fra 20 jig til 20 mg av en forbindelse med formel (I) for levering til pasienten. Den totale daglige dose med en aerosol vil være i området fra 20 jig til 20 mg som kan administreres i en enkelt dose eller, mer vanlig, i delte doser gjennom hele dagen.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) administreres i form av en stikkpille eller et pessar, eller de kan appliseres topisk i form av en lotion, løsning, krem, salve eller støvpulver. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres trans-dermalt ved anvendelsen av et hud plaster. De kan også administreres ved den ok-kulære rute, spesielt for å behandle nevrologiske forstyrrelser i øyet.
For oftalmisk bruk kan forbindelsene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isotone, pH justerte, sterile saltvannsoppløsninger, eller, fortrinnsvis, som løsninger i isoton, pH justert, steril saltvannsoppløsning, eventuelt i kombinasjon med et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. Alternativt kan de formuleres i en salve slik som petrolatum.
For applikasjon topisk til huden, kan forbindelsene med formel (I) formuleres som en passende salve inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller løst i, for eksempel, en blanding med en eller flere av det følgende: mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen polyoksypropylen forbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de formuleres som en passende lotion eller krem, suspendert eller løst i, for eksempel, en blanding av en eller flere av de følgende: mineralolje, sorbitanmonostearat, en polyetylenglykol, flytende parafin, polysorbat 60, cetylestere voks, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
Forbindelsene med formel (I) er beskrevet her som å ha biologisk aktivitet slike at de er i stand til å modulere CCR5 chemokin reseptoraktivitet og følgende eller asso-sierte patogene prosesser senere mediert av CCR5-reseptoren og dens ligander. Uttrykket "modulere CCR5 chemokin reseptoraktivitet" som anvendt her er ment å referere til manipulasjon av de fysiologiske basis prosesser og handlinger som involverer CCR5 chemokinreseptorer og deres ligander. Inkludert innenfor rammen av denne tenkte betydning er alle typer og undertyper av CCR5-reseptorer, i hvilket som helst vev til en spesiell pasient de er funnet, og i eller på hvilke som helst komponenter i cellene omfattende disse vev de kan lokaliseres. Mest vanlig, er CCR5-reseptorer beliggende på cellemembranene til spesielle celletyper slik som monocytter. CCR5-reseptorer deltar i og definerer, sammen med forskjellige endogene ligander til hvilke de er naturlig bundet, signalveier som kontrollerer viktige cellulære og vevsfunksjoner ved hjelp av innflytelsen som de utøver på bevegelsen av midler slik som chemokinene, i og utenfor disse celler og vev.
Basisfunksjonen til CCR5-reseptorene og deres ligander kan moduleres på en rekke måter. Inkludert innenfor den tenkte betydning av modulering av CCR5 chemokin reseptoraktivitet, er således anvendelsen av syntetisk avledete modulatorer slik som forbindelsene med formel (I) beskrevet her. Disse eksogene midler kan modulere CCR5-reseptoraktivitet ved slike velkjente mekanismer som konkurrerende binding hvor de naturlige ligander fortrenges og deres iboende funksjoner avbrytes.
Begrepet "pasient" i denne beskrivelse refererer spesielt til mennesker. Imidlertid kan forbindelsene og de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse anvendes i behandlingen av dyr.
Den ønskelige biologiske aktivitet til forbindelsene med formel (I) kan også for-bedres ved å tilføye dertil passende funksjonaliteter som forsterker forbindelsens eksisterende biologiske egenskaper, forbedrer forbindelsens selektivitet for de eksisterende biologiske aktiviteter, eller legger til de eksisterende biologiske aktiviteter ytterligere ønskelige biologiske aktiviteter. Slike modifikasjoner er kjent i faget og inkluderer de som øker biologisk penetrasjon inn i et gitt biologisk system, feks., blod, det lymfatiske system og sentralnervesystemet; økt oral tilgjengelighet; øker løselighet for å tillate administrasjon ved injeksjon; endrer metabolisme; og endrer ekskresjonshastigheten til forbindelsen med formel (I).
Doseringen og doseringshastigheten av forbindelsene med formel (I) effektiv for å behandle eller forebygge sykdommer og tilstander i en pasient som er mediert ved eller assosiert med modulering av CCR5 chemokin reseptoraktivitet som beskrevet heri, samt for fordelaktig påvirkning av utkommet derav i pasienten, omfatter å administrere til nevnte pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), vil avhenge av en rekke faktorer slik som den aktive ingrediensens natur, pasientens størrelse, behandlingens mål, naturen til patologien som behandles, den spesifikt anvendte farmasøytiske sammensetning, de samtidige be-handlinger som pasienten kan være underkastet, og observasjonene og konklusjo-nene til den behandlende lege.
Generelt vil imidlertid den effektive terapeutiske dose av en forbindelse med formel (I) som vil administreres til en pasient være mellom ca 10 jig (0,01 mg)/kg og ca 60,0 mg/kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis mellom ca 100 jig (0,1 mg)/kg og ca 10 mg/kg kroppsvekt per dag, mer foretrukket mellom ca 1,0 mg/kg og ca 6,0 mg/kg kroppsvekt per dag, og mest foretrukket mellom ca 2,0 mg/kg og ca 4,0 mg/kg kroppsvekt per dag av den aktive ingrediens med formel (I).
Inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er utførelser omfattende sammensetninger som inneholder, i tillegg til en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse som aktive ingrediens, ytterliggere terapeutiske midler og aktive ingredienser som angitt i krav 6-9. Slike multiple legemiddelregimer, ofte referert til som kombinasjonsterapi, kan anvendes i behandlingen og forebyggingen av alle sykdommene eller tilstandene mediert av eller assosiert med infeksjon av humant immunsviktvirus, HIV. Bruken av slike kombinasjoner med terapeutiske midler er spesielt aktuell med hensyn til behandlingen og forebyggingen av infeksjon og multiplikasjon i en pasient som trenger behandling eller en med risiko for å bli en slik pasient, av det humane immunsviktvirus, HIV og beslektede patogene retroviruser. Slike retrovirale patogeners evne til å utvikles innenfor en relativt kort tids-periode til stammer resistente for enhver monoterapi som har blitt administrert til pasienten er velkjent i den tekniske litteraturen.
I tillegg til kravet om terapeutisk virkningsfullhet som kan nødvendiggjøre anvendelsen av aktive midler i tillegg til de CCR5 chemokine reseptormodulerende forbindelser med formel (I), kan det være ytterligere rationaler som tvinger eller høyt anbefaler bruken av kombinasjoner av legemidler som involverer aktive ingredienser som representerer supplement terapi, dvs., som komplementerer og supple-menterer funksjonen utført av de CCR5 chemokine reseptormodulerende forbindelser av den foreliggende oppfinnelse. Slike supplementerende terapeutiske midler anvendt for formålet av hjelpebehandling inkluderer legemidler som, istedenfor direkte behandling eller forebygging av en sykdom eller tilstand mediert av eller assosiert med CCR5 chemokin reseptormodulering, behandler sykdommer eller tilstander som direkte resulterer fra eller indirekte ledsager den basis eller underlig-gende CCR5 chemokine reseptormodulerte sykdom eller tilstand. For eksempel, der den grunnleggende CCR5 chemokine reseptormodulerende sykdom eller tilstand er HIV-infeksjon og multiplikasjon, kan det være nødvendig eller i det minste ønskelig å behandle opportunistiske infeksjoner, neoplasmer, og andre tilstander som fore-kommer som resultatet av den immune kompromiserte tilstand til pasienten som behandles. Andre aktive midler kan anvendes med forbindelsene med formel (I), feks. for å gi immunstimulering eller for å behandle smerte og inflammasjon som ledsager den initielle og fundamentale HIV-infeksjon.
Således kan de farmasøytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse anvende forbindelsene med formel (I) i form av monoterapi, men nevnte sammensetninger kan også anvendes i form av multippel terapi hvor en eller flere forbindelser med formel (I) koadministreres i kombinasjon med ett eller flere kjente terapeutiske midler slik som de beskrevet i detalj videre heri.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I) som er nyttige i behandling eller forebygging av HIV-infeksjon og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike forbindelser som den aktive ingrediens. Det vil bli forstått at begrepet "HIV" som anvendt her refererer til humant immunsviktvirus (HIV), som er det etiologiske middel for AIDS (acquired immune deficiency syndrome), en sykdom som resulterer i progressiv ødeleggelse av immunsystemet og degenerasjon av det sentrale og perifere nervesystem. Flere HIV replikasjonsinhibitorer er for tiden anvendt som terapeutiske eller profylaktiske midler mot AIDS, og tallrike andre er for tiden under undersøkelse.
I tillegg til celleoverflate CD4, har det nylig blitt vist at for å gå inn i målceller, krever humane immunsviktviruser en chemokinreseptor, CCR5 og CXCR-4 blant andre, samt virusets primære reseptor CD4. Den prinsipielle kofaktor for inngang mediert av kappeglykoproteinene av primære makrofagtropiske stammer av HIV-1 er CCR5, som allerede nevnt, er en reseptor for P-chemokinene S, MIP-la og MIP-lp. Se Deng, et al_, Nature, 381, 661-666 (1996) for en videre beskrivelse av CCR5-mediert HIV inngang.
HIV knyttes til CD4-molekylet på celler til et område av dets kappeprotein, gpl20, og gpl20 er del av et multiunderenhetskompleks, mest sannsynlig en trimer av gpl60, dvs., gpl20 + gp41. Det er antatt at CD4-bindingssete på gpl20 i HIV interagerer med CD4-molekylet på celleoverflaten, hvilket utløser konformasjonelle endringer over trimeren, som tillater den å binde til en annen celleoverflateresep-tor, slik som CCR5. Dette i sin tur gjør gp41 i stand til å indusere fusjon med cellemembranen, og inngang av den virale kjerne inn i cellen. I tillegg har makrofagtropiske HIV og SIV kappeproteiner blitt vist å indusere et signal til CCR5 på CD4+-celler, som kan øke replikasjonen av viruset. Se Weissman, et al., Nature, 389, 981-985 (1997) for en beskrivelse av dette fenomen. Videre har det blitt vist at et kompleks av gpl20 og løselig CD4 interagerer spesifikt med CCR5 og hemmer bindingen av de naturlige CCR5-ligander, som beskrevet i Wu, et al., Nature, 384, 179-183 (1996); og Trokola, et al., Nature, 384, 184-187 (1996). Det har videre blitt demonstrert at A-chemokiner og beslektede molekyler, feks., (AOP)-RANTES, forebygger HIV-fusjon til cellemembranen og etterfølgende infeksjon, både in vitro, som beskrevet i Dragic, et al, Nature, 381, 667-673 (1996) og i dyremodeller. Til sist synes fravær av CCR5 å overføre beskyttelse fra HIV-1 infeksjon, som beskrevet i Nature, 382, 668-669 (1996). Spesielt har en arvet leserammeskiftmutasjon i CCR5-genet,A32, blitt vist å oppheve funksjonell ekspresjon av genet in vitro, og homozygote individer for mutasjonen er åpenbart ikke følsomme for HIV-infeksjon, mens på samme tid synes de ikke å være immunokompromiterte av denne variant. Videre går de heterozygote individer som har blitt infisert av HIV mer langsomt fremover til fullt utviklet klinisk AIDS. I tillegg til å validere rollen til CCR5 i HIVs infeksjonssyklusen, antyder observasjonene over at CCR5 er unnværlig i den voksne organisme.
Selv om de fleste HIV 1-isolater studert frem til dags dato bruker CCR5 eller CXCR-4, har minst ni andre chemokinreseptorer, eller strukturelt beslektede molekyler også blitt beskrevet å støtte HIV-1 en-mediert membranfusjon eller viral inngang in vitro. Disse inkluderer CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TYMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CX3CR1, LTB-4 og APJ. Det er gode bevis på at CCR3 kan anvendes effektivt av en signifikant fraksjon av HIV-1 isolater in vitro, forutsatt at dette protein er overuttrykket i transfekterte celler. Ikke desto mindre, konsistent bevis indikerer at anti-HIV-legemidler rettet mot chemokinreseptorer ikke kan bli kompromiterte av denne variabilitet. Faktisk har chemokinene RANTES, MlPla, MIP-lp, SDF-1 blitt vist å undertrykke replikasjon av primære HIV-isolater. Et deri-vat av RANTES, (AOP)-RANTES, er en sub-nanomolar antagonist av CCR5-funksjon i monocytter. Monoklonale antistoffer til CCR5 har blitt rapportert å blokkere infeksjon av celler av HIV in vitro. En liten molekylantagonist av CXCR4, identifisert som AMD3100, har blitt rapportert å hemme infeksjon av følsomme kulturer med CXCR4 avhengige primære og lab-tilpasses HIV-viruser mens et annet lite molekyl kalt TAK 779 blokkerer inngang av CCR5-trofiske stammer (Baba, et al. PNAS, 96 (10), 5698-5703 (1999); I tillegg bruker majoriteten av primære stammer fra tidlige og sene sykdomstilstander CCR5 eksklusivt eller i tillegg til andre chemokinreseptorer, som indikerer at CCR5-avhengige infeksjon kan spille en essensiell rolle i initieringen og opprettholdelsen av produktiv HIV-infeksjon i en vert. Følgelig kan et middel som blokkerer CCR5 i pasienter som inkluderer pattedyr, og spesielt mennesker, som er i besittelse av normale chemokinreseptorer, rimelig forventes å forebygge infeksjon i friske individer og bremse eller stanse viral progresjon i infiserte pasienter.
Følgelig er den foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelsene med formel (I) som hemmer inngangen av humant immunsviktvirus inn i målceller og er derfor av verdi i forebyggingen og/eller behandlingen av infeksjon av HIV, samt forebyggingen og/eller behandlingen av det resulterende "acquired immune deficiency syndrome" (AIDS). Bevis kan frembringes som er beviskraftige for det faktum at forbindelsene med formel (I) beskrevet heri hemmer viral inngang til selektiv blokkade av CCR5-avhengige fusjon. Følgelig vedrører også den foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelsene med formel (I) som en aktiv ingrediens eller sammen med andre midler som angitt over for forebyggingen og behandlingen av infeksjon av HIV og resulterende AIDS.
Nytten av forbindelsene med formel (I) av den foreliggende oppfinnelse som inhibitorer av HIV-infeksjon kan demonstreres ved enhver eller flere metodologier kjent i faget, slik som HIV-mikrokulturassayer beskrevet i Dimitrov et al, J. Clin. Micro-biol. 28, 734-737 (1990)), og det pseudotypede HIV-reporterassay beskrevet i Connor et al., Virology 206 (2) 935-44 (1995). Spesielt er spesifikke forbindelser med formel (I) brakt for dagen her som foretrukne utførelser vist å hemme p24 produksjon som følger etter replikasjon av laboratorietilpassede og primære HIV-stammer i primære blodlymfocytter (PBLs) og klonale cellelinjer kjent for å støtte replikasjon av både CCR5 og CXCR-4 tropiske viruser, feks., PM-1 og MOLT4-klon 8. Det er også notert at bare de virale stammer kjent for å bruke CCR5 er vist å bli hemmet, mens derimot replikasjon av CXCR-4 tropiske viruser er vist å være uan- fektet, noe som indikerer at forbindelser med formel (I) brakt for dagen her er i stand til å forebygge viral inngang til selektiv blokkade av CCR5-avhengig fusjon. Dessuten er forbindelser med formel (I) vist å hemme inngang av chimeriske HIV-reporter viruser pseudotypet med kappe fra en CCR5-avhengige stamme (ADA). Til sist er forbindelser med formel (I) er vist å hemme infeksjon av primære celler av HIV-isolert fra infisert pasientblod. Ytterligere bekreftelse på denne anti-HIV meka-nisme gis av eksperimentene skissert under.
Evnen til forbindelsene med formel (I) til å modulere chemokin reseptoraktivitet demonstreres ved metodologi kjent i faget, slik som assayet for CCR5-binding ved å følge prosedyrer brakt for dagen i Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147-52
(1996); og/eller intracellulære kalsiummobilisasjonsassayer som beskrevet av de samme forfattere. Cellelinjer som uttrykker reseptoren av interesse inkluderer de som naturlig uttrykker reseptoren, slik som PM-1, eller IL-2 stimulerte perifere blod lymfocytter (PBL), eller en celle laget for å uttrykke en rekombinant reseptor, slik som CHO, 300.19, LI.2 eller HEK-293. Spesielt er forbindelsene med formel (I) brakt for dagen her vist å ha aktivitet i forbygging av binding av alle kjente chemo-kinligander til CCR5 i de ovennevnte bindingsassayer. I tillegg er forbindelsene med formel (I) brakt for dagen heri vist å forebygge intracellulær kalsiummobilisasjon i respons på endogene agonister, hvilket er konsistent med deres funksjon som CCR5-antagonister. For behandlingen av infeksjon av HIV og forebyggingen og/eller behandlingen av det resulterende "acquired immune deficiency syndrome" (AIDS), er forbindelser med formel (I) som er vist å være antagonister foretrukket fremfor forbindelser med formel (I) som er vist å være agonister.
Den foreliggende oppfinnelse i en av dens foretrukne utførelser er rettet mot anvendelsen av forbindelsene med formel (I) brakt for dagen heri for fremstilling av medikamenter til forebygging eller behandling av infeksjon av et retrovirus, spesielt humant immunsviktvirus (HIV) og behandlingen og/eller forsinkelsen av begynnel-sen av følgende patologiske tilstander som inkluderer AIDS. Uttrykkene "behandling eller forebygging av AIDS", og "forbygging eller behandling av HIV-infeksjon" som anvendt her er ment å bety behandlingen av et vidt område av tilstander ved HIV-infeksjon: AIDS, ARC (AIDS relatert kompleks), både symptomatisk og asympto-matisk, og faktisk eller potensiell eksponering for HIV. For eksempel er forbindelsene med formel (I) nyttige i behandling av HIV-infeksjon etter mistanke om tidligere eksponering for HIV ved, for eksempel blodtransfusjon, organtransplantasjon, utveksling av kroppsvæsker, seksuelt samkvem, bitt, nåler stikk, eller eksponering for pasientblod. I tillegg kan en forbindelse med formel (I) anvendes for forebyg gingen av HIV-infeksjon og forebyggingen av AIDS, slik som i pre- eller post-coital profylakse eller i forebyggingen av maternal transmisjon av HIV-viruset til et foster eller et barn, enten ved fødselspunktet, i løpet av perioden med barnepleie eller på enhver annen måte som beskrevet over.
I en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse, kan en forbindelse med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for å hemme bindingen av humant immunsviktvirus til en chemokinreseptor slik som CCR5, noe som omfatter å kontakte målcellen med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som er effektiv for å hemme bindingen av viruset til chemokinreseptor. Individet behandlet med disse foretrukne medikamenter av den foreliggende oppfinnelse er et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, hann eller hunn, i hvem modulering av chemokin reseptoraktivitet er ønsket og forventet å være virkningsfull. Som allerede påpekt er begrepet "modulering" som anvendt her ment å omfatte fortrinnsvis antagonisme, men også agonisme, delvis antagonisme og/eller delvis agonisme. Også uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" som anvendt her er ment å bety mengden av en forbindelse med formel (I) som brakt for dagen her som vil utløse den biologiske eller medisinske respons til et vev, system, eller dyr, spesielt menneske som er søkt.
I en annen foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse, kan en forbindelse med formel (I) anvendes for å evaluere antatte retrovirus, spesielt HIV, mu-tanter vurdert å være resistente for anti-HIV-terapeutiske midler, som inkluderer forbindelsene med formel (I) brakt for dagen heri. Mutante viruser kan isoleres fra in vitro kulturer ved metoder kjent i faget, men kan også isoleres fra in vivo dyre-infeksjonsmodeller som har blitt brakt for dagen i faget. Flere signifikante, mutante viruser kan isoleres fra prøver fra pasienter som undergår behandling, enten optimal eller suboptimal, omfattende administrasjon av en forbindelse med formel (I), eller enhver kombinasjon derav med andre kjente terapeutiske midler. Slike mutante viruser eller deres komponenter, spesielt deres kappeproteiner, kan anvendes for flere fordelaktige formål, som inkluderer følgende: (i) evalueringen og/eller utviklingen av nye chemokinmodulatorer eller andre midler med forbedret aktivitet mot slike mutante viruser; og (ii) utviklingen av diagnostiske midler kapable til å assistere leger eller andre klinikere i valget av et terapeutisk regime og/eller utfalls-forutsigelse for en pasient.
I en ytterligere foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse, anvendes forbindelser med formel (I) brakt for dagen her som redskaper for å bestemme ko- reseptor affiniteten til retroviruser som inkluderer HIV og SIV, eller deres komponenter, spesielt deres kappe-proteiner. Disse affinitetsdata kan anvendes for flere fordelaktige formål, som inkluderer å bestemme fenotypen til en gitt viral popula-sjon, feks. før administrasjon av anti-retroviral terapi. Affinitetsdataene kan også anvendes for å forutsi progresjonen og utfallet av infeksjonen av den involverte viruspopulasjon.
I en annen foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse, anvendes en forbindelse med formel (I) i fremstillingen og utførelsen av screeningassayer for forbindelser som modulerer aktiviteten til chemokin, spesielt CCR5-reseptorer. For eksempel er forbindelser med formel (I) som beskrevet her nyttige for å isolere reseptormutanter, som så kan gjøres til screeningverktøyer for oppdagelsen av enda flere potente forbindelser, ved å følge prosedyrer velkjente i faget. Videre er forbindelsene med formel (I) nyttige for å påvise eller karakterisere bindingsste-dene til andre ligander, som inkluderer forbindelser andre enn de med formel (I) og virale kappeproteiner, til chemokinreseptorer, feks., ved konkurrerende hemming. Forbindelsene med formel (I) er også nyttige for evalueringen av antatte spesifikke modulatorer av forskjellige chemokinreseptorer. Som det vil bli forstått av fagper-sonen har grundig evaluering av spesifikke agonister og antagonister av de over beskrevne chemokinreseptorer blitt hindret av mangelen på ikke-peptidyl, dvs., metabolsk resistente forbindelser med høy bindingsaffinitet for disse reseptorer. Således er forbindelsene med formel (I) nyttige som produkter hvilke kan bli kom-mersielt utnyttet for disse fordelaktige formål.
Inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse er kombinasjoner av forbindelsene med formel (I) med ett eller flere terapeutiske midler som angitt i krav 7-9 nyttige i forebyggingen eller behandlingen av AIDS. For eksempel kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse administreres effektivt, enten ved perioder med pre-eksponering og/eller post-eksponering for HIV, i kombinasjon med terapeutisk effektive mengder av kjente AIDS antiviraler, immunomodulatorer, anti-infektive midler, eller vaksiner som er kjent for fagmannen.
Foretrukne kombinasjoner av den foreliggende oppfinnelse inkluderer en forbindelse med formel (I) og en eller flere inhibitorer av HIV-protease og/eller inhibitorer av HIV reverse transkriptase som inkluderer nevirapin, delavirdin, og efavirenz; fra blant de nukleoside/ nukleotide-inhibitorer, som inkluderer zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, og adefovir dipivoxil; og fra blant protea-seinhibitorene, som inkluderer indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, og ampre navir. Det kan også benyttes FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 og KNI-78, samt kombinasjoner av en forbindelse med formel (I) sammen med et supplementært terapeutisk middel anvendt for formålet av hjelpebehandling, hvori nevnte supple-mentære terapeutiske middel omfatter ett eller flere medlemmer uavhengig valgt fra gruppen bestående av proliferasjonsinhibitorer, feks., hydroksyurea; immunomodulatorer, feks., sargramostim, og forskjellige former av interferon eller interfe-ronderivater; fusjonsinhibitorer, for eksempel AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 og andre chemokine reseptoragonister/ antagonister; integraseinhibito-rer, for eksempel AR177; RnaseH-inhibitorer; inhibitorer av viral transkripsjon og RNA-replikasjon; og andre midler som hemmer viral infeksjon eller forbedrer til-standen eller utfallet av HIV-infiserte individer til forskjellige mekanismer.
Foretrukne behandlingsfremgangsmåter for forebygging av HIV-infeksjon, eller behandlingen av aviremiske og asymptomatiske individer potensielt eller effektivt infisert med HIV, inkluderer administrasjon av et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (i) en forbindelse innenfor rammen av formel (I) som brakt for dagen heri; (ii) en NNRTI i tillegg til en forbindelse av (i); (iii) to NRTI i tillegg til en forbindelse av (i); (iv) en NRTI i tillegg til kombinasjonen av (ii); og (v) en forbindelse valgt fra klassen av proteaseinhibitorer anvendt i stedet for en NRTI i kombinasjoner (ib) og (iv).
Fremgangsmåter for terapi av HIV-infiserte individer med detekterbar viremi eller abnormalt lave CD4-tellinger inkluderer videre som et medlem som skal velges: (vi) behandling i henhold til (i) over i tillegg til de standard anbefalte initiale regimer for terapien av etablerte HIV-infeksjoner, feks., som beskrevet i Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV-infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 09244-2809-0. Slike standard regimer inkluderer et middel fra klassen av proteaseinhibitorer i kombinasjon med to NRTIer; og (vii) et standard anbefalt initialt regime for terapien av etablerte HIV-infeksjoner, feks., som beskrevet i Bartlett J. G., '1998 Medical management of HIV-infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 09244-2809-0), hvor enten proteaseinhibitorkomponenten, eller en eller begge NRTIene erstattes av en forbindelse innenfor rammen med formel (I) som beskrevet heri.
Fremgangsmåter for terapi av HIV-infiserte individer som har mislykkedes antiviral terapi inkluderer videre som et medlem som skal velges: (viii) behandling i henhold til (i) over, i tillegg til de standard anbefalte regimer for terapien av slike pasienter, feks., som beskrevet i Bartlett J. G., "1998 Medical management of HIV-infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0); og (ix) en standard anbefalt initialt regime for terapien av pasienter som har mislykkes antiretroviral terapi, feks., som beskrevet i Bartlett, J. G., "1998 Medical management of HIV-infection", Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0), hvor enten en av proteaseinhibitorkomponentene, eller en eller begge av NRTIene erstattes med en forbindelse innenfor rammen med formel (I) som beskrevet heri.
I de over beskrevne utførelseskom bi nasjoner kan forbindelsen med formel (I) og andre terapeutisk aktive midler administreres i form av doseringsformer enten se-parat eller sammen med hverandre, og uttrykt som deres administrasjonstid, enten serielt eller samtidig. Således kan administrasjonen av et komponentmiddel være før, samtidig med, eller etter administrasjonen av de(t) andre komponentmiddel-(er).
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i overensstemmelse med et regime på 1 til 4 ganger per dag. Fortrinnsvis en eller to ganger per dag. Det spesifikke dosenivå og doseringsfrekvens for enhver spesiell pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke faktorer som inkluderer aktiviteten til den spesifikt anvendte forbindelse, den metabolske stabilitet og virkningslengden til denne forbindelse, alderen, kroppsvekten, den generelle helse, kjønn, diett, administrasjonsmåte og tid, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den spesielle tilstand og verten som undergår terapi. Spesielt kan imidlertid behandlingen av retrovirale infeksjoner, og mer spesielt HIV, styres ved genotyping og fenotyping av viruset i løpet av eller før initieringen av administrasjon av det terapeutiske agent. På denne måte, er det mulig å optimalisere doseringsregimer og virkningsfullhet under administrering av en forbindelse med formel (I) for forebyggingen eller behandlingen av infeksjon av et retrovirus, spesielt, det humane immunsviktvirus
(HIV).
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan anvendes for behandling av respiratoriske forstyrrelser, som inkluderer: "adult respiratory distress syndrome" (ARDS), bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonar sykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt og kronisk sinusitt.
Oppfinnelsen er videre beskrevet ved hjelp av eksempler.
De følgende synteseruter ble anvendt.
Fremstilling av forbindelsene med formel II fra aminosyrederivatet I hvor P er en passende beskyttelsesgruppe (fortrinnsvis BOC), kan oppnås for eksempel, ved reaksjon med di-tert-butyldikarbonat i nærvær av en base slik som vandig natriumhydroksid i et passende løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel III kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel II, ved å anvende et passende reduksjonsmiddel, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid i diklormetan ved -78°C.
Forbindelser med den generelle formel IV kan fremstilles ved den reduktive alkylering av et passende amin med formel V, med et aldehyd, med formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et overskudd med passende reduksjonsmiddel for eksempel natriumtriacetoksyborhydrid) i et protisk løsningsmiddelsystem (eddiksyre i diklormetan eller 1,1,1-trikloretan), ved romtemperatur.
Etterfølgende fjerning av den nitrogen beskyttende gruppe kan oppnås ved å anvende trifluoreddiksyre eller saltsyre i et løsningsmiddel slik som dioksan eller diklormetan ved romtemperatur i fra 1 til 60 timer for å gi forbindelsen med formel VI. Forbindelser med generell formel VII kan fremstilles ved kobling av aminet med formel VI med en syre (Z = OH) eller et syrederivat for eksempel Z = Cl) med formel VIII ved å anvende konvensjonelle amidbindingsdannende teknikker. For eksempel kan syren VIII aktiveres ved å anvende et karbodiimid slik som 3-(3-dime-tylamino-l-propyl)-l-etylkarbodiimid, eventuelt i nærvær av 1-hydroksybenzotriazolhydrat. Disse reaksjoner kan utføres i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan, eventuelt i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin ved ca romtemperatur.
Alternativt kan et acylklorid med formel VIII, reageres med et amin med formel VI i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan ved romtemperatur i ca 3 timer.
I en ytterligere variasjon kan en forbindelse med formel VII, dannes i en "one-pot-prosedyre" ved avbeskyttelse av en forbindelse med formel IV, og kobling av det resulterende amin med formel VI med syrederivatet med formel VIII, ved å anvende tidligere beskrevne metoder.
Forbindelser med formel IX kan fremstilles ved kobling av aminosyrederivatet med formel I med et syreklorid med formel VIII i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin, i et passende løsningsmiddel, slik som diklormetan ved mellom 0°C og romtemperatur. Forbindelser med formel X kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel IX, i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i syntese I. Reduktive alkylering av aminet med formel V, med aldehydet med formel X, i henhold til metoden beskrevet i syntese I, kan gi forbindelsene med formel VII.
Forbindelser med den generelle formel XII kan fremstilles ved kobling av aminet med formel VI med det beskyttede aminosyrederivat med formel XI (hvor Z = Cl eller OH og P fortrinnsvis er BOC eller benzyl), ved å anvende metoder tidligere beskrevet i syntese I. Fjerning av den nitrogen beskyttende gruppe, ved å anvende standard metodeologi gir forbindelsen med formel XIII. Typisk kan fjerning av en CBz-beskyttelsesgruppe oppnås under katalytiske hydrogeneringstilstander ved å anvende en katalysator slik som Pearlmans katalysator, i nærvær av et overskudd ammoniumformat, i et passende løsningsmiddel slik som etanol under refluksbetingelser.
Forbindelser med formel XIV kan erholdes ved kobling av aminet med formel XIII med et passende acylklorid, ved å anvende metoder tidligere beskrevet i syntese II.
Alternativt kan en forbindelse med formel XIV dannes i en "one-pot-prosedyre", ved avbeskyttelse av nitrogengruppen og kobling av det resulterende intermediat med et acylklorid som beskrevet over.
Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved alkylering av aminer med formel XV ved å anvende et passende alkyleringsmiddel, fortrinnsvis 2-fluornitrobenzen, i nærvær av et overskudd av en passende base, typisk kaliumkarbonat, i et løs-ningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid ved mellom 100°C og 140°C i ca 2 til 18 timer. Forbindelser med formel XVII kan fremstilles ved reduksjon av de tilsva- rende forbindelser med formel XVI. Denne reduksjon kan utføres under en rekke reaksjonsbetingelser, for eksempel ved katalytisk hydrogenering (10% palladium på tjærekull, i et løsningsmiddel slik som etylacetat, eventuelt i nærvær av en alkohol, slik som metanol, ved 1 atm. H2-trykk og romtemperatur) eller ved transi-sjonsmetallkatalysert reduksjon (ved reflukstemperatur i nærvær av et overskudd med jernpulver i eddiksyre, eller jernpulver og kalsiumklorid i vandig etanol, eller et overskudd av tinnkloriddihydrat i etanol, i ca 2 timer). Det vil bli verdsatt av fagmannen, at når P, er syrelabil for eksempel BOC) kan betingelsene krevet for tran-sisjonsmetallkatalysert reduksjon også resultere i den samtidige avbeskyttelse av nitrogengruppen.
Forbindelser med formel XVIII kan fremstilles ved kondensasjonen av aminet med formel XVII og en passende orthoester under refluksbetingelser, eventuelt i nærvær av syrekatalyse, for eksempel saltsyre eller p-toluensulfonsyre).
Avbeskyttelse av den nitrogenbeskyttende gruppe (når nødvendig) for å gi aminet med formel V kan oppnås ved å anvende metoden til Genet et al (Tet Lett. 36; 8; 1267, 1995) eller ved å anvende metoder som tidligere beskrevet over.
Aminet med formel XX kan fremstilles fra alkoholen med formel XIX ved reaksjon med et beskyttet amin, (P2NH2), for eksempel ftalimid, i henhold til metoden til Mit-sunobu (Org. React 1992; 42; 335). Forbindelsen med formel XXI kan fremstilles ved en felles demetylering og beskyttelse av aminet med formel XX. Typisk oppnås dette ved å anvende et stort overskudd etylklorformat, i et passende løsningsmid- del slik som toluen, ved ca 90°C. Avbeskyttelse av nitrogenet (P2) i forbindelsen med formel XXI ved å anvende for eksempel, hydrazinhydrat, i et passende løs-ningsmiddel slik som etanol ved reflukstemperatur gir aminet med formel XV.
Oksimer med generell formel XXIII kan fremstilles ved kondensasjonen av forbindelser med generell formel XII med hydroksylaminhydroklorid, i nærvær av en base slik som pyridin, og i et passende løsningsmiddel, typisk etanol, ved reflukstemperatur i ca 2 timer. Reduksjon av forbindelsene med formel XXIII kan oppnås ved å anvende natrium i nærvær av en alkohol, typisk pentanol, for å gi aminet med formel XV.
Det nitrogenbeskyttede diamin med formel XXI kan alternativt fremstilles ved reaksjon av ketonet med formel XXII med et beskyttet amin (fortrinnsvis benzyl) ved å anvende reduktiv amineringsmetodeologi, som tidligere beskrevet i syntese I. Avbeskyttelse av denne benzylgruppe, typisk ved å anvende katalytiske hydrogene-ringsbetingelser ved å anvende palladium på tjærekull som en katalysator i et passende løsningsmiddel slik som etylacetat ved 1 atm H2-trykk ved mellom ca romtemperatur og 50°C, gir aminet med formel XV.
Forbindelser med formelen XXIII kan fremstilles ved kobling av det beskyttede amin med formel XV (Pi er for eksempel, BOC eller Benzyl) med en karboksylsyre med formel (R5CH2COOH). Koblingen kan oppnås ved å anvende konvensjonelle amidbindingsdannende teknikker, som beskrevet i syntese I. For eksempel kan syren aktiveres ved å anvende et karbodiimid slik som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan, i nærvær av et tertiært amin slik som diisopropylamin. Forbindelser med formel V kan fremstilles ved nitrogenavbeskyttelse av forbindelser med formel XXIII, ved å anvende teknikker tidligere beskrevet over. Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved den reduktive aminering av aminer med formel V med et passende aldehyd med formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et passende reduksjonsmiddel for eksempel natriumtriacetoksyborhydrid) i et protisk løsningsmiddelsystem for eksempel eddiksyre, diklormetan). Avbeskyttelse av nitrogenet ved å anvende standard metodeologi som tidligere beskrevet, gir forbindelsene med generell formel VI.
Forbindelser med formel XXIV kan fremstilles fra karbonylforbindelsene med formel XXII, ved initiell behandling med en passende base slik som litiumdiisopropylamin ved -78°C, og stans av det resulterende anion med et passende elektrofilt triflat, slik som N-(5-klor-2-pyridyl)triflimid, i et løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran,
i henhold til metoden til Comins (Tet Lett. 33; 6299; 1992).
Forbindelser med formel XXV kan fremstilles fra forbindelser med formel XXIV, ved palladiumkatalysert funksjonalisering av vinyltriflatgruppen. For eksempel gir behandling av forbindelse XXIV med en palladiumkatalysator (fremstilt in-situ fra pal-ladiumacetat og trifenylfosfin) i nærvær av en passende base slik som trietylamin, i en blanding av DMF og metanol, under en atmosfære av karbonmonoksid forbindelser med formel XXV.
Forbindelser med formel XXVI kan fremstilles i en "one-pot", totrinnsprosedyre fra forbindelser med formel XXIV. Reduksjon av dobbeltbindingen under hydrogene-ringsbetingelser, typisk ved å anvende en katalysator slik som Raney®-nikkel, i en alkohol (feks. metanol), ved 30 psi H2-trykk og romtemperatur. Hydrolyse av in- termediatalkylesteren, i henhold til overfloden av metoder som fortiden er tilgjeng-elig gir forbindelser med formel XXVI. For eksempel, behandling med natriumhydroksid i en blanding av tetrahydrofuran og vann ved romtemperatur. Forbindelser med formel XXVII kan fremstilles ved kobling av syren med formel XXVI med et passende oksim, etterfulgt av in situ cyklokondensasjon. For eksempel kan syren aktiveres ved å anvende et fluoreringsmiddel, slik som N,N,N',N'-bis(tetrametylen)-fluorformamidinium-heksafluorfosfat (JAGS. 1995; 117(19); 5401) I nærvær av en base slik som N-etyldiisopropylamin i et passende løsningsmiddel slik som diklormetan ved romtemperatur. Cyklokondensasjon av det resulterende intermediat kan senere oppnås ved oppvarming i et passende løsningsmiddel slik som dioksan ved hevet temperatur for eksempel (130°C) i ca 3 timer.
Avbeskyttelse av nitrogengruppen (typisk BOC) i forbindelser med formel XXVII ved å anvende standard metodeologi slik som protonolyse ved å anvende saltsyre, i henhold til metodene tidligere beskrevet, gir forbindelser med formel XXVIII.
FREMSTILLING 1
Metvl 3- amino- 3- fenvlpropanoat hvdroklorid
3-Fenyl-p-alanin (13,0 g, 78,8 mmol) ble løst i metanolisk saltsyre (200 ml, 2,25 M). Reaksjonen ble varmet under refluks i 18 timer, deretter ble den avkjølte blanding konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 16,9 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (1H, t), 7,48 (5H, s).
FREMSTILLING 2
Metvl- 3- r( cvklobutvlkarbonvl) aminol- 3- fenvlpropanoat
Cyklobutankarbonylklorid (6,91 ml, 86,7 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 1 (16,9 g, 78,8 mmol) og trietylamin (24,2 ml, 173,4 mmol) i diklormetan (200 ml) ved 0°C. Reaksjonsblanding ble omrørt i 56 timer ved romtemperatur etter denne tid ble blandingen vasket med vann, deretter saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 20,8 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
LRMS : m/z 262 (MH<+>)
FREMSTILLING 3
N-( 3- Okso- l- fenvlpropyl) cvklobutankarboksamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml av en 1,0 M løsning i diklormetan, 42,1 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 2 (5,0 g, 19,1 mmol) i diklormetan (100 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i en time, deretter ble metanol (5 ml) på forhånd avkjølt til -78°C tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur og vasket med 2 N saltsyre, vann, saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 3,3 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,50 (1H, n), 6,00 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS : m/z 232 (MH<+>)
FREMSTILLING 4
Metvl ( 3S)- 3- amino- 3- fenvlpropanoat
En løsning av tert-butyl (3S)-3-amino-3-fenylpropanoat (5,04 g, 22,9 mmol) i 2,25 M metanolisk saltsyre (100 ml) ble varmet under refluks i 2,5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, gjort basisk med mettet natriumkarbonatløsning til pH 8 og fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (4x), de kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, 3,97 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH<+>).
FREMSTILLING 5
Metvl ( 3S)- 3- r( tert- butoksvkarbonyl) amino1- 3- fenylpropanoat
Tittelforbindelsen fra fremstilling 4 (5,38 g, 30 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (8,72 g, 40 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og 2 N natriumhydroksidløsning (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, fasene separert og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, saltløsning, tørket
(MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 8,39 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH<+>)
FREMSTILLING 6
Metvl ( 3S)- 3- r( cvklobutvlkarbonvl) amino1- 3- fenvlpropanoat
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 4 og cyklobutankarbonylklorid som et brunt fast stoff i 82% utbytte ved å anvende en lignende prosedyre som den i fremstilling 2.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
FREMSTILLING 7
tert- ButvI ( lS)- 3- okso- l- fenvlpropylkarbamat
Diisobutylaluminiumhydrid (1 M i diklormetan, 60 ml, 60 mmol) ble avkjølt til -78°C og tilsatt dråpevis til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 5 (8,39 g, 30 mmol) i diklormetan (150 ml) ved -78°C. Reaksjonen ble omrørt i 90 minutter, deretter ble metanol (forhåndsavkjølt til -78°C) (40 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og helt i 2 M saltsyre (200 ml). Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 6,72 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 8
N- r( lS)- 3- Okso- l- fenvlpropyl1cvklobutankarboksamid
Erholdt fra tittelforbindelsen i fremstilling 6 som en brun olje i 82% utbytte ved å anvende en lignende prosedyre som den i fremstilling 7.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, bd), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
FREMSTILLING 9
exo 2- f8- Metvl- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vn- lH- isoindol- 1. 3f2HVdion
Dietylazodikarboksylat (61,36 ml, 0,39 mol) ble tilsatt dråpevis over en periode på 1 time til en blanding av trifenylfosfin (102,2 g, 0,39 mol), ftalimid (52,04 g, 0,35 mol) og tropin (50 g, 0,35 mol) i tetrahydrofuran (400 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur, og løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan, løsningen ekstrahert med saltsyre (2 x 1 N) og de kombinerte vandige ekstrakter gjort basiske med kaliumkarbonat. Denne vandige løsning ble deretter ekstrahert med diklormetan (x3), de kombinerte organisk ekstrakter tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble triturert med eter og filtrert, for å gi tittelforbindelsen (12 g). Filtratet ble dampet inn under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (95:5 til 90:10) for å gi ytterligere tittelforbindelse (30 g totalt).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS : m/z 271 (MH<+>)
FREMSTILLING 10
Etvl exo 3-( 1. 3- diokso- 1. 3- dihvdro- 2H- isoindol- 2- vl)- 8- azabicvklor3. 2. noktan- 8-karboksvlat
Etylklorformat (22 ml, 0,2 mol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 9 (20 g, 7,4 mmol) i toluen (200 ml). Løsningen ble varmet til 90°C i 6 timer, deretter ble blandingen avkjølt og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, 22,3 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,68 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
FREMSTILLING 11
Etvl exo- 3- amino- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksvlat
Hydrazinhydrat (3,73 g, 74,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 10 (22,4 g, 68,2 mmol) i etanol (200 ml) og reaksjonen ble varmet under refluks i 1 3/4 timer. Vann (500 ml) ble tilsatt til den avkjølte blanding, denne løsning ble surgjort ved å anvende konsentrert saltsyre (100 ml), presipitatet ble filtrert fra og det vandige filtrat gjort basisk til pH 8 ved å anvende natriumkarbo-nat. Denne vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (x3), de kombinerte organiske ekstrakter tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 12,7 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs).
LRMS : m/z 199 (MH<+>)
FREMSTILLING 12
8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 3- on
En løsning av 2,5 dimetoksytetrahydrofuran (50 g, 378 mmol) i 0,025 M saltsyre (160 ml) ble avkjølt til 0°C i 16 timer. Benzylaminhydroklorid (65 g, 453 mmol), ketomalonsyre (55 g, 377 mmol) og en vandig løsning av natriumacetat (300 ml, 0,69 M) ble tilsatt og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble varmet til 50°C i ytterligere 90 minutter og deretter avkjølt i et isbad mens den ble gjort basisk til pH 12 med 2 N natriumhydroksidløsning. Fasene ble separert, og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske løs-ninger ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Den residuale brune olje ble destillert under redusert trykk (126°C @ 3mmHg) for å gi tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff, 37,81 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH<+>).
FREMSTILLING 13
tert- ButvI 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 12 (15,0 g, 69,7 mmol) di-tert-butyldikarbonat (18,2 g, 83,4 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (3,0 g) i etylacetat (165 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur under en 39 psi hydrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluentgradient av heksameter (100:0 til 50:50) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje som krystalliserte ved henstand, 16,2 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m).
FREMSTILLING 14
2- ( 2. 2- D i eto ks veto ksv) - 1. 1 - d i eto ks veta n
Glykolaldehyddietylacetal (45,4 g, 338 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løs-ning av natriumhydrid (14,3 g, 60% dispersjon i mineralolje, 357 mmol) i xylen (100 ml), og reaksjonen ble varmet under refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og bromacetaldehyddietylacetal (100 g, 507 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble varmet under refluks i 20 timer, deretter av-kjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resi-dualløsningen ble destillert under redusert trykk (80°C @ 6 mmHg), for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, 60,8 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t).
LRMS: m/z 269 (MNH4<+>).
FREMSTILLING 15
9- Benzvl- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 7- on
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 14 (53,6 g, 214 mmol) i 0,025 M saltsyre (90 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Benzylaminhydroklorid (30,7 g, 213 mmol), ketomalonsyre (26 g, 178 mmol) og en løsning av natriumacetat (8 g, 97 mmol) i vann (180 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter varmet til 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad mens den ble gjort basisk til pH 12 ved å anvende 1 N natri-umhydroksidløsning. Fasene ble separert, og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende etylacetat som eluent, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 41,5 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d). LRMS: m/z 232,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 16
tert- ButvI 7- okso- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 9- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 15 (10 g, 43,2 mmol), 20% palla-diumhydroksyd på karbon (2 g) og di-tert-butyldikarbonat (11,32 g, 51,8 mmol) i etylacetat (100 ml) ble hydrogenert under 40 psi hydrogen i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert gjennom Arbocel® og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (98:2 til 94:6) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 9,80 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45 (1H, m).
LRMS: m/z 264,0 (MNa<+>)
FREMSTILLING 17
9- Allvl- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 7- on
En løsning av tiodiglykolaldehyd-bis(dietylacetal) (30 g, 112,3 mmol) (Carbohydr. Res. 1981 90(2) 309) i 0,025 M saltsyre (90 ml) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og allylaminhydroklorid (13,65 g, 146 mmol), ketomalonsyre (16,4 g, 112,7 mmol) og natriumacetat (5,1 g, 62 mmol) i vann (180 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter varmet til 50°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt i et isbad mens den ble gjort basisk til pH 12 med 1 N natriumhydroksidløsning. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3X). De kombinerte organiske løs-ninger ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som et rosa fast stoff, 6,41 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m).
FREMSTILLING 18
tert- ButvI 3-{" r( trifluormetvl) sulfonvlloksv>- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 2- en- 8- karboksvlat
Litiumdiisopropylamin (2 M i heksaner) (36 ml, 71 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 13 (13,41 g, 59 mmol) i tetrahydrofuran ved -78°C, og reaksjonen omrørt i 2 timer. En løsning av N-(5-klor-2-pyridyl)trifli-mid (25,71 g, 65,45 mmol) i tetra hyd rof uran (60 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved -78 °C, deretter tillatt å varme til romtemperatur. Løsningen ble fordelt mellom diklormetan og vann, fasene separert og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og dampet inn under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på basisk aktivert aluminiumoksid ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 98:2) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 14,1 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, bs), 1,90-2,10 (3H, bm), 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6,10 (1H, s).
LRMS: m/z 357 (MH<+>)
FREMSTILLING 19
8-( tert- Butvl) 3- metvl- 8- azabicvklor3. 2, 11okt- 2- en- 3. 8- dikarboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 18 (14,1 g, 39,4 mmol), palladium-acetat (270 mg), trifenylfosfin (620 mg, 2,37 mmol), trietylamin (11 ml, 78,9 mmol) og metanol (60 ml) ble omrørt i N,N-dimetylformamid (150 ml) ved romtemperatur under en karbonmonoksidatmosfære i 12 timer. Løsningen ble fordelt mellom vann og etylacetat, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann, deretter saltløsning, tør-ket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Det oljeaktige residu ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 95:5) for å gi tittelforbindelsen som en svart olje, 10,4 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2,90 (1H, bm), 3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm), 7,10 (1H,
S).
LRMS: m/z 535,2 (2MH<+>)
FREMSTILLING 20
8-( tert- Butoksvkarbonvl)- azabicvklor3. 2. noktan- 3- exo- karboksvlsvre
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 19 (10,4 g, 38,9 mmol) og Ra-ney®-nikkel (4 g) i metanol (70 ml) ble omrørt under 60 psi hydrogen i 7 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert gjennom Celite® og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det hvite erholdte faste stoff ble omrørt med natriumhydroksid (1,32 g, 33 mmol), vann (10 ml) og tetra hyd rof uran (70 ml) i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan, fasene separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, 3,23 9-
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] : 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (1H, m), 4,25 (2H, bd).
LRMS: m/z 279,0 (MNa<+>).
FREMSTILLING 21
8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 3- on oksim
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 12 (17,72 g, 82 mmol), hydroksylaminhydroklorid (5,72 g, 82 mmol) og pyridin (7,2 ml, 89 mmol), ble varmet under refluks i etanol (500 ml) i 20 timer. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og fortynnet med mettet natriumkarbonatløsning. Blandingen ble filtrert og filtratet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann, fasene separert og den vandige fase ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt fast stoff, 18,10 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45-1,56 (1H, m), 1,60-1,67 (1H, m), 1,96-2,07 2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21-728 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 22
tert- ButvI 3- endo-( benzvlamino)- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 13 (10,0 g, 44,4 mmol), benzylamin (4,85 ml, 49,7 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (14,11 g, 66,6 mmol) ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur i en blanding av iseddik:diklormetan (290 ml)
(1:9). Løsningsmidlene ble dampet inn under redusert trykk og residuet løst i etylacetat, vasket med mettet natriumkarbonatløsning og deretter vann. Den organiske løsning ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet
ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 7,00 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m).
FREMSTILLING 23
9- Benzvl- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 7- on oksim
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 15 (7 g, 30 mmol), hydroksylaminhydroklorid (2,31 g, 33 mmol) og pyridin (3 ml, 37 mmol) i etanol (300 ml) ble varmet under refluks i 2 timer. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og mettet vandig natriumkarbonatløsning ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan og fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere diklormetan (2x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt fast stoff, 6,6 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (1H, s), 3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 247,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 24
tert- ButvI 7- endo-( benzvlamino)- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 9- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzylamin (5,32 ml, 48,7 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (12,9 g, 60,9 mmol), og iseddik (2,5 ml) i diklormetan (120 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 8 ved å anvende mettet vandig natri-umkarbonatløsning. Fasene ble separerte og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje, 2,45 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,58-3,72 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d), 4,10 (1H, d), 7,18 (1H, m), 7,30 (41-1, m).
LRMS: m/z 333,3 (MH<+>)
FREMSTILLING 25
9- Allvl- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 7- on oksim
Tittelforbindelsen fra fremstilling 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hydroksylaminhydroklorid (2,48 g, 37,7 mmol) og pyridin (3,2 ml, 39 mmol) ble varmet under refluks i etanol (140 ml) i 2 timer. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom mettet natrium-karbonatløsning og diklormetan, fasene separert og den vandige fase ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløs-ning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et brunt fast stoff, 6,33 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,15-2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH<+>)
FREMSTILLING 26
8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 3- exo- amin
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 21 (18,10 g, 79 mmol) i pentanol (500 ml) ble varmet under refluks med porsjonsvis tilsetning av natrium (22,0 g, 957 mmol) over 2 V2timer. Reaksjonen ble deretter varmet under refluks i ytterligere 2 timer, deretter avkjølt til 0°C i et isbad og vann tilsatt inntil ikke mer hydrogengass ble utviklet. Blandingen ble surgjort ved å anvende 6 N saltsyre og fasene separert. Den organiske fase ble ekstrahert med 6 N saltsyre (3x), de kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basisk til pH 12 med natriumhydroksid pelleter (400 g) og den vandige løsning ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, 15,65 g.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH<+>).
FREMSTILLING 27
tert- ButvI 3- endo- amino- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 22 (7,00 g, 22,1 mmol), ammoniumformat (7,00 g, 111 mmol) og 20% vekt/vekt palladiumhydroksid på karbon (700 mg) i etanol (200 ml) ble varmet til 50°C, inntil gassutviklingen avtok. Den samlede blanding ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, 4,70 g.
LRMS: m/z 227,2 (Mh<T>)
FREMSTILLING 28
9- Benyl- 3- exo- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 7- yl- amin
Tittelforbindelsen ble erholdt (64%) fra tittelforbindelsen i fremstilling 23, ved å anvende en prosedyre lignende den beskrevet i fremstilling 26.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (4H, m). 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 233,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 29
tert- Butvl 7- endo- amino- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 9- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 24 (2,45 g, 7,7 mmol) og 10% palladium på karbon (300 mg) i etylacetat (40 ml) ble hydrogenert ved 50 psi i 36 timer ved 50°C. Den avkjølt reaksjon ble filtrert gjennom Arbocel® og løsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (79:20:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, 1,44 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH<+>)
FREMSTILLING 30
9- Allvl- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 7- vl- exo- amin
Tittelforbindelsen fra fremstilling 25 (5,33 g, 25,1 mmol) ble varmet under refluks i pentanol (200 ml) med porsjonsvis tilsetning av natrium (5,8 g, 251,1 mmol) over 1 time. Reaksjonen ble deretter varmet under refluks i ytterligere 2 timer, deretter avkjølt til 0°C i et isbad og vann tilsatt inntil ikke mer hydrogengass ble utviklet. Blandingen ble surgjort med 6 N saltsyre, fasene separert og den organiske fase ekstrahert med 6 N saltsyre (3x). De kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basiske til pH 12 ved å anvende natriumhydroksid-pelleter og løsningen ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk og frysetørket fra vann/acetonitril for å gi tittelforbindelsen som et brunt pulver, 4,73 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m), 5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m).
LRMS: m/z 199,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 31
Etvl exo 3-( 2- nitroanilino)- 8- azabicyklor3. 2. 1" loktan- 8- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 11 (12,7 g, 64,1 mmol), kaliumkarbonat (9,0 g, 65,1 mmol) og l-fluor-2-nitrobenzen (7,44 ml, 70,5 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble varmet ved 150°C i 2,5 timer. Den avkjølte reaksjon ble konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Fasene ble separert, den organiske fase tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (100:0 til 98:2) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, 16,9 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m).
LRMS : m/z 320 (MH<+>)
FREMSTILLING 32
N-( 8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. nokt- 3- vl)- exo- N-( 2- nitrofenvl) amin
Tittelforbindelsen fra fremstilling 26 (8,47 g, 39 mmol), l-fluor-2-nitrobenzen (4,55 ml, 43 mmol) og kaliumkarbonat (5,50 g, 40 mmol) ble varmet til 120°C i N,N-di-metylformamid i 4 1/2 timer. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som et klart oransje/gult fast stoff, 8,80 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (1H, d). LRMS: m/z 338,5 (MH<+>).
FREMSTILLING 33
tert- ButvI 3- endo-( 2- nitroanilino)- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksylat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 27 (4,69 g, 20,7 mmol), l-fluor-2--nitrobenzen (3,21 g, 22,7 mmol) og kaliumkarbonat (3,21 g, 23,3 mmol) ble varmet i 2 timer i N,N-dimetylformamid (75 ml) ved 100°C. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert med etylacetat. De organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en klar oransje olje, som krystalliserte ved henstand, 7,50 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80-1,87 (2H, m), 2,00-2,16 (4H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 4,14-4,39 (2H, m), 6,60-6,74 (1H, m), 6,69-6,74 (1H, d), 7,39-7,45 (1H, m), 8,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77 (1H, m).
FREMSTILLING 34
N- r( lR. 5S)- 3- Benzvl- 3- azabicvklor3. 1. 01heks- 6- vl1- N-( 2- nitrofenvl) amin
Kaliumkarbonat (4,59 g, 33,2 mmol), etterfulgt av l-fluor-2-nitrobenzen (1,87 g, 13,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av (lR,5S)-3-benzyl-3-azabicyklo[3,l,0]heks-6-ylamin (WO 9318001), (2,50 g, 13,3 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 130°C i 18 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, fasene separert, og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Den residuale brune olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluentgradient av pentan:etylacetat (95:5 til 90:10) for å gi tittelforbindelsen som et oransje krys-tallinsk skum, 3,11 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, bs), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 309,8 (M<+>)
FREMSTILLING 35
N-( 9- Benzvl- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 7- vl)- N-( 2- nitrofenvl)- exo- amin
Tittelforbindelsen ble erholdt (63%) som et klart oransje/gult fast stoff, fra forbindelsen fra fremstilling 28, ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 32.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d).
LRMS: m/z 354,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 36
tert- ButvI 7- endo-( 2- nitroanilino)- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 9- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en guloransje olje (99%), fra tittelforbindelsen i fremstilling 29 og l-fluor-2-nitrobenzen ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 32.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m), 6,60 (1H, m),
6,80 (1H, d), 7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d), 9,22 (1H, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 37
N-( 9- Allvl- 3- tia- 9- azabicvklor33. 11non- 7- vl)- N-( 2- nitronfenvl)- exo- amin
Tittelforbindelsen ble erholdt som en guloransje olje (53%) fra tittelforbindelsen i fremstilling 30 og l-fluor-2-nitrobenzen ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 32.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 320,3 (MH<+>)
FREMSTILLING 38
Etvl 3- exo-( 2- aminoanilino)- 8- azabicvklor3, 2, 11oktan- 8- karboksvlat
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 31 (16,9 g, 52,9 mmol), og 10% palladium på tjærekull (2,0 g) i metanol (50 ml) og etylacetat (300 ml), ble hydrogenert ved 1 atm hydrogen og romtemperatur i 15 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom Arbocel®, og filtratet dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et mørkt fast stoff, 14,7 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65-6,80 (4H, m).
LRMS : m/z 290 (MH<+>)
FREMSTILLING 39
^-( S- Benzvl- S- azabicyklorS^. llokt- S- vD- exo- l^- benzendiamin
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 32 (8,80 g, 26 mmol) og 10% palladium på karbon (1,0 g) i etylacetat (300 ml) og metanol (50 ml) ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert til Arbocel® og filtratet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en mørk brun olje, 7,23 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52-3,67 (3H, m), 6,60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH<+>).
FREMSTILLING 40
N- endo-( 2- Aminofenyl)- N-( 8- azabicvklor3, 2, 11okt- 3- vl) amin
Tinn(II)kloriddihydrat (25,0 g, 111 mmol) ble tilsatt i fem like porsjoner på 5 g til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 33 (7,50 g, 21,6 mmol) i etanol (200 ml) over en periode på 25 minutter og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Den avkjølte blanding ble konsentrert under redusert trykk og residuet behandlet med 6 M natriumhydroksidløsning inntil basisk. Etylacetat ble tilsatt, blandingen filtrert gjennom Celite® og fasene separert. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, 3,10 g.
LRMS: m/z 218,3 (MH<+>)
FREMSTILLING 41
N-( 2- Aminofenyl)- N-( 3- benzyl- 3- azabicyklor3. 1. 01heks- 6- yl) amin
Jernpulver (2,44 g, 43,6 mmol) og kalsiumklorid (269 mg, 2,42 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 34 (1,50 g, 4,85 mmol), og reaksjonen varmet under refluks i 18 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert gjennom Celite®, vasket med etanol, filtratet dampet inn under redusert trykk, og azeotropifi-sert med toluen. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (97,5:2,5:0,25) som eluent for å gi tittelforbindelsen som en mørk brun olje, 751 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,81 (1H, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 280,8 (MH<+>)
FREMSTILLING 42
N1- f9- Benzvl- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 7- vn- 1. 2- exo- benzendiamin
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 35 (4 g, 11 mmol) og 10% palladium på karbon (0,5 g) i etylacetat (60 ml) ble hydrogenert under 1 atmosfære hydrogen i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert gjennom Arbocel® og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2,87 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,17 (1H, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,65
(1H, m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d). LRMS: m/z 323,7 & 325,3 (Mh<T>).
FREMSTILLING 43
tert- ButvI 7- endo-( 2- aminoanilino)- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan- 9- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble erholdt som en mørk olje (97%) fra tittelforbindelsen fra fremstilling 36 ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 42.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 (2H, m), 3,70-3,85 (5H, m), 4,00 (1H, bs), 4,10 (1H, bs), 6,62 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 44
N1-( 9- allvl- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 7- vl)- 1. 2- exo- benzendiamin
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 37 (3,9 g 12,211 mmol), jernpulver (10 g) og iseddik (10 ml) ble varmet til refluks i vann:etanol (2:1 150 ml) i 1 time. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur, gjort basisk med 1 M natrium-hydroksidløsning og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble filtrert, fasene separert og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (3X). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun olje, 3,7 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, bs), 3,20-3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60-
6,85 (4H, m).
LRMS: m/z 290,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 45
Etvl 3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 8- karboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 38 (14,7 g, 50,8 mmol) i trietylorthoacetat (200 ml) ble varmet under refluks i 18 timer. Den avkjølte reaksjon ble dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun olje, denne krystalliserte ved henstand, 15,9 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS : m/z 314 (MH<+>)
FREMSTILLING 46
l-( 8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. l1okt- 3- vl)- exo- 2- metvl- lH- benzimidazol
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 39 (17,00 g, 55 mmol) ble varmet under refluks i trietylorthoacetat (250 ml) i 16 timer, deretter avkjølt. Overskudd trietylorthoacetat ble dampet inn under redusert trykk, og residuet og 4-toluensulfonsyre (3,00 g) ble varmet under refluks i toluen (250 ml) i 18 timer. Den avkjølte blanding ble dampet inn under redusert trykk, residuet suspendert i diklormetan, og vasket med mettet natriumkarbonatløsning, vann og saltløsning. Den organiske løsning ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, 18,32 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,65-1,74 (2H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,58-2,72 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16-7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m).
LRMS: m/z 331,9 (MH<+>).
FREMSTILLING 47
l-( 3- Benzyl- 3- azabicvklor3, l, 01heks- 6- vl)- 2- metvl- lH- benzimidazol
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 41 (751 mg, 2,69 mmol) i eddik-anhydrid (10 ml) ble omrørt ved 130°C i 18 timer. Den avkjølte løsning ble gjort basisk til pH 8 ved å anvende mettet vandig natriumbikarbonatløsning, og denne blanding ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Den residuale brune oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk (97,5:2,5:0,25) som eluent for å gi tittelforbindelsen som en brun olje, 200 mg.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH<+>).
FREMSTILLING 48
tert- ButvI 3-( 3- exo-{" 4- r( metvlsulfonvl) amino1benzvl>- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 8-azabicvklor3. 2. noktan- 8- karboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 20 (1,0 g, 3,91 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med N-etyldiisopropylamin (815jil, 4,69 mmol). Bis(tetra-metylen)fluorformamidinium-heksafluorfosfat (1,48 g, 4,68 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 1 time. N-Hydroksy-2-{4-[(metylsulfonyl)-amino]fenyl}etanimidinsyre (J.Med.Chem. 1993; 36(11); 1529), (1,14 g, 4,69 mmol) og N-etyldiisopropylamin (680jol, 3,91 mmol) ble tilsatt, den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer, deretter varmet til 50°C for å konsentrere løsningen. Dioksan (20 ml) ble tilsatt, løsningen ble varmet til 120°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og gjort basisk med 10% vandig natriumbikarbonatløsning. Fasene ble separert, den vandige fase ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som en olje, 1,48 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m), 1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30(2H, m).
FREMSTILLING 49
9- Benzvl- 7-( 2- metvl- exo- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- oksa- 7- azabicvklor3. 3. 11nonan
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 42 (2,87 g, 8,9 mmol) i trietylorthoacetat (20 ml) ble varmet under refluks i 8 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble dampet inn under redusert trykk. Det oljeaktige residu ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende etylacetat:pentan (20:80) som eluent for å gi tittelforbindelsen som en gul olje, 1,47 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m).
LRMS: m/z 348,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 50
tert- ButvI 7-( 2- metvl- endo- lH- benzimidazol- l- yl)- 3- oksa- 9- azabicyklor3. 3. 11-nonan- 9- karboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 43 (1,88 g, 5,6 mmol) i trietylorthoacetat (20 ml) ble varmet under refluks i 7 timer. Den avkjølte blanding ble konsentrert under redusert trykk og residuet løst igjen i toluen (250 ml). 4-Toluensulfonsyre (300 mg, 1,57 mmol) ble tilsatt og reaksjonen varmet under refluks i 2 timer, deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk, residuet suspendert i etylacetat, og vasket med 10% vandig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (Na2S04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, 1,64 g.
Funnet: C, 67,00; H, 7,67; N, 11,64%.
C20H27N3O3krever C, 67,20; H, 7,67; N 11,64%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m).
LRMS: m/z 358,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 51
9- Allvl- 7-( 2- metvl- exo- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 44 (3,68 g, 12,21 mmol) ble varmet under refluks i trietylorthoacetat (20 ml) i 16 timer. Overskudd trietylorthoactat ble dampet inn under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (99,5:1). Produktet ble suspendert i toluen (80 ml) para-toluensulfonsyre (katalytisk) ble tilsatt, og blandingen varmet ved refluks i 3 timer, deretter avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vandig mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, som et gulbrunfarget fast stoff, 1,25 g.
Funnet: C, 67,81; H, 7,44; N, 12,86%.
C18H23N3S; 0,35 H20 krever C, 67,61; H, 7,47; N, 13,14%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,80-2,90 (2H, m ), 3,30-3,60 (6H, m), 5,10-5,40 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 314 (M+H<+>)
FREMSTILLING 52
exo l-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- 2- metvl- lH- benzimidazol
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 45 (1,3 g, 4,15 mmol) i saltsyre (6 N, 30 ml) ble varmet til 120°C i 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble gjort basisk med natriumhydroksidløsning (15%) og løsningen ekstrahert med diklormetan (x4). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) som eluenten for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff, 620 mg.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m).
LRMS : m/z 242 (MH<+>)
ALTERNATIV METODE
Ammoniumformat (2,82 g, 44,8 mmol) ble tilsatt tittelforbindelsen fra fremstilling 46 (2,84 g, 8,6 mmol) og palladiumhydroksid (2,0 g) i etanol (60 ml). Blandingen ble varmet under refluks i 1,5 timer og reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og filtrert gjennom Arbocel®. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen, 1,74 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,74-1,87 (4H, m), 1,90-2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (1H, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7,57 (1H, m), 7,64-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 242,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 53
endo l-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vlV2- metvl- IH- benzimidazol divdroklorid
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 40 (2,0 g, 9,2 mmol) og trietylorthoacetat (50 ml) ble varmet under refluks ved 150°C i 1 time. Den avkjølte blanding ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med mettet vandig natriumkarbonatløsning deretter vann. Den organiske løs-ning ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst i 50 ml 2,25 M metanolisk saltsyre og varmet under refluks i 24 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et offwhite fast stoff, 1,05 g.
<1>H-NMR (400 MHz, D20): 5 [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m).
FREMSTILLING 54
endo- l-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- lH- benzimidazol
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 40 (1,10 g, 5,06 mmol) i 30 ml trietylorthoformat ble varmet under refluks i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble varmet under refluks i 1 time i 30 ml dioksan:konsentrert saltsyre (2:1). Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk med mettet natriumkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved å anvende kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som en gummi, 540 mg.
LRMS: m/z 228 (MH<+>)
FREMSTILLING 55
l-( 3- Azabicvklor3. 1. 01heks- 6- vl)- 2- metvl- lH- benzimidazol
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 47 (200 mg, 0,70 mmol), ammoniumformat (1,4 g, 22,2 mmol), og 10% palladium på karbon (90 mg) i metanol (10 ml) ble varmet under refluks i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite®, vasket med ytterligere metanol. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk for å gi en gul olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:1) som eluent for å gi tittelforbindelsen, 56 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m).
LRMS: m/z 214,5 (MH<+>)
FREMSTILLING 56
N-( 4-{ T5- exo-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vn- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- vllmetvl>fenvn-metansulfonamid
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 48 (1,48 g, 3,20 mmol) i 4 M saltsyre i dioksan (15 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og det oljeaktige residu fordelt mellom diklormetan og natriumkarbonatløsning. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske løsninger ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0 til 89:10:1) for å gi tittelforbindelsen som et brunt fast stoff, 375 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, bs), 3,62 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m). LRMS: m/z 363,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 57
7-( exo- 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan
Ammoniumformat (1 g, 15,8 mmol) ble tilsatt til tittelforbindelsen fra fremstilling 49 (1,12 g, 3,2 mmol) og palladiumhydroksid (0,1 g) i etanol (50 ml), og blan dingen varmet under refluks i 2 timer. Reaksjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og filtrert gjennom Artiocel®. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (97:3:0 til 89:5:1) for å gi tittelforbindelsen, 651 mg.
Funnet: C, 67,86; H, 7,79; N, 15,47%.
Ci5Hi9N20; 0,5 H20 krever C, 67,64; H, 7,57; N 15,78%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,90-4,00 (4H, m), 5,07 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H,
d).
LRMS: m/z 258,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 58
7- endo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- yl)- 3- oksa- 9- azabicvklo- r3, 3, 11nonan
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 50 (1,64 g, 4,59 mmol) og 4 M saltsyre i dioksan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet gjort basisk til pH 8 med mettet vandig natriumkarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et mørkt fast stoff, 1,08 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,20 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m). LRMS: m/z 258,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 59
7-( exo- 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11nonan
Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (176 mg 0,192 mmol) og 1,4-bis-(difenylfosfino)butan (82 mg 0,192 mmol) ble omrørt i 30 minutter i tetra hyd rof uran. En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 51 (1,2 g 3,80 mmol) og 2-merkaptobenzosyre (0,70 g 4,6 mmol) i tetra hyd rof uran (10 ml) ble tilsatt og løsningen omrørt i 16 timer deretter dampet inn under redusert trykk. Det røde faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (97:3). Produktet ble løst i diklormetan og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et gulbrunt fast stoff, 0,66 g
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,1-7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: mtz 274,3 (MH<+>)
FREMSTILLING 60
1 - r ( ben zv lo ks v) ka rbov 11 - 3 - a zeti d i n ka rboksvl s v re
En løsning av 3-azetidinkarboksylsyre (0,50 g, 4,9 mmol), trimetylsilylklorid (1,25 ml, 9,8 mmol) og N-etyldiisopropylamin (2,20 ml, 12,6 mmol) ble varmet under refluks i diklormetan (20 ml) i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og benzylklorformat (0,92 ml, 6,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer før stans med mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Fasene ble separert og den vandige fase ble surgjort til pH 2 med 2 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun olje, 1,01 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1 (MNH4<+>).
FREMSTILLING 61
l-( tert- Butoksvkarbonvl)- 3- azetidinkarboksvlsvre
Di-tert-butyldikarbonat (3,02 g, 13,8 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 3-azetidinkarboksylsyre (1 g, 10 mmol) og kaliumkarbonat (1,8 g, 13 mmol) i vann (18 ml) og dioksan (18 ml) ved 0°C, med omrøring og tillatt å varme til romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 15 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble surgjort til pH 4 ved tilsetning av 1 M sitronsyreløsning og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann deretter saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmiddel dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2,1 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m), 4,14 (4H, m). LRMS: m/z 200 (MH<+>).
FREMSTILLING 62
tert- ButvI ( IS) 3- rexo 3-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8-vll- l- fenvlpropvlkarbamat
Natriumtriacetoksyborhydrid (395 mg, 1,86 mmol) og iseddik (75 mg, 1,25 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsene fra fremstilling 52 (300 mg, 1,24 mmol) og 7 (341 mg, 1,37 mmol) i diklormetan (10 ml), og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble gjort basisk med 10% vandig natrium-karbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum, 444 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m), 1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,87 (1H, s), 6,50 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (1H, m), 7,66 (1H, d).
LRMS : m/z 475 (MH<+>)
FREMSTILLING 63
tert- ButvI ( IS) 3- rendo 3-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2, 11okt-8- vll- l- fenvlpropvlkarbamat
En løsning av tittelforbindelsene fra fremstilling 7 (480 mg, 1,93 mmol) og 53 (600 mg, 1,91 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (600 mg, 2,83 mmol) ble omrørt sammen i en 30 ml blanding av iseddik:diklormetan (1:9) i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og residuet gjort basisk med 6 N NaOH deretter ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et skum, 900 mg.
LRMS : m/z 475,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 64
tert- ButvI (! S)- 3- r3- exo-( 3-{" 4- r( metvlsulfonvl) aminolbenzvl>- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-vl)- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vn- l- fenvlpropylkarbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tittelforbindelsene fra fremstilling 7 og 56, ved å følge en prosedyre lignende den beskrevet i fremstilling 62.
Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (99:1 til 98:2) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum, 392 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, bs), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10-7,30 (9H, m).
FREMSTILLING 65
tert- ButvI ( lS)- 3- r7-( exo- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- yl)- 3- oksa- 9- azabicyklor3f3fllnon- 9- vl1- l- fenvlpropvlkarbamat
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (90%), fra tittelforbindelsene fra fremstilling 7 og 57, ved å følge prosedyren i fremstilling 64.
Funnet: C, 69,10; H, 7,91; N, 10,47%.
C29H38N4O3; 0,8 H20 krever C, 68,97; H, 7,90; N 10,37%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,70 (1H,
d).
LRMS: m/z 491,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 66
tert- ButvI ( lS)- 3- r7-( exo- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11-non- 9- vll- l- fenvlpropvlkarbamat
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (77%), fra tittelforbindelsene i fremstilling 7 og 59, ved å følge prosedyren i fremstilling 64.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, br s), 6,0
(1H, brs), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H,
d).
LRMS: m/z 507,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 67
( IS) 3- rexo 3-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- yl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- yll- l-fenylpropylamin
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 62 (1,00 g, 2,1 mmol) og trifluoreddiksyre (8 ml) i diklormetan (20 ml) ble omrørt i 60 timer ved romtemperatur. Løs-ningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og residuet stoppet med vandig mettet natriumkarbonatløsning. Denne vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan (3x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, 600 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,60-1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, bm), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,64-7,69 (1H, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH<+>).
FREMSTILLING 68
( IS ) 3- rendo 3- f2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vn- l-fenvlpropylamin
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 63 (900 mg, 1,90 mmol) ble omrørt i 1 time ved 40°C i en 30 ml blanding av diklormetan:trifluoreddiksyre (4:1). Løs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, residuet gjort basisk med mettet natriumkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et skum, 330 mg.
LRMS: m/z 375,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 69
( lS)- 3- r7- endo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- yl)- 3- oksa- 9- azabicvklor3, 3, llnon- 9-vll- l- fenvl- l- propanamin
En blanding av tittelforbindelsene fra fremstilling 58 (500 mg, 1,94 mmol) og 7 (533 mg, 2,13 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (618 mg, 2,91 mmol) og iseddik (115 ml) i diklormetan (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonen ble fortynnet med vandig mettet natriumkarbonatløsning og fasene separerte. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Det resulterende brune skum ble omrørt i 4 M saltsyre i dioksan (20 ml) i 1 time. Løsningsmiddeloverskuddet ble dampet inn under redusert trykk og residuet ble gjort basisk med vandig mettet natriumkarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (3X). De kombinerte organiske løs-ninger ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et brunt fast stoff, 729 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH<+>)
FREMSTILLING 70
( lS)- 3- r7-( exo- 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- yl)- 3- oksa- 9- azabicyklor3. 3. 11non- 9-vn- l-fenvl-l-<p>ro<p>anamin trihvdroklorid
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 65 (1,10 g, 2,24 mmol) i 4 M saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,30 g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 2,45-2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,30(1 H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, bs), 9,10 (1H, d), 12,28 (1H, bs).
LRMS: m/z 391,2 (MH<+>)
FREMSTILLING 71
Benzyl 3-[(- f( lS)- 3-[ 3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklo[ 3f2fl] okt-8- vl1- l- fenvlpropvl>amino) karbonyl1- l- azetidinkarboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 67 (222 mg, 0,59 mmol) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til tittelforbindelsen fra fremstilling 60 (136 mg, 0,58 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (136 mg, 0,71 mmol), N-etyldiisopropylamin (108 (il, 0,62 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (88 mg, 0,65 mmol) i diklormetan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtempe- råtur i 20 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet tatt opp i etylacetat, vasket med vann, saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Det residuale blekbrune faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 279 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,62-1,72 (2H, bm), 1,76 (2H, m), 1,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3H, m), 2,58-2,68 (4H, m), 3,21-3,32 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, bm), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08-7,24 (3H, m), 7,28-7,41 (9H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m).
LRMS: m/z 592,6 (MH<+>).
FREMSTILLING 72
tert- ButvI l- r(- f( lS)- 3- exo- r3-( 2- metvl- IH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3, 2, llokt- 8- vl1- l- fenvlpropyl>amino) karbonvl1cvklopentvlkarbamat
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (85%), fra tittelforbindelsen i fremstilling 67 og l-(tert-butoksykarbonyl)amino]cyklopentankarboksylsyre (J. Med. Chem. 14; 1971; 904), (61 mg, 0,27 mmol) ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 71.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20-2,37 (2H, bm), 2,37-2,64 (7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, bm), 5,16 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, bm), 7,63-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 586,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 73
tert- ButvI ( lSVS- endo- rS- flH- benzimidazol- l- vn- S- azabicvklors. Z. llokt- S- vll- l-fenvlpropvlkarbamat
En blanding av tittelforbindelsene fra fremstilling 7 (592 mg, 2,37 mmol) og 54 (540 mg, 2,37 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (750 mg, 3,54 mmol) ble
omrørt sammen i en 25 ml blanding av iseddik:diklormetan (1:9) i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, residuet suspendert i mettet natriumkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som et skum, 750 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,35-1,48 (9H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m), 2,29-2,37 (2H, m), 2,69-2,81 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m), 3,683,76 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m), 6,63-6,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m), 7,39-7,53 (1H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,05 (1H, s)
FREMSTILLING 74
tert- ButvI 3- rf- raSV3- endo- r3- flH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8-vl1- l- fenvlpropyl>amino) karbonvl1- l- azetidinkarboksvlat
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 73 (750 mg, 1,63 mmol) ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur i en blanding av diklormetan:trifluoreddiksyre (4:1),
(20 ml). Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, residuet ble gjort basisk ved å anvende mettet natrium hydrogen ka rbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som et skum, 480 mg.
En blanding av dette intermediatamin (480 mg, 1,33 mmol), tittelforbindelsen fra fremstilling 61 (250 mg, 1,33 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodii-mid hydroklorid (280 mg, 1,46 mmol) ble omrørt sammen i 1 time ved romtemperatur i diklormetan (10 ml). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet løst i etylacetat og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Den organiske løsning ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbindelsen som et skum, 730 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60-1,69 (2H, m), 1,96-2,10 (6H, m), 2,29-2,35 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,02-4,18 (4H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,19-5,26 (1H, m), 7,00-7,13 (1H, bs), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH<+>)
FREMSTILLING 75
N-( 8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- 3- exo-( 4- fluorofenvl) propanamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 26 (2,0 g, 9,2 mmol) ble tilsatt til 4-fluorfenyleddiksyre (1,42 g, 9,2 mmol), N-etyldiisopropylamin (1,6 ml, 9,2 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (1,77 g, 9,2 mmol), og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (1,41, 9,2 mmol) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer deretter ble mettet vandig natriumkarbonatløsning (30 ml) tilsatt. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0 til 95,5:4:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,04 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 76
tert- ButvI 3- endo- rr2-( 4- fluorofenvl) acetvl1amino>- 8- azabicvklor3, 2, 11oktan- 8-karboksvlat
Tittelforbindelsen ble erholdt (86%) som et hvitt fast stoff, fra tittelforbindelsen i fremstilling 27 og 4-fluorfenyleddiksyre, ved å følge en prosedyre lignende den beskrevet i fremstilling 75.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,10-1,30 (2H, m), 1,38-1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m)
LRMS: m/z 385,3 (MNa<+>).
FREMSTILLING 77
Na-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- 3- exo-( 4- fluorofenvl) pronanamid
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 75 (2,69 g, 7,63 mmol) og 10% palladium på karbon (0,5 g) i etylacetat (30 ml) ble hydrogenert ved 50 psi ved 50°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel® og filtratet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,96 g.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m). LRMS: m/z 263,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 78
N-( 8- Azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- 3- endo- 4- f1uorofenyl) propanamid hydroklorid
En løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 76 (2,04 g, 5,62 mmol) ble omrørt i 4 M saltsyre løsning i dioksan (20 ml). Løsningsmiddeloverskuddet ble dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 1,55 g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, bs), 7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,85 (1H, bs), 9,1 (1H, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH<+>).
FREMSTILLING 79
tert- ButvI (! S)- 3-( 3- endo-{ T2-( 4- fluorfenvl) acetvl1amino>- 8- azabicvklor3. 2. 11okt-8- vl)- l- fenvlprovlkarbamat
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (68%) fra tittelforbindelsene fra fremstilling 7 og 78, ved å følge en prosedyre lignende den beskrevet i fremstilling 64.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,0-2,0 (18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m).
LRMS: m/z 496,9 (MH<+>).
FREMSTILLING 80
N- f8- r( 3S)- 3- exo- Amino- 3- fenvlpropyl1- 8- azabicvklor3, 2, nokt- 3- vl>- 3-( 4-fluorfenvDpropanamid hydroklorid
En blanding av tittelforbindelsene fra fremstillinger 77 (1,96 g, 7,47 mmol) og 7 (2,9 g, 9,58 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (2,37 g, 11,2 mmol) og iseddik (0,5 ml) i diklormetan (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 8 ved å anvende mettet natriumbikarbonat-løsning. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 95:5) for å gi 2,49 g av et hvitt fast stoff.
Dette intermediat ble omrørt i 4 M saltsyreløsning i dioksan (20 ml) ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 2,26 g.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 (1H, m), 3,08 (1H, m), 3,80-4,02 (3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,58 (2H, m), 8,25 (m, 1 H), 8,80 (2H, bs), 10,75 (1H, bs).
LRMS: m/z 396,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 81
N- rS- rOSVS- endo- Amino- S- fenvlpropvll- S- azabicvklorS. Z. llokt- S- v^- S-^-fluorfenvDpropanamid h<y>droklorid
Tittelforbindelsen ble erholdt som et krem fast stoff (kvantitativt) fra tittelforbindelsen i fremstilling 80 ved å følge prosedyren i fremstilling 79.
LRMS: m/z (MR) 396,1 (MH<+>).
FREMSTILLING 82
l-( Acetvlamino) cvklopentankarboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Bull. Soc. Chim. Fr. 1965; 2942.
FREMSTILLING 83
l- Benzvl- 3- pyrrolidinkarboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i J.Org.Chem. 1968; 33; 3637.
FREMSTILLING 84
8- Benzvl- N-( 4- fluor- 2- nitrofenvn- 8- azabicvklor3. 2. noktan- 3- exo- amin
En blanding av tittelforbindelsen fra fremstilling 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluor-nitrobenzen (5,41 g, 34,0 mmol) og kaliumkarbonat (13,4 g, 0,97 mmol) i dime-tylformamid (100 ml) ble varmet til 100°C i 12 timer. Den avkjølte blanding ble konsentrert under redusert trykk, løst i diklormetan (300 ml) og vasket med vann deretter saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2:0) for å gi tittelforbindelsen som et oransje fast stoff, 7,6 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 (ppm] 1,74 (4H, m); 1,95 (2H, m); 2,15 (2H, m); 3,34 (2H, s); 3,60 (2H, s); 3,8 (1H, m); 6,82 (1H, m); 7,18-7,42 (6H, m); 7,86 (2H, m).
LRMS: m/z 356,4 (MH<+>).
FREMSTILLING 85
l-( 8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- 4- fluor- l. 2- exo- benzendiamin
Tittelforbindelsen fra fremstilling 84 (7,6 g, 21,41 mmol) og 5% palladium på karbon (0,8 g) i etanol (50 ml) og tetra hyd rof uran (150 ml) ble omrørt under 1 atmosfære hydrogen i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble filtrert gjennom arbocel og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en mørkerød olje, 6,0 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,38-1,76 (5H, m); 1,85 (2H, m); 2,06 (2H, m); 3,26 (2H, s); 3,36-3,70 (5H, m); 6,40 (2H, m); 6,60 (1H, m); 7,18-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 326,6 (MH<+>).
FREMSTILLING 86
l-( 8- Benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 3- vl)- exo- 5- fluor- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen fra fremstilling 85 (3,0 g, 9,22 mmol) ble refluksert i trietylorthoformat (20 ml) i 16 timer. Overskudd trietylorthoformat ble dampet inn under redusert trykk. Det oljeaktige residu ble tatt opp i toluen (80 ml) refluksert med katalytisk paratoluensufonsyre i 3 timer og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som et lyst rosa fast stoff, 1,91 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,8 (2H, q); 1,98 (2H, m); 2,20-2,36 (4H, m); 3,40 (2H, s); 3,63 (2H, s); 4,56 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,20-7,50 (6H, m); 8,03 (1H, s).
LRMS: m/z 336,3 (MH<+>).
FREMSTILLING 87
l-( 8- Azabicvklor3, 2, 11okt- 3- vl)- exo- 5- fluor- lH- benzimidazol
Tittelforbindelsen fra fremstilling 86 (1,91 g, 5,71 mmol) i etanol (80 ml) ble behandlet med ammoniumformat (2,75 g, 43,6 mmol) og 20% palladiumhydroksid på karbon (500 mg) og blandingen ble varmet til refluks under nitrogen i 5 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert gjennom arbocel og konsentrert under redusert trykk. Blandingen ble løst i diklormetan (100 ml) og vasket med mettet natriumbikarbo-natløsning deretter saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en rød olje, 1,23 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,77-2,30 (9H, m); 3,72 (2H, s); 4,52 (1H, m); 7,02 (1H, m); 7,34 (1H, m); 7,44 (1H, dd); 7,98 (1H, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH<+>).
FREMSTILLING 88
tert- ButvI aSl- S- rS- exo- fS- fluor- lH- benzimidazol- l- vn- S- azabicvklorS^. llokt- S-vll- l- fenvlpropvlkarbamat
Tittelforbindelsen fra fremstilling 88 (1,23 g, 5,03 mmol) ble omrørt i diklormetan (10 ml). Tittelforbindelsen fra fremstilling 7 (1,25 g, 5,025 mmol), natriumtriacetoksyborhydrid (1,60 g, 7,55 mmol) og iseddik (0,30 ml) ble tilsatt, og løsningen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med mettet natriumbikarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2) for å gi 1,505 g av et lyst rosa fast stoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,20-1,47 (10H, m); 1,62-1,88 (3H, m); 1,90-2,18 (5H, m); 2,20-2,46 (4H, m); 3,38 (1H, s); 3,60 (1H, s); 4,52 (1H, m); 4,90 (1H, m); 7,0 (2H, m);7,20-7,50 (5H, m); 7,55 (1H, d); 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 479,0 (MH<+>).
FREMSTILLING 89
tert- ButvI 3- r(- r( lS)- 3- r3- exo-( 5- fluor- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3, 2, 11-okt- 8- vl1- l- fenvlpropvl>amino) karbonvl1- l- azetidinkarboksvlat
Tittelforbindelsen fra fremstilling 88 (1,505 g, 3,15 mmol) og 4 M saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 1 time. Løsningsmiddeloverskuddet ble dampet inn under redusert trykk for å gi et krem fast stoff, som ble tilsatt til tittelforbindelsen fra fremstilling 61 (0,695 g, 3,46 mmol), diisopropyletylamin (2,2 ml, 12,6 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (0,663 g, 3,46 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,467 g, 3,46 mmol) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert og løst
i etylacetat deretter vasket med 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (99:4) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 1,182 g.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,4 (10H, m); 1,8 (2H, m); 1,92-2,30 (9H, m); 2,48 (1H, m); 3,15 (1H, m): 3,42 (2H, m); 3,96-,4,20 (4H, m); 4,55 (1H, m); 5,20 (1H, q); 7,02 (1H, m); 7,10-7,40 (6H, m); 7,54 (1H, m); 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 489,2 (MH<+>).
EKSEMPEL 1
N- r3- r3- exo- f2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. nokt- 8- vl- l-fenvlpropvl>cvklobutankarboksamid dihvdroklorid
Tittelforbindelsene fra fremstilling 52 (0,20 g, 0,829 mmol) og fremstilling 3 (0,174 g, 0,753 mmol) ble omrørt sammen med natriumtriacetoksyborhydrid (0,240 g, 1,13 mmol) og eddiksyre (0,05 ml, 0,833 mmol) i diklormetan (10 ml) under en nitrogenatmosfære i 24 timer ved romtemperatur. En løsning av 10% natriumkar-bonat ble tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan:metanol (98:2) som eluent, deretter løst i dietyleter mettet med HCI. Inndamp-ning til tørrhet ga tittelforbindelsen, 127 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,85-2,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,28-7,40 (5H, m), 7,52 (1H, m), 7,68 (1H, m) LRMS: m/z 457,6 (MH<+>)
EKSEMPEL 2
N- raSV3- r3- exo- f2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>cvklobutankarboksamid
Cyklobutankarboksylsyreklorid (224 mg, 1,89 mmol) ble tilsatt til tittelforbindelsen fra fremstilling 67 (646 mg, 1,72 mmol) og trietylamin (505jJ, 3,62 mmol) i
diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer etter denne tid ble mer trietylamin (500 jai, 3,62 mmol) og cyklobutankarboksylsyreklorid (104 mg, 0,876 mmol) tilsatt. Vann ble tilsatt til blandingen, produktet ble ekstrahert med diklormetan (2X), de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0,5 til 95:4:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 196 mg.
Funnet C, 73,91; H, 8,08; N, 11,82%
C29H36N4O; 1 H20 krever C, 73,39; H, 8,07; N, 11,80%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-2,20 (9H, m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,18-7,40 (6H, m), 7,50 (1H, m), 7,65
(1H, m)
LRMS: m/z 457,2 (MH<+>) [ot]D-40,0° (c = 0,10, CH2CI2)
EKSEMPEL 3
N- f( lS)- 3- r3- endo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>cyklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 68 (565 mg, 1,51 mmol), cyklobutankarboksylsyreklorid (207 g, 1,81 mmol) og trietylamin (464jil, 3,32 mmol) ble omrørt i diklormetan (15 ml) i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:1,5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 260 mg.
Funnet C, 74,13; H, 7,97; N, 11,97%
C29H36N40; 0,7 H20 krever C, 74,23; H, 8,03; N 11,94%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,70 (2H, m); 1,82-2,00 (3H, m); 2,10-2,20 (4H, m); 2,22-2,35 (4H, m); 2,47 (5H, m); 2,60 (3H, s); 3,00 (1H, m); 3,40 (2H, bs); 4,75 (1H, m); 5,15 (1H, m); 6,30 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,20-7,30 (6H, m); 7,62 (1H, m)
LRMS: m/z 457,4 (MH<+>)
EKSEMPEL 4
N-^ aSl- 3- r3- exo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropvl>tetrahvdro- 2H- pvran- 4- karboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 67 (86 mg, 0,23 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til tetrahydropyran-4-karboksylsyre (30 mg, 0,23 mmol), l-(3-dimetylami-nopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (53 mg, 0,28 mmol), Ndiisopropyletylamin (44jj, 0,25 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (34 mg, 0,25 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet tatt opp i etylacetat, vasket med vann, saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Det residuale bleke brune faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 48 mg.
Funnet C, 70,59; H, 7,83; N, 10,94%
C30H38N4O2; 1,3 H20 krever C, 70,64; H, 8,02; N, 10,98%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71-1,92 (6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (7H, m), 3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m)
LRMS: m/z 487,3 (MH<+>) Smeltepunkt [°C]: 95-96
EKSEMPLER 5- 16
Forbindelsene i de følgende tabulerte eksempler med den generelle struktur:
ble fremstilt ved å anvende en lignende metode som i eksempel 4 fra tittelforbindelsen i fremstilling 67 og de korresponderende syrer. EKSEMPEL 16 l- Arnino- N--{"( lS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzirnidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11-okt- 8- vl"|- l- fenvlpropvl>cvklopentankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 72 (135 mg, 0,23 mmol) og trifluoreddiksyre (2 ml) i diklormetan (5 ml) ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet stoppet med vandig mettet natriumkarbonatløsning. Denne vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (3x) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket med saltløsning, tørket (MgSO,), filtrert og dampet inn under reduser trykk. Det residuale bleke brune faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 96 mg.
Funnet C 71,87; H, 8,26; N, 14,03%
C30H39N5O; 0,9 H20 krever C, 71,80; H, 8,19; N, 13,95%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,27-1,89 (11H, m), 1,89-2,18 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,5 (2H, m), 2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 og 4,77 (1H, 2 x m), 5,06-5,18 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 63-7,71 (1H, m), 8,24 og 8,43 (1H, 2 x m)
LRMS: m/z 486,9 (MH<+>)
EKSEMPLER 17 oa 18
l- Acetvl- N-^ aSV3- r3- endo- f2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11-okt- 8- vl]- l- fenvlpropvl>- 3- azetidinkarboksamid
N-- fflSV3- r3- endo- f2- metvl- l/ Y- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>acetamid l-(3-Dimetylaminopropyl)-3-etYlkarbodiimidhydroklorid (100 mg, 0,52 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra fremstilling 68 (150 mg, 0,40 mmol) og l-acetyl-3-azetidinkarboksylsyre (69 mg, 0,48 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer etter denne tid ble løsningen dampet inn til tørrhet, løst igjen i etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumkarbonatløs-ning, deretter vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) som eluent for å gi tittelforbindelsen i eksempel 17 som et hvitt skum (75 mg),
Funnet C, 7,96; H, 7,44; N, 13,09%
C30H37N5O2; 1,6 H20 krever C, 68,18; H, 7,67; N, 13,25%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,68-1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92-2,31
(8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 4,00-4,22 (3H, m), 4,374,46 (1H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m)
LRMS: m/z 500,4 (MH<+>)
og tittelforbindelsen i eksempel 18, 20 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,71-1,84 (2H, m), 1,96-2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40-2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, ,m), 5,19 (1H, m), 6,34 (1H, d), 7,14-7,140 (8 H, m), 7,64 (1H, m)
LRMS: m/z 417,2 (MH<+>)
EKSEMPEL 19
N- fasV3- r6- f2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 3- azabicvklor3. 1. 01heks- 3- vn- l-fenvlpropyl>cvklobutankarboksamid
Tittelforbindelsene fra fremstilling 55 (0,056 g, 0,262 mmol) og fremstilling 8 (0,091 g, 0,394 mmol) ble omrørt sammen med natriumtriacetoksyborhydrid (0,083 g, 0,394 mmol) og eddiksyre (0,015 ml, 0,262 mmol) i diklormetan (10 ml) under en nitrogenatmosfære i 4 timer ved romtemperatur. En mettet vandig løs-ning av natriumbikarbonat ble tilsatt og produktet ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgS04) og løsningsmidlet dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende etylacetat: metanol:0,88 ammoniakk (97,5:2,5:0,25) som eluent, deretter løst i acetonitril/ vann og frysetørket for å gi tittelforbindelsen, 50 mg.
Funnet 0, 73,35; H, 7,65; N, 12,51%
C27H32N4O; 0,75 H20; krever C, 73,36; H, 7,64; N, 12,67%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,40-2,56 ;4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,18-7,38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m)
LRMS: m/z 429,4 (MH<+>)
[<x]D-39,4 (c = 0,10, CH3OH)
EKSEMPEL 20
2- Cvklopropvl- N-{"( lS)- 3- r3- exo-( 3-{" 4- rfmetvlsulfonvl) aminolbenzvl>- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>acetamid trifluoracetat
Tittelforbindelsen fra fremstilling 64 (392 mg, 6,58 mmol) og 4 M saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 1 time og reaksjonen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vandig natriumkarbonatløsning og det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Den resulterende fargeløse olje (150 mg, 0,302 mmol), cyklopropaneddiksyre (36 mg, 0,363 mol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid; 70 mg, 0,363 mmol) i diklormetan (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble gjort basisk med 10% vandig natriumkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (98:2 til 96:4), deretter renset med omvendt fase preparativ HPLC, ved å anvende en eluentgradient av 0,1% trifluoreddiksyre i vann:acetonitril (90:10 til 10:90), for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 44 mg.
Funnet 55,09; H, 5,77; N, 9,43%
C3iH39N504S; 1,5 H20; 1 CF3C02H krever C, 55,14; H, 6,03; N 9,74%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,18 (2H, m); 0,55 (2H, m); 1,05 (1H, m); 1,62 (2H, m); 1,70-2,10 (11 H, bm); 2,18 (2H, d); 2,40 (2H, m); 3,00 (2H, s); 3,23 (2H, m); 3,40 (1H, bs); 4,00 (1H, s); 5,20 (1H, m); 7,10-7,30 (9H, m); 8,40
(1H, bs)
LRMS: m/z 578,3 (MH<+>)
EKSEMPEL 21
N--{"( lS)- 3- r7- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. nnon-9- vl]- l- fenvlpropvl>cvklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 70 (200 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til cyklobutankarboksylsyreklorid (57 mg, 0,48 mmol) og N-diisopropyletylamin (313 (d, 1,8 mmol) i diklormetan (2,5 ml)- Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, deretter vasket med vann og saltløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 43,2 mg.
Funnet C, 71,32; H, 7,74; N, 11,31%
C29H36N4O2; 1 H20 krever C, 70,99; H, 7,81; N 11,42%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,75 (2H, m); 1,90 (1H, m); 1,95-2,10 (3H, m); 2,15 (2H, m); ,30 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,65-2,78 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, d); 3,02 (1H, m); 3,95 3H, m); 4,02 (1H, t); 5,28 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,50 (1H, d); 7,18 (2H, m); 7,30-7,40 (6H, m); 7,70 (1H, d)
LRMS: m/z 473,2(MH<+>)
[ot]D-31,5 (c = 0,54, MeOH)
EKSEMPEL 22
2- Cvklopropvl- N-{"( lS)- 3- r7- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 3- oksa- 9- azabicvklor3f3fllnon- 9- vl1- l- fenvlpropvl>acetamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 70 (200 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til cyklopropaneddiksyre (48 mg, 0,48 mmol), N-diisopropyletylamin (312jd, 1,8 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (77 mg, 0,40 mmol) og 1-hydrobenzotriazolhydrat (61 mg, 0,40 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter vasket med 10% vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 97:3) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 109 mg.
Funnet C, 71,52; H, 7,81; N, 11,41%
C29H36N4O4; 0,8 H20 krever C, 71,52; H, 7,78; N 11,50%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,20 (2H, m); 0,6 (2H, m); 1,00 (1H, m); 1,75 (2H, dd); 1,95-2,10 (2H, m); 2,18 (2H, d); 2,62 (3H, s); 2,65-2,90 (5H, m); 2,95 (1H, s); 3,92 (2H, m); 3,95 (1H, ); 4,00 (1H, t); 5,30 (1H, m); 5,62 (1H, m); 6,62 (1H, d); 7,15 (2H, m); 7,30-7,40 (6 H, m); 7,65 (1H, d)
LRMS m/z 473,3 (MH<+>)
[ot]D-29 (c = 1 , MeOH)
EKSEMPEL 23
3. 3. 3- Trif1uor-/ V-- f( lS)- 3- r7- exo-( 2- metvl- l/-/- benzimidazol- l- vl)- 3- oksa- 9- azabicvklor3f3fllr>on- 9- vl1- l- fenvlpropvl>propanamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 70 (200 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til 3,3,3-trifluorpropionsyre (62 mg, 0,48 mmol), N-diisopropyletylamin (312 (il, 1,8 mmol), l-(-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (77 mg, 0,40 mmol), og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (61 mg, 0,40 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, deretter vasket med 10% vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol (98:2 til 97:3) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 146 mg.
Funnet 63,14; H, 6,33; N, 10,89%
C27H31N4F3O2; 0,7 H20 krever C, 63,19; H, 6,36; N 10,92%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,75 (2H, m); 2,08 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,64-2,80 (2H, m); 2,82 (2H, m); 2,92 (2H, s); 3,10 (2H, m); 3,95 (3H, m); 4,05 (1H, m); 5,35 (1H, r); 5,62 (1H, ); 7,10-7,20 (3H, m); 7,30 (3H, m); 7,35 (3H, m); 7,70 (1H, d)
LRMS: m/z 501,1 (MH<+>)
[a]D-30 (c = 1, MeOH)
EKSEMPEL 24
/ V--{"( lS)- 3- r7- effc/ o-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 3- oksa- 9- azabicvklor3. 3. 11non-9- vl]- l- fenvlpropvl>cvklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 69 (200 mg, 0,51 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til cyklobutankarboksylsyreklorid (57 |d, 0,61 mmol), N-diisopropyletylamin (133 (d, 0,76 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (99 mg, 0,51 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (79 mg, 0,51 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter gjort basisk med 10% vandig natriumkarbonatløsning og fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 96:4) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 133 mg.
Funnet C, 71,67; H, 7,79; N, 11,46%
C29H36N4O2; 0,7 H20 krever C, 71,78; H, 7,77; N 11,55%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,85 (1H, m); 1,95 (3H, m); 2,10 (2H, m); 2,28 (4H, m); 2,58 ( H, t); 2,64 (3H, s); 2,75 (2H, m); 3,00 (3H, m); 3,45 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,85 (1H, m); 5,20 ( H, d); 5,82 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,70 (1H, m); 7,79 (1H, m)
LRMS: m/z 473,7 (MH<+>)
[a]D-44 (c = 2, MeOH)
EKSEMPEL 25
2- Cvklopropvl- N-{"( lS)- 3- r7- enc/ o-( 2- metvl- l/-/- benzimidazol- l- vl)- 3- oksa- 9- azabicvklor3f3fllnon- 9- vl1- l- fenvlpropvl>acetamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 69 (200 mg, 0,51 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble tilsatt til cyklopropaneddiksyre (58 jil, 0,61 mmol), N-diisopropyletylamin (133jil, 0,76 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (99 mg, 0,51 mmol) og 1-hydroksybenzotiazol hydrat (79 mg, 0,51 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter gjort basisk med mettet vandig natriumkarbonatløsning. Fasene ble separerte og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 96:4) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 209 mg.
Funnet C, 71,37; H, 7,81; N, 11,44%.
C29H36N4O2; 1 H20 krever C, 70,99; H, 7,81; N 11,42%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 0,2 (2H, m); 0,6 (2H, m); 0,95 (1H, m); 2,02 (2H, m); 2,19 (2H, ); 2,32 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,65 (3H, s); 2,78 (2H, m); 2,95 (1H, d); 3,05 (1H, d); 3,42 (2H, d); 3,90 (2H, t); 4,90 (1H, m); 5,27 (1H, m); 6,22 (1H, d); 7,20 (2H, m); 7,30 (3H, m); 7,38 (2H, m); 7,68 (1H, m); 7,78 (1H, m)
LRMS: m/z 474,4 (MH<+>)
[<x]D-40 (c = 2, MeOH)
EKSEMPEL 26
/ V-- fflS')- 3- r7- exo-( 2- Metvl- l/ y- benzimidazol- l- vn- 3- tia- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 9-vl]- l- fenvlpropvl>cvklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 66 (0,936 g, 1,85 mmol) og 4 M saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 1 time. Løsningsmiddeloverskuddet ble dampet inn under redusert trykk for å gi et krem fast stoff, som ble tilsatt til cyklobutankarboksylsyre (0,2 ml, 2,03 mmol), N-diisopropyletylamin (1,6 ml, 9,2 mmol), l-(3-dimetylami-nopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (390 mg, 2,03 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (275 mg, 2,03 mmol) i diklormetan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert under redusert trykk og løst i etylacetat, deretter vasket med 10% vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 656 mg.
Funnet C, 69,84; H, 7,45; N, 11,17%
C29H36N4OS; 0,6 H20 krever C, 69,77; H, 7,51; N 11,22%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,80-2,50 (12H, m); 2,63 (3H, s); 2,70-2,95 (4H, m); 3,05 (1H, m); 3,20-3,50 (4H, m); 5,25 (1H, d); 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m); 7,0-7,4 (7H, m); 7,45 (1H, m); 7,70 (1H, m)
LRMS : m/z 489,2 (MH<+>)
[ot]D-31,5 (c = 1, MeOH)
EKSEMPEL 27
2- cvklopropvl- N- r( lS)- 3-( 3- endo-{" r2-( 4- fluorfenvl) acetvllamino>- 8- azabicvklo-[ 3f2, l] okt- 8- vl)- l- fenvlpropvl] acetamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 81 (0,2 g, 0,42 mmol) ble tilsatt til cyklopropaneddiksyre (51 mg, 0,52 mmol), N-diisopropyletylamin (0,26 ml, 1,47 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (82 mg, 0,42 mmol) og 1-hyd-roksybenzotiazolhydrat (66 mg, 0,42 mmol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter vasket med en mettet vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol (98:2 til 97:3) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 40 mg.
Funnet C, 70,73; H, 7,54; N, 8,47%
C29H36FN3O2; 0,8 H20 , krever C, 70,79; H, 7,54; N, 8,54%.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,18 (2H, m); 0,55 (2H, m); 1,0 (1H, m); 1,20 (2H, m); 1,5 (2H, m); 1,6-2,0 (4H, m); 2,0-2,2 (4H, m); 2,2-2,4 (2H, m); 3,1 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,55 (2 H, s); 4,1 (1H, m); 5,1 (1H, m); 5,7 (1H, d); 7,0-7,1 (2H m); 7,2-7,4 (7H, m); 7,8 (1H, d)
LRMS: m/z 478,4 (MH<+>)
[ot]D-36,0 (c = 1,0, MeOH)
EKSEMPEL 28
N- r( lS)- 3-( 3- fr3- endo-( 4- Fluorfenvl) propanovl1amino>- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8-vl)- l- fenvlpropvl1cvklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 81 (0,3 g, 0,640 mmol) ble tilsatt til cyklobutankarboksylsyreklorid (0,084 ml, 0,735mmol) og N-diisopropyletylamin (0,38 ml, 2,18 mol) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og gjort basisk med mettet vandig natriumkarbonatløsning. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan (2X). De kombinerte organiske løsninger ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0 til 95,5:4:0,5) for å gi tittelforbindelse som et hvitt pulver, 80 mg.
Funnet, C, 70,40; H, 7,61; N, 8,12
C29H36FN302; 1 H20 krever C, 70,28; H, 7,73; N, 8,48%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,20 (2H, m); 1,55 (2H, m); 1,75-2,40 (14H, m); 3,0 (1H, q); 3,1 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,65 (2H, s); 4,10 (1H, m); 5,10 (1H, m); 5,7 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7 15-7,3 (7H, m); 8,9 (1H, s)
LRMS: m/z 478,0 (MH<+>)
[ot]D-46,4 (c = 1,0, MeOH)
EKSEMPEL 29
N-[(lS)-3-(3-{[3-exo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]cyklobutankarboksamid
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt pulver (30%), fra forbindelsen fra fremstilling 80 (0,2 g, 0,42 mmol) og cyklobutankarboksylsyre ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 28.
Funnet, C, 71,36; H, 7,64; N, 8,54%
C29H36N302; 0,6 H20 krever C, 71,31; H, 7,68; N, 8,60%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,22-1,40 (2H, m); 1,65 (2H, m); 1,75-2,35 (14H, m); 2,90 (1H, m); 3,20 (1H, s); 3,25 (1H, s); 3,50 (2H, s); 4,10 (1H, m); 5,10 (2H, m); 7,05 (2H, m); 7,18-7,30 (7H, m); 7,50 (1H, d)
LRMS : m/z 478,5 (MH<+>)
[6]D 20 (C = 0,4, MeOH)
EKSEMPEL 30
2- Cvklopropvl- N- rf lS)- 3-( 3- exo- ir2-( 4- f1uorfenvl) acetvl1amino>- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vl)- l- fenvlpropyllacetamid
Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt pulver (20%), fra forbindelsen fra fremstilling 8 (0,2 g, 0,42 mmol) og cyklopropaneddiksyre (51 mg, 0,52 mmol) ved å følge prosedyren i eksempel 27.
Funnet C, 71,06, H, 7,67; N, 8,48%
C29H36FN302; 0,7 H20 krever C, 71,05; H, 7,69; N 8,57%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 0,15 (2H, m); 0,58 (2H, m); 0,95 (1H, m); 1,25-1,40 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,75-1,98 (7H, m); 2,10 (2H, m); 2,30 (2H, m); 3,20 (2H, d); 3,45 (2H, s); 4,10 (H, m); 5,10 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,15-7,35
(7H, m)
LRMS m/z 477,9 (MH<+>)
[<x]D-30 (c = 0,4, MeOH)
EKSEMPEL 31
/ V-^ aSV3- r3- exo-( 2- Metvl- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropvl>- 3- azetidinkarboksamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra tittelforbindelsen fra fremstilling 71 som et klar glass i 64% utbytte ved å anvende en prosedyre lignende den beskrevet i fremstilling 52 (alternativ metode).
Funnet C, 68,29; H, 7,64; N, 14,01%
C28H35N5O; 2 H20 krever C, 68,13; H, 7,96; N, 14,19%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,56-1,91 (5H, m), 1,97-2,20 (4H, m), 2,44-2,71 (7H, m), 3,31-3,54 (3H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 5,15-5,28 (1H, m), 7,12-7,41 (7H, m), 7,44-7,57 (1H, m), 7,61-7,74 (1H, m)
LRMS m/z 458,7 (MH<+>)
EKSEMPEL 32
N- f( lS)- 3- r3- exo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid
Propionylklorid (14jd, 0,16 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra eksempel 31 (70 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (24jj, 0,17 mmol) i diklormetan (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsnings-midlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet tatt opp i etylacetat, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 90:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 29 mg.
Funnet C, 67,72; H, 7,85; N, 12,48%
C31H39N5O2; 2 H20 krever C, 67,73; H, 7,88; N, 17,74%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94-2,18 (7H, bm), 2,44-2,67 (8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, ), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d)
LRMS: m/z 514,6 (MH<+>)
EKSEMPEL 33
N- fasV3- r3- endo- f2- Metvl- lH- benzomidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll-l- fenvlpropyl>tetrahvdro- 3- fu ranka rboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 68 (110 mg, 029 mmol), tetrahydro-3-furansyre (36 mg, 0,31 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (62 mg, 0,32 mmol) ble omrørt sammen i 30 minutter ved romtemperatur i 5 ml diklormetan. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vandig mettet natriumkarbonatløsning deretter vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved å anvende kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan:metanol: 0,88 ammoniakk (98:2:0,25) for å gi tittelforbin-delseen som hvitt skum, 69 mg. Funnet, C, 71,40; H, 7,82; N, 11,62% C29H36N4O2; 0,9 H20 krever C, 71,25; H, 7,79; N, 11,46%<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,68-1,81 (2H, m), 1,92-2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m), 2,39 2,53 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H m), 7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (1H, m) LRMS : m/z 473,0 (MH<+>) EKSEMPEL 34 N- f( lS)- 3- r3- endo-( 2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenylpropvl>tetrahvdro- 2H- pyran- 4- karboksamid
Tittelforbindelsen ble erholdt fra tittelforbindelsen fra fremstilling 68 og tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre i 41% utbytte ved å anvende en prosedyre lignende den beskrevet i eksempel 33.
Funnet, C, 71,93; H, 7,96; N, 11,29%
C30H38N4O2; 0,8 H20 krever C, 71,91; H, 7,97; N, 11,18%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,68-1,90 (6H, m), 1,94-2,03 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2 52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 5,13-5,23 ( H, m), 5,92-5-97 (1H, d), 7,13-7,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65-7,68 (1H, m)
LRMS: m/z 487,0 (MH<+>)
EKSEMPEL 35
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-fu ranka rboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 67% utbytte fra tittelforbindelsen fra fremstilling 38 og tetrahydro-2-furansyre ved å anvende en metode lignende den beskrevet i eksempel 33.
Funnet C, 71,78; H, 7,73; N, 11,63%
C29H36N4O2; 0,7 H20 krever C, 71,78; H, 7,77; N, 11,55%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,39-2,55 (2H ,m), 2,58-2,65 (3H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,84-4,00 (4H, m), 4,32-4,39 og 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m)
LRMS: m/z 473,0 (MH<+>)
EKSEMPEL 36
l- Acetvl-/ V- f( lSV3- r3- e/ 7c/ o-( lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll-l- fenylpropvl>- 3- azetidinkarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 73 (730 mg, 1,34 mmol) ble omrørt i 8 timer ved romtempeatur i en 10 ml blanding av diklormetan:trifluoreddiksyre (4:1). Løs-ningsmidlene ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (x4). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk for å gi et skum, 500 mg.
Dette intermediatazetidin, (100 mg, 0,23 mmol) og trietylamin (34 jai, 0,25 mmol) ble løst i diklormetan (6 ml) ved 0°C og acetylklorid (17 jai, 0,24 mmol) ble tilsatt. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et skum, 62 mg.
Funnet C, 68,31; H, 7,46; N, 13,75%
C29H35N502; 1 H20; 0,1 CH2CI2krever C, 68,25; H, 7,32; N, 13,67%
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,60-1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94-2,10
(6H, m), 2,27-2,3 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,03-4,24 (3H, m), 4,3 -4,45 (1H, m), 4,65-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,87-6,94 og 7,00-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m)
LRMs : m/z 486,0 (MH<+>)
EKSEMPEL 37
/V-{(lS)-3-[3-encfo-(lW-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl-propyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tittelforbindelsen i fremstilling 73 og propionylklorid ved å anvende en prosedyre lignende den beskrevet i eksempel 36 i 55% utbytte.
Funnet C, 70,19; H, 7,62; N, 13,60%
C3oH37N502; 0,8 H20 krever C, 70,09; H, 7,57; N, 13,62
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,06-1,13 (3H, t), 1,60-1,68 (2H, m), 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m), 2,53-2,74 (2H, m), 3,18-3,32 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,66-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,84-6,94 og 7,06-7,13 (1H, m), 7 23-7,32 (5H, m), 7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m)
LRMS: m/z 500,0 (MH<+>)
EKSEMPEL 38
Metvl 3- r(- r( lS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3, 2, llokt-8- vl1- l- fenvlpropvl>amino) karbonvl1- l- azetidinkarboksvlat
Metylklorformat (11jai, 0,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av tittelforbindelsen fra eksempel 31 (64 mg, 0,14 mmol) og trietylamin (21 jd, 0,15 mmol) i diklormetan (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsnings-midlet ble dampet inn under redusert trykk og residuet tatt opp i etylacetat, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, ved å anvende en eluentgradient av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,25 til 90:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, 20 mg.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 [ppm] 1,69 (2H, bm), 1,78 (2H, bd), 1,95-2,18 (4H, m), 2,46-2,70 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 3,64 (3H, s), 4,06-4,14 (2H, m), 4,14-4,24 (2H, n), 4,57 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,12-7,23 (3H, m), 7,28-7,32 (3H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68 (1H, m)
LRMS: m/z 516,3 (MH<+>)
EKSEMPEL 39
l- Acetvl- N-^( lS)- 3- r3- exo-( 4- fluor- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2, llokt-8- vl]- l- fenvlpropvl>- 3- azetidinkarboksamid
Tittelforbindelsen fra fremstilling 89 (0,591 g, 1,052 mmol) og 4 M saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 1 time. Løsningsmiddeloverskuddet ble dampet inn under redusert trykk for å gi et krem fast stoff, som ble tilsatt til iseddik (0,072 ml, ,263 mmol), diisopropyletylamin (0,75 ml, 4,21 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (0,242 g, 1,263 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol hydrat (0,171 g, 1,263 mmol) i diklormetan (8 ml). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 16 timer, konsentrert og løst i etylacetat deretter vasket med 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende en eluent av diklormetan: metanol (99:4) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, 0,160 g.
Funnet C, 65,28; H, 6,87; N, 13,410%
Cz<g>h^FNsOz, 1,7 H20 krever C, 65,20; H, 7,06; N, 13,11
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,02-4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10-7,42 (7H, m), 8,0 (1H, s)
LRMS m/z 505 (MH<+>)
[a]D-59,0° (c = 1,0, MeOH)
De følgende forbindelser har blitt fremstilt ved å anvende metoder lignende de beskrevet over:
/ V- iaSV3- r3- en^ o- f2- Metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid l- Acetvl-/ V- iaSV3- r3- eff^ o- f2- metvl- l/ y- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11- okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 2- azetidinkarboksamid 2- rAcetvl( metvnaminol- A/- l( lSV3- r3- en^ o-( 2- metvl- l/-/- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>acetamid 3- rAcetvl( metvnaminol- N- l( lSV3- r3- endo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)— 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>propanamid 2- Metoksv- N-{"( lS)- 3- r3- endo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklo r3, 3, llokt- 8- vll- l- fenvlpropyl>acetamid 3- Metoksv- N-{"( lS)- 3- r3- endo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklo r3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>propanamid l- Acetvl-/ V-^ aSV3- r3- en^ o-( 2- metvl- l/ Y- benzimidazol- l- vl')- 8- azabicvklor3. 2, ll okt- 8- vn- l- fenvlpropyl>- 3- pvrrolidinkarboksamid l- Metvl-/ V- iaSV3- r3- eff^ o- f2- metvl- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11- okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 2- okso- 4- pvrrolidinkarboksamid l- Acetvl-/ V-- fflSV3- r3- exo- f2- etvl- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid
/V-{(lS)-3-[3-exo-(2-Etyl-lW-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l- fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboksamid l- Acetvl-/ V-( aSVl- fenvl- 3-^ 3- exo- r2-( trifluormetvl)- l/ Y- benzirnidazol- l- vll- 8- aza bicvklor3. 2. 11okt- 8- vl>propvlV3- azetidinkarboksamid N-(( lS)- l- Fenvl- 3-- r3- exo- r2-( trifluorrnetvl)- lH- benzimidazol- l- vll- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vl>propvn- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid N-(( lSVl- Fenvl- 3-^ 3- exo- r2-( trif1uormetvn- lH- benzimidazol- l- vll- 8- azabicvklo r3. 2. 11okt- 8- vl>propyl) acetamid 2- rAcetvl( metvl) aminol- N-(( lSVl- fenvl- 3-^ 3- exo- r2-( trifluormetvl)- lH- benzimida zol- l- yll- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- yl>propyQacetamid l- Acetvl-/ V- faSV3- r3- exo- a/ Y- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid N -{ ( lS )- 3 -\ 3 - exo -( l/ Y- Benzimidazol- l- vn- S- azabicvklorS. Z. llokt- S- vll- l- fenvlpro- pyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid l- Acetvl-/ V-- fflS')- 3- r3- exo-( 5- fluor- l/ y- benzimidazol- l- vl')- 8- azabicvklor3. 2. 11okt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid
N- fasV3- r3- exo- f5- Fluor- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid l- Acetvl- N- l( lSV3- r3- exo-( 5- f1uor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l— vn- 8- azabicvklo r3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid
N- f( lS)- 3- r3- exo-( 5- Fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2, llokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid l- Metvl- N-- fasV3- r3- oxo- f2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid
( 2S)- l- Acetvl- N- f( lS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklo r3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 2- azetidinkarboksamid
( 2R)- l- Acetvl- N- f( lS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklo r3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>- 2- azetidinkarboksamid 2- rAcetvl( metvl) aminol- N- l( lSV3- r3- exo-( 2- metvl- l/-/- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vn- l- fenvlpropvl>acetamid 3- rAcetvl( metvl) aminol- N- l( lSV3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabi cvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>propanamid !- Acetvl- N-{'( lS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- l/ Y- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3, 2, llokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- pvrrolidinkarboksamid
N- rasV3- r3- exo- f2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vn- l-fenvlpropvl>- l-( trifluormetvncvklopropankarboksamid
2- Metoksv- N- iaS)- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzirnidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2, llokt- 8- vll- l- fenvlpropyl>acetamid 3- Metoksv- N-- faS')- 3- r3- exo-( 2- metvl- lH- benzirnidazol- l- vl')- 8- azabicvklor3. 2, llokt- 8- vll- l- fenvlpropyl>propanamid l- Acetvl- N-- f-{" lS)- 3- r3- exo-( 4- fluor- 2- rnetvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>- 3- azetidinkarboksamid N- iaSV3- r3- exo-( 4- f1uor- 2- rnetvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2, llokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid l- Metvl- N- iasV3- r3- exo-( 4- fluor- 2- rnetvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>- 3- azetidinkarboksamid N- f( lS)- 3- r3- exo-( 4- Fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2, llokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid 2- Metoksv- N- l( lSV3- r3- exo-( 4- fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>acetamid N-- f( lSV3- r3- exo- 4- fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8-vn- l- fenylpropyl>acetamid 3- Metoksv- N-{"( lS)- 3- r3- exo-( 4- fluor- 2- metyl- lH- benzimidazol- l- yl)- 8- azabicyklor3. 2. 11okt- 8- yll- l- fenvlpropyl>propanamid 2- rAcetvl( metvl( aminol- N- l( lSV3- r3- exo-( 4- f1uor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vl)-8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropyl>acetamid 3- rAcetvl( metvnaminol- A/- l( lSV3- r3- exo-( 4- fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vn-8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l- fenvlpropvl>propanamid / V-^( lSV3- r3- exo-( 4- fluor- 2- rnetvl- l/ Y- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2, llokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- metvl- 3- oksetankarboksamid 3- Etvl- N-- f( lS)- 3- r3- exo-( 4- fluor- 2- rnetvl- lH- benzirnidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. nokt- 8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- oksetankarboksamid N-- f( lS)- 3- r3- exo-( 4- Fluor- 2- metvl- lH- benzimidazol- l- vll- 8- azabicvklor3. 2, nokt-8- vll- l- fenvlpropyl>- 3- oksetankarboksamid 3- Etvl-/ V- faSV3- r3- exo- f4- fluor- l/ Y- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8-vll- l- fenvlpropyl>- 3- oksetankarboksamid N- fasV3- r3- exo- f4- Fluor- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- 3- metvl- 3- oksetankarboksamid / V- faSV3- r3- exo- f4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- 3- oksetankarboksamid N- fasV3- r3- exo- f4- Fluor- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- 3- azetidinkarboksamid / V-- faSV3- r3- exo- f4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- l- metvl- 3- azetidinkarboksamid / V- faSV3- r3- exo- f4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- l- propionvl- 3- azetidinkarboksamid / V-- faSV3- r3- exo-( 4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- 2- metoksvacetamid / V-- faSV3- r3- exo- f4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>acetamid / V- faSV3- r3- exo- f4- Fluor- lAy- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vll- l-fenvlpropyl>- 3- metoksvpropanamid 2- rAcetvlfmetvl) aminol- N--{"( lSV3- r3- exo-( 4- fluor- lH- benzirnidazol- l- vlV8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vn- l- fenvlpropvl>acetamid 3- rAcetvl( metvl) aminol- N- l( lSV3- r3- exo-( 4- f1uor- lH- benzimidazol- l- vn- 8- azabicvklor3. 2. 11okt- 8- vl>- l- fenvlpropyl>propanamid

Claims (15)

1. Forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori [Region ot] er en enhet med formel
hvori symbolet "<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten med formel (2.0.0) til Region Pj R<4>erH; R<6>erH; A erfenyl; R<5>aer en direktebinding, W er
hvori: symbolet: indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til nitrogenatomet i partiell formel (2.0.0), og symbolet:"<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten W<1>til de andre, gjenværende deler av partiell formel (2.0.0); R<27>er (i) (Ci-C6)alkyl, eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; eller (ii) -(CH2)n.(C3-C7)cykloalkyl, hvori (a) nevnte (C3-C7)cykloalkyl er eventuelt substituert med opptil 3 substituenter R<28>; (b) n er 0, 1 og 2; (c) i tilfellet at n er 0, er ot-karbonatomet i (C3-C7)cykloalkylen eventuelt substituert med en substituent valgt fra (Ci-C4)alkyl, OH, Ci-C4-alkylkarbonylamino, Ci-C4-alkoksy, amino eller CF3, (iii) tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl eller azetidinyl, hver eventuelt substituert (a) på ett hvilket som helst eller flere karbonatomer med opptil 3 substituenter R<2>8, eller (b) på ett nitrogenatom som ikke er et tilknytningspunkt for nevnte heterocykliske enhet med en substituent R13b/R<28>er fluor, klor, okso, (Ci-C2)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, eller -NR<29>C02R<3>°, R<29>og R<30>er hver uavhengig H eller (Ci-C4)alkyl; R<13>ber H, (Ci-C4)alkyl, C(0)-Ci-C4-alkyl eller -CCKd-GOalkyl, [Region P] er et alkylbrodannende element med partiell formel (3.0.0):
hvori: "<*>" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (3.0.0) til Regi0na; "->" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (3.0.0) til Regi0nr, R<4>0ogR4<1>er hydrogen; [Region y] er en aza-bicyklisk enhet med partiell formel (4.2.0):
hvori "<*>" er et symbol som representerer tilknytningspunktet for enheten med partiell formel (4.2.0) til Region P; er et symbol som representerer en kovalent binding fra et hvilket som helst av karbonatomene i enheten med partiell formel (4.2.0) til Regi0n5; W<4>er en direktebinding; eller er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av partielle formler (4.2.1) til (4.2.6):
k, I og m er hver et heltall valgt fra 0, 1, 2 og 3; [Region 5] er et medlem valgt fra gruppen bestående av: A. en to-nitrogenatominneholdende femleddet heterocyklisk enhet med partielle formel (5.0.0):
hvori: symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for hver av enhetene med partielle formler (5.0.0) til (5.0.10), inklusive, til Regi0nYJ R<66>er et medlem valgt fra gruppen bestående av -F; -Cl; (d-C4)alkyl hvori nevnte alkyl kan være er substituert med 0 til 3 substituenter uavhengig valgt fra F og Cl; og hvor nevnte: R<61>a; er hydrogen eller -(Ci-C4)alkyl; eller: R<64>aog R<65>akan tas sammen for å danne benzimidazolyl; som kan være substituert med 0 til 3 substituenter R<66>, hvor R<66>har den samme betydning som angitt lengre over, unntatt at den er uavhengig valgt derfra; B. en (substituert)-amid-,
1. med partiell formel (5.1.0):
hvori: symbolet "<*>" er som definert over;R73er hydrogen; W<5>er valgt fra gruppen bestående av enhetene med partielle formler (5.1.1) til (5.1.3):
hvori: symbolet: indikerer tilknytningspunktet for enheten W<5>representert ved partielle formler (5.1.1) til (5.1.3) inklusive, til nitrogenatomet med partiell formel (5.1.0), og symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for enheten W<5>til R<77>som definert lengre under; R<75>er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen; eller (d-C2)alkyl; ogR<77>er fenyl eventuelt substituert med 0 til 3 substituenter R<78>, hvor: R<78>er halogen, C. en (substituert)-heterocyklylenhet uavhengig valgt fra gruppen bestående av:
1. en heterocyklylenhet med partiell formel (5.3.0):
hvori: symbolet: "<*>" indikerer tilknytningspunktet for partiell formel (5.3.0) til Regi0ny; Q er N, 0 eller S og partiell formel (5.3.0) representerer: oksadiazolyl; og R<90>aog R<90>bhver er et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -(d-C4)alkyl; (CH2)n-(fenyl); hvor n er et heltall uavhengig valgt fra 0, 1 og 2; hvori nevnte(Ci-C4)alkyl-, fenylgrupper er uavhengig substituerte med 0 til 3 substituenter R<91>, hvor: j er 0, 1 eller 2; R<91>er -NR<93>S(=0)R<94>; R<93>og R<94>er hver et medlem uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; og (Ci-C2)alkyl; og en heterocyklylenhet med partiell formel:
hvori: R90a, R<90>bhar de samme betydninger som angitt over.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor R<27>er (i) metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl eller allyl, hver eventuelt substituert med en substituent valgt fra fluor, klor, -OH, -CF3, -CH3, -OCH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -NH(CH3)2, -NHCOCH3og -NCH3(COCH3), eller (ii) cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyletyl, cyklopentylpropmetyl eller cyklopentyl metyl, hver eventuelt substituert som definert i krav 1 eller (iii) tetrahydropyranyl, oksetanyl, azetidinyl eller tetra hyd rofu ra ny I eventuelt substituert med opptil 3 R<28.>
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor Regi0n8 er valgt fra enhetene med formler (5.4.5) til (5.4.8)
hvori: R<90>a, R<90>bhar de samme betydninger som angitt over.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er valgt fra N-{3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboksamid N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboksamid N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl-l-fenylpropyl}cyklobutankarboksamid N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboksamid l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboksamid
1- Hydroksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboksamid
2- Metyl-N-C(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-IH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopropankarboksamid 2-Cykloporpyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl>acetamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboksamid
3,3/3-Trilfuor-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-fu ranka rboksamld l-(Acetylamino)-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl>cyklopentanka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid l-Metoksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentanka rboksamld l-Amlno-N-C(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]- 1-fényl propyl }cy klopenta n ka rboksa mld l-Metyl-N-C(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-okso-4-pyrrolldlnka rboksamld
1- Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetldlnka rboksamld N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid N-{(lS)-3-[6-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-azablcyklo[3,l,0]heks-3-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboksamid
2- Cyklopropyl-N-{(l S)-3-[3-exo-(3-{4-[(metylsulfbnyl)amlno]benzyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid N-{(lS)-3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-oksa-9-azablcyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutanka rboksamld 2-Cyklopropyl-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-oksa-9-azabicycio[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}acetamid 3,3,3-Trilfuor-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}propanamid N-{(lS)-3-[7-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-oksa-9-azablcyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutanka rboksamld 2-Cykloporpyl-N-{(lS)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenytpropyl}acetamid N-{(lS)-3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azablcyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutanka rboksamld 2-Cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-endo-C[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amlno}-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid N-[(lS)-3-(3-{[3-endo-(4-Fluorfenyl)propanoyl]amlno}-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]cyklobutanka rboksamld N-[(lS)-3-(3-{[3-exo-(4-Fluofrenyl)propanoyl]amlno}-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]cyklobutanka rboksamld 2-Cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amlno}-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]acetamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-fu ranka rboksamld N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-ka rboksamld N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furankarboksamid l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzlmidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-feny I propy I}- l-propionyl-3-azetidi n ka rboksa mid Metyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinkarboksylat N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetldinka rboksamld
1- Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidinka rboksamld
2- [Acetyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3- [Acetyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicydo[3,2,l]okt-8 yl]-l-fenylpropyl}propanamid
2- Metoksy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl>acetamld
3- Metoksy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrrolidinka rboksamld l-Metyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-okso-4-pyrrolldlnka rboksamld l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-etyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidlnka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetldinka rboksamld
1- Acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-(3-exo-[2-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-3-azetidinkarboksamid N-((lS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-l-propionyl-3-azetldinka rboksamld N-((lS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormetyl)-lH-benzlmldazol-l-yl]-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl}propyl)acetamid
2- [Acetyl(metyl)amlno]-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trlfluormetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)acetamid l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(lH-benzimldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fény I propy I}- l-propionyl-3-azetidi n ka rboksa mid l-acetyl-N-((lS)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(5-Fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetldinka rboksamld l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(5-lfuor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetldlnkarboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(5-Fluor-2-metyl-lH-benzimldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinka rboksamld l-metyl-N-[(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidlnka rboksamld (2S)-l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,24]okt-8-yl]-l-fenylpropyl>-2-azetldlnkartx)ksamld (2R)-l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,24]okt-8-yl]-l-fen<y>l<p>ro<p>yl}-2-azetidinlcarboksamid
2- [Aætyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3- [acetyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid
1- acrtyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrrolldlnka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2;l]okt-8-yl]-l-fénylpropyl}-l-(trifluormetyl)cyklopro panka rboksamld
2- metoksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3- metoksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamld l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl>-3-azetldlnkarboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-metyl-lH-benzimldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetldlnka rboksamld
1- Metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyclo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboksamid N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-metyl-lH-benzimldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-proplonyl-3-azetldlnka rboksamld
2- Metoksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl>acetamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamld 3-Metoksy-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid
2- [Aætyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3- [Aætyl(metyl)amlno]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benz!mldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl)propanamid N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metyl-3-oksetanka rboksamld 3-Etyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azablcyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oksetanka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-metyl-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fénylpropyl}-3-oksetanka rboksamld 3-Etyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oksetanka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metyl-3-oksetankarboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oksetanka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-metyl-3-azetidinka rboksamld l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzlmldazol-l-yl)-8-azablcyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetldlnka rboksamld N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboksamid N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-metoksyacetamid N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-IH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metoksypropanamid
2- [Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3- [Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exa(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid og de farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Farmasøytisk sammensetning som inkluderer en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i et hvilket som helst av de foregående krav, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipient, fortynningsmiddel eller bærer.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, som ytterligere omfatter en HIV-proteaseinhibitor eller en HIV revers transkriptaseinhibitor.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori HIV-proteaseinhibitoren er indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir eller amprenavir og av HIV reverse transkrip- taseinhibitoren er nevirapin, delavirdin, efavirenz, zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir eller adefovir dipivoxil.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5 som ytterligere omfatter en proliferasjonsinhibitor, en immunomodulator, interferon, et interferonderivat, en fusjonsinhibitor, en integraseinhibitor, en RNAaseH-inhibitor, en inhibitor av viral transkripsjon eller en inhibitor av RNA-replikasjon.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvori proliferasjonsinhibitoren er hydroksyurea, immunomodulatoren er sarframostim, fusjonsinhibitoren er ADM3100, T-20, PRO-542, AD-349 eller BB-10010 og integrasinhibitoren er AR177.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller sammensetning derav, som definert i et hvilket som helst av henholdsvis kravene 1 til 4 og 5 til 9, for fremstilling av et medikament.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller sammensetning derav, som definert i et hvilket som helst av henholdsvis kravene 1 til 4 og 5, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en sykdom eller tilstand mediert av eller assosiert med modulering av CCR5 chemokin reseptoraktivitet.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller sammensetning derav, som definert i et hvilket som helst av henholdsvis kravene 1 til 4 og 5 til 9, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av infeksjon av humant immunsvikt virus (HIV) inklusive forebygging eller behandling av "acquired immunodeficiency syndrome" (AIDS) resulterende derfra.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller sammensetning derav, som definert i et hvilket som helst av henholdsvis kravene 1 til 4 og 5, henholdsvis, for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en respiratorisk sykdom.
14. Fremgangsmåte ved evaluering av en antatt HIV-retrovirus for resistens til anti-HIV terapeutiske midler, omfattende å isolere det antatt mutante virus fra en in vitro kultur derav, en in vitro dyreinfeksjonsmodell derav eller fra pasientprøver hvor pasienten undergår optimal eller suboptimal behandling omfattende administrasjon av en forbindelse som definert i krav 1, alene eller sammen i enhver kombinasjon derav med ett eller flere terapeutiske midler for behandling eller forebygging av HIV-infeksjon.
15. Diagnostisk middel for anvendelse i valg av et terapeutisk regime og/eller predikering av utfallet for en pasient som behandles for infeksjon av et mutant HIV-virus, hvori det diagnostiske middel omfatter et mutant HIV-virus eller komponent derav utvalgt ved fremgangsmåten ifølge krav 14.
NO20013183A 1998-12-23 2001-06-25 Azabicykloalkaner med CCR5-modulerenede effekt, farmasoytiske sammensetninger innholdende slike samt anvendelse derav for fremstilling av sammensetningene NO330677B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013183D0 NO20013183D0 (no) 2001-06-25
NO20013183L NO20013183L (no) 2001-08-08
NO330677B1 true NO330677B1 (no) 2011-06-06

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013183A NO330677B1 (no) 1998-12-23 2001-06-25 Azabicykloalkaner med CCR5-modulerenede effekt, farmasoytiske sammensetninger innholdende slike samt anvendelse derav for fremstilling av sammensetningene

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (no)
EP (1) EP1140085B1 (no)
JP (1) JP3602795B2 (no)
KR (1) KR100425612B1 (no)
CN (1) CN1331591A (no)
AP (1) AP1697A (no)
AR (1) AR024233A1 (no)
AT (1) ATE505190T1 (no)
AU (1) AU763644B2 (no)
BG (1) BG65448B1 (no)
BR (1) BRPI9917007B8 (no)
CA (1) CA2350073C (no)
CO (1) CO5300387A1 (no)
CR (2) CR6392A (no)
CU (1) CU23344A3 (no)
CY (1) CY1111504T1 (no)
CZ (1) CZ300926B6 (no)
DE (1) DE69943352D1 (no)
DK (1) DK1140085T3 (no)
DZ (2) DZ2979A1 (no)
EA (1) EA004988B1 (no)
EE (1) EE05170B1 (no)
EG (1) EG24400A (no)
GC (1) GC0000117A (no)
GE (1) GEP20033131B (no)
HK (1) HK1039902A1 (no)
HR (2) HRP20010468B1 (no)
HU (1) HU228754B1 (no)
ID (1) ID28965A (no)
IL (2) IL143512A0 (no)
IS (1) IS5944A (no)
MA (1) MA26714A1 (no)
ME (1) ME00513B (no)
NO (1) NO330677B1 (no)
NZ (1) NZ511794A (no)
OA (1) OA11735A (no)
PA (1) PA8487201A1 (no)
PE (1) PE20001420A1 (no)
PL (1) PL201875B1 (no)
PT (1) PT1140085E (no)
RS (1) RS51701B (no)
SI (1) SI1140085T1 (no)
SK (1) SK287020B6 (no)
TN (1) TNSN99252A1 (no)
TR (1) TR200101793T2 (no)
TW (1) TW577888B (no)
UA (1) UA72750C2 (no)
WO (1) WO2000038680A1 (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330677B1 (no) Azabicykloalkaner med CCR5-modulerenede effekt, farmasoytiske sammensetninger innholdende slike samt anvendelse derav for fremstilling av sammensetningene
US7041667B1 (en) CCR5 modulators
EP1284974B1 (en) Triazolyl tropane derivatives as ccr5 modulators
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
JP2017519738A (ja) 新規化合物
JP2013047188A (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
US8592395B2 (en) Therapeutic compounds
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
MXPA99012102A (en) Aminoazacycloalkanes as ccr5 modulators
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired