TW577888B - CCR5 modulators - Google Patents
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Description
577888 A7 B7 _ 五、發明說明（1 ) 本發明係關於新穎化學化合物。吾人發現這些新穎化 學化合物之特殊但非獨有之用途是充作C C R 5抑揚調節 劑。 本發明亦關於含有這些新穎化合物的調和物或劑量型 ，也關於這些化合物在製造藥學調和物或劑量型上之用途 ，以及在治療（尤其抗炎性病症治療）方法中這些新穎化 合物之用途~，和在治療及預防Η I V — 1及基因相關的逆 轉錄病毒感染中，這些新穎化合物的用途。 本發明化合物係趨化性原漿致活素C C R 5受體之抑 揚調節劑（尤其是拮抗劑），尤其是發生在人體內某些細 胞表面的趨化性原漿致活素C C R 5受體的活性抑揚調節 劑（尤其是拮抗劑）。CCR5受體抑揚調節劑可用在治 療及預防各種炎性病症，以及在治療及預防受Η I V - 1 與基因相關的逆轉錄酶病毒感染的場合中。 〜趨化性原榮致活素（chemokine )係’ chemotactic cytokines ”的縮寫。該趨化性原漿致活素含有大群具有共 同重要結構上的特徵以及具有吸引白血球能力之蛋白質。 身當白血球向化因子的趨化性原漿致活素在吸引白血球至 身體各種組織的過程中扮演著不可或缺的角色，該過程對 發炎及身體對感染的反應而言是必要的。由於趨化性原漿 致活素及彼之受體對發炎性及傳染性疾病之病理生理學極 爲重要，職是之故，能抑揚調節（更宜爲拮抗）趨化性原 漿致活素及彼之受體的藥劑可用於此類發炎性及傳染性疾 病之治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公~ -4 - * n ·ϋ ϋ ft— ϋ ·1 n ·ϋ ϋ Bn ϋ ϋ I · ϋ An <請先闓讀背面之注意事項再本頁) 訂· •鎊· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 ____Β7_ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再i本頁) 在治療發炎性及傳染性疾病之情況中，趨化性原漿致 活素受體CCR5尤爲重要。CCR5係趨化性原漿致活 素的受體，特別是被指稱爲MI P — Ια與MI P—1;S 的巨噬細胞炎性蛋白（MI P)受體，以及在活化時、會被 調整之蛋白質，彼爲被表現及排泄的正常T細胞（RANTES )之受體。抑揚調節劑（尤其CCR5活性之拮抗劑）與 治療炎症與Η I V感染的治療學用途之間的關係，以及可 證實此關係的方法在下文將更進一步詳加解說。 不同類似之趨化性原漿致活素受體活性之抑揚調節劑 ，尤其是C C R 5趨化性原漿致活素之抑揚調節劑，其硏 討正在進行中。代表性的揭示是Mills et al. W 0 98 / 2 5 6 1 7，彼係關於取代的芳基哌嗪作爲趨化性原漿 致活素受體活性抑揚調節劑。然而，在該文中描述的組成 物不同於本發明之組成物i也不是本發明的組成物所示意 者。更多的揭示爲：WO 98/025605；WO 98/025604 ；WO 98/002151 ；WO 98/004554;以及WO 97/024325。 l 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本發明係關於可便利地被視爲具有四個獨立可變的區 域之化合物，該四個區域由前述化合物之左方向右方讀成 :α區，卢區，7區與5區，如下式之所示： U區]·[沒區]-[r區Μ 5區] (1) 以及彼之藥學上可接受的鹽及前驅藥衍生物。本發明化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） · 5 - 577888 A7 ____B7_；__ 五、發明說明（3 ) 物可以是選擇性c C R 5受體拮抗劑，且在結構中不含肽 基。 如化學式（1 )所例證之化合物含有一個以上的致立 體中心，並且本發明包括被分離型及未被分離型予之上述 化合物。該被分離型化合物可藉由傳統方式（例如利用非 對稱性合成法），藉由使每涉及應用對掌固定相之高效能 液相層析法，或經由形成合適的鹽類或衍生物之化學解析 法予以獲得。該瞭解的是：本發明化合物之各別光學活性 型式以及彼之外消旋混合物型，其生物性質會經常不同， 此乃因爲酶與受體等之作用位置的構型取決於對掌性之緣 故。 下列之敘述提供個別部份的細節，該個別部份包含前 面提到的每個區域。爲了以有序並且節省空間的方式表達 前面提到的細節，各區域中各個最主要的基團乃以單一的 破折號（a — 〃）加以列述，而在各前述的基團中的各連 續再分成的部份則依次以兩個，三個等的破折號依其所需 加以陳列。、 在本說明書及申請專利範圍中，有關基團（例如（C i - C 3)烷基）的範圍或類級的參考係以範圍或類級之各成 員（包括異構物）的明確揭示及參考方式予以表達即當以 瞭解。 本發明乃提供的如下式（1 )所代表之化合物； [α 區]-[/3 區]-[7 區]-[(5 區] (1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） ·6· !1!!裝·！ (請先閔讀背面之注意事項再n本«: 訂- 絲. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 577888 A7 一 ___B7___ 五、發明說明（4 ) 其中 〔α區i係選自下列群體之中： 一 a·芳基雜環取代基成員，彼包含 ——1 ·如部份化學式（1 · 〇 · 〇 撐部份： — — — — — — — — — — — — — — ^ i — (請先«讀背面之注意事項再^1^本頁)
0 (1.0.0) …其中：符號表示部份式（1 · 0 部份與/3區（于後文中有加以定義）之相接點； …R5選自直接鍵；一0 -； 一 C( = 〇) 一 ； 一 NR4 —；及一 S ( = 0) p —等群體中之一員；其中： -•-•R 4係氫或（C ! 一 C 2 )烷基； •--R 6 選自氫；（C i 一 C 2 )烷基；（C : 一 C 2 )烷 氧基；一 CN ; — OH ;與一 C ( = 0) NH2等群體中之 一員； …j係選自0，1與2等中之一整數； …m係選自〇，1與2等中之一整數； …R 7與R 8各係選自下列群體中·：一 F ; — C 1 ; 一 C 0 2 R 4 » 一 〇H ; — C N » 一 C Ο N R 4 a R b * :一 N P 4 a C ( = 0 ) R 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂····》·!·綠· 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 -N R 4 a R 4 b 577888 A7 ____ B7 五、發明說明（5 ) -NR4aC ( = 0) 0R4b； 一 NR4aS ( = 0) pR4d ; - S ( = 0) PNR4aR4D ;(Cl 一 C4)院基，以及（Cl 一 C4)焼氧基，其中該 前述的烷基與烷氧基各獨立地受0至3個選自F與C1; (Cl 一 C2)院氧鑛基；（Cl — C2)院鑛基；與（Cl - c2)烷羰氧基等群體中的取代基取代；其中： -…P係選自0，1與2等中的一整數； ----R4a與R4b各獨II地選自氫與（Cl 一 C2)院基 等群體中； 於部份化學式（1·0·0)中部份化學式（1. 0 · 1 )所代表的部份： ·!!!裝·ί <請先闓讀背面之注意事項再Hi本頁)
訂· (1.0.1) -•線· 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 係代表單環式的雜環基，或代表雙環式苯並稠環系統，該 苯並稠環系統含有該雜環基，其中前述的該雜環基含有總 數5或6的成員，成貝中的一個或兩個成員係氮，用·〔 Ν〕〃來代表之隨意式二個氮原子的存在；其中該雜環基 團或環系統選自下列基團之中：吡咯基；吡唑基；咪唑基 :吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌嗪基；吲哚基； 吲唑啉基；苯並咪唑基；咱啉基；異喹啉基；與哇唑啉基 ;其中： …-R 1 2 a選自下列基團之中：氫，F ; C 1 ; 一 C〇2R4;合氧基；一 OH; CN;NH2; NH (Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -8- 8 8 8 A7 —---gL_ 五、發明說明（6 ) 〜C2)烷基；N (Ci - C2) 2二烷基；一 CF3 ;(
Ci — C4)烷基；（c2 — C4)烯基；（Ci—Cd)院 氧基；（C3 — C7)環烷基·•與苯基；其中前述的烷基， 烯基，烷氧基，環烷基與苯基被0至2個取代基R9所取代 ，其中： ---- -R9獨立地選自下列群體中之一成員：F ; C 1 ; 〜CO2R4 ; —0H ;氰基；一 CONR4aR4b ; - N R4aR4b ; - NR4aC ( = 0 ) R 4 b ； ^ N R 4 a C ( = 0) 〇R4b; 〜NR4aS( = 0)PR4b; 〜S( = 〇)PNR4aR4b; (Cx—C*)烷基（包括二 甲基），與（Ci—Cd)烷氧基，其中該烷基與烷氧基各 獨立地被0至3個獨立地選自下列基團中之取代基取代： F與Cl : (Ci 一 C2)院氧鑛基；（Ci 一 C2)院幾基 :與（Ci — Cs)烷羰氧基基團之中之取代基所取代；以 及 -一-R 12»>係不存在或爲選自下列群體中之一成員：氫 ，（Ci —匕4)烷基；（C2 - C4)烯基；（Ci-C* )烷氧基；（C3 - C7)環烷基；與苯基；其中前述的烷 基’烯基，烷氧基，環烷基與苯基被〇至2個取代基R9所 取代，其中R9與上面所指定者相同，所不同者爲R9被獨 立地選出；以及 2 ·如部份化學式（1 · 1 · 0 )所代表之雜苯甲撐 部份： ------------—裝·-- (請先闓讀背面之注意事項再本頁) 訂· --線. 蛵濟部智慧財產局昊工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 · 577888 A7 B7 五、發明說明（7 )
…其中：符號，； R 5 ; R 6 ; R 7 R 8 ; j與m如 同上面所指定者，所不同的是所有之前述的取代基，係獨 立地選自前述之選擇基團； 一於部份化學式（1 · 1 • 1 · 1 )所代表之部份： 0 )中如部份化學式 請先閲讀背面之注意事項再m本頁) 裝 訂· (R')i— ^(R13.)i 代表： ----a ·單環式的雜環基團，彼總共含有5或6成員， 成員中之一係氮，且Q選自氧與硫之中，其中該硫可隨意 地以磺酸根型式，一 S ( = 0) 2存在；其中該雜環基團選 自下列群體中：噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；噻唑基； 噻唑烷基；異噻唑基；嗎啉基；與硫代嗎啉基；或者 —--b ·單環式的雜環基團，彼總共含有5或6成員， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)""· 1〇: -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5717888 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 成員中之二成員係氮，而第三個或第四個成員係獨立地選 自氮，氧與硫等中，其中該硫可隨意地以磺酸根型式存在 ，一 S ( = 〇) 2 ;其中該雜環基團選自下列基團之中：三 唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；以及. …-R 13a選自下列群體之中：氫；F ; C 1 ; 一 C〇2R4;合氧基；一 OH; CNiNHsiNHCCi 一 C2)烷基；NCCi — CO 二烷基；一 CF3; ( C 1 一 C4)烷基；（C2 — C4)烯基；（Ci-Cs)烷氧基 ：(C3 — C7)環院基；以及苯基；其中前述的院基，嫌 基，烷氧基，環烷基與苯基被0至2個取代基R 11所取代 ;其中： ……R11選自下列群體之中：F ; C 1 ; — C〇2R4 ;—〇H ; — CN ; — C〇NR4aR4b ; — NR4aR4b :一 N R 4 a C (=〇）R 4 b ； 一 NR4aC ( = 0) 0 R 4 b ； -N R 4 a S ( = 〇） PR4b ; — S ( = 0) PNR4eR4b ;(Ci—Ca)烷基（包括二甲基）；與（（：1一0：4)烷 氧基，其中(前述的烷基與烷氧基各獨立地被〇至3個獨立 地選自下列群體中選出之取代基所取代：F與Cl;(Ci 一 C2)烷氧羰基；（Ci—Cz)烷羰基；與（Cx — Ca )烷羰氧基；以及 …-R 1 3 b係選自下列群體：氫；（C i 一 C 4 )烷基； (C2 - C4)嫌基；（Cl —C2)院氧基；（C3 - C7 )環烷基；C ( = 0) (Ci — C4)烷基；s ( = 0) 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）- 11 - ii—i!裝 i {請先閲讀背面之注意事項再H本頁) 訂： -丨線. 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _______Β7五、發明說明（9 ) (Ci—Cd)烷基；與苯基；其中前述的烷基，烯基，院 氧基，環烷基與苯基被0至2個取代基R11所取代，其中 R11乃如上面所指定者，所不同者R11係被獨立地選出； 一 B ·(受取代的）一醯胺基一芳基或一雜環基部份 ，彼係選自下列群體中： 一1 ·如部份化學式（2 · 0 · 0)所表之被烷基，嫌 基與炔基取代的醯胺基-芳基部份： R6——金 4 ,R—Ν X R2〆 (2.0.0) …其中：符號、； R 4與R 6如上文所指定者，所 不同者是：所有之前述的取代基係獨立選自前述之選擇基 團； Α係選自下列群體中： 一-1 ·如部份化學式（2 · 0 · 3 )所代表之部份 (R\ (2.0.3) ……其中：符號R7 ; R8與m如上文指定者，所不同 者爲所有之前述的取代基係獨立地選自前述的選擇基團； 並且符號：指示A部份與部份化學式（2 · 0 · 0) 所代表之保留的部份之相接點； 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~- 12- !!!!裝 i (請先閱讀背面之注意事項再mi本頁) 訂· .線-
577888
A7 B7 五、發明說明（1〇) 2 ·如部份化學式（2 · 0 · 4)所代表之部份
(R12bT (2-0.4) 它代表單環式雜環基團，彼選自下列群體之中：吡咯基； 吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；其中符號 R12a與R12b如上文指定的所不同者爲：所有之前述的 取代基係獨立地選自前述的選擇基團；並且符號：指 示A部份與部份化學式（2 · 0 · 0)所示之保留的部份 之相接點； 3 ·如部份化學式（2 · 0 · 5 )所代表之部份 !1!!!裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁： 訂·
線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 —α 主 ’ (2 0.5) 匕代表 —a \單環式的雜芳香基團，彼總共含有5成員， 成員中之一係氮，且Q係選自氧與硫之中前述的硫隨意地 以磺酸根式存在，一 S ( = 0) 2存在；該雜芳香基選自下 列群體之中：噁唑基；異噁唑基；噻唑基；與異噻唑基； 或者 ……b ·單環式的雜環基團，彼總共含有爲5或6成 員，其中二個成員係氮，且第3或第4個成員獨立地選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 577888 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 下列群體之中··氮，氧，硫’前述的硫可隨意地以磺酸根 型式，一 S ( = 0)2存在；該雜環基選自下列群體中：三 唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；與噻二唑基；並且 ......其中：R 1 3 a，R 1 3 :與j之定義如前所述，所 不同的是··前述之所有取代基係獨立地選自前述的選擇基 團；並且符號：指示A部份與部份化學式（2.0. 2 )所代表_之保留的部份之相接點； …R5a選自下列群體之中：直接鍵；一 C ( = 0) — :一 S ( = 0)2 — ； …W 1係（1·)直接鍵；（2.)在1158爲一（：（ =〇）一或一 S ( = 0) 2的場合中，W1係直接鍵或一（ Ci — Cs)亞烴基一，其中彼之任何單一的碳原子被0至 2個取代基R23所取代，R23選自下列群體之中：一 F ;
C
;一 C 〇 2 R
C C 4 )烷 氧基；（C3—C7)環烷基；與苯基；其中前述的烷氧基 ，環烷基，與苯基被0至2個取代基R11取代，其中該 R 1 1之定義如前所述所不同的是前述之所有取代基獨立地 選自前述的選擇基團；或（3 ·)爲獨立地選自下列群體 中之一成員：部份化學式（2 · 0 · 6)至（2 · 0 · 1 6 )所代表之部份，彼包括： 人々·
閲 讀 背 面 之 注 項 再 1裝 頁 訂 線 (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -14- 577888 A7 B7 五、發明說明（12) Λ/ (2.0.9)
(2.0.11) (?)2 (?)2 γ (2.0.12) 今人.人又 (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：符號：'指示W1部份與部份化學式（ 2 · 0 · 0)中的氮原子之相接點，而且符號：指示 W1部份與其他部份化學式（2 · 0Ϊ0 )所代表之保留的 部份之相接點；而R 4之定義乃如前述，所不同的是在獨立 的基礎上作出選擇； ........R 24選自氫與（CX — C4)烷基等群體之中； 以及 …-R25與R26各選自下列群體中：一 OH ;受〇至 3個選自F ;與OH之中選出之取代基取代之（Ci-Cs )烷基；以及（Ci—Ca)烷基；以及（Ci 一 C2)烷氧 基；以及/ -••R 2 7選自下列群體之中：（C i 一 C 6 )烷基；（ C2— C6)烯基；以及（C2 — C6)炔基；其中前述的含 有R27之烷基，烯基與炔基基團被0至3個取代基R28所 取代 -…R28選自下列群體之中：苯基；F或C 1 ;合氧基 ;羥基；（C i 一 C 2 )烷基；（C i 一 C 3 )烷氧基·· --------------裝： {請先闓讀背面之注意事項再111^0 訂· ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15- 8 8 8 77 A7 B7 五、發明說明（13) 一 C ( =0 ) OR 2 9 ;一 C ( = 0) (Cl - C4 )院基； 一 S ( =0 ) 2 ( C 1 一 C 4 ) 垸基； 一 C ( =0 ) N R 2 9 R 3 0 ： 一 N R 2 9 R 3 0 ; 一 N R 2 9 C ( =0 ) R 3 0 ； 一 N R 2 9 C ( = 〇 )0 R 3 0 ;一 N R 2 9 S (= 〇 )p R 3 0 ;與 一 S ( =0 ) 2 N R 2 9 R 3 0， 其中： — R》9 與R : J 0 各獨立: 選自下列群體之中： 氫，被0 至3個選自F與C 1基團之中之取代基所取代之（Cx — C 4 )烷基； 〇)所代表之受環烷基
…2 ·如部份化學式（2 取代的醯胺基-芳基的部份= A R6- :R5· <請先閱讀背面之注意事項再U本頁) 裝 訂！ R32〆 W1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2.1.0) …其中：A ; W 1 ;符號、*， ； R 4 ; R 5 a ;與 r 6 之定義如前所述，所不同的是：前述之所有取代基皆獨立 地選自前述的選擇基團；以及 …R32選自下列群體中：一（CH2) n —（C3 — C7)環烷基，其中η爲選自0，1與2等中之一整數；若 η爲〇，則該（C3 - C7)環烷基之α碳原子受〇或1個 (Ci — Ca)烷基或苯基取代，其中該烷基或苯基受 CH3，〇CH3，OH或NH2之中的〇，1或2個取代 ί線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) • 16 - 577888 A7 ，___B7 __ 五、發明說明（14) :和若η爲1或2，則產生的甲撐或乙撐f ; NH2 ; N(CH3)2：〇H；OCH3； (C! 一 C4)烷基；或 苯基之中的0或1個取代基取代；其中該烷基與苯基受 CH3，0CH3，0H與NH2之中的0，1或2個、所取 代；並且更進一步其中該（C3 — C7)環烷基受〇至3個 取代基R28所取代，其中R28如前所述，所不同的是在獨 立的基礎上:作出選擇； --3 ·如部份化學式（2 · 2 · 0)代表之芳基與受雜 環取代的一醯胺基-芳基的部份： R6- 閱 讀 背 之 注 項
再I 頁 I 訂 W1
(2.2.0) R 4 ； R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • …其中zA’W1;符號： 如前所述，所不同的是：前述之所有取代基係獨 前述的選擇基團；以及 -一 R35選自下列群體之中：苯基；呋喃基； 基；四氫吡‘喃基；丙撐氧基；噻嗯基；吡咯基； ;噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；咪唑 基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡 嗪基；喊嗪基；嘧B定基；哏喃基；以丁陡基；嗎 噻嗪基；吲哚基；吲哚滿基；；苯並〔b〕呋喃 3 -二氫苯並呋喃基；苯並噻嗯基；1 Η —吲唑 咪唑基；苯並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑 5 ;與 R 6 立地選自 四氫呋喃 吡咯烷基 基；吡唑 嗪基；噠 啉基；對 基 基 基 2， 苯並 d奎啉 ▲ ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -17· 577888 A7 ____Β7__ 五、發明說明（15) 基；異咱啉基；酞嗪基；_唑啉基；與唾噁啉基；其中（ 1 ·)該基團R35上的任何一個以上的碳原子被0至3個 取代基R28所取代，其中R28之定義如同前述，所不同的 是在獨立的基礎上作出選擇；（2 ·)該基團R35上的任 ^何一個以上的氮原子（不是該芳基或雜環的部份之相接點 者）受0至3個取代基R、3b取代，其中R13t^n同前述 ，所不同的是在獨立的基礎上作出選擇；以及（3 ·)該 基團R35上的任一硫原子（不是該雜環的部份之相接點者 )受0或2個氧原子取代； 〔Θ區〕係如部份化學式（3 · 0 · 0)所代表之烷 基橋連元素： !!!1_ 裝 ί· (請先閱讀背面之注意事項再1!|^本*1:
訂· (3.0.0) 其中= --A 係一符號，它代表部份化學式（3 · 3 . 0 ) 所代表的部份與α區相連接之點； --a - >係一符號，彼代表部份式（3 · 0 · 0 )所示 之部份與7區相連接之點； -•R4Q與R41獨立地選自下列基團：氫；（C i 一 C 2 )烷基（包括二甲基在內）；、羥基；與（Ci — Ca)烷氧 基； 〔r區〕係如部份化學式（4 · 2 · 0 )所代表之氮 雜一二環部份： 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨) -18 - Ϊ線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7
五、發明說明（16) R\ (4·2·0) —其中· —y係一符號，它代表如部份化學式（4 · 2 · 0 )所代表的部份與Θ區相連接之點； —I"-"係符號，它代表如部份化學式（4 · 2 · 0 ) 所代表的部份的任一碳原子與5區的共價鍵； —W 4係直接鍵；或係獨立地選自部份化學式（4 . 2 • 1)至（4·2·6)中： ·!!!!1·裝 — <請先閲讀背面之注意事項再HI本頁) H2 /C、 h2 /C、C〆 "2 Π4 /cvc： h2 h2 (4.2.1) (4.2.2) Η2 Η2 Η2 Η2 »2 »2 (4.2.3) 訂· ;線· /cvc、 /、S， R52 (4.2.5) 0 ,(4.2.4) (4.2.6) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 —其中： — R52係選自下列群體中··氫；苯基；受0或1個獨 立選自（Ci—Cs)烷氧基和一 C〇2R4之中的取代基取 代的（Ci — Ci)烷基；（c3 — c6)環烷基； 一 C〇2R4;— 0;c( = 0) (Ci-Cs)烷基； 一 C ( = 0) NR4aR4b ； - S (0) (Cl — c4)烷 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -19- 57T7888
(5.0.0) *、N，、N/R6〇b (5.0.1) A7 B7 五、發明說明（17) 基；和（Ci—Cz)烷基羰基；其中R4，R4»和R4b如 前述，所不同的是在獨立的基礎上作出選擇； —R 5 1係不存在，或係選自下列群體中··受0或1個 獨立選自（Ci—Cz)烷氧基和一 C〇2R4 (其中R4如 同前述）等中的取代基取代的（C、一 C4)烷基；和—〇 :該了解當取代基R51存在，該氮原子爲成季式；和 一K，1和m各係選自0，1，2和3等中的一整數； 〔5區〕係選自下列群體之中： 一 A·如部份化學式（5 · 0 · 0)至（5 · 0 · 1 0 )所代表的含有2個氮原子的五節雜環部份： 又 f -!!! -裝 I (請先閲讀背面之注意事項再H本頁) 訂：
(5.0.3) (5.0.4) (5.0.2)
-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(5·0·7) (5.0.8) (5.0.9) —其中：符號指示部份化學式（5 · 0 · 〇 )至 5 · 0 · 10)所代表的部份與r區連接之點； -R6Gb至R6Qg，包括R6、和R6、各係獨立選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 577888 A7 ___ B7__ 五、發明說明（18) 下列群體之中：氫；一C〇2R4; 一 c ( = 0) NR4aR4b ； - s ( = 0) P N R 4 a R 4 b :其中R4 ; R4a ;與R4b如同前述，所不同的是在獨立 的基礎上作由選擇；—0; (CX—C2)烷羰基； 一 (Cl 一 C4)垸基；一（CH2) π - ( C 3 一 C7)環 烷基；一（C2 — C3)烯基；一（CH2)n—(苯基）； 和一（C Η 2 ) η -（ Η E T 1 )，其中η係獨立地選自0 ，1與2等中的一整數；其中該（Ci — Ca)烷基，烯基 ，環烷基，苯基，和雜環基受0至3個取代基R66獨立地 取代，其中： --H E Ti係獨立地選自下列群體之中的雜環基；噻嗯 基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁 二唑基；噻二唑基；二唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基； 嘧啶基對噻嗪基；嗎啉基；其中：
•-R66係選自下列群體之中：一 F ; — C 1 ; — 0H ;氰基；一 C (=〇）〇R 6 8 ; 一 C ( = 〇）NR68R69 ； - NR68R69 ； -N R 6 8 C (=〇）R69; — NR68C ( = 0) OR69 :一 N R 6 8 S (=〇）2 R 6 9 ; -S( = 0)2NR68R69； (Ci-Ci)烷基（包括二 甲基在內）和（Ci—Ca)烷氧基，其中該烷基與烷氧基 各獨立受0至3個獨立選自下列群體之中的取代基所取代 :F和C1; (Cx-Cs)烷氧羰基；（Ci—Cz)烷基 羰基；和（Ci—Cs)烷基羰氧基，其中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - ： ·!!!! -裝 i — <請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· 錄- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 577888 A7 B7 __ 五、發明說明（19) •-R68與R69各係選自下列群體中：氫；和（Ci — C 2 )烷基；其中該： “R 6 1 a ; R 6 1 d ; R 6 1 e ;和 R 6 1 h 至 R 6 1 1 ;包括 R64aSR64c ;包括 R65aSR65c 和 R6、SR65i 各 係選自下列群體之中：氫；一 OH ; — CF3 ;氰基；一（ Ci—Cs)烷氧基；一 C ( = 0) OR4; - C ( = 0 一）N R 4 a R 4 b ; -NR4aR4b ； - NR4aC ( = Ο ) OR 4 > ； -N R 4 a S ( = 0 ) p R 4 b ； - S ( = 0) pNR4aR4b ;其中：R4 ; R4a ;和R4b如同前述；所不同的是在獨 ϋ的基礎上作出選擇；一（Cl 一 C4)院基； —(CH2) η -（C3 - C7)環院基；一（C2 - C3) 烯基；一（CH2)n-(苯基）：和一（CH2)n —（ Η E T 1 )，其中η係選自〇，1與2等中的一整數；其中 該（Ci — C 4)烷基，烯基，環烷基，苯基，和雜環基（ 如上文指定的）獨立地受〇至3個取代基R66所取代，其 中： -•R 6 6'如同前述，或者； —R 6 4 a 至 R 6 4 c ; R 6 4 g 至 R 6 4 i ; R 6 5 a 至 R 6 5 C ;和1165 «至11651乃根據把成對命名的相同下標連同部 份化學式（5·0·0)至（5·0·2)和（5·0· 6)至（5 · 0 · 8)所代表的部份的保留部份引導在一 起的方法而形成含有獨立地選自下列群體中的成員的稠合 二環系統：苯並咪唑基；嘌呤基（即咪唑並嘧啶基）；和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~ -22- .1!1!·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂- ··線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 _____ B7 五、發明說明（20) 咪唑並吡啶基；其中該稠合二環系統受〇至3個取代基r6 6所獨立取代，其中R66如同前述，所不同的是在獨立的 基礎上作出來選擇； B ·受取代的醯胺，氨甲酸酯或脲部份係選自下.列基 團之中： —1 ·如部份化學式（5 · 1 · 0)所代表的受烷基取 代的醯胺，受環烷基取代的醯胺，和受烯基取代的醯胺， 氨甲酯酯或脲部份： ^R73
*一N W5—R77 其中：符號如同前述 (5.1.0) 訂· (請先閱讀背面之注意事項再HI本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --R 7 3係選自氫和（C i 一 C 2 ) 烷基之中： _ --W 5係選自部份化學式 (5.1 • 1 )至（5 · 1 1 2 )所代表的部份： Λ Λ;. U： (5.1.1) (5.1.2) (5.1.3) (5.14) 1 ·人丫 r75 (?)2 八 ^ f (5.1.5) (5.1.6) (5.1.8) Ή (5.1.7)
(5.1.11) Λ
;線· (5.1.9) (5.1.10) (5.1.12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -23- 577888 A7 ____B7_________ 五、發明說明（21) ―其中：符號“β”指示如部份化學式（5 . 1 · 1 ) 至（5 · 1 · 12)所代表的W5部份與部份化學式（5 • 1 · 0)中的氮原子連接之點；且符號“·”指示W5部 份與如後所述的R 7 7連接之點； —R74與R75各係選自下列群體中：氫·，受〇或1個 獨立選自ΟΗ ;和（Ci—Cz)烷氧基的取代基取代的（ Cl 一 C2)院基；和 --R 7 7係選自下列群體中：（Ci—Ce)烷基；（ C2 - C6)烯基；和一（CH2) η -（C3 — C7)環院 基，其中η係選自〇，1與2等中的一整數；其中該院基 ，烯基和環烷基受0至3個取代基R78取代，其中： —R78係選自下列群體之中：合氧基；一 ΟΗ ;-( Cl 一 C2)院基；一（Cl— C3)院氧基；一 CF3 ; 一 C ( = 〇）0 R 7 9 ； - C ( = 0 ) N R 7 9 R 8 〇 ； 一 NR79R80 ; - NR79C ( = Ο ) R 8 0 ; -N R 7 9 C (=〇）OR80； 一 NR79S ( = 〇）2R80;和 — S( = 0')2NR79R8。，其中： --R79與R8。各受選自如下的群體所獨立地取代··氮 •，和（C 1 一 C 4 )院基；和 一2 ·如部份化學式（5 · 2 · 0 )所代表的受芳基所 取代的醯胺和受雜環基所取代基的醯胺，氨甲酸酷或脈部 份： 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)24-— 〜-- !!1111·裝 ί· (請先閱讀背面之注意事項再H本*: 訂· 線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（22) R73
-N -R82 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (520) —其中：符號；R73;和W5如前文部份化學式 (5 · 1 · 0)所指定的，所不同的是在獨立的基礎上作 出選擇；且W5項的符號“―”和如部份化學式（5 • 1 · 0 )所指定的；和 …R 8 2係選自下列群體之中：苯基，肉啉基；呋喃基 :噻嗯基吡咯基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基：異噻唑基 :咪唑基；咪唑啉基；吡唑基；吡唑啉基；噁二唑基.；噻 二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；對 噻嗪基；吲哚基；異吲哚基；吲哚滿基；苯並〔b〕呋喃 基；2，3 -二氫化苯並呋喃基；苯並〔b〕苯硫基； 1 Η -吲唑基；苯並咪唑基；苯並噻唑基；喹啉基；異咱 啉基；酞嗪基；喹唑啉基；喧噁啉基；其中： 一該芳基或雜環基部份受0至3個取代基R78所取代 ，其中R78之定義如上同前述所不同的是在獨立的基礎上 作出選擇；或者 - C /獨立選自下列基團之經取代的雜環基部份： …1 ·部份式（5 · 3 · 0 )所代表之雜環基部份··
—其中：符號 (5.3.0) 指示部份化學式（5 · • 0 !!-裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂- 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -25· 5717888 A7 __ B7 五、發明說明（.23) 與7區相連接之點，Q爲氮，氧或硫，而且 ―部份化學式（5 · 3 · 0)代表： a ·單環式的雜環基團，彼總共含有5成員，其中 的一成員係氮，而且第2個成員選自氧和硫之中，其中該 硫隨意地以磺酸根型式存在，其中該雜環基團選自下列群 體中：噁唑基；異噁唑基；噻唑基；與異噻唑基；或者 ----b ·單環式的雜環基團’彼總共含有5成員，其中 二個成員係氮，而第3或第4個該成員獨立地選自氮，氧 與硫之中，其中該硫隨意地以磺酸根型式存在， - S ( = 0) 2存在；其中該雜環基團獨立選自下列群體中 :三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；與噻二唑基；與 噻二唑基；以及 …R 9 Q a與R 9。b各係獨立選自下列基團：氫， 一（Ci—Ca)烷基羰基；一（Ci — Cd烷基； 一（CH2) η -（C3 - C7)環院基；一（C2 - C3) 烯基；一（CH2)n-(苯基）：與一（CH2)n — (HETi)、，其中η獨立選自〇，1與2之中之整數；其 中該（Ci 一4 C4)烷基，烯基，環烷基，苯基，與 HET2基團被0至3個取代基R91所取代，其中： ---j之定義如同前述，所不同的是：前述之所有取代 基係獨立地選自前述的選擇基團； ---HET2係選自下列群體的雜環基團：噻嗯基；噁〇§ 基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁二唑基； 噻二唑基·•三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -26- !!!1!裝 i (請先W讀背面之注意事項再本頁) 訂- :線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 _____B7 五、發明說明（24) 對噻唑基；與嗎啉基；其中： …-R91選自下列群體：一 F ; - C 1 : 一 CO2R4 :一 OH ; - CN ; - CONR93R94 ; - NR93R94 ，C( = 〇) (Ci — C4)院基； -NR93C ( = 0) R94 ; - NR93C ( = 0) OR94 :-N R 9 3 S ( = 0 ) R 9 4 ; ~ s ( = 0 ) N R 9 3 R 9 4 ;(Ci-Cd)烷基（包括二甲基）；與（（：1一〇4)焼 氧基；其中該烷基與烷氧基各受〇至3個獨立選自下列群 體之取代基所獨立取代：氟與氯，（Ci-Cs)烷氧基羰 基；（Ci — Cs)烷基羰基；與（Cl-C2)烷基羰氧基 ;其中： ……R93與R94每個係獨立地選自下列群體：氫；與 (Cl 一 C 2)院基；以及 —2 ·如部份化學式（5 · 4 · 0)所代表之雜環基部 份·· <請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 裝 訂· •線·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —其中：只9。8與1^9()»);而j之定義如同前述，所 不同的是：它被獨立地選出。 把注意力轉移到我們共同審理中的申請案第 P60 1 90WO與 P60 1 9 1W0號。 本發明之一重要的部份係對5區所作的限制。該共同 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）"""~-27- 577888 A7 _B7五、發明說明（25) 審理中的申請案亦關於對化學式（1 )所作之二者任選其 一的限制。 本發明也提供藥學調和物及包含作爲活性成份之如化 學式1所示的化合物的劑量型。本發明也提供對化學式I 化合物在製造調合物或劑量型上之用途以及治療之方法。 〔α區〕係位於本發明CCR5受體抑揚調節劑的左 端。被標記_成α區的區域可含有選自數個不同類似之取代 基成份的部份，然而，所有之不同類級之取代基成份被期 待且宜爲同位質。 α區取代基成份（在A ·項下）的第一類級係如下文 進一步所描述的雜環基苯甲撐部份。雜環基苯甲撐部份態 樣（在A · 1 ·項下）的合宜基團包含由如部份化學式（ 1 . 0 · 0)所示的雜苯甲撐部份構成的群體， --— II------ - -- · I I <請先闓讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
取代基R 5係獨立地選自下列基團之中··直接鍵； -0 -； - C( = 〇）-;-NR4-; - S( = 0)P -:其中 R4係氫或（Ci — Cz)烷基。 取代基R6係獨立地選自下列基團之中：氫；（Ci — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •28· •線- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明說明（26 ) C2)院基；（CX—C2)烷氧基；一 C( = 0)NH2; 一 CN ;與一 oh。取代基R6最宜爲氫，並且在本位置上 沒有取代基。 包括在部份化學式（1 · 0 · 0)之內的是沒有.被顯 示出來的位置異構物變異體，該變異體在是隨意的取代基 R7與R8不相同的場合中出現。取代基R7與R8出現一次 或二次或者一次也沒出現，正如同被彼之表現方式： R7) m 〃與、（R8) /所指示者，其中m爲選自0，i 與2之中的一整數。即使在另一態樣中m爲1 ，但在本發 明最合宜的態樣中m爲〇。 取代基 R7 與 R8 包含··一 F ; - C1 ; 一 C〇2R4 ; -〇H ; - CN ; - CONR4aR4b ; - NR4aR4b-；N R 4 〇 C ( = 0)R4b；-NR4aC ( = 0) 〇 R 4 b ；-NR4aS( = 0)PR4b； 一 S ( = 0 ) p N R 4 a R 4 b ； (Ci — C*)烷基（包括二 甲基在內），與（Cx-Ci)烷氧基，其中該烷基與烷氧 基各獨立地受0至3個獨立地選自下列群體之取代基所取 代：氟與氯；（Cl_C2)烷氧羰基；（Cl—C2)院幾 基；與（Cl_c2)烷羰氧基。取代基尺^與只^依序 選自氫與（Cl 一 C2)院基之中。關於取代基R7與R8方 面，以兩者皆不存在（m== 0 )之場合爲宜；或者若兩者 存在的話，則彼等爲甲基；環丙基；環丁基；甲氧基； 一 C〇〇H; — 0H; — F; — C1; 一 COO (Ci — C2)院基；或一 CF3。在這些選擇中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ^29- ----- iiljli — !裝 i — {請先閱讀背面之注意事項再®本頁) 訂· •-綠- 577888 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) ’更合宜的取代基R 7與R 8的選擇係兩者都不存在，或係 - F 或 C 1 〇 如化學式（1 · 〇 · 〇)所指定的R5宜爲直接鍵。部 份R5可另外選自一 0 —； 一 C ( = 0) — ； 一 NR4〜之 中，其中R4係氫或（Ci—Cz)烷基；以及 一 S (=〇）p -。 在部份化學式（1 · 0 · 0)中，取代基R12a的存 在係被記號> j "所決定，j係獨立地選自〇，1與2之 中的整數。在j爲〇的場合中。取代基R12a不存在。在 j.爲1或2的場合中可存在一或二個取代基R12a，而且 這些取代基R12a可附接在部份半學式（1 · 〇 · 〇)中 任一可利用的碳原子上。 R12a係獨立地選自下列群體：一 F ; - C 1 ; —C〇2R4，其中R4係氫或如上文所指定的（Ci — Ca )烷基；合氧基；一 Ο Η ; - C N ; - N Η 2 ; 一 NH (Ci-CO 烷基；一 N (Ci—Cs) 2 二烷基； 一 C F 3 ; (' C i - C 4 )烷基；（C 2 - C 4 )烯基； (Ci-c/)烷氧基；（C3 — C7)環烷基；以及苯基； 其中該烷基，烯基，烷氧基，環院基與苯基基團被0至2 個取代基R9所取代，其中R9獨立地選自下列群體中： —F ; — C 1 ; -C〇2R4之中，其中R4係氫或（Ci — C2)烷基；一 OH ;氰基；一 CONR4aR4b ; 一 NR4aR、； 一 NR4aC( = 〇)R4b; -N R 4 a C ( = 0 ) 0 R 4 b ； (請先閱讀背面之注意事項再¥本頁： 裝 訂！ •錄. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱）· - 30 · 577888 A7 _________ B7 五、發明說明（28 ) 一 S ( = 0) PNR4aR4b; (Cl-C4)烷基（包括二 甲基在內）’與（Ci — C4)烷氧基，其中該烷基與烷氧 基各獨立地受0至3個獨立地選自下列基團：取代基取代 :氟與氯；（Cx—Cs)烷氧羰基；（Ci—Cs)烷羰基 :與（Ci— C2)烷羰氧基。 在R12a取代基存在且R12a係選自烷基，烯基，院 氧基，環院基或苯基等群體的場合中，R12a可隨意依序 受另一取代基R9單取代或雙取代，R9係獨立選自上文列 舉的基團。R12a尤其包括受1至3個獨立選自氟與氯之 中的取代基所取代的（Ci — Cd)烷基。於是取代基 一 CF3爲如部份式（1 · 0 · 0)所代表之化合物中的 R 9的合宜定義。 該R 1 2 b取代基係直接附接於部份化學式（i · 〇 · 0 )中描繪的雜環基團的氮原子上，並且其存在係被記號 > j "所決定，：i係獨立選自0，1與2之中的一整數。 在j爲0的場合中，取代基R12b並不存在。在該場合中 ’氮原子係經由共價雙鍵與部份式（1 · 〇 · 〇 )中描繪 的雜環基團中鄰近的原子相連接。在j爲1或2的場合中 ’有一或二個取代基R12b附接於部份化學式（1 · 〇 · 0 )中描繪的雜環基團中的氮原子上。在附接了二個該 R12b取代基的場合中，氮原子是成季級式的。該取代基 R12b係獨立地選自下式群體之中：氫；（Ci — Ca)院 基，（C2 - C4)嫌基；（Cl —C2)院氧基；（C3 -C7)環烷基；與苯基；其中該烷基，烯基，烷氧基，環院 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31- (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) ί 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 .___B7___ 五、發明說明（29 ) 基與苯基受0至2個取代基R9取代，其中r9之定義如同 前述，所不同的是它是獨立被選出。 如部份化學式（1 · 0 · 1)所代表的基團·· (R12b)r
(1.0.1) 係代表單環式的雜環基團，或雙環式的含有該雜環基團之 苯並稠環的環系統，其中該雜環基團含有總共含有^或6 成員，環上一或二個成員係氮，a〔N〕'係用來表示隨 意的第二個氮原子的存在；其中該雜環基團或雜系統係選 自下列群體：吡咯基，吡唑基，咪唑基；吡啶基；吡嗪基 :嘧啶基；噠嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑基；苯並咪嗤 基；喹啉基；異咱啉基；與喹唑啉基。 如部份化學式（1 · 0 · 0)所代表之含氮的雜環部 份會導致若干下面的^區宜態樣’其乃如部份化學式（1 • 0.4)至（1·〇·1〇)所示者： 裝 i· (請先閱讀背面之注意事項再&本頁) 訂， --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(1.0.6)
(10.7) • 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577888 A7 B7 五、發明說明（30 )
(1.0.8) (1.0.9) (1.0.10) 含氮的雜環苯甲撐部份（在A · 2項下）之其他群體 包含數個在部份化學式（1 · 1 · 〇)內的副屬的群體：
(1.10) <請先閱讀背面之注意事項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中符號，厂與R。； R。； R i ; r8;〗與111之定義如 同前述；而R13a係選自下列群體中之一成員之中：氫； 氣；氯；一C〇2R4;合氧基；-OH; CN;NH2; NH (Ci-Ca)烷基；N (Ci-Cs) 2 二烷基； 一 CF^ CCi — Ci)烷基；（C2— C4)烯基； (Ci 一 C2)烷氧基；（C3 - C7)環烷基；與苯基；其 中該院基’烯基，烷環基，環烷基與苯基受〇至2個取代 基R11取代，其中Rii獨立選自下列基團之中：F ; C 1 :一 C〇2r4 ; 一 〇H ; 一 CN ; - CONR4eR4b ; -NR4aR4b ; ~NR
C ( = Ο ) R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）-33 · 577888 A7 ___B7___五、發明說明（31 ) -N R 4 a C ( = 0 ) 0 R 4 b ; -NR4aS ( = 〇) pR4b ; ( = 〇) PNR4aR4b ;(Cx — CO烷基（包括二甲基在內），與（（：1一（：4 )烷氧基，其中該烷基與烷氧基各受〇至3個獨立地選自 下列基團之取代基予以取代：氟與氯；（Cl_C2)焼氧 羰基；（CX — C2)烷羰基；（Ci—Co烷羰氧基；而 R13‘b選自下列基團之中：氫；（Cl — C4)院基； (C2 - C4)嫌基；（Cl — C2)焼氧基；（C3—C7 )環院基；C( = 〇) (Cl - C4)院基；S ( = 0)2 (C 1 一 C 4 )院基；與苯基；其中該院基，烯基，院氧基 ，環烷基與苯基受0至2個取代基R11取代，其中R11之 定義爲如上文所示，所不同的是··它是獨立被選出的。 如部份化學式（1 · 1 · 1 )所代表的部份·· 先 閱 讀 背 面 之 注
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構 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1.1.1) 除了別的以外，尙代表單環式的雜環基團，該基團總共含 有5成員基，環上一該成員係氮，而Q係選自氧與硫之中 〇 該雜環基團選自下列群體：噁唑基；噁唑烷基；異噁 唑基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；嗎啉基與噻嗎啉基 含有部份化學式（ )代表之基團的部份化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -34 - 577888 A7 _B7____ 五、發明說明（32 ) 學式（1 · 1 · 0)的部份會導致α區的下列合宜態樣， 彼可用部份化學式（1 · 1 · 3)至（1 · 1 · 9)來表 示：
H3C ch3 (1.1.4) (1.1.5) (1.1.6)
%· 0
0 (1.1.8) α-〇〇-{> ·11!1!!·裝 i — <請先閲讀背面之注意事項再βι本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
_在另一可行的合宜態樣中，該雜環基團係選自下列群 體：三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；以及噻二唑基 〇 α區的另一合宜的態樣可用部份化學式（1 · 1 · 20)至· 1 · 24)來代表： F
V—ch3
6 H3 H3 (1.1.22)
(1.1.20) (1.1.21) 2區部份（在B項下）的另一類似係（取代的）一醯 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- Ϊ線- $77888 A7 B7 "·,ι···^·,·*···ιι,···ι·*··，··，··— 玉、發明說明（33 ) 肢基-芳基或（取代的）-醯胺基-雜環基部份，獨立地 選自數個群體，如下文更詳細的予以描述者。 〇：區的（取代的）一醯胺基一芳基或（取代的）-醯 胺基-雜環基部份的第一類級係那些部份，其中，醯胺基 -芳基或醯胺基-雜環基部份受烷基，烯基，或炔基取代 ，如部份化學式（2 · 0 / 0 )所代表者： R6- ill!1il!裝·！ ί請先閱讀背面之注意事項再0本頁) R27〆 (2.0.0) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中符號、與R4和R6 ;和Α的進一步定義中的m， R7及R8之定義乃如上面部份化學式中所述者的，所不同 者的是：上文列舉的取代基全部獨立選出。 部份化學式（2 . 0 · 0 )中A部份係獨立地選自數 個不同的部份類級的一成員，乃如下文所討論者。如部份 化學式（2 · 0 · 3 )所代表的第一種係本發明的>宜態 樣
(RV (2.0.3) 其中該符號R7 ; R8與m之定義乃如更上文的部份式中所 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36- •線· 577888 A7 B7__五、發明說明（34 ) 述者，所不同的是：上文列舉的取代基全部被獨立選自更 上文的該部份式中取代基選項；且該符號：指示A部 份與部份化學式（2 · 0 · 0)保留的部份連接之點。 部份A進一步的態樣用部份式（2 · 0 · 4)與（2 • 0.5)加以描繪。部份式（2·0·4): (Rl2b)r (2.0.4) 它代表單雜式的雜環基團，係選自下列群體：吡咯基；吡 唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；與嘧啶基。該注意到在 部份式（2 · 0 · 3)的部份中符號R12a與R12b與決 定11123與11121?的存在的記號〃如更上文部份式所 定義者，所不同者的是：|〗'爲0或1且上文列舉的取 代基全部獨立選自更上文取代基選項之中；而且符號：a* "指示A部份與部份化學式（2 · 0 · 0)保留的部份連 接之點。 部份A之進一步態樣乃用部份化學式（2 · 0 · 5 ) 加以描繪：'
!11 丨 J — ! — !裝 I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： ;線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2.0.5) 它代表單環式的雜芳香基團，總共含有5成員，成員之一 係氮且Q選自氧與硫之中，其中該硫隨意地以磺酸根型式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37 - 577888 A7 B7 五、發明說明（35 ) ，一 S ( = 0) 2存在。該雜環基團選自下列群體：噁唑基 :異噁唑基；噻唑基；與異噻唑基；三唑基；三噻基；四 唑基；噁二唑基：與噻二噁基。該注意符號尺138與 R 1 3 b，決定R 1 3 a與R 1 3 b存在的記號、j 〃如更上文 的部份化學式中所定義者，所不同的是> j '爲0或1且 上文列舉於上文的取代基全部被獨立選自更上文該部份式 的取代基選項之中；而且符號-*〃指示A部份與部份式（ 2.0.0)保留的部份連接之點。 該基團1153選自下列基團之中：直接鍵； 一 C ( = 0) — ；與一 S ( = 0) 2 —。本發明合宜實例中 R5a宜爲直接鍵。然而，在R5a爲一 CO —或一 S02 -的場合中，二價部份W1則進一步包括一直接鏈在內。 部份式（2·0·0)中，R27選自下列群體：（
Cl 一 C6)院基；（C2 - C6)嫌基；與（C2 - C6) 炔基；其中包含R27的該烷基，烯基，與炔基可受〇至3 個取代基R 2 8所取代，其中R 2 8選自下列群體：氟；氯； 1!1!!!! i I I <請先闓讀背面之注意事項再本頁) 訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合氧 基 :羥基 9 ( C 1 一 * C 2 )烷基； (C 1 一 C 3 )院 氧 基 9 C (=〇 ) 〇 R 2 9 ；C (=〇 ) (c 1 一 C 4 )烷 基 > 一 S ( =〇） 2 (C 1 一 C 4 ) 院基； 一 C ( =0 ) N R 2 9 R 3 0 . t -NR29 R 3 0 t 一 N R 2 9 C ( = :0 丨） R 3 0 . f 一 N R 2 9 C ( =0 )R 3 0 t 一 N R 2 9 C ( 〇 ) 〇 R 3 0 9 一 N R 2 9 S ( = 〇 ) 2 R 3 0 :和 一 S ( =〇） 2 N R 2 9 R 3 0 ，其中R 2 9 與 R 3 0 獨立 地 選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 577888 A7 一 —____B7_ 五、發明說明（36 ) 自氯與（Cl 一 C4)院基之中。 該W1部份係獨立地選自下列群體：部份化學式（2 · 0.6)至（2.0.16)的二價部份，包括： Λ々.从 (2.0.6) (2.0.7) 々·Λ' Λυ. ilIJ — — — ! — -裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) (2.0.19) (2.0.10) (2.0.11) (?)2 (?)2 R25 ^S\ 會 會 (?)2 人* ΛΧ (2.0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16) 訂· 其中符號：〃指示W1部份與部份化學式（2· 0·0 )中的氮原子相連接的點，而且符號：| 〃指示W1部份 與代表部份式（2 · 0 · 0)保留部份的R27部份連接之 點；並且R 2 5與R 2 6各獨立選自下列群體：氫；受〇或1 個獨立選自氟與羥基之中的取代基取代的（C :一 C2)烷 基；和（Cl 一 C2)院氧基。 該橋連的要素一 N (R4) — W1 —可以構成或可以含 有數種不同的官能基。這些官能基中最重要且最合宜的是 醯胺官能基，它可以被表示成：—NR4 - C ( = 0) —。 其他的官能基型式包括在如部份化學式（2 · 0 · 6)至 --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -39- 577888 A7 157 五、發明說明（37 ) (2 · 0 · 16)所示的範圍內的磺醯胺基與脲基的部份 〇 烷基與烯基基團R27宜包括下列基團：甲基；乙基； 異丙基；叔丁基；與丙烯基（烯丙基）。這些烷基與烯基 基團受0至3個取代基R28取代。在取代基存在的場合中 該取代基宜爲獨立地選自下列群體之中的單取代基：F ;
Cl ； OH； CF3； CH3；OCH3； cn；nhch3 ；N (CHa) 2； NHCOCHa； NCHa (COCHa )與NH2。所以本發明構成a區的合宜態樣部份式（2 · 0 · 0)所示的基團含有如下部份化學式（2 · 0 · 30 )至（2 · 0 · 36)所示的部份，包括： IJI — !!裝 I (請先閱讀背面之注意事項再6本頁) H3C,h (2.0.30)
(2.0.31) h3co
訂·
H3Q (2.0.33) •線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
(2.0.34) (2.0.32)
(2.0.36) 含有0：區的（取代的）-醯胺基一芳基部份的第二類 級係那些部份，其中，基因的醢胺基一芳基部份受一（環 烷基）或-烷基（環烷基）予以取代，如部份化學式（2 • 1 · 0 )所代表者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •40- 577888 A7 B7 五、發明說明（38 ) R6- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /1 (2-1.0) 其中；A ; W1 ;符號、與R4 ; R5a ; R6 ;以及A的 進一步定義中的m，R7與R8等之定義乃如更上文的部份 式列述者，所不同的是：上文所列舉的取代基全都獨立地 選自更上文的取代基選項之中。R32係獨立地選自下列群 體：一（CH2) n - (C3— C7)環烷基，其中η選自〇 ，1與2之中的整數；η爲〇的則該（C3 — C7)環烷基 的α碳原子受（Cx — Ci)烷基或苯基取代，其中該烷基 或苯基受CH3，OCH3，OH或NH2之中的1或2個 所取代；η爲1或2的場合中，產生的甲撐或乙撐基團受 下列基團取代：F ; Cl ; CN;NH2; N (CH3)2 ；Ο Η ； 0 C Η a ； (Ci — Ca)烷基；或苯基。必須提 及的是：包含R32的基本的（C3 - C7)環烷基也會受0 至3個取代基R28所取代，其中R28之定義乃如上文部份 式（2 · 0 · 0)的R27基團取代基所界定者，所不同的 是它是獨立被選出。 在R32範疇內具代表性的環烷基與烷基環烷基包括： 環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環丙基甲基；環丁基 乙基；環戊基丙甲基；以及環戊基甲基。這些環烷基與烷 基環烷基更合宜單取代基包括：F，C 1與CN，尤其 請 先 間 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 裝 訂 錄 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 · 577888 A7 B7 五、發明說明（39) OH ; 〇CH3 ;與NH2。因此α區合宜態樣的如部份化 學式（2·1·〇)所示的群體包括部份化學式（2·1 • 3)至（2.1.10)。
(2.1.3)
(2.1.4)
(2.1.5)
(2.1.6)
(2.1.8) (2.1.9) (2.1.10) <請先閱讀背面之注意事項再UI本頁： 裝 訂： α區（取代基）一醯胺基-芳基部份的第三類級係那 些部份’其中，基團的醯胺基一芳基部份受芳基一與受部 份式（2·2·〇)的雜環基取代的一醯胺基一芳基部份 所取代 R- :RS· R-/W1 (22.0) 其中A iW1;符號與R4 ; R5a ; R6 ;和A的定義 中的m ’ R7與r8等之定義乃如上文所陳述者，所不同的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公芨）· 42 - 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明（40 ). 是：上文列舉的取代基合部被獨立選出。 R35部份選自下列群體：苯基；呋喃基；四氫呋喃基 ;四氫吡喃基；丙撐氧基；噻嗯基；吡咯基；吡咯烷基； 噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；咪唑基；咪唑啉 •基；吡唑基；吡唑啉基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基； 吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；吖 丁啶基；嗎啉基；對噻嗪基；吲哚基；異吲哚基；3 Η -吲哚基；吲哚滿基；苯並〔b〕呋喃基；2.，3 —二氫苯 並呋喃基；苯並噻嗯基；1H -吲唑基；苯並咪唑基；苯 並噁唑基；苯並異噁唑基；苯並噻唑基；苯並噁二唑基； 喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；哇唑啉基；與喹噁啉基。 R35宜爲：苯基；吡咯基；噁唑基；咪唑基；吡啶基 :咪啶基；三唑基；吲哚基；苯並咪唑基；苯並三唑基； 喹啉基；噻嗯基；糠基；苯並呋喃基；噻唑基；噁唑基； 異噁唑基；噁二唑基；和苯並噁唑基；和苯並噁二唑基。 最宜爲：四氫吡喃基；丙撐氧基，吖丁啶基與四氫呋喃基 。R 3 5基團、受3個取代基R28取代，其中R28如上文指 定的，唯被'獨立選出。在R35範疇內的芳基和雜環基包括 :苯基；吡咯基；咪唑基；吡啶基；噁唑基；呋喃基；與 苯並呋喃基。這些基團的單取代基或雙取代基宜包括： 一 CN; — F; — Cl ; — CONH2 ί ~~CH3 ί —CF3;和一OCH30 於是，α區合宜態樣的如部份化學式（2 · 2 · Ο ) 代表的基團包括部份化學式（2 · 2 . 3)至（2 · 2 · 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公«) -43· -------------- -裝 i· <請先閱讀背面之注意事項再#本頁) 訂！ ;線· 577888 A7 B7 五、發明說明（41 ) 14) π
(2.2.5)
0
F
(2.2.8) (2.2.7)
請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再本叙 頁 訂 ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔/9區〕被認爲位於本發明被描繪出的分子之左端， 並且包含介於上述的α區與後述的r區之間的橋連要素。 /3區的烷基橋連要素包含如部份化學式（3 . 0 . 0 )所示的部份： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 - 577888 A7 B7 五、發明說明（42 ) f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3.0.0) 其中符號代表如部份化學式（3 · 0 · 0)所示的院 基橋連要素部份與如化學式（1 )所代表的抑揚調節劑化 合物的α區連接之點；而符號I—#代表部份化學式（3 • 0 ·· 0 )所示的烷基橋連要素部份與如化學式（1 )所 示的抑揚調節劑化合物的Τ區連接之點。取代基R4()與 R41皆獨立地選自下列群體：氫；（Cx — Cs)烷基（包 括二甲基）；羥基；和（Ci-Cs)烷氧基；若R4〇與 R41只有1者是（Ci — Ca)烷氧基或羥基，則R4G或 R41的另一者係選自氫與（Ci 一 C2)院基（包括二甲基 在內）等中。 於是，尺4〇與1^41可以是氫；甲基；乙基；二甲基； 也就是兩個甲基基團連接到R4C)或R41所連接的單一碳原 子上；羥基；甲氧基；乙氧基；或丙氧基。 部份化學式（3 · 0 · 0)所示的烷基橋連要素的若 干代表性實'例包括下面如部份化學式（3 · 0 · 1 )至（ 3 · 0 · 7.)所代表的部份： ru 々· CH,
OH OCH, OCHa 々々 ch3 ch3
(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.5) 在本發明抑揚調節劑化合物最合宜的態樣中，R 4 〇與 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 45 -------------- -裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再I®本頁) 訂： ··線· 577888 A7 B7 五、發明說明（43 ) R41皆是氫，且部份化學式（3 . 0 · 0 )代表的烷基橋 連要素是未取代的乙撐。合宜態樣中存在著單一的甲基， 羥基，或甲氧基取代基存在而導致形成諸部份式（3 . 0 • 8)至（3 · 0 · 10)所示的烷基橋連要素： CH3 h3c ch3 (3.0.8) (3.0.9) (3.0.10) 〔r區〕/ 含選自如部份化學式（4 · 2 · 0)所示的氮 〆，.’ 雜I：環部份：
0 ϋ ϋ ϋ ·1 ϋ Jv ·1 1 ϋ §§ ϋ ϋ I · I I {請先閱讀背面之注意事項再t本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4.2.0) 其中“ + ”係符號它代表如部份化學式（4 · 2 . 0 )所代 表的部份與如化學式（1 )所代表物化合物之yS區連接之 點，且“”係符號，它代表與5區連接之點。取代基 R51係不存在或係選自下列群體中：受0或1個獨立選自 (Ci—C.2)烷氧基和一 C〇2R4 (其中R4如前所述） 之中的取代基取代的（Ci — Ca)烷基；且—0 ;該了解 在取代基R51存在的場合，部份化學式（4 · 2 · 0)的 氮原子係成_型式。 如部份化學式（4 · 2 · 0)所代表的部份的W4係代 表橋連接要素且可爲直接鍵或可選自部_.份化學式（4 . 2 • 1 )至（4 · 2 · 6 )所代表的部份之群體： h2 h2 /C、 /c、c〆 H2 (4.2.1) (4.2.2) (4.2.3) tl: •錦· 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -46- 577888 A7 B7五、發明說明（44 )
(4·2·4) (4^5) (4.2.6) R 5 2係選自：氫；苯基；受0或1個獨立選自（Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 C2)院氧基和一 CO2R4 (其中R4如同前述）等中的 取代基取代的（C i 一 C 4 )烷基；（C3—c6)環院基； —C 0 2 R 4 ! (Cl—C2)院氧基幾基；—Q; -C ( = 0) NR4aR4b；-S ( = 0)P(Cl-C4) 烷基；和（Ci—Cz)烷基羰基。 下標“ k ” ， “ 1 ”和“ m ”各選自〇 , 1 , 2和3 等中的整數。 部份化學式（4 · 2 · 0 )的合宜態樣中有兩個碳原 子介於連接5區之點和部份化學式（4 · 2 · 〇)所代表 的部份與Θ區連接的氮原子之間。無論k，1和m的定義 爲何’以保持此關係爲宜。 部份化學式（4 · 2 · 0 )之合宜態樣包括部份化學 式（4.2· 16)至（4·2·27)在內。處線代表 連接之點。茲將部份化學式（4 · 2 · 0)的一些等位體 描述於下：
(4.2.16) (4.2.17) (4.2.18) 4.2.19) (4.2.20) (4.2.21) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 裝 頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) · 47 · 577888 A7 B7 五、發明說明（45
Ms
(4.2.22) (4.2.23) (4.2.24) (4.2.25) (4.2.26) (4.2.27) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R52基團係選自：氫；苯基；受0或1個獨立地選自 (C 1 一 C2)院氧基和一 0 O2R4等中的取代基所取代的 (Ci 一 C4)焼基；（C3 - C6)環垸基；C ( = 0)( Cl—C4)院基；S ( = 0) 2 (Cl - C4)院基；—0 C ( = 0) NR4aR4b ； - S ( = 0 ) p ( C 1 - C 4 )院基；和（Cl—C2)院基_基；其中R4 ; R4a與 R4b如同前述，所不同的是：它是獨立被選出。一般而言 較偏好氮原子沒有被取代者（即R52爲氫），但是他的合 宜態樣還包括：R52爲甲基，羧酸甲酯，甲基羰基，或— 0。季成鹽亦被提供。 取代基R51宜不存在。 〔（5區〕構成如化學式（1 )所代表的化合物之右端 ，且直接與前述的7區連接。5區包含三種不同的基團： 二環式雜環^受取代的醯胺和單環式雜環，皆於下文詳加 描述。 A項所列部人分之第一種基團含有部份化學式（5 · 0 · 0)至（5 · 0 · 1 0)所代表的含兩個氮原子之五 節雜環部份： ilij!i!裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂： ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •48· 577888 A7 B7 五、發明說明（46
A
*、N’N<^R61h *、n’n<^r64· RM/~^R65h R61i/^_^ R65, (5.0.7) (5.0.8)
(5.0.2)
r. (5.0.10) 0 )至（5 (5.0.9) 其中符號“ + ”指示如部份化學式（5 · 0 0 . 10)所代表的部份與r區連接之點。 部份化學式（5 · 0 · 0)至（5 · 0 · 10)之雜 環基之中的兩個氮原子之一者受R6Qb至R6'，R6% 和R 6 13 ^所取代，這些取代基係選自下列基團之中：氫； 一 C 〇 2 R 4 ; — C (=〇）N R 4 a R 4 b ;
S ( = Ο ) p N R
R
(其中R 4 ; R 4 a與R 如同 i!!J!!!裝·1 <請先W讀背面之注意事項再本頁) 訂· i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前述，所不同的是它是被獨立選出）；e〇; ( C 1 - C 2 )烷基羰基；一（CX—C4)烷基；一（CH2) η — (C3 - C7)環烷基；一（C2 - C3)烯基； 一（CH2)n —（苯基）：和一（CH2)n-(HET1 )，其中η係選自0，1和2等中的一整數；其中該（Cx _C4)烷基，烯基，環烷基，苯基，和HETi基團受0 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49- 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 ) 至3個取代基R66所獨立取代。 符號“HETi”意指選自下列群體之中的雜環基：噻 嗯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡地基， 噁二唑基，噻二唑基基，三唑基基，吡啶基，吡嗪基，噠 嗪基，嘧啶基，對噻嗪基，嗎啉基。雜環基Η E T i係直接 被連接或係透過烷撐橋（以“一（CH2) n — ”代表，η 係選自0，1與2等中的一整數）而被連接。定義R6°基 團之一的雜環基，或烷基，烯基，環烷基或苯基相繼受取 代基R 6 6所取代。R 6 6基團係選自下列群體：一 F ; 一 Cl ;—〇H;—CN;—C( = 0)0R68; 一 C ( = 〇）NR68R69; - NR68C ( = 0) R69; -N R 6 8 C ( = 〇）OR69; -N R 6 8 S ( = 0 ) 2 R 6 9 ； - S ( = 0) 2N68R69 ： (Cl 一 C4)院基（包括—甲基在內）^和（Cl 一 C4) 烷氧基，其中該烷基和烷氧基各受3個獨立選自F和C 1 ;(Ci — C2)烷氧基羰基；（Ci — Cs)烷基羰基；和 (C i - C 2 .)烷基羰氧基等中的取代基所獨立地取代。取 代基R68_R69係相繼選自氫和（Ci—Ca)烷基等中 。最合宜的如化學式（1 )所代表之化合物中，這些氮原 子會受氫或甲基所取代。 保留取代基： R 6 1 , _ ; R 6 1 d ； R 6 1 e ；R 6 1 h 至 R 6 1 1 ； R 6 4 a 至 R 6 4 1 ，R 6 5 a M R 6 5 〇 ，和 R 6 5 g R 6 5 i各係獨立選自下列群體：氫；〇 Η ; C F 3 ; 一 CN (Ci - C3)院氧基；一 C ( = 0) OR4 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- --!IJi·裝·！ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂. •線- 577888 A7 五、發明說明（48 ) - C ( = 〇) NR4aR、； —NR、R4b ; -NR4aC (>〇) R、； 一 NR4aC (==〇) 〇R4b ;-NR4aS ( = 0)PR4b;和 一 S ( = 〇) PNR4aR4b (其中 R4 ; R4a 與 R4b 如同 則江）’ （Ci — C4)院基一（C H2) n —（C3 — C7)環院基〜（c2—c3)烯基；- (ch2) n -（苯 基）·；和一（CH2)n —（HET!)，（其中η係選自 0 ’ 1與2等中的一整數，ΗΕΤ!包括前述的取代基）。 前述隨意被取代的部份化學式（5 . 〇 . 〇) 至（5 · 0 · 1 〇)的單環式雜環部份之合宜態樣包括部 份化學式（5·〇. 15)至（5.0.30): (請先閲讀背面之注意事項再0本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(5.0.19)
•、Q 〇
Ϊ
t·· --勒. ch3 (5.0.16)
(5.0.21)
(5.0.26) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 577888 A7 B7 五、發明說明（49 ) (5.0.27)
«3 K
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5.0.29) (5.0.30) 合 宜 的 部份化學式（ 5 • 〇 · 0 )至（ 5 • 0 , .1 0 ) 部份的 副 類級，其中R 1 5 4 丨至 R 6 4 C，R 6 4 8 至R 6 i 4 . 9 R 6 5 a 至 R 6 5 c，和 R 6 5 ,至 R65i乃根據把成對命名的相 同 下 標 連 同 部份化學式（ 5 • 〇 · 0 )至（ 5 • 0 . .1 0 ) 所 代 表 的 部份的保留部份i 引導在一起的方 法 而形成含 有 苯 並 咪 口坐 基 ，嘌呤基（即 咪1 Φ並嘧啶基）； 或 咪唑並吡 陡 基 的 稱合 二 環系統。前述 的j 阔合二環系統也 受 到達Σ J個 選 白 下 列 群 體 中的取代基R 6 6 所隨意取代：F ； C 1 ； ► α 氧 基 — 〇 Η 一 C N ; ( C ： L — C 2 ) ; 一 C F 3 * — C ( — 〇 )0 R 6 8 ;- C (=〇 ) N R 6 8 R 6 9 · 9 一 N R 6 8 R 6 9 ; - N R 6 8 C (=0 ) R 6 9 » 一 N R 6 8 C (=0 ) OR 6 9 一 N R 6 8 S (=0 ) 2 R f )9 :和 — S ( = 〇 )2 N R 6 8 R 6 9 ，其中R 6 8和 R 6 ;9各係選 白 氫 和 ( C 1 ， ，（：2 )烷基等 中 〇 本 型 的 部份化學式（ 5 • 0 · 0 )至（ 5 • 0 . • 1 0 ) 所 代 表 的 部份的合宜態 樣: 肢描述成如下的部 份化學式 ( 5 • 0 • 3 5 )至（5 · 0 · 4 7)： ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再Ur本頁) •錦· 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52 577888 A7 B7 五、發明說明（50 )
(5.0.37)
B H,C^.¾ (5.0.35) (5.0.36) 9H3 Ό (5.0.38) (5.0.39)
(請先閱讀背面之注 ch3 (5.0.40) (5.0.41) (5.0.42) (5.0.43)
X
-CH,
意Ϊ再鲁本頁) 菜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ k (5.0.44) (5.0.45) (5.0.46) (5.0.47) 定義出化學式（1 )所代表的化合物之6區之部份（ B項）的另一類級係受取代的醯胺，氨甲酸酯或脲（包括 由烷基，環烷基和烯基取代基，和芳基及雜環基取代基組 成的副類級）。第一個副類級包含如部份化學式（5 · 1 • 0 )所代表的部份： /R73 •-N W5—R77 其中符號“ ”如同前述；R 7 :且W 5係選自如部份化學式（5 1 2 )所示的部份： (5.1.0) 係氫或（Cl 一 C2)院基 1 · 1 )至（5 · 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -53 t]· •鳑· 577888 A7 B7 五、發明說明（51)Λ Λ;
(5.1.3)
(5.1.2) 人·人γ Λ Μ (5.1.4) Ο (5.1.5) (5.1.6) (5.1.7) 'V A,. AX A〜. (5.1.8)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5·1·9) (5.1.10) (5.111) (5.1.12) 其中符號“”指示如部份化學式（5 ·丨 ,、=, 1 · 1 )至（5 • 1 · 1 2 )所代表的W 5部份和部份化擧3 ( 5 χ 0)中的氮原子連接之點，且符號指禾W5部份與 R77連接之點。取代基R74與R 75係獨立地選自下列群 體丨氫；受0或1個獨立選自OH的取代基取代的（Ci_ C2)院基；和（Cl 一 C2)院氧基。 R77基團係選自下列群體：（Cx — Co院基；（ C2 - C6)嫌基；和一（CH2) n — (C3—C7)環院 基，其，中η爲〇，1或2，並且該院基，烧基，炔基和環 烷基受0至3個取代基R78所取代，R78係選自：合氢某 t — 〇 Η ;(C 1 一 C 2 )烷基；（C 一 C F 3 ；-C ( = 0 ) OR79; 一 C ( = 0 ) N R 7 9 R 8 〇 ; 一 n R 7 -N R 7 ! 9 C ( = 0 ) R 8 0 ； - N R ;一 N R 7 9 S ( = 0 ) 2 R 8 0 ;和 R C ( = 0 ) 〇 R 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公藿） -54- • mllllllllla · I . <請先闓讀背面之注意事項再H本頁： 訂！ 線· 7"888 Α7 Β7 jBL、 發明說明（52)
Ο ) 2 N R 7 9
R 8 0 其中R79與R8。各爲氫或 因此，5區 C i 一 C 4 )烷基 如化學式5·1·0所示的基團宜包括：脲與醯胺。 以氨甲酸酯最爲合宜。 含有R77之烷基與烯基基團宜包括：甲基；乙基；異 丙基；叔丁基；和丙烯基（烯丙基）。該烷基與烯基受0 至3個前述的取代基R78所取代。在取代基存在的場合中 ’取代基宜爲選自下列群體的單一取代基；一 0H ;
CF3; - CH3; — 〇CH3;和一NH 的合宜態樣如部份化學式（5 . 1 · 0 )所示的基團包括 部份化學式（5.1.15)至（5.1.22): (請先閱讀背面之注意事項再—本頁) 訂： h3c Η / k 0 (5.1.15) h3c CH， η /CH3 /ΝΗ ο * ο (5.1.17) (5.1.18) --線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 QΜ〇 (5.1.19) (5.1.16)
界定8區的受取代的醯胺，氨甲·酸酯或脲的部份的另 一副類級包括芳基與雜環基取代基。該第二副類級含有如 部份化學式（5 · 2 · 〇 )所代表的部份： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >c 297公釐） -55- 577888 A7 B7 五、發明說明（53) R73 -N W6—R82 (520) 其中符號；R73;和w5之定義如上文部份化學式（ 5 . 1 . 0 )所述；且在W 5的場合中符號“ ”如化學式 (5 · 1 · 〇)所述。該R82基團係選自下列群體：苯基 :肉啉基；呋喃基；噻嗯基；吡咯基；噁唑基；異噁唑基 :噻唑基；異噻唑基；咪唑基；咪唑啉基；吡唑基；吡哗 啉基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基； 噠嗪基；嘧啶基；對噻嗪基；吲哚基；異吲哚基；吲哚滿 基；苯並〔b〕呋喃基；2，3 -二氫化苯並呋喃基；苯 並〔b〕苯硫基；1H -吲唑基；苯並咪唑基；苯並噻唑 基；喳啉基；異咱啉基；酞嗪基；喹唑啉基；喹噁啉基。 含有R82之芳基或雜環基基團受3個取代基R78所取代（ R 7 8如同前述）。因此本發明化合物的合宜態樣包括部份 化學式（5·2·1)至（5·2·10): — — — — — — — — — —— — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再|ϋ本頁) 訂· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο (5.2.3)
Ο (5.2.4)
(5.2.5) och3 OCH,
Ο CH, (5.2.6) (5.2.7) (5.2.8) (5.2.9) (5.2.10) 界定化學式（1)所示化合物的5區之部份（C項） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 577888 A7 _B7五、發明說明（W 的另一類很含有受取代的雜環基部份的二個副類級。該雜 環基部份的第一副類級（C · 2 ·項）係選自部份化學式 (5 .3.0)所代表的環雜基中：
其中符號”指示部份化學式（5 . 3 . 的點；Q爲N，0或S ;且R9()a與r9〇 (5.3.0) 0 )與7區連接 b係獨立選自下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 歹！1群體：氫，一（Cl 一 C2)院基經基；一（Cl_C4) 烷基；一（CH2) n- (c3 - C7)環烷基；一（c2 -C3)烯基；一（CH2)n—(苯基）：與 -(CH2) η- (ΗΕΤι)，其中 η 係選自 〇 ，1 和 2 等中的一整數。再者，j之定義如同前述，所不同的是： 它被獨立選出。j較宜爲0，取代基R9C)b不存在。不過 本發明的合宜態樣也包括j爲1且R 9 Q b爲甲基的態樣。 雜環基Η E T 2可獨立地選自下列群體：噻嗯基；噁 唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡唑基；噁二唑基 :噻二唑基、三唑基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基 ;對噻嗪棊；嗎啉基。 上文提到的烷基，烯基，環烷基，苯基及雜環基受到 至多3取代基R91隨意取代，R91係獨立選自下列群體： F，C1 ;—C( = 0)〇R93;合氧基一 〇Η; - CN » C ( = 0 ) (Ci—C4)焼基 ’S( = 0)2(Ci — C4)烷基；一 CONR93; - NR93R94 -； -!_!!-裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再本頁： 訂· Ϊ線· 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -57- 77 A7 _B7___ 五、發日月說明（岣 -N R 9 3 C ( = 0) R94 ; - NR93C ( = 0) OR94 ;-NR93S ( = 0) 2R94 ; 一 S( = 0)2NR93R94; (Cx—Ca)烷基（包括二 甲基在內），與（Ci — Ca)烷氧基，彼等各受1至3個 獨立選自下列群體的取代基所取代：氟與氯；（Ci — Ca )烷氧基羰基；（CX — C2)烷基羰基；和（Ci — Cz) 烷基羰氧‘，其中R93與R94各獨立選自氫與（Cx-C 2 )烷基之中。 構成部份化學式（5 · 3 · 0)所示部份的一部份的 雜環基可以爲五一節單環基團，含有二個以上的N，0或 S，例如：噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；三唑 基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；與噻二唑基。 合宜的態樣包括化學式（5 · 3 · 5 )至（5 · 3 · (請先閱讀背面之注意事項再本 裝 頁) 訂！ 9
(5.3.8) --線· Ν (5.3.9) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 於是，下面是包含根據部份化學式（5 · 3 · 0)來 定義出（5區的部份的本發明化合物的合宜態樣，乃如部份 化學式（5 · 3 · 15)至（5 · 3 · 26)所示者： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 577888 A7 B7 五、發明說明（56)
CH， μ
crN cr (5.3.15) (5.3.16)
(5.3.19) CHi
nhso2ch3 N- (5.3.22)
(5.3.23) 定義出5區的部份（在C · 2 ·項下）的第二副類級 可選自如部份化學式（5 · 4 · 0 )所示的部份： -----------I!裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(5.4.0) 如上文所定義者，所不同的是： 它是獨立選出的。 雜環基可與化學式5 · 3 · 0中的雜環基相同，唯該 氮原子是相連接的點。於是，化學式（5·4·5)至（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 59· 577888 A7 B7 五、發明說明（5?) 5 · 4 · 8 )如下： R90
(5.4.5) (5.4.6) (5.4.7) 下面5區的合宜態樣乃部份化學式（ 至（5 · 4 · 1 7 )加以代表：H,Q /^N 4 (5.4.8) 10) h3Q /^N ·—N I h3c (5.4.10) cr !!1111* 裝·！ (請先Μ讀背面之注意事項再本頁) \^N (5.4.11) (5.4.13) h3c ,n々n h3c <y.' (5.4.12)
訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5.4.14) (5.4.15) (5.4.16) 本發明化合物可以酸類，酯類 式加以利用。利用依據此藝中眾所 的有機和無機的酸與鹼所衍生出的 式的化合物也在本發明的範疇中。 接受的鹽”意圖表示含有以鹽類型 )化合物的活性組份，尤其在該鹽 以改良的藥物動力學（當與游離型 鹽類型式相比較時）的場合中爲然< 該活性組份的藥學上可接受的 (5.4.17) 或其他的化學衍生物型 周知的方法由各式各樣 藥學上可接受的鹽類型 本文所用的“藥學上可 式被利用的化學式（1 類型式賦予該活性組份 式或其他先前揭露過的 ) 鹽類型式也可以一開始 •線· 本紙張尺度適吊中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -60· 5717888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明說明（岣 就賦予活性成份以所需的藥物動力學生質，該性質先前未 爲活性成份所擁有，且就體內之活力而言，甚至會正面地 影響藥學動力學。 會受到正面影響的該活性組份的藥物動力學性質包括 :例如越過細胞膜以傳輸該活性組份的方式*它接著會直 接且正面地影響該活性組份的吸收，擴散，生物轉化作用 或排泄。固然該藥學組成物的投服途徑是重要的且各式各 樣的解剖學的，生理學的與病理解剖學的因子能嚴重影響 生物利用率，但該活性組份的溶解度經常取決於被利用的 特殊鹽類型式的特性。再者，水溶液可提供受治療的患者 身體最快速地吸收該活性組份，然而脂質溶液與懸浮體， 以及固體劑量形式則造成較慢的吸收。基於安全，便利及 經濟的理由，經口攝食該活性成份是最合宜的投服途徑， 唯口服劑量型式的吸收會受下列的反影響：物理特性（如 極性），由胃腸粘膜的刺激所導致的嘔吐，由消化酶及低 酸鹼値所造成的破壞，在食物或其他藥物的存在下造成的 不規則吸收或推進，以及由酶所造成之粘膜，腸菌族，或 肝的代謝崔用。把該活性組份調和入各種的藥學上可接受 的鹽型式之中的結果可以有效克服或減輕一種以上上文列 舉的遭遇口服劑量型所遭遇的吸收的問題。 眾所皆知的藥學上可接受的鹽包括（但不限於）：乙 酸鹽：己二酸鹽，藻朊酸鹽，門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯 礎酸鹽，唄斯酸鹽（besylate)，酸式硫酸鹽，丁酸鹽，棒 檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊丙酸鹽，二葡糖酸 --------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再β本頁) 訂· •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 __五、發明說明（岣 鹽，十二烷硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡糖庚酸鹽， 葡糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半丁二酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽 ，己酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸化物，氫溴化物，氫碘化物， 2 -羥基乙磺酸鹽，異乙烯磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖醛酸鹽 ，馬來酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，2 —萘磺酸鹽，菸鹼 酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，油酸鹽，帕馬酸鹽（pamoate ), 果膠酯酸鹽，過硫酸鹽，3 -苯丙酸鹽，膦酸鹽，苦味酸 鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，水楊酸鹽，磷酸鈉，硬脂酸鹽， 丁二酸鹽，硫酸鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫代氰酸 鹽，硫代蘋果酸鹽，甲苯磺酸鹽與十一烷酸鹽。 本發明化合物的鹼鹽包括（但不限於）：銨鹽；鹼金 屬鹽（如鈉與鉀）：鹼土金屬鹽（如鈣與鎂）：帶有有機 驗（如二環己胺，甲基葡糖胺（meglumine )，N —甲基一 D -葡糖胺，三經甲基一甲胺（tromethamine ))的鹽類 ，與帶有氨基酸（如精氨酸，賴氨酸等）的鹽類。包含齡 性的含氮基團的本發明化合物可受下列藥劑予以成季級化 :(Ci—Ca)烷基鹵化物（例如甲基，乙基，異丙基和 叔丁基的氯化物，溴化物和碘化物）；二（C ζ — C 4 )烷 基硫酸鹽（例如二甲基，二乙基和二戊基的硫酸鹽）；（ <：1()一（：18)烷基鹵化物（例如癸基，十二烷基，月桂基 ，十四烷基和硬脂醯的氯化物，溴化物和碘化物；以及芳 基一（Ci — Ce)烷基鹵化物（例如苄基氯和苯乙基溴） 。這些鹽類容許本發明的水溶性及油溶性的化合物的製備 !!!·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（69) 在上文列舉的合宜藥學上可接受的鹽類中包括（但不 限於）：乙酸鹽：唄斯酸鹽（besylate )，檸檬酸鹽，富馬 酸鹽，葡糖酸鹽，半丁二酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸化物，氫 溴化物，異乙烯磺酸鹽，扁桃酸鹽，甲基葡糖胺，硝酸鹽 ，油酸鹽，膦酸鹽，特戊酸鹽，磷酸鈉，硬脂酸鹽，硫酸 鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫代蘋果酸鹽，甲苯磺酸 鹽，和三羥甲基一甲胺。 在本發明化合物含有一種以上的能夠生成這些藥學上 可接受的鹽類的基團的場合中。多種鹽類型乃被包括在本 發明範疇中。典型的多種鹽類型式的實例包括（但不限於 ):酒石酸氫鹽，雙乙酸鹽，富馬酸氫鹽，雙甲基葡糖胺 ，二磷酸鹽，二鈉，和三鹽酸化物。 本發明化合物可予單獨投服，但一般會以同一種以上 的合適的藥學賦形劑稀釋劑等以混合物型式予以投服，此 等佐劑之選擇乃取決於意圖之投服途徑及製藥實務。 舉例來說，如化學式（1 )所示化合物可以以下列形 式予以口服或舌下投服：藥錠，膠囊，卵體，酏劑，溶液 或懸浮液，其中可含有香料或著色劑，供立即或控制式釋 出的應用。 這些藥錠可含有賦形藥，如微晶型纖維素，乳糖，檸 檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣與甘氨酸；崩解劑，如澱粉（ 宜爲穀類，馬鈴薯或樹薯），藻朊酸和特定絡合矽酸鹽， 以及製粒粘合劑（如聚乙烯哌咯烷酮，蔗糖，明膠和金合 歡膠）。此外，還可包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂，十二烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -63- ： ---— — — — —--!·裝 i — (請先閲讀背面之注意事項再HI本頁) 訂！ •線· 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明說明（61) 基硫酸鈉和滑石。 相似型態的固體組成物亦可予當作明膠膠囊中的塡充 劑。關於這一個，合宜的賦形劑包括：乳糖或牛乳糖以及 高分子量聚乙二醇。就含水的懸浮液及/或酏劑來說，化 學式（1 )所代表的化合物可與多種的甜味劑或香料，著 色劑或染料混合，可以與乳化劑及/或懸浮化劑和與稀釋 劑（如水，-乙醇，丙二醇與甘油，和彼之混合物混合）。 也可以把如化學式（1 )所代表的化合物可予以腸胃 外注射，例如：靜脈內注射，腹膜內注射，鞘內注射，心 室內注射，胸骨內注射，顱內注射，肌內注射或皮下注射 ，或可用浸劑法予以投服。化學式（I )代表之化合物最 好以無菌水溶液型式予以投服，彼可含有其他物質（例如 足量的鹽類或葡萄糖），俾使無菌含水溶液與血液等呈滲 壓。若是必要，應把該含水溶液適當地緩衝（宜緩衝至 PH値自3至9)。利用精於此藝的人所周知的標準藥學 的方法，可輕易在無菌的條件下製得合適的腸胃外投服調 和物。 就給病人口服和腸胃外投服而言，如化學式（1 )所 代表之化合物的每日劑量水平經常會在1 # g/k g至 2 5mg/kg (以單一劑量或分次劑量的形式）。 因此，化學式（1 )代表的化學式的藥錠或膠囊可含 有0 · 05mg至1 · 〇g的活性化合物，視其需要，供 一次或二次以上投服。無論如何醫師會決定最適合任一個 別病人的實際劑量，且劑量會隨年齡，體重和個別病人的 1!!!!·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64 - 577888
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（62) 反應而改變。上面的劑量係平均案例示範。當然，在個別 案件中，會有較高或較低的劑量範圍，而此等案例係在本 發明範疇內。 化學式（1 )所代表的化合物亦可予以鼻內投眼或吸 入，而且以乾粉吸入劑或以氣溶膠噴霧方式，利用合適的 推進劑（例如二氯二氟甲烷，三氯氟代乙烷，二氯四氟乙 烷，氫氟焼"（如1，1，1，2 —四氟乙烷（ H F A 1 3 4 a ))，二氯化碳或其他合適的氣體），由 加壓容器或噴霧器方便地予以遞送。在加在的氣溶膠場合 中，可以利用加裝閥來決定劑量單位，予以測定劑量單位 。加壓的容器或噴霧器可內含有該活性化合物的溶液或懸 浮液（例如把乙醇和推進劑的混合物當作溶劑使用），它 還可以含有潤滑劑（例如三油酸山梨糖醇酐）。吸入器或 吹藥器中使用的膠囊和藥筒（例如用明膠製成）可予調和 成含有如化學式（1 )所代表的化合物和適當的粉末基底 (如乳糖或澱粉）的粉末混合物。 氣溶膠或乾粉調和物宜予以調理使得每一要投服給病 人的計量的劑量或“鬆脹量” （P u f f )含有2 0 // g 至2 Omg的如化學式（1 )所代表的化合物。氣溶膠內 之活性成份之每日總劑量宜在2 0 // g至2 Omg的範圍 內，於當日以單一次劑或通常，多次劑量方式投服。 或者，式（I )化合物可以用拴劑或子宮托的形式予 以投服，或是用洗劑，溶液，乳霜，軟膏或粉劑的形式局 部施用。也可以利用皮膚貼布導入皮膚方式投服式（1 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公* ) - 65^~ 請先閱讀背面之注意事項再Alt本頁) 裝 訂· 線· 577888 A7 — __ B7 五、發明說明（6习 化合物。也可以利用眼內途徑，特別是治療眼睛的神經疾 病投服式（I )化合物。 就眼科用途而言該化合物可予調合成等滲壓的調整過 P Η値的無菌生理食鹽水微細懸浮體，或宜予調合成等滲 壓的調整過ρ Η値的無菌生理食鹽水的溶液，隨意地滲合 與防腐劑（如氯化苄烷鎗‘）。就局部施用於皮膚而言，式 (1 )化合物可予調和成一適宜的軟膏，此軟膏係使活性 化合物懸浮於溶解於（例如）下列的一種以上的混合物而 得之適當軟膏：礦物油，凡士林油，白凡士林，丙二醇， 聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物，乳化蠟與水。或者，可把 該活性化合物溶解或懸浮於（例如）下列的一種以上的混 合物中以調和成合適的洗劑或乳霜：礦物油，單硬脂酸山 梨糖醇酐，聚乙二醇，液體石蠟，聚山梨酸酯60，十六 酯蠟，十六醇，2 -辛基十二烷醇，苄基醇與水。 本文中描述的如化學式（1 )所示的化合物擁有生物 活性，致使能抑揚調節C C R 5趨化性原漿致活素受體活 性及抑揚調節由該活性所引起或與該活性有關的致病過程 ，此致病g程係隨後被C C R 5受體和其配位體仲介者。 本文使用的“抑揚調節CCR5趨化性原漿致活素受體活 性”意指涉及C C R 5趨化性原漿致活素受體及其配位體 的基本生理程序及手段的運作。在本意圖的範疇內包括全 部的CCR5受體型及CCR5受體副型，而不論是在個 別病人的任何組織中所發現之該型或副型，以或在含有該 型及副型會居處的組織的細胞的成份之中或組份之上者。 ·!1!1!裝 ί — {請先閲讀背面之注意事項再β本頁) 訂： --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -66· 577888 A7 ____B7 五、發明說明（64) 最常見的是，C C R 5受體位於特定細胞型（如單核細胞 )的細胞膜上。C CR 5受體與彼自然結合的各種內源配 位體一道參與及界定發信號徑道，此作用徑道乃構助於受 體施加於生物劑（如趨化性原漿致活素）進出重要細胞與 姐織的影響力來控制重要細胞及組織機能。 C C R 5受體及其配位體的基本機能可受到許多方式 抑揚調節，"'而本發明的範疇不侷限於任一個別實在或假設 的途徑或過程。因此，CCR5趨化性原漿致活素受體活 性的抑揚調節作用預期的意義包括被導入受治療的病人的 合成衍生抑揚調節劑（如本文所描述的式（1 )化合物） 的使用。這些外源藥劑可藉已知的機轉，例如競爭性結合 一其中天然配位體被置換且其固有機能被瓦解者，來抑揚 調節C CR 5受體活力。不過，本發明不侷限於任一如此 的特定機制或作用模式。因此，本文使用的“抑揚調節作 用”不僅企求包含拮抗作用（最優先者），也包含催動作 用，部份拮抗作用及/或部份催動作用。相當地，“治療 學上的有效份量”意指能使動物或人類的組織，系統，引 起生物或醫療反應的主題化合物的劑量。 在本說明書中“患者”特別指人。不過本發明的化合 物，方法及藥學組成物亦可用於治療動物。 在本發明的範疇內進一步包括擁有生物活性的如化學 式（I )所示之化合物的代謝物及殘·留物，此等代謝物及 殘留物帶有生物活性，以致使能抑揚調節C C 5趨化性原 漿致活素受體活性以及其後或有關之致病過程，此致病過 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 · 67 · -1 §m§ · ϋ Mmt ϋ ϋ ϋ mmt ϋ *ϋ I · I I <請先閲讀背面之注意事項再H本頁) 訂· --線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 —__B7___ 五、發明說明（6¾ 程係被C C R 5受體及其配位體所仲仲者，一經合成，本 發明式（I )化合物之抑揚調節CCR 5趨化性原漿致活 素受體之活性和專一性可利用於下文中詳力描述的活體內 和試管內的分析予以測定。 如化學式（1 )所代表的化合物所需的生物活性也可 藉附加合適的官能基加以改良，該官能基能提高化合物的 已有生物特性，改良該已有生物活性的化合物選擇性，或 添加進一步的需求的生物活性至已有生物活性中。此等修 飾爲此等所熟知包括：提高式（I )化合物之生物穿進入 預定之生物系統（例如血液，淋巴系統及中樞神經系統） ;之提高口服利用性；之提高溶解度以容許注射投服；之 改變代謝作用；與之改變排泄速率。 在治療或預防由本文所描述的C C R 5趨化性原漿致 活素受體活性之抑揚作用所仲介或結合的疾病症狀有效的 上，或在有利地影響該病患病情上根據本發明的治療方法 (包含對該病患投服治療學上的有效劑量的化學式（1 ) 所代表的化合物），其劑量乃取決於各式各樣的因素，諸 如：活性組份的性質，病患的大小，治療的目標，受治療 的病理學的性質，所使用的特定藥學組成物，病患所接受 的合倂治療，以及主治醫師的觀察和結論。 不過一般而言，對病患投服如化學式（1 )所代表的 化合物的有效治療劑量係介於每日每公斤體重1 5私g ( 0 · Olmg)與60 · Omg左右之間，宜介於每日每 公斤體重100#g (0 · lmg)與10mg左右之間 <請先閲讀背面之注 桊項再本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -68- 577888 A7 __B7 五、發明說明（岣 ’更宜介於每日每公斤體重1·〇mg與6·Omg之間 ，最宜介於每日每公斤體重2·Omg與4·Omg之間 的如化學式（1 )所示的活性組份。 在本發明的範疇包括下列態樣：①共同投服額外之治 療劑及活性成份，以及②含有除了本發明以外，尙有充當 活性成份之額外治療劑及活性成份。該多種藥物攝生法（ 經常被稱作合倂療法）可予應用於由C C R 5趨化性原獎 致活素受體抑揚作用所仲介或與其有關（特別是受人類免 疫不全病毒（Η I V)感染）的任何疾病或症狀的治療及 預防場合。該治療劑的合倂使用尤其適合需要治療的人類 免疫不全病毒（Η I V)及與致病性逆轉錄病毒有關的病 患或有變成該類病患的風險的病患的感染增殖之治療和預 防的場合。該逆轉錄病毒病原體在短期間內演進成能抗給 前述病患投服的任一單一療法的能力係技術文獻中廣爲人 知的。 除了治療功效之需求以外（此功效需要使用化學式（ 1 )所示的、C C R 5趨化性原漿致活素受體抑揚化合物以 及其他活性藥劑）人們還需要額外的強制或高度推荐涉及 活性成份之綜合藥物的使用（它代表伴隨療法）的理論基 礎，該伴隨療法即補足和增補由本發明C C R 5趨化性原 漿致活素受體抑揚化合物所展現的功能。以輔助治療爲目 標而使用的該增補治療劑，其所包括之藥物乃治療宜接由 基本的或根本的C C R 5趨化性原漿致活素受體所抑揚調 節的疾病或症狀所導致的疾病或症狀或間接伴隨此類被抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^297公釐） · 69 - --------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再!ϋ本頁) 訂， --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 ___ B7 五、發明說明（67) 揚調節之疾病或症狀的疾病或症狀，而不直接治療或預防 c C R 5趨化性原漿致活素受體抑揚作用所媒介或結合的 疾病或症狀。舉例而言，在該基本的C CR 5趨化性原漿 致活素受體抑揚的疾病或症狀係人類免疫不全病毒感染及 增殖的場合中，治療伺機性感染，贅瘤，及其他以治療病 人的免疫折衝狀態的結^方式發生的症狀會是必須的或至 少是需要的_。其他的活性藥劑可與如化學式（1 )所示化 合物一起使用，例如以便提供免疫刺激或治療伴隨初期基 本的人類免疫不全病毒感染的疼痛及發炎。 因此，本發明的藥學組成物和治療方祛可採用以單一 療法的形式之如化學式（1 )所示化合物，然而也可將本 發明治療方法及藥學組成物以複合療法的形式使用，複合 療法係把一種以上的如化學式（1 )所示化合物與一種以 ±的如本文進一步詳述的周所皆知的治療藥劑予以共同投 服。 · ， · 本發明也提供使病人投服本發明的藥學組成物的療法 。該療法係關於藉由抑揚調節C C R 5趨化性原漿致活素 受體活性緊接著或相關之致病過程所造成的治療或預防疾 病或病症的·方法，上述之致病程序隨後係被C C R 5受體 與此受體交互作用或結合之活性配位體所仲介者。C C R 5和其他的趨化性原漿致活素（即chemokine )受體在控制 發生在動物體內許多過程中扮演重要的角色。趨化性原漿 致活素一其中一被分成四族之四十以上之不同種現已知存 在者，係擁有許多共同結構上的特徵的蛋白質，彼透過發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -70· 0 ·ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ 1_1 ϋ ϋ ϋ ϋ I · ·1 I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 _ 五、發明說明（呷 出化學訊息而作用。在α族趨化性原漿致活素中，一個氨 基酸（X)隔離最初的二種半胱氨酸淺基，而在ys族-趨 化性原漿致活素場合，該最初的二種半胱氨酸基彼此相鄰 。於是該二族趨化性原漿致活素各自被視爲c X c和c c 趨化性原漿致活素。該趨化性原漿致活素與屬於偶聯G -蛋白的7 —透膜功能部位蛋白群（稱爲趨化性原漿致活素 受體）的特'定細胞表面受體結合，該趨化性原漿致活素受 體之命名係根據受體所結合的趨化性原漿致活素的類內， 跟著是“ R ”和數字·。因此“ C C R 5 ”係C 一 C趨化性 原漿致活素受體。更詳細的細節見Horuk，Trends Pham. Sci.，15，1 59-1 65(1 994)。更C CR 5屬於冷族趨化性原漿致 活素受體，現知彼含有八個成員，CCR1至CCR8。 趨化性原漿致活素受體的C C型式與各種訊息蛋白質 交互作用，該訊息蛋白質包括：單核細胞趨化學性蛋白質 (MCP—1 ，一 2，一 3，一4 和一 5 ;艾歐它辛（ eotaxin — 1)，巨噬細胞炎性蛋白質（MIP — Ια和 Μ I Ρ - 1 /3 ):以及在活化時會被調整之蛋白質彼爲被 表現及排泄的正常的Τ細胞（RANTES )。尤其趨化性原 漿致活素的C C R 5型式與下列發生交互作用眾所皆知： 巨噬細胞炎性蛋白質（ΜΙΡ — Ια，ΜΙΡ — 1々α) :和單核細胞內的RANTES ，被活化的Τ細胞及，樹突狀 細胞，和天然殺手細胞。該；5族趨化性原漿致活素對嗜中 性血血球不會起作用，但會依不同的選擇度來吸引單核細 胞，嗜曙紅細胞，嗜鹼紐胞和淋巴細胞。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - ： * ϋ a·— ·1 ·1 ϋ I t_i ϋ ·_1 i A·— I · I I (請先閱讀背面之注意事項再Λ本頁) 訂： i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7五、發明說明（6巧 本發明係關於可用於治療或預防人類免疫不全病毒感 染的如化學式（1 )所示化合物，以及關於治療方法和含 有作爲活性組份的如化學式（1 )所示化合物的藥學組成 物。該瞭解的是：本文中使用的“HIV”係指人類免疫 不會病毒（HIV)，它是後天免疫不會症候群（ A I D S)的病原體，該'疾病導致免疫系統逐步的受破壞 ，而且中樞神經與外圍神經系統的退化。目前人們把數種 人類免疫不會病毒複製作用抑制劑當成抗後天免疫不全症 候群（A I DS)的治療藥劑或預防藥劑使用，目前，其 他極多藥物尙在硏究階段。 除了細胞表面CD4以外，近來人們已揭露：爲了進 入目標細胞內，人類免疫不會病毒尤其需要趨化性原漿致 活素受體，CCR5與CXCR - 4，以及病毒的基體 CD4。由人類免疫病毒（Η I V - 1 )的是本趨巨噬細 胞性的菌株的被膜醣蛋白所仲介之進入目標細胞的首要輔 因子是CCR5，它係Θ族趨化性原漿致活素RANTE (在 活化時被調整且爲正常的被表現及分泌T細胞），巨噬細 I 胞炎性蛋白'(MI P — α和MI P—1泠）等的受體。 C C R 5所仲介之人類免疫不全病毒的進入，其進一步敘 述見 Deng, et al.，Nature，381，661-666(1996)。 人類免疫不會病毒透過其被膜蛋白區（gp120) 連接到細胞上的CD4分子上，而g P 1 2 0係多亞單位 絡合體的部份，最可能爲g p 1 6 0的三元體（即 gpl20+gp41)。我們相信人類免疫不全病毒的 ----------裝 i — (請先闓讀背面之注意事項本頁) 訂. 線· 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 _ 五、發明說明（79) g P 1 2 0上的CD4結合部位與細胞表面的CD4分子 交互作用用，觸發該三元體的立體構形改變，使HFV結 合到另一細胞表面受體（例如CCR 5) θ這樣隨後使得 g P 4 1能誘導與細胞膜融合，和誘導病毒的核心進入細 胞內。另外，已證實的是，趨巨噬細胞性的人類免疫不全 病毒和S I V被膜蛋白會透過在CD4+細胞上的CCR 5而透發一個訊息，該訊息會提高病毒的複製能力。對此 現象的描述見 Weissman，et al·，Nature，389，98 1 -985(1997) 。再者，已被證實的是：gP120和可溶的CD4的絡 合體與CCR5起特殊的交互作用，並且抑制天然CCR 5 配位體的結合，如同 Wu，et al·，Nature, 384，179· 1 83( 1 996)和 Trkola，et al·，Nature，384，1 84-187(1996)中所描 述者。已經進一步證實的是：在試管內（如Dragic，et al.， Nature，381，667-673( 1996)中描述者）和在動物體內/3族趨 化性原漿致活素及相關分子（例如（A 0 P ) — RANTES )都可預防細胞膜與人類免疫缺乏病毒融合和隨之而來的 感染。最後.，CCR5的缺乏似乎會賦予免於受Η IV — 1感染的防護力，如同在Nature，382, 668-669(1996)中描述 者。尤其在已被證實的是：在CCR5基因（Δ32)中 的遺傳移碼突變會終止試管內基因的功能性表現，而且該 突變的具有同型突變體顯然之個人不易受人類免疫缺乏病 毒感染，同時具有該同型突變體的個體不被免疫保護此外 ，已受人類免疫缺乏病毒感染的異型個人緩慢地被Η I V 感染進展至A I DS。除了確認認CCR5在人類免疫缺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） · 73 - !!111!裝·！ <請先«讀背面之注意事項再β本頁) 訂· •線· 577888 A7 — B7 五、發明說明（71) 乏病毒的感染週期所扮演的角色之外，在上文的觀察還提 示了 C CR 5在成熟的有機體內是可省略的。 儘管迄今硏究到的大部份Η I V — 1隔離物係利用 CCR5或CXCR — 4，然至少九種其他的趨化性原漿 致活素受體或結構上相關的分子被描述成支援試管內 Η I V - 1被膜所仲介的膜融合或病毒的侵入。這些受體 包括：C C R26，CCR3，BOB/GPR15, Bonzo / STRL33 / TYMSTR，GDR1，CCR8, US28，V28/XC3CR1，LTB-4 和 APJ 。有一良好的證據的這樣的：在試管內C CR 3可被 Η I V - 1之有意義部份有效地利用，倘若該蛋白質在受 轉移感染的細胞內過度表現的話。然而前後一致的證據指 出針對趨化性原漿致活素受體的抗人類免疫缺乏病毒藥物 不會被此變異性所折裏。事實上，該趨化性原漿致活素 RANTES ，MIP-la ，MIP-lyS ，SDF — 1 已被 證實能抑制基本人類免疫缺乏隔離體的複製作用。RANTES ，（A 0 P ) - RANTES的衍生物係單核細胞中C CR 5 官能的次毫微克分子拮抗劑。據報導在試管內c C R 5的 單株抗體阻止了細胞受到人類免疫缺乏病毒的感染。據報 導，CXCR4的小分子拮抗劑（認定爲AMD3100 )會抑制對C X C R 4依賴性一基本及實驗室改正之 Η I V病毒有感受性之培養物的感染，而另一被稱爲 T A Κ 7 7 9的小分子拮抗劑則阻止了趨C C R 5性的菌 株的侵入（Baba,et al PNAS，96(10)，5698-5703(1999));此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公*〉 * ·1 I I ϋ ϋ mt ϋ ϋ ϋ 1 I · I I (請先《讀背面之注意事項再H本頁) 訂· ;線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 • 74· 577888 A7 ___B7 五、發明說明（0 外，由疾病的早期至晚期中，大部份的原生菌株不外乎利 用C CR 5或另加利用了其他的趨化性原漿致活素受體， 此事實指出依存C C R 5的感染在宿主身上啓動及維持增 殖性人類免疫缺乏病毒感染上，扮演著不可或缺的角色。 於是，在包括哺乳動物特別是擁有一般趨化性原漿致活素 受體的人在內的病患身上，抑制C C R 5的藥劑合理地被 指望能預防健康個體免遭感染和在受感染的病患身上，減 緩或停止病毒的蔓延。 於是，本發明乃指向如化學式（1 )所示的化合物， 它抑制了人類免疫缺乏病毒侵入目標細胞，因此，且價値 在於預防及/或治療受人類免疫缺乏病毒的感染，以及所 導致的後天免疫不全症候群（AIDS)。我們能提出的 證據是這樣的：本文描述的如化學式（1 )所示的化合物 透過選擇生封鎖C C R 5依存性融合抑制病毒侵入的事實 。因此，本發明也關於含有作爲活生成份的如化學式（1 )所示化合物的藥學組成物，以及關於如化學式（1 )所 示化合物的用作單獨藥劑，或連同其他藥劑倂用以預防或 治療受人類免疫缺乏病毒和所導致的後天免疫不全症候群 的方法^ . 本發明式（I )化合物在充當人類免疫缺乏病毒感染 的抑制劑的效用可藉由此等爲人熟知的任一種以上的方法 論予以證實，例如：Dimitrov et al·，J. Clin. Microbiol，28, 734-737( 1 990)中描述的人類免疫缺乏病毒微培養物分析， 和 Connor et al·，Virology 206(2)935-44(1995)中描述的假型 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-75- ； MM I AM I ΜΒΜ Μ·· I 4BV MB I · I _ (請先閱讀背面之注意事項本頁： 訂· ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1 人類免疫缺乏病毒報告者分折。詳言之，身爲合宜態樣之 如本文中所描述的如化學式（1 )所示的特定化合物被證 實遵循CCR5及CXCR4病毒（例如PM - 1及 M0LT4 - Clone8 )之複製）內複製實驗室改正及基本 Η I V病毒之後，抑制P 2 4之製造。須提及的是：僅被 認爲使用C CR 5的病毒株證實受到抑制，而趨CXCR - 4的病毒~的複製作用卻不受影響，這事實指出本文描述 的如化學式（1 )所示的化合物可以透過CCR 5依存性 融合之選擇性封鎖而阻止病毒的侵入。此外，如化學式（ 1 )所示的化合物證實抑制了被來自C C R 5依存性病毒 株（ADA)之被膜所假型化之嵌合型Η I V報導病毒的 侵入。最後，如化學式（1 )所示的化合物抑制了會抑制 由它感染之患者血液分離出之Η I V感染基本細胞。進一 步的抗人類免疫缺乏病毒機制則由下文所扼要列述的實驗 予以證實。. 藉由此藝中廣爲人知的方法論，如Combadiere et al.， J. Leukoc. Biol. 60,147-52(1996)中的揭露的方法之 C C R 5 結合分析；'及/或相同作者描述的細胞內鈣質移動分析， 證實如化合式（1 )所示的化合物具有抑制調節趨化性原 漿致活素受體活性的效力。表現出重要的受體的細胞源包 括天然表現出受體的細胞源，如PM- 1或激發末稍周圍 的血液淋巴細胞（PBL)的IL 一 2，或被設計成表現 出重組體受體，如CHO，300.19，L1 .2或 HEK - 2 9 3的細胞。尤其在上文提到的結合分析中本 (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__五、發明說明（Μ 文所揭露的如化學式（1 )所示的化合物證明具有防止所 有已知的趨化性原漿致活素配位體與C C R 5結合的活性 。此外，本文揭露的化學式（1 )代表的化合物被證實防 止響應內源催動劑的細胞內鈣質移動，該功能與化學.式（ 1 )化合物充作C C R 5拮抗劑的功能一致。對受人類免 疫缺乏病毒感染的治療和導致的後天免疫不全症候群（ A I D S )_的治療及/或預防而言，表現出拮抗治法的如 化學式（1 )所示化合物較表現出催動活性的如化學式（ 1 )所示化合物要來得好。 在合宜的一態樣中，本發明乃指向本文所揭示之如化 學式（1 )所示的化合物在受逆轉錄病毒（尤其人類免疫 缺乏病毒（Η I V))感染的治療或預防上的應用和在治 療小/或延緩的導致的病理症狀發作（包括但，不限於 AI DS)上的應用。本文中使用的“治療或預防後天免 疫不全症候群”和“預防和治療受人類免疫缺乏病毒感染 ”意指人類免疫缺乏病毒感染狀態的廣泛治療：後天免疫 不全症候群（A I D S )，後天免疫不全症候群相關的綜 合症（A RC )·，二者爲徵候狀態和非徵候狀態，且爲實 際或潛在暴露於人類免疫缺乏病毒的狀態。不過本文引用 的辭句非但不受到列舉的治療所限制，甚至意欲包括歸因 於後天免疫不全症候群病原體的症狀相關的所有有助益的 應用。舉例言之，在懷疑過去曾接觸人類免疫缺乏病毒， 例如經由輸血，器官移植，體液交換，性交，咬傷，針刺 傷或接觸病患血液等之後，如化學式（1 )所示的化合物 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- -111!!·裝 i — <請先S讀背面之注意事項再β本頁) 訂· -·線. 77 A7 ___B7 五、發明說明（7句 可用於治療人類免疫缺乏病毒感染症。此外，如化學式（ 1 )所示化合物可用於受人類免疫缺乏病毒感染的預防和 後天免疫不全症候群的預防，如性交前或性交後的防範或 母親在嬰兒出生時，哺乳時，或於前述任何其他方式把人 類免疫缺乏病毒轉移給胎兒或小孩的防範。 在本發明的合宜態樣中，可利用抑制人類免疫缺乏病 毒結合之植化性原漿致活素受體（如C C R 5 )的方法使 用如化學式（1 )所示的化合物，該方法钽含使能有效抑 制病毒結合至趨化性原漿致活素受體的如化學式（1)所 示化合物以具治療上有效量接觸目標細胞。受本發明的合 宜方法治療的對象係哺乳動物，宜爲人類（男人或女人） 在他們身體中，趨化性原漿致活素受體活性的仰揚。調節 不僅需要而且要有效正如先前指出的，本文中使用的“抑 揚調節作用”宜包含：拮抗作用，催動作用，部份拮抗作 用及/或部份催動作用。而且本文使用的“治療上的有效 份量”係指會引出組織，系統或動物（特別是人類）的生 物或醫療的反應之化學式（1 )代表的化合物的份量。 在本發明另一合宜的態樣中，化學式（1 )所代表的 化合物可用於評估一般推定的逆轉錄病毒（尤其人類免疫 缺乏病毒），被認爲對於抗人類免疫缺乏治療藥劑（包括 本文揭露的化學式（1 )代表的化合物）有抗藥性的突變 種。藉由此藝廣爲人知的方法自玻管內培養物分離出突變 的病毒，也可以自此藝中揭露的活體內動物感染模型分離 出突變的病毒。較重要的是可自受治療中（不論是最佳或 本紙張尺度適币中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ - 78 - ills — — — — — — — ^ i — (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（琊 是次佳）的病患的樣本分離出突變的病毒，該治療包含投 服化學式（1 )所代表的化合物，或化學式（1 )代表的 化合物與其他已知的或待發現的治療藥劑的任一綜合的投 服。該突變的病毒或彼之組份（尤其彼之被膜蛋白）可用 在數個有利的目標，該目標包括但不限於下列：（i)新 穎趨化性原漿致活素抑揚調節劑或其他具有改良的抗該突 變病毒活性專利的評估及/或發展；和（i i )能幫助主 治醫師或其他臨牀醫師選擇病患的治療攝生學及/或成果 預測的診斷法之發展。 在本發明更合宜的態樣中，本文揭露的化學式（1 ) 代表的化合物可充作測量逆轉錄病毒（包括人類免疫缺乏 病毒和S I V)，或該病毒的組份（尤其彼之被膜蛋白） 的共同受體親和力的工具。該親和力數據可用於數個有利 的目的它包括但不限於依照表現型方式來分類預定的病毒 群數，例如在抗逆轉錄病毒治療的投服之前。該親和力數 據也用於預測涉及的病毒群數感染的進展及結果。 在本發明的另一合宜態樣中，化學式（1 )的代表的 化合物可對1對能抑揚調節趨化性原漿致活素（尤其C C R 5受體）的化合物，用於篩選分析的準備和執行。舉例言 之，本文揭露的化學式（1 )代表的化合物可用於分離受 體突變種，而後遵循已知方法，把該突變種製成供發現更 有效的化合物用的篩選工具。此外，·化學式（1 )所代表 的化合物可用於確立或特徵化趨化性原漿致活素受體的其 他配位體（包括化學式（1 )代表的化合物以外的化合物 ^1 «I ϋ ϋ I ·ϋ ϋ Λ§ ϋ *ϋ ϋ I I · I I {請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ___B7 _ 五、發明說明（7乃 和病毒被膜蛋白）之結合至趨化法原漿致活素的位置，例 如可利用競爭性抑制法來達成。化學式（1 )代表的化合 物亦可用於評估各式各樣的趨化性原漿致活素受體的推定 專一性抑制劑。熟悉該技藝的人該了解，對上述的趨化性 原漿致活素受體的特定催動劑和拮抗劑作徹底的評估會受 非肽基的缺乏，即對該受體具有高結合親和力的耐代謝化 合物的缺乏~所妨礙。因此化學式.（1 )代表的化合物可用 作供上述和其他的有益目標的可被商業所開發的產物。 包括在本發明的範疇內的是：由化學式（1 )代表的 化合物與一種以上可用於預防或治療後天免疫不全症候群 治療藥劑所構成的綜合物。舉例言之，不論是在接觸人類 免疫缺乏病毒之前及/或之後，本發明化合物可與治療上 有效份量的此技藝人所已知的後天免疫不全症候群抗病毒 劑，免疫抑揚調節劑，抗感染劑一起予以投服。該了解的 是：包括化學式（1 )代表的化合物在內的綜合的範疇不 受上文列述的態樣所限制，而且也包括任何與另外之用於 預防或治療人類免疫缺乏病毒與後天免疫不全症候群的藥 學活性藥劑的綜合物。 本發明的合宜綜合法包括：同時或先後治療以化學式 (1 )代表的化合物和一種以上的人類免疫缺乏病毒蛋白 酶的抑制劑及/或人類免疫缺乏病毒逆轉錄酶抑制劑，此 等抑制劑宜選自非核苷逆轉錄酶抑制劑（N N R Τ I )， 它包括但不限於：耐維拉素（nevirapine )，得拉維素（ delavirdine )，和艾發維茲（afavirenz );宜選自核眘/ 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ -80- ： <請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 裝 訂： Ϊ線· 577888 A7 B7
五、發明說明（W 核苷酸抑制劑，它包括但不限於··塞多呋素（zidovudine )，汰甸諾素（didanosine )，撒西它素（zalcitabine )， 思它咲素（stavudine )，拉这呋素（lamivudine )，吖巴 卡維素（abacavir )和吖地弗維汰派弗西素（adefovir dipivoxil );和選自蛋白酶抑制劑\彼包括但不限於：因 地奈素（indinavir )，瑞它納素（ritonair )，撒昆奈素（ saquinavir )，尼吩奈素（nelfinavir )和安培奈素（ amprenavir )。可用於本發明上述合宜的態樣綜合方法其他 藥劑包括現行的和待發現的硏究型藥物，該藥物來自任一 上述類內的抑制劑類，它包括不限於·· F T C，Ρ Μ P A ，弗力汰多素（fozivudine tidoxil )，它維拉素（ talviraline ) ，S — 1153，MKC — 44 2，MSC -204，MSH—372，DMP450，PNU-14 0690，ABT-378 和 KNI — 764。包括 於本發明的合宜態樣範疇的是：由化學式（1 )代表的化 合物與輔助治療目的用之補充治療藥劑所構物的得合物， 其中該補充法治療藥劑包含一種以上獨立選自下列群體的 成員：增殖'抑制劑，例如羥基脲；免疫抑揚劑，例如沙格 莫可叮（yrgramostim )，和各種型式之干擾素或干擾素衍 生物；融合抑制劑，例如A M D 3 1 0 0，T 一 2 0， PRO — 542 ，AD — 349 ，ΒΒ- 10010 和其 他趨化性原漿致活素受體催動劑/拮抗劑；合成酶（ integrase )抑制劑，例如A R 1 7 7 ; Rnase Η抑制劑；病 毒轉錄及R Ν Α複製的抑制劑；和其他透過不同機制以抑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) --------------裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁： 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •81 · 577888 A7 B7____ 五、發明說明（Μ 制病毒感染或改善受人類免疫缺乏病毒感染個體之症狀或 結果的藥劑。 本發明預防·人類免疫缺乏病毒感染的合宜處理方法， 或治療潛在或實際受人類免疫缺乏病毒感染的非病毒血症 性（aviremic )和無徵狀的患者的合宜方法包括但不限於 投服獨立選自下列群體之成員：（i)在本發明內所揭露 的化學式(_ 1 )範疇內的化合物；（i i )如（i )所示 的化合物加上一種非核苷逆轉錄酶抑制劑;.（i i i )如 (i )所示的化合物加上二種核苷/核苷酸抑制劑；（ i v ) —種核苷/核苷酸抑制劑加上如（i i )所示的綜 合物；和（v ) —種選自蛋白酶抑制劑的化合物，它係用 來代替綜合物（i i i)及（iv)中之核苷/核苷酸抑 制劑者。 本發明之治療帶有可偵測的病毒血症或反常的低 C D 4數目的受人類免疫缺乏病毒感染的個體的合宜方法 還包括：（vi)依據前述（i)進行（vi)治療以外 ，與加上已建立的人類免疫缺乏病毒感染的治療法的標準 讖 推荐初發'攝生法，例如 Bartlett，J. G.，“ 1 998 Medical managernetn of HIV infection”，Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0。該標準攝生法包括但不限 於：來自蛋白酶抑制劑類及之藥劑及兩種核苷酸逆轉錄酶抑 制劑二綜合；和（v i i )用於治療已建立之人類免疫缺 乏病毒感染治療的標準推荐初步攝生法，例如Bartlett.，J. G·，“1998 Medical management of HIV infection”，Johns 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -82- !!11!裝 i — {請先閱讀背面之汪意事項再@本頁) 訂： -·鎿. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7___ 五、發明說明（89) Hopkins University publisher, ISBN 0-9244-2809·0 所描述 者，其中蛋白酶抑制劑組份，或二種核苷逆轉酶抑制劑中 之一或全部乃被化學式（1 )範疇內的化合物所取代。就 寺受人類免疫缺乏病毒感染而曾經失敗於抗病毒治療之個 人的治療而言本發明之合宜治療方法還包括下列待選取之 事項：（vi ii)根據前述（1)所作之治療，再加上 用於治療此類病患的標準推荐攝生法，例如Bartlett，J. G.，” 1 998 Medical management of HIV infection”， Johns Hopkins University publishers, ISBN。0-9244-2809-0 描述的 以外的上文（i )的治療；和（i χ )用於治療曾經失敗 於抗逆轉錄病毒治療的病患的標準推荐初發攝生法，例如 Bartlett, J. G.,M 1998 Medical management of HIV infection", Johns Hopkins University publishers，ISBN。0_9244·2809·0) 所插述者，其中蛋白酶抑制劑組份中之一，或二種核苷逆 轉錄病毒抑制劑中之一或全部被本發明揭露的化學式（1 )範疇內的化合物所取代。在本發明上述合宜態樣之綜合 物中，化學式（1 )所代表的化合物和其他治療活性藥劑 可藉由劑量型可分開或一起予以投服，又，投服時可根據 投服的時刻，依序或同時投服。因此單一成份藥劑的投服 可於其他成份藥劑的投服之前，同時或其後爲之。化學式 (1 )所代表之化合物依據每天1至4次的攝生法予以投 服，宜每天1次或2次。對任何個別病患而言，特定之劑 量水平及服 頻率會可予改變，且取決於各式各樣的因子 ，該因子包括：使用之特定化合物的活性，該化合物的代 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）~~：-83- (請先閲讀背面之注意事項再9本！ 裝 頁) 訂- --線- 577888 A7 ___B7____ 五、發明說明（81) 謝穩定度和作用的時長，年齡，體重，槪括健康，性別， 飮食，投服的模式和時間，排泄速率，藥物綜合，個別症 狀的劇烈度，和宿主所.遭受的治療。然而詳言之，逆轉錄 病毒感染（尤其人類免疫缺乏病毒）的治療可於投服治療 藥劑的初發期間或之前藉將病毒依據基因型和表現型予以 分類而加以引導。依此方k，可使劑量攝生及效果達到最 好之境界，當投服化學式（1 )代表的化合物以預防或治 療受逆轉錄病毒，特別是人類免疫缺乏病毒（Η I V)的 感染時。 本發明的化合物可用於治療呼吸性疾病，該疾病包括 :成人呼吸窘迫症候群（ARDS)，支氣管炎，慢性支 氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊纖維化，鼻炎與慢性寶炎。 借助於實施例，本發明乃進一步加以描述本發明，但 此等案例並不帶有任何限制之意味。 以下的合成途徑乃加以使用。
合成法I (請先閱讀背面之注意事項wtmb本頁： 裝 訂· --線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） - 84- 577888 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明說明（岣
于鹼（含水氫氧化鈉）之合宜溶劑（四氫呋喃）的溶 液中反應氨基酸衍生物I (其中P係合宜的保護基（宜爲 丁氧羰基））與重碳酸二叔丁酯而製得如化學式II所示 的化合物。 於- 7 8 °C使用合適還原劑（宜爲氫化二異丁基鋁之 二氯甲烷溶液）還原如化學式I I所示的化合物而製得如 化學式I I I所示化合物。 用如化學式I I I所示的醛還原烷化如化學式V所示 的合宜胺製得通式I V所示的化合物。於室溫下過量的合 宜還原劑（例如三乙酸氫硼化鈉）之對質子呈活性的溶劑 系統（乙酸之二氯甲烷溶液或乙酸之1 ，1，1 一三氯乙 烷溶液）的溶液中進行該反應。 隨後於室溫下花1至6 0小時用三氟乙酸或鹽酸之二 噁烷或二氯甲烷溶液去除氮保護基而製得如化學式V I所 示的化合物。用傳統生成醯胺鍵的方法偶合如化學式V I 所示的胺與如化學式砸所示的酸（Z = Ό Η )或酸衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 -85- _______— II----^ i — (請先閱讀背面之注意事項再0本頁) 訂· -線· 577888 A7 ____B7___ 五、發明說明（8今 (例如Z = c 1 )而製得如通式VII所示的化合物。舉例而 言，酸VOI隨意地于水合1 一羥基苯並三唑存在下被碳化二 亞胺（如3 —（3 —二甲胺基一 1 一丙基）一 1 一乙基碳 化二亞胺所活化。任意於室溫附近在叔胺（如三乙胺或N -乙基二異丙胺）存在下之合宜溶劑（如二氯甲烷）溶液 中進行該反應。 或者于室溫下花3小時左右于叔胺（如三乙胺或N_ 乙基二異丙胺）之合宜溶劑（如二氯甲烷）.溶液中反應如 化學式珊所示之醯基氯與如化學式VI所示之胺。 如化學式W所示的化合物進一步的變異體用前述的方 法以“一批法”借助如化學式I V所示的化合物的去保護 作用和偶合如化學式V I所示的胺與如化學式VBI所示的酸 衍生物而製得。
合成法I I (請先閲讀背面之注意事項本頁) 裝 訂： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
X VII 于0 °c與室溫之間在叔胺（如三乙胺）之合宜溶劑（ 本紙張尺度適^中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ - 86二 " ：
577888 A7 —___ B7 五、發明說明（岬 如三氯甲烷）溶液中偶合如化學式I所示的氨基酸衍生物 與如化學式νπι所示的醯基氯而製得如化學式I X所示的化 合物。依據合成法I所描述的方法來還原如化學式I X所 示的化合物而製得如化學式X所示的化合物。依據合成法 I所描述的方法用如化合物X所示的醛還原烷化如化合物 V所示的胺而製得如化合物V I I所示的化合物。 合成法ΠΙ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 訂·
XIII
XIV -線.
XII 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用如合成法I所描述的方法偶合如化學式V I所示的 胺與如化合物X I ( Z = C 1或0Η且Ρ宜爲丁氧羰基或 苄基）所示的受保護的氨基酸衍生物而製得如通式X I I 所示的化合物。用標準方法去除氮保護基而製得如化合物 XI I I所示的化合物。一般言之于回流條件下過量的甲 酸銨之乙醇溶液中用帕氏（Peadman’s )觸媒行觸媒氫化作 •87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 577888 A7 _B7____ 五、發明說明（8¾ 用而去除苄氧羰基保護基。 用如合成法I I所描述的方法偶合如化學式X I I I 所示的胺與合宜的醯基氯而製得如化合物XIV所示的化 合物。 或者用“一批法”借助氮基團的去保護作用，和偶合 該中間產物與上述的醯基氯而製得如化合物XIV所示的 化合物。_
合成法I V --------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再本頁) P,
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經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 于1 〇 〇 t與1 4 0 °C之間，花2至1 8小時左右在 過量的合宜鹼（一般爲碳酸鉀）之N，N -二甲替甲醯溶 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •88- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
___B7__;__五、發明說明（岣 液中用合宜的烷化劑（宜爲2 —氟硝基苯）烷化如化學式 XV所示的胺而製得如化合物XV I所示化合物。還原化 合物XVI所對應的化合物而製得如化合物XVI I所示 的化合物。於各種反應條件下進行該還原作用，例如：借 助觸媒氫化（1 0%鈀/碳，于1 a tm的氫氣壓和室溫 下，在任意的醇存在下，以乙酸乙酯爲溶劑）或借助過渡 金屬觸媒還'原（于回流溫度下過量的鐵粉之乙酸溶液，或 鐵粉和氯化鈣之含水乙醇溶液，或過量的二水合氯化錫之 水醇溶液中進行2小時左右）。熟悉此藝人士該了解的是 :在？：爲不穩定酸生（例如丁氧羰基）的時候，過渡金屬 觸媒還原所需要的條件也會導致氮原子同時去保護。 于回流條件，在任意的酸催化作用（例如氫氯酸或對 甲苯磺酸）下縮合如化合物XW所示的胺與合宜的原酸酯 而製得化合物X YE所示化合物。 借肋 Genet et al ( Tet. Lett. 36; 8; 1267; 1995 )的方 法或借助前述的方法行氮保護基的去保護作用（在需要的 時候）而製得如化合物V所示的胺。 i/W | A -------1------裝--- <請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· •線 H3c
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XV 依據 Mitsunobu(〇rg. React· 1992; 42; 335)的方法反應如 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 89- ____^§7____577888 A7 五、發明說明（87) 化學式X I X所示的醇與受保護的胺（P2NH2，例如肽 醯亞胺）而製得如化學式XX所示的胺。借助如化學式X X所示的胺的脫甲基作用和保護作用的共同實施而製得如 化學式XX I所示的化合物。一般于9 Ot左右使用大量 過量的氯甲酸乙酯之甲苯溶液來進行。于（例如）水合肼 之乙醇溶劑把如化學式X文I所示的化合物的氮（P 2 )去 保護而製得如化學式X V所示的胺。
合成法V -!!!! -裝·！ (請先閲讀背面之注意事項再本頁)
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Pr XXII ΛΛ1ΙΙ XV 于回流溫度鹼（如吡啶）之乙醇溶液中縮合如通式 XII所示的化合物與鹽酸化羥胺達2小時左右而製得如通式 XX m所示的肟。用鈉之醇（一般爲乙醇）溶液還原化學式 XX Π所示的化合物而製得化學式X V所示的胺。 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成法VP Pi、
Pr ο ,Ρ2
XV χχιι xxi 使用如合成法I所描述的還原胺化法反應如化學式 XX Π所示的酮與受保護的胺（宜爲苄基）而製得如化學式 X X I所示的氮保護的二胺。在室溫與5 0 °C之間， -90· 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577888
Pi, A7 ____B7__ 五、發明說明（8今 1 a t m的氫氣氛下用鈀/碳當觸媒，在合適溶劑（如乙 酸乙酯）中觸媒氫化之條件下，把該苄基去保護而製得如 化學式XV所示的胺。 合成法Μ
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V. VI 訂· 偶合如化學式XVI (Pi爲（舉例）丁氧羰基或苄基 )的受保護的胺與如化學式（R2CH2COOH)所示的 羧酸而製得如化學式XX瓜所示的化合物。用合成法I所描 述的製作醯胺鍵的傳統方法施行此偶合作用。舉例于1 -羥基苯並三唑之二氯甲烷溶液中，在叔胺（如二異丙胺） 存在下使用碳化二亞胺（如1 一（ 3 —二甲胺基丙基）一 3 -乙基-碳化二亞胺）活化該酸。使用前述的方法把如 化學式XX ΠΙ所示的化合物的氮去保護而製得如化學式V所 示的化合物。用如化學式.HI所示的合宜醛還原胺化如化學 式V所示的胺而製得如化學式V I所示的化合物。于合宜 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •91 5717888 A7 __B7_____ 五、發明說明（^ 還原劑（例如三乙酸氫硼化鈉）之對質子呈活性的溶劑系 統（例如乙酸，二氯甲烷）中進行該反應。使用上述的標 準方法把氮去保護而製得如通式VI所示的化合物。
合成法I X P^-P1
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XXIV • ϋ ϋ ϋ mm§ t§ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I · < <請先閱讀背面之注意事項*本f
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訂： 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據 Comins ( Tet. Lett.33;6299;1992 )的方法先于一 7 8 °C用合宜鹼（如二異丙基胺鋰）處理如化學式XX Π所 示的羰基化合物，後于四氫呋喃溶劑中用合宜的親電子性 三氟甲磺酸酯（triflate )(如N —（ ·5 —氯代一 2 —吡啶 基）三氟甲磺酸醯胺鈍化所獲得的陰離子而製得如化學式 XXIV所示的化合物。 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 92
577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7五、發明說明（99) 借助把乙烯基三氟甲磺酸酯基團予以鈀催化型官能基 化而將如化學式XXIV所示的化合物製成如化學式X X V所 示的化合物。（舉例）於一氧化碳氣氛下在三乙胺之二甲 替甲醇醯胺與甲醇的混合物溶液中用鈀觸媒（以乙酸鈀與 三苯膦就地面製得）處理如XXIV所示化合物。 用“ 一批”，兩階段的方法把如化學式XXIV所示的化 合物製成如化學式XXVI所示的化合物。于室溫和6 0 P S i的氫氣氛下，在醇（例如甲醇）溶劑中使用Raney® Nickel的觸媒氫化條件還原該雙鍵。根據目前可獲得的方 法的延伸法水解中間產物烷基酯而製得如化學式XXVI所示 的化合物。（舉例）于室溫下用氫氧化鈉之四氫呋喃和水 混合物的溶液處理。偶合如化學式XXVI所示的酸與合宜的 肟，接著就位環縮合而製得如化學式XXVII所示的化合物 。（例如）于室溫下N—乙基二異丙胺之二氯甲烷溶液中 ，使用氟化劑（如六氟磷酸N，N，N’ ，N’ 一二（四 甲撐）氟代甲脒鑰（J· A. C. S· 1995;117(19);5401 )活化該 酸。於其後在高溫（例如1 3 0 °C )下合宜溶劑（如二噁 烷）中加熱'大約3小時環縮合該中間產物。 依據前述的方法使用標準方法（如用鹽酸的加質子分 解法）把如化學式XXVII所示的化合物之氨基團（一般爲 丁氧羰基）去保護而製得如化學式XXV m所示的化合物。 製備例1 鹽酸化3 —氩某一 3 —苯基丙酸甲酯 -I n ϋ ·ϋ n ϋ ϋ ϋ I ϋ ·1 *ϋ I · «H ·1 (請先閱讀背面之注意事項再Ik本頁) 訂· Ϊ線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -93- 577888 A7 B7__ 五、發明說明（91) .0^ 溶解3 —苯基一 yS —氨基丙酸（13 · 〇g， 78 · 8mmo 1)於氫氯酸的甲醇溶液（2004， 2 · 25M)中。回流加熱反應18小時，減壓濃縮冷卻 的混合物製得黃色油狀標題化合物1 6 · 9 g。 ^-NMR (400MHz » CDsOD)： 5〔ppm〕3.00 — 3.19(2H，m)， 3.72(3H，s)，4.74(lH，t)， 7 · 4 8 ( 5 H，s ) 〇 製備例2 3 -〔（環丁羯基）胺基〕一 3 —苯丙酸甲醋 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂·
--線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0 °C(下滴狀添加環丁烷碳醯氯（6 · 9 1 2， 86 · 7 m. mo 1 )與製備例1之標題化合物（16 · 9 g，78 · 8mmo 1)與三乙胺（24 · 2m£， > 173 · 4mmo 1)之二氯甲烷（200m£)溶液中。 于室溫下攪拌該反應混合物5 6小時，先後以水，鹽水洗 濯該混合物，以硫酸鎂乾燥，予以過濾，減壓除去溶劑製 得黃色油狀標題化合物20 · 8g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94· 577888 A7 ____B7__五、發明說明（叼 'H-NMR (400MHz > CDaOD)： 5〔ppm〕2.00-2. 10 (2H，m) 2·10 - 2.35(4H，m)， 2·80 - 3.00 (2H，m)， 3.03(lH，m)，3.62(3H，s) 5·42(1Η，ιη)，6·50(1Η，〇 7 ·25 - 7 ·35 (5H，m)。 LRMS:m/z262(MH+)。 製備例3 N -（3 -合氧基一 1 一苯丙基）環丁烷羰基醯胺 !!!!裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再HI本頁)
訂！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’（5 · 0 g， 191 · lmmol)之二氯甲烷（100J)溶液中滴 狀添加氫化二異丁基鋁（的1 · 0M二氯甲烷溶液 42· lri，42· lmmol)。於一 78°C 下攪拌該 反應混合物1小時，加入被預冷至一 7 8°C的甲醇（52 )。加溫該混合物至室溫，用2M鹽酸，水，鹽水洗濯之 ，用硫酸鎂乾燥，予以過濾，減壓蒸發溶劑製得黃色油狀 標題化合物3. 3g。 'H-NMR (400MHz > CDaOD): 5 〔 p p m〕1 · 8 1 — 2 · 35 (6H，m) ， •線· 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -95 577888 A7 B7 五、發明說明（岣2·90_3·10(3Η，ιη)， 5.50(lH，m)，6.〇〇(lH，b ’7 ·23 - 7 · 39 (5H，m)， 9 · 5 ( 1 Η，m ) 〇 LRMS:m/z232(MH+)。 d ) mmm λ —(3S) — 3 —氨基一 3 —苯丙酸甲酷 H2N^v^V||X〇XCH3
回流加熱（3 S ) — 3 —氣基一 3 —苯丙酸叔丁醋（ 5 · 04g，22 · 9mmo 1)與 2 · 25M氫氯酸的 甲醇溶液（1 0 〇m£)達2½小時。冷卻該混合物至室溫 ，用飽和碳酸鈉溶液鹼化至PH8，分離諸相。用二氯甲 烷（4X)萃取含水層，用鹽水洗濯複合的有機層，用硫 酸鎂乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得標題化合物3.97 g iillli!裝· II <請先闓讀背面之注意事項本頁) 訂· 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 'H-NMR (400MHz » CDaOD)： 5〔ppm〕1.70(2H，s)， 2.66(2H，d) ，3.68(3H，s 4.43(
H 7.25 - 7.40(5H，m)。 LRMS：m/zl8〇.3(MH + 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公« ) -96- 5717888 A7 ——_____B7 五、發明說明（蚪 製備例5 U S ) — 3 —〔（叔丁氣羰某)胺基〕一 3 —苯丙酸甲 齓
于室溫下攪拌製備例4之標題化合物（.5 . 3 8 g， 30mmo 1)與重碳酸二叔丁酯（8 · 72g，40 mmo 1 )的四氫呋喃（5 0m£)與2N氫氧化鈉（2 5 4)溶液達2小時。用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，分離 出含水層用乙酸乙酯（2 X)萃取。用水，鹽水萃取複合 的有機層，用硫酸鎂乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得白色 固體狀標題化合物8.39g。 'Η - NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.41(9H，s)， 2.84(2H，m)，3.61(3H’s)，
I 5.10(lH，bs)，5.41(lH’bs) ，7.22 - 7.36 (5H，m) 0 LRMS:m/z279·7(MH+)。 製備例6 (3S) -3 —〔（環丁羰基）胺某1 一 3 一苯丙酸甲醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） - -------------裝·！ (請先閲讀背面之注意事項本頁) 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（9今
利用與製備例2相似的方法用製備例4之標題化合物 與環丁基羰基氯製成棕色固體（產率8 2%)。 'H — NMR (300MHz，CDC 13 5 〔 p p m〕1.81 — 2·06(2Η 2.10-2.40(5H，m)， 2.82 — 3.08(2H，m)， m ) (請先閱讀背面之注意事項再mt*·頁： 裝 3 · 6 2 ( 3 Η，s ) 6 · 4 2 ( 1 Η，d ) 5 · 4 2 ( 1 Η，m ) 7.22 — 7·38(5Η 製備例7 訂· S)—3—合氧基一1一苯丙羰基甲酸叔丁酯 丫 ch3 ο
--線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 冷卻氫化二異丁基鋁（的1Μ二氯甲烷溶液。6 0m« ，60mmo 1)至一 78°C，把它滴狀加至製備例5之 標題化合物（8 · 39g，30mmo 1)之二氯甲烷（ 1 5 0 )溶液中。攪拌該反應混合物· 9 0分鐘，加入 4〇m£甲醇（被預冷至一 78°C)。加溫該混合物至室溫 ，倒入2 〇m£的2M鹽酸中。分離出含水相，用二氯甲燒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -98- 577888 A7 _____B7 ___ 五、發明說明（.96) (2 X)予以萃取。用硫酸鎂乾燥複合的有機層，予以過 濾，減壓蒸發製得白色固體狀標題化合物6 . 72g。 'H-NMR (400MHz > CDC la): 5〔ppm〕1.42(9H，s)， 2.86 - 3.00(2H，m)， 5.06(lH，bs)，5.20(lH，bs) ，7·2 2 一- 7.38(5H，m)， 9 · 7 5 ( 1 H，s )。 LRMS:m/z250.1(MH+)。 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再Hit本頁) 製備例8 N -〔（ S)—3-合氧基一1一苯丙基〕環丁羰基醯
°YnH rNY^rHΌ° 訂· ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用與製備例7相似之方法把製備例6之標題化合物 製成棕色油（產量8 2%)。 'H-NMR (300MHz » CDC la)： 5〔ppm〕1.81-2.35(6H，m)， 2.90-3.10(3H，m)， 5.53(lH，m) ，5.98(lH，bd)， 7.23-7.39 (5H 9 · 7 8 ( 1 Η ，m ) 〇 m 99 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 577888 A7 __B7___ 五、發明說明（9乃 製備例9 挂2 -（8 -甲·基一 8 -氣雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3 基）一 1H —異吲哚一 1，3 (2H) —二酮
于 〇°C 三苯膦（l〇2.2g，〇.39mol)， 肽醯亞胺（52 · 04g，〇 · 35mo 1)與托品（ 50g，0 · 35mo 1 )混合物中花1小時滴狀加入偶 氮二羧酸二乙酯（61 · 36ml ，〇 · 39mo 1)。 于室溫下攪拌該反應混合物2 0小時，減壓蒸發溶劑。用 二氯甲烷溶解殘查，用鹽酸（2 X 1 N )萃取該溶液，用 碳酸鉀使複合的含水萃提物呈鹼性。用二氯甲烷（X 3 ) 萃取該含水的溶液，用Mg S 〇4乾燥複合的有機萃提物， 予以過濾和減壓蒸發。把乙醚與粗製產物碾碎，予以過濾 製得標題化合物（1 2 g )。減壓蒸發濾液，令殘渣於矽 膠上用二氯甲烷：甲醇（95 : 5至90 : 10)階段式 洗提行管桂式層離提純製得額外的標題化合物（總重3 0 g ) 〇 'H-NMR (400MHz > CDC 13): (5〔ppm〕1.40(2H，m)， 1.74(2H，m) ，2·12(2Η，ιη)， 2.54(3H，s)，2-63(2H，m)， 3·32(2Η，ιη) ，4.52(lH，m) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -100- ---------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再H本頁) 訂· ;線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（9S) 7 . 6 8 ( 2 Η · m )，7.80(2H LRMS:m/z271(MH+) m ) 製備例 挂3 — （ 3 二合氧基一 1 ’ 3 —二氫化一 2H —異 請 先 閱 讀 背
0 吲哚一2基）一8-氮雜二環〔3.2.1〕辛基一8-羧酸乙酯/ h3c 添加氯甲酸乙酯（22 me，0 · 2mo 1)至製備例 9標題化合物（20g，7 · 4mmo 1 )之甲苯（ 2 ‘〇0 )溶液中。加熱該溶液至9 0 °C達6小時，冷卻 該混合物，減壓蒸發溶劑製得固體狀標題化合物2 2 · 3 g 。 'H-NMR (400MHz » CDC 13): 5〔ppm〕1.33(3H，t)， 1.62(2H，m)，1.85(2H，m)， 2.06(2H，m)，2.61(2H，t)， 4.21(2H，m)，4.38(2H，m)， 4.68(lH，m) ，7.68(2H，m)， 7 · 8 0 ( 2 H，m )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -101- -------裝 • I ϋ 之、注意事項再β本頁) •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 ----B7 ------ 五、發明說明（"） 製備例1 1 挂一3-氨基一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛基一8-羧酸乙酯
添加水合肼（3.73g，74.6mmol)至製 備例10標題化合物（22 · 4g，68 ·2ιηιηο 1 ) 之乙醇（2 0 〇m£)溶液中，回流加熱該反應混合物1¾ 小時。添加水（5 0 0 )至冷卻的混合物中，用濃鹽酸 (1 0 〇m£)使該溶液呈酸性，濾出沈澱物，用碳酸鈉鹼 化含水的濾液至p Η 8。用二氯甲烷萃取該含的水溶液3 次，用Mg S〇4乾燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓 蒸發製得黃色油狀標題化合物1 2 · 7g。 'H-NMR (30 0 MHz · CDC 13): 5〔ppm〕1.24(3H，t)， <請先閲讀背面之注意事項再 裝i — 本頁) 訂· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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H \ly \J/ s 4
Nly S m b Q Η Η H 2 2 2 , /IV /IV rv \J/ 5 1 2 m 8 4 1 + H M ✓i\ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -102- 577888 A7 ____B7 _ 五、發明說明（ 4 一；基一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛基一 3酮
冷卻2，5 —二甲氧基四氫呋喃（50g，378 mmo 1)之〇 · 〇5M鹽酸（160m£)溶液至〇°C達 16小時。添加鹽酸化节胺（65g，453mmo 1) ，酮丙二酸（55g，377mmo 1)和乙酸鈉水溶液 (3002，0·69Μ)，于室溫下攪拌該反應混合物 1小時。加熱該混合物至5 0°C達9 0分鐘，邊用2Ν氫 氧化鈉溶液鹼化至ρ Η 1 2邊于冰浴中冷卻。分離各層， 用乙酸乙酯萃取含水相3次。用水洗濯複合的有機溶液， 用Mg S 〇4乾燥，予以過液和減壓蒸發。減壓蒸餾（ 1 2 6°C@3mm汞柱）殘留的棕色油製得非純白固體之 標題化合物37.81g。 'Η - NMR (400MHz，CDC13)： 5〔ppm〕1.64(2H，m)， 2·06-2·14(2Η，ιη)， 2.1'8(lH，s)，2.23(lH，s)， 2·68(1Η，πι)，2·72(1Η，ιη)， 3.48(2H，s)，3.73(2H，s)， 7.20 - 7.29(lH，m)， 7.32(2H，m)，7.42(2H，d)。 LRMS:m/z216.3(MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103 - (請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（1〇> 製備例1 3 3 -合氧基一 8 —氮雜二環〔3 . 2 · 1〕辛基一 8 -瘦_ 酸叔丁酯 〇 于室溫和3 9 p s i氫氣氛下攪拌製備例1 2標題化 合物（15.0g，69.7mmol)，.重碳酸二叔.丁 酯（18 · 2g，83 · 4mmo 1)和 20%W/W的 氫氧化鈀/碳（3 · Og)之乙酸乙酯（1652)溶液 的混合物4小時。用Arbocel®過濾該混合物和減壓去除溶 劑。令殘渣於矽膠上用己烷：乙醚（100 : 0至50 : 5 0 )階段式洗提行管柱式層離提純製得會在靜置期間結 晶的無色油狀標題化合物1 6 · 2g。 'H-NMR (400MHz * CDC 13)： 5〔ppm〕1.48(9H，s)， 裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局I·工消費合作社印製 1 . 6 0 ~ 1 2.00-2 2.26-2 2.48-2 4.35-4 6 8 ( 2 Η，m ) 1 1 ( 2 Η，m ) 3 4 ( 2 Η，m ) 8 2 ( 2 Η，m ) 5 8 ( 2 Η，m ) 製備例1 4 2 一（2，2 —二乙氧基乙氧基）一 1 ，1 一二乙氧基乙 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐〉 -1〇4 577888 δ〔 p p m〕1 3 . 5 5 ( 8 H 4 · 6 0 ( 2 H L R M S ： m / A7 ___B7___ 五、發明說明（10欠 H3〇^0 Ox^CHj 滴狀添加乙醇醛縮二乙醇（45 · 4g ’ 338 mmo 1 )至攪拌過的氫化鈉（14 · 3g，60%,石油 溶液，357mmo 1)之二甲苯（1004)溶液中， 回流加熱，反應混合物1小時。冷卻該反應混合物至室溫 ，添加溴乙醛縮二乙醇（100g，50 7mmol)。 回流加熱該獲得的溶液2 0小時，冷卻至室溫。減壓去除 溶劑，減壓蒸餾（80°C，6mmHg)殘留的溶液製得 無色油狀標題化合物60.8g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 2 2 ( 1 2 H，t )， m )，3 · 7 0 ( 4 H t ) « 2 6 9 ( Μ N H 4 + )。 (請先閱讀背面之注意事項再 II本 頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 5 9 一苄基一3 —氧雜—Q —氮雜二環·Γ3 · 3 壬一 7酮
于室溫下攪拌.製備例14標題化合物（53 · 6g 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -105 - 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7__ 五、發明說明（10》 2l4mmo 1)之 〇 · 〇2 5 1^1鹽酸（9〇|»|£)溶液 1 6小時。添加鹽酸化苄胺（3 0 · 7 g，2 1 3 mmol)，酮丙二酸（26g，178mmo 1)和乙 酸鈉（8g，97mmo 1)之水（18〇m£)溶液’于 室溫下攪拌該反應混合物1小時，加熱至5 0 °C達3小時 。邊用1 N氫氧化鈉溶液鹼化至ρ Η 1 2邊於冰浴中冷卻 該反應混合物。分離各層，用乙酸乙酯萃取含水相2次。 、 用水洗濯複合有機溶液，用Mg S 〇4乾燥，.予以過濾，減 壓蒸發。令殘渣於矽膠上用乙酸乙酯洗提行管柱式層離.提 純製得白色固體狀標題化合物41 · 5g。 'H-NMR (400MHz * CDaOD): 5〔ppm〕〇.75(2H，d)， 1.38(2H，m)，1.70(2H，d)， 2.19(2H，d)，2.30(2H，d)， 2·4. 5(2H，s)，5.78(lH，m)， 5.83(2H，t)，5.95(2H，d)。 LRMS:m/z232.1(MH+)。 \ 製備例1 6 7 -合氧基一 3 —氧雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬_ 某一 9 一羧酸叔丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再 —襄·！ 癱本頁> 訂· ;線·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t > -106· 5717888 A7 _B7___五、發明說明（1〇4 于室溫與4 0 p s i的氫氣氛下氫化製備例1 5標題 化合物（10运，43.2111111〇1)，20%的氫氧化 鈀/碳（2g)和重碳酸二叔丁酯（11 · 32g， 51 .8mmol)之乙酸乙酯（100m£)溶液的、混合 物1 6小時。用Arbocel®過濾該反應混合物，減壓去除溶 劑。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷之甲酸（98 : 2至94 :6 )階段式洗提行管柱層離提純製得白色固體狀標題化 合物9 · 8 0 g。 'H-NMR (300MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.25(2H，m)， s )，2·50(2Η，πί)， m ) ，3.75(2H，m)， m ) ，4.45(lH，m)。 264.0 (MNa+)〇 (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 裝 1 . 5 0 ( 9 H 3 . 5 0 ( 2 H 4 . 3 8 ( 1 H L R M S ： m / 製備例1 7 9 一烯丙基一 3 —硫雜一 9 一氮雜二環〔3 壬 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 7酮 于100°C下攪拌硫二甘醇醛二乙醇（30g， 112. 3mmol) ( Carbohydr.Res.1981 90(2)309 )之 0 · 025M鹽酸（90m£) 1小時。冷卻該溶液至室溫 ，添加鹽酸化烯丙胺（13 · 65g，146mmo 1) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >c 297公釐） -107- 577888 A7 ___ B7__ 五、發明說明（仰 ，酮丙二酸（16 · 4g，112 · 7mmo 1)和乙酸 鈉（5 · 1 g，62mmo 1)之水（1802)溶液❶ 于室溫下攪拌該反應混合物1 6小時，加熱至5 0°C達2 小時。邊用1 N氫氧化鈉溶液鹼化至ρ Η 1 2邊於冰浴中 冷卻該反應混合物。分離各層，用乙酸乙酯萃取含水相3 次。用水洗濯複合物有機_液，用Mg S〇4乾燥，予以過 濾，減壓，發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（9 9 :1)洗提行管柱式層離提純製得粉紅色固體之標題化合 物 6 · 4 1 g 〇 "H-NMR (400MHz，CDC13)： 5〔ppm〕2.15(2H，d)， 2 . 3 0 ( 2 Η * d )，2.55(2H，m)， 3.15(2H，d)，3.30(2H，d)， 3.50 (2H，s) ，5.20(2H，m)， 5 · 6 5 ( 1 H，m )。 製備例1 8 3 - {〔（二氣代甲基）擴醯〕氧基} 一 8 -氮雜二環〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.2.1〕辛一2烯一8-羧酸叔丁酯 〇 於一 7 8 °C添加二異丙胺鋰（的2Μ己烷溶液）3 6 m£，7 lmmo 1 )至攪拌過製備例1 3標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公龙） -108· 577888 A7 ____B7____ 五、發明說明（辦 13 · 41g，59mmo 1)之四氫呋喃溶液中’攪拌 該反應2小時。滴狀添加N— (5 -氯代一 2 —吡啶基） 三氟甲磺酸醯胺（25 · 71g，65 · 45mmo 1) 之四氫呋喃（6 04)溶液，於一 78 °C攪拌該反應2小 時然後加溫至室溫。分配該溶液于二氯甲烷與水之中，分 離各層，用鹽水洗濯該有機相，用Mg S〇4乾燥，減壓蒸 發。 _ 令殘渣於鹼性活化的氧化鋁上用二氯甲烷：甲醇（ 100 : 0至98 : 2)階段式洗提行管柱式層離提純製 得黃色油狀標題化合物14 · lg。 'H - NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.50(9H，s)， 1.70(lH，bs)， 1.90_2.10(3H，bm)， 2.25(lH，bs)，3·00(1Η，πι)， 4.40(2H，m)，6.10(lH，s)。 LRMS:m/z357(MH+)
(請先閱讀背面之注意事項再HI 本頁) 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 備 製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -109- ο //δδδ Α7 Β7 五、發明說明（1〇? 于室溫一氧化碳氣氛下N，N —二甲替甲醯胺（ 1 5 02)中攪拌製備例1 8標題化合物（1 4 · 1 S ’ 3 9 . 4 m m ο 1 )，乙酸鈀（27〇mg)，三苯膦（ 620mg，2.37mm.ol)，三乙胺（11^’ 78 · 9mmol)和甲醇（604)的混合物12小時 。分配該溶液於水與乙酸乙酯之中，用乙酸乙酯萃取含水 層3次。先後用水和鹽水洗濯複合的有機溶液，用 M g S 0 4乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令該油質殘渣於矽 膠上用二氯甲烷：甲醇（100 : 0至95 : 5)階段式 洗提行管柱式層離提純製得黑色油狀標題化合物1 〇 · 4 g ° 'H-NMR (400MHz » CDCls)： δ [ppm] 1 .45 (9Η* s)， 1.6(lH，m) ，1.95(2H，m) ’ 2.10(lH，d)，2.15(lH，m)， 2.90(lH，bm)，3.70(3H，s)， 4.30 — 4.50 (2H，bm)， 7 · 1 '0 ( 1 H，s )。 LRMS :m/z535 · 2 (2MH + ) 製備例2 0 8 —（叔丁氧鑛基）一 8 -氮雜一環_[_2_：_2_·_ ___1_〕辛基 一 3 -挂一羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110· — — — 111 — i I (請先M讀背面之注意事項再ml本頁) 訂· 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7
五、發明說明（1〇9 于室溫6 0 p s i的氫氣氛下攪拌製備例1 9標題化 合物（10 · 4g，38 · 9mmo 1)和 Raney® nickel (4g)之甲醇（70m£)的混合物7小時。用Celite®過 濾該反應混合物，減壓去除溶劑。于室溫下攪拌獲得的白 色固體與氫氧化鈉（1.32g，33mmol)，水（ l〇m£)和四氫呋喃（7 0 20小時。分配該反應混 合物於水與二氯甲烷之中，分離各層，用二氯甲烷萃取含 水相2次。用Mg S 〇4乾燥複合的有機溶液，予以過濾， 減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（9 8 : 2)洗提 行管柱式層離提純製得無色油狀標題化合物3 . 2 3 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): --------------裝·！ 請先Μ讀背面之注意事項再UI本頁： 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5〔 p p m〕1 1 . 6 5 ( 2 H 1 . 9 0 ( 2 H 2 . 82 ( 1 H L R M S ： m / 4 5 ( 9 H，s )， m ) ，1.59(2H，m)， m ) ，2.00(2H，m)， m ) ，4.25(2H，bd) 279.0(MNa+)。 製備例2 1 8 -苄基一 8 —氮雜二環ί3· 2 _· 1〕辛一 3酮肟 線· -111 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7 __ 五、發明說明（1〇$ I 于乙醇（5 ΟηΛ)中回流加熱製備例1 2標題化合物 (17.72g，82mmol)，鹽酸化羥胺（ 5.72g，82mmol)和吡啶（7.2m£，89 mm ο 1 )的混合物2 0小時。冷卻該反應混合物至室溫 ，用飽和的碳酸鈉溶液稀釋。過濾該混合物，減壓蒸發該 濾液。分配該殘渣于二氯甲烷與水之中，分離各層，用二 氯甲烷萃φΓ含水層2次。用鹽水洗濯複合的有機萃提物， 用Mg S 〇4乾燥，減壓蒸發製得蒼棕色固體狀標題化合物 1 8 · 1 0 g ° 'H-NMR (400MHz * CDC la): 5〔ppm〕1 .45 - 1 · 56 (lH，m)， 1.60 - 1.67(lH，m)， 1.96 — 2.07(2H，bm)， 2 . 1 2 ( 1 H > m ) ，2.21(lH，m)， 2·5. 7(lH，m)，2.97(lH，m)， 3.32(2H，m)，3.64(2H，s)， 7 · 0 6 ( 1 H，s )， 7.2'l-7.28(lH，m)，7 . 3 2 ( 2 H · m )，7.38(2H，d)。LRMS:m/z231.2(MH+)。 製備例2 2 3 -橋一（卞胺基）一 8 -氮雜一環〔3 · 2 ·1〕辛基 一 8 -羧酸叔丁酯 |!|1丨|!裝 i — {請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂： -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -112- 577888 A7 B7 五、發明說明（ Ο 于室溫下冰醋酸：二氯甲烷（1:9) (290m£) 之混合物中攪拌製備例1 3標題化合物（1 0 · Og， 4 4 · 4 m m ο 1 )，苄胺（4 · 8 5 ，4 9 · 7 mmo 1 )與三乙酸氫硼化鈉（14 · 1 l g，66 · 6 mmo 1 )溶液1 6小時。減壓蒸發溶劑，用乙酸乙酯溶 解該殘渣，先後用飽和碳酸鈉溶液和水洗濯。用Mg S 〇4 乾燥該有機溶液，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上 用二氯甲烷：甲醇：〇 · 88氨水（9 8 : 2 : 0 · 2 5 )洗提行管柱式層離提純製得白色固體狀標題化合物 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 訂 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 0 g 〇 'H-NMR (400MHz » CDC la) (5〔ppm〕1.42 — 1.48(llH 1·52 — 1.61(2H，m)， 1.8'5-2.19(5H，m)， 95-3.03 (lH，m) ， m ) 線 2 3 4 7 7 7 4 ( 2 H，s )， 03 - 4.23 (2H，m) 20-7.26 (lH，m) 26 — 7.32(4H，m) •113- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577888 A7 B7 五、發明說明（ 製備例2 3 9 一苄基一 3 —氧雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬 7酮肟
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加熱製備例1 5標題化合物（7 g，3 0 mmol)，鹽酸化羥胺（2 · 3 1 g，3. 3 m m ο 1 ) 和吡啶（3m£，37mmo 1)之乙醇（300m£)溶液 2小時。冷卻該反應混合物至室溫，添加飽和的碳酸鈉水 溶液。過濾該混合物，減壓去除溶劑。分配該殘渣於水與 二氯甲烷之中，分離各層。用二氯甲烷萃取含水相2次。 用鹽水洗濯複合的有機溶液，用Mg S 〇4乾燥，予以過濾 ，減壓蒸發製得蒼棕色固體狀標題化合物6 · 6 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la)： 5〔ppm〕2.25(lH，s)， 2.32(lH，s) ，2.40(2H，m)， 2.7 0 (2H，m)，2.90(4H 3.12(lH，s)，3.18(1H 3.70(2H，d)，3.78(2H 7.25 — 7.4 0(10H，m)。 L R M S ： 製備例2 4 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝· — ϋϋ本頁) 訂· 線· b d ) 2 4 7 · 1 ( Μ H + 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 114 577888 A7 _B7____五、發明說明（11? 7 —橋一（苄胺基）一 3 —氣雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 .1〕壬基一 9 一錢酸叔丁酯 /boc
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于室溫下攪拌製備例16標題化合物（9 · 80g， 4 0.6 mm ο 1 )，苄胺（5.32m£，48.7 mmol)，三乙酸氫硼化鈉（12 .9g，60 · 9 mmo 1)和冰醋酸（2 · 5m£)之二氯甲烷（120m£ )的混合物1 6小時。用飽和的碳酸鈉水溶液鹼化該反應 混合物至PH8。分離各層，用二氯甲烷萃取含水相2次 。用鹽水洗濯複合的有機溶液，用Mg S 〇4乾燥，予以過 濾，減壓蒸發製得油狀標題化合物2 . 45g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.45(9H，s)， 1.75(2H，d)，2.15(2H，m)， 2 · 7 2 ( 1 H，m ) ，2 · 8 0 ( 1 H，m )， 3.5 8- 3.72 (4H，m)， 3.80(.2H，m)，3.95(lH，d)， 4.10(lH，d)，7.18(lH，m)， 7 · 3 0 ( 4 H，m ) 〇 LRMS:m/z333·3(MH+)。 製備例2 5 • I Ai ϋ ϋ ·1 J ϋ ϋ ϋ ft— I · I ϋ (請先閱讀背面之注意事項再®本頁) 訂· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- 577888 A7 B7___ 五、發明說明（11$ 9 一烯丙基一 3 —硫雜一 Q —氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬 一 7酮月亏
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于乙醇（1 4 〇m£)中回流加熱製備例1 7標題化合 物（6.4g，32.4mmol) ’鹽酸化羥胺（ 2 · 48g，37 · 7mmo 1)與吡啶（3 · 22， 3 9mm ο 1 ) 2小時。冷卻該反應混合物至室溫，減壓 去除溶劑。分配殘渣于飽和的碳酸鈉溶液與二氯甲烷之中 ，分離各層，用二氯甲烷萃取含水層2次。用鹽水洗濯複 合的有機溶液，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發製 得棕色固體之標題化合物6 · 33g。 'H-NMR (400MHz，CDC13): <5〔ppm〕2· 15-2.45 (4H，m)， 2.65(lH，m) ，3.1(lH，d)， 3 · 2 - 3 · 4 ( 6 H，m )， 5·1-5·3(2Η，πί)， 5 · 8 ( 1 H，m )， 8.0 - 8.6(lH，bs)。 LRMS :m/z212 · 9 (MH + )。 製備例2 6 8 -卡基一 8 —氮雜一環〔3 · 2 · 1〕辛基一 3 —挂一 • 裝 i (請先閱讀背面之注意事項再ίί!本頁) 訂- 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -116- 8 8 8 7 A7 __B7___ 五、發明說明（114 花2 %小時回流加熱製備例2 1標題化合物（ 18 · 10g，79mmo 1)之戊醇（500m£)溶液 一份一份地添加鈉（22 · Og，957mmo 1)。回 流加熱該反應混合物2小時，于冰浴中冷卻至〇 °C，加水 至不再冒出氫氣爲止。用6 N鹽酸使該混合物呈酸性，分 離各層。用6 N鹽酸萃取有機層3次，用氫氧化鈉錠（ 40g)鹼化複合的含水萃提物至pH 12，用乙酸乙酯 萃取該含水溶液3次。用Mg S 〇4乾燥複合的有機溶液， 予以過濾，減壓蒸發製得標題化合物1 5 · 6 5 g。 'H-NMR (400 ΜΗ ζ > C D C 1 3 ): (5〔ppm〕1 ·20 — 1 ·40 (2H，bm)， 1.48(2H，m)，1.58(2H，d)， 1.64-1.76(2H，bm)， 2.00(2H，bm)，2.95(lH，m)， 3.19(2H，bs)，3.57(2H，s)， 7. 18-7.26 (lH»m)， 7.30(2H，m)，7.37(2H，d)。 LRMS:m/z217.3(MH + )。 製備例2 7 3 -橋一胺基一 8 -氮雜二環〔3 · 2_：_1〕辛基一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先闓讀背面之注意事項再 II本 κ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -117- 577888 A7 __B7 五、發明說明（1巧 I 殘酸叔丁酯
加熱製備例22標題化合物（7 · OOg，22 · 1 mmol)，甲酸銨（7.00g，lllmmol)和 2 0 % W/W氫氧化鈀/碳（700mg)之乙醇（ 2 0 02)溶液的混合物至5 0°C至氣體停止冒出爲止。 用Arbocel®過濾冷卻的混合物，減壓蒸發該濾液。令殘渣 於矽膠上用二氯甲烷：.甲醇：0 . 88氨水（98 : 2 : 0 . 2 5至9 5 : 5 : 0 · 5 )階段式洗提行管柱式層離 提純製得無色油狀標題化合物4 · 70g。 LRMS ：m/z227 . 2 (MH + )。 製備例2 8 9一苄基一3—挂一氧雜一9一氮雜二環〔3·3·1Ί 壬一 7基一胺 ---------------裝— (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
nh2 用于製備例2 6描述的相似的方法把製備例2 3標題 化合物製成標題化合物（64%)。 'H-NMR (300MHz » CDCla)： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -118- 577888 A7 Β7 五、發明說明（增 <5〔ppm〕1.70(4H，m)， 2.70(2H，s)，3·70(3Η，ιη)， 3 · 8 0 - 3 · 9 5 ( 6 Η，m )， 7·20 - 7.40(5H，m)。 LRMS:m/z233.1(MH+)〇 製備例2 9 _ 7 -橋一胺基一 3 —氧雜-9 一氮雜二環ί3 · 3 · 11 壬基一 9 一羧酸叔丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 于5 0°C與5 0 P s i下氫化製備例2 4標題化合物 (_2 · 45g，7 · 7mmo 1)和 10% 鈀 / 碳（ 3 0 0 m g )之乙酸乙酯（4 0m£)溶液的混合物達3 6 小時。用Arbocel®過濾冷卻的反應混合物，減壓去除該溶 劑。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 8 8氨水（ 79 : 20^: 1)洗提行管柱式層離提純製得無色油狀標 題化合物1 · 44g。 'H-NMR (400MHz · CDC 13)： 5〔ppm〕1.45(9H，s)， 1 · 5 5 ( 2 Η，m )， 2·18 — 2·30(2Η，ιη)， 3 · 0 ( 1 Η，m )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •119- 577888 A7 B7 五、發明說明（ 3.60 - 3.78(4H，m)， 3.97(lH，m)，4·1〇(1Η LRMS :m/z242 · 5 (ΜΗ + ) m ) 製備例3 0 9 一焴丙基一 3 —硫雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬_ 7基一挂一胺 <請先閱讀背面之注意事項再H本頁： 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 花1小時于戊醇（2 0 04)中回流加熱製備例2 5 標題化合物（5 · 33g，25 · lmmo 1)邊一份份 地添加鈉（5.8g，251.1mmol)。回流加熱 該反應混合物2小時，于冰浴中冷卻至〇 °C，添加水至不 再冒出氫氣爲止。用6 N鹽酸使該混合物呈酸性，分離各 層，用6 N鹽酸萃取有機相.3次。用氫氧化鈉錠鹼化複合 的含水萃提物至pH 1 2，用二氯甲烷萃取該溶液2次。 用Mg SO 4乾燥複合的有機層，予以過濾，減壓蒸發，用 水/乙腈冷凍乾燥製得棕色粉末狀標題化合物4 · 7 3 g 'H-NMR (400MH 5 〔ppm〕1.30—1 • 9 0 ( 2 Η 2 ，C D C 1 3 )： 7 0 ( 4 H，m ) ·， 1 0 ( 2 H，d )， 訂： 線·
3.06 — 4.42(6H 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） •120- 577888 A7 B7 五、發明說明（11$ 4 . 6 2 ( 1 Η，m )， 5.0 - 5.23(2H，m)， 5 · 8 Ο ( 1 Η，m ) 〇 LRMS:m/zl99.1(MH+) 製備例3 1 挂3 -（2 —硝基苯胺基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1 〕辛基一8—羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再
于1 5 0°C加熱製備例1 1標題化合物（1 2 · 7g ，64.1111111〇1)，碳酸鉀（9.0运，65.1 mmo 1)和1 一氟代一 2-硝基苯（7 · 442， 70 · 5mmo 1)之 N，N — 二甲替甲醯胺（30m£) 溶液之混合物2 %小時。減壓濃縮冷卻的反應混合物，分 配該殘渣于水與乙酸乙酯之中。分離各層，用Mg S 〇4乾 燥有機層，予以過濾，減壓蒸發。令粗製物於矽膠上用二 氯甲烷：甲醇（1〇〇 : 〇至98 : 2)階段式洗提行管 柱式層離提純製得油狀標題化合物1 6 · 9 g。 'H-NMR (300MHz * CDC la): 5[ppm]1.32(3H,t)， 1·60 - 1.80(4H，m) ’ 2.13(4H，m) ，4·02(1Η，ιη)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 訂· --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -121 - 577888 A7 B7_ 五、發明說明（11令 4.19(2H，q)，4.41(2H，bs)， 6.62(lH，m)，6.86(lH，d)， 7.42(lH，m)，7.90(lH，d)， 8 . 1 6 ( 1 H，m ) 〇 LRMS:m/z320(MH+)。 製備例3 N— (8 - 苄基一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕一3 -基 )一挂一 N -（ 2 —硝基苯基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再 本 頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于N，N —二甲替甲醯胺中加熱製備例2 6標題化合 物（8.47g，39mmol) ，1一 氟代一 2 —硝基 苯（4 · 55m£，43mmo 1)和碳酸鉀（5 · 50g ，4 0 m m ο 1 )至1 2 0 t達4 %小時。冷卻該反應混 合物至室溫，減壓濃縮。用乙酸乙酯溶解該殘渣，用水洗 濯。用M g S 〇4乾燥該有機層，予以過濾，減壓蒸發。令 殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 . 88氨水（.98 : 2 : 0 . 25)洗提提純製得嫩橙色/嫩黃色固狀標題化 合物8 · 8 0 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.66-1.80(4H，m)， 1.92 - 2.02(2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -122- 577888 A7 ____B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
8257027S i 038823 9 Μ .......R 2 33 6 7 77 L 3 3 例 備 製 2I 一 橋 I 3 Η H 2 1 > ( ( )o o m 6 6 9 ·· H 3 6 2 , ly Nly \ly 1Q s m m » > , Η HI \ly 3 ( + , ( 6 H \Iy 8 1m -m 3 ·( , · 8 5 H 7 , . , 1 ) 8 ()))()d3 o smd 8 m b 3 t f f ， ， z • Η Η Η · Η H \ 2 2 1 1 T 2 1m 31 iL 環 二 雜 氮 I 8 I ο 基 胺 苯 基 0 1〕辛基一8-羧酸叔丁酯 〇2ί 〇 ----------------裝--- (請先闓讀背面之注意事項再Hi本頁) 2 于1 00°C下N，N —二甲替甲醯胺（7 5m£)中加 熱製備例27標題化合物（4.69@，20.7 mm ο 1 )、1 一氟代一 2 —硝基苯（3 g 22.7mmol)和碳酸鉀（3.21g，23.3 mm ο 1 )的混合物2小時。殘壓去除溶劑，分配該殘渣 於乙酸乙酯與水之中。分離各層，用乙酸乙酯萃取含水相 。用Mg S 〇4乾燥該有機溶液，予以過濾，減壓蒸發製得 嫩橙色油之標題化合物（在靜置期間結晶）7 · 5 0 g ° 'H-NMR ( 400MHz » CDC la) ·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 123- 訂 線 577888 A7 B7 五、發明說明（12) 5〔ppm〕1.48(9H，s 2 2 3 4 6 6 7 8 8 8 0-1 0 0-2 16-2 8 7 - 3 1 4 一 4 6 0 - 6 6 9 - 6 3 9-7 1 6 - 8 6 8-8 8 7 ( 2 Η 1 6 ( 4 Η 4 1 ( 2 Η 9 4 ( 1 Η 3 9 ( 2 Η 7 4 ( 1 Η 7 4 ( 1 Η 4 5 ( 1 Η 2 1 ( 1 Η 7 7 ( 1 Η m ) m ) m ) m ) m ) m ) d ) m ) d ) m ) (請先閱讀背面之注意事項再m 本頁) 裝 訂· 製備例3 4 N - 〔 （ 1
R 5S) - 3 —苄基一 3-氮雜二環〔3 · Η
Η
〇2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .0〕己一 6基〕一 N -（2 -硝基苯基）胺 ό 先後添.加碳酸鉀（4.59g，33.2mmol) ，1-氟代-2 -硝基苯（1 · 87g，13 · 3 mmo 1 )至（1R，5 S) - 3 — 节基一 3 —氮雜二環 〔3.1.0〕己-6基胺（墀〇 9318001) 2 · 50g ，13 · 3mmo 1)之 N，N — 二甲替甲醯 胺（40m£)溶液中，于1 3 0°C攪拌該反應混合物1 8 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -124· 577888 A7 _ B7_ 五、發明說明（1均 小時。過濾冷卻的混合物，減壓濃縮該濾液。分配殘渣于 乙酸乙酯與水之中，分離各相，用乙酸乙酯萃取含水層3 次。用鹽水洗濯複合的有機溶液，用Mg S〇4乾燥，予以 過濾，減壓蒸發。令殘留的棕色油於矽膠上用戊烷：、乙酸 乙酯（9 5 : 5至9 0 : 10)階段式洗提行管柱式層離 提純製得橙色結晶型泡沬體狀標題化合物3 · 1 1 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.64(2H，s)， m )，2 · 9 6 ( 1 H，s )， m ) ，3.62(2H，s)， m ) ，7.19(lH，m)， 7.29(5H，m) ，7.43(lH，m)， 7.96(lH，bs)，8.16(lH，m)。 3 0 9 · 8 ( H + )。
5 4 ( 2 H 18 ( 2 H 6 8 ( 1 H 2 9 ( 5 H 9 6 ( 1 H
L R M S i!IJ!!·裝 i — (請先閱請背面之注意事項再β本頁) 訂· .線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例3 5 N -（9 一苄基一 3 -氧雜一 9 一氮雜二環〔3 〕壬—7基）一 N -（2 -硝基苯基）一挂一胺 NO， 用製備例3 2描述的方法把製備例2 8之標題化合物 製成嫩橙色/嫩黃色固體之標題化合物（6 3%)。 'H-NMR (400MHz ^ CDC 13)： 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -125- 577888 A7 _B7 _ 五、發明說明（1约 δ [ppm] 1 .90-2. 10 (4H*m)， 1.90(2H，s) > 3 . 8 2 ( 2 Η > d )， 3.90(2H，s)，3.97(2H，d)， 4.90(lH，m)，6.60(lH，m)， 7.00(lH，d)，7.30(lH，m)， 7.35(2H，m)，7.40(3H，m)， 8.0 0(lH，d)，8.18(lH，d)。 LRMS:m/z354.1(MH+)。 製備例3 6 7 -橋一（2 —硝基苯胺基）一 3 -氧雜一 9 一氮雜二環 〔3.3.1〕壬基一9一羧酸叔丁酯
〇 (請先H讀背面之注意事項再 用製備例3 2描述的方法把製備例2 9之標題化合物 和1 -氟代一 2 -硝基苯製成黃橙色油狀標題化合物（ 9 9%)。' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.50(9H，s)， 1.80(2H，m)，2.38(2H，m)， 3.75(2H，m)，3.85(2H，m)， 3.95(lH，m)，4.10(lH，m)， 4.18(lH，m) ，6.60(lH，m)， -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 77 > A7 __B7__ 五、發明說明（12今 6.80(lH，d)，7.40(lH，m) 8.18(lH，d)，9.22(lH，d) LRMS:m/z364(MH+) 製備例3 7 N -（9 一烯丙基一 3 —硫雜一 9 一氮雜二環〔3 1〕壬一 7基）—N —（2 —硝基苯基）一挂一胺 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
\ 用製備例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 描述的方法把製備例3 0之標題化合物 與1 -氟代- 2 -硝基苯製成黃橙色油狀標題化合物（ 5 3%)。 'H - NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.90(2H，m)， 2.10 - 2.32(4H，m)， 25(2H，s) ，3.40(4H，m)， 1 i - 5 · 3 ( 2 Η，m )， 80(2H，m) ，6.62(lH，m)， 7.0(lH，d) ，7.40(lH，m)， 7.91(lH，d)，8.15(lH，d)。 LRMS：m/z320 製備例3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -127- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 Α7 Β7 五、發明說明（12$ 3 -挂一（2 -氨基苯胺基）—8 —氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛基—8 -羧酸乙酯
于室溫與1 a tm氫氣氛下氫化製備例3 1標題化合 物（16 · 9g ， 52 · 9mm〇 1)和 10% 鈀/碳（ 2 ·〇g)之甲醇（5〇m£)與乙酸乙酯（3〇〇m〇溶 液之混合物1 5小時。用Arbocel®過濾該反應混合物，減 壓蒸發該濾液製得暗色固體之標題化合物1 4 . 7 g。 'H-NMR (300MHz ^ CDC Is): 5[ppm]1.3〇(3Hjt)， 1.43 — 1.63(2H，m)， 1 · 7 9 X 2 Η，m )， 2·〇〇一 2.18(4H，m)， 3.18 — 3.35( 2H，bs)， 3.78.(lH，m) ，4.15(2H，q) ， 4.39(2H，bs)， 6. 65 — 6.8 〇（4H，m)。 LRMS:m/z29〇（MH + )。 製備例3 9 Ν’ —（8 —苄基—8 —氮雜二環〔3.2.1〕辛—3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -128- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
于室溫與1 a t m氫氣氛下攪拌製備例3 2標題化合 物（8 · 8〇g，26mmo 1)與 10% 鈀 /碳（ 1 · 0g)之乙酸乙酯（3002)與甲醇（502)溶 液之混合物_ 3小時。用Arbocel®過濾該反應混合物，減壓 去除該濾液製得棕色油之標題化合物7 . 2 3 g。 'H-NMR (400MHz，CDC13)： 5〔ppm〕1.59(2H，m)， 1.67 — 1.76(2H，m)， 1.92 — 2.02(2H，m)， 2.06-2.15(2H，m)， 3 · 2 7 ( 3 H，m )， 3.52 - 3.67(3H，m)， 6.60-6.72(3H，m)， 6 · 7 8 ( 1 H，m )， 7.2 0 - 7.28(lH，m)， 7.32(2H，m)，7.38(2H，d)。 LRMS :m/z308 · 6 (MH + ) 製備例4 0 N -橋—（2 -氨基苯基）一 N -（8 -氮雜二環〔3 · 2 . 1〕辛一 3基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再 本頁： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- S 8 8 7 A7 ___B7五、發明說明（12?
花2 5分鐘添加五等份5 g的二水合氯化錫（ 25 · 〇g，1 1 lmmo 1 )至製備例33標題化合物 (7 · 50g，21 · 6mmo 1)之乙醇（200m£) 溶液中，回流加熱該混合物2小時。減壓濃縮冷卻的混合 物，用6M氫氧化鈉溶液處理該殘渣呈鹼性。添加乙酸乙 酯，用Celite®過濾該混合物，分離各層。各MgS〇4乾 燥有機相，予以過濾，減壓蒸發製得無色油之標題化合物 3 . 1 0 g ° LRMS:m/z218.3(MH+) 製備例4 1 N -（2 -氨基苯基）一 N -（3 基一 3 —氮雜二環 〔3. 1.0〕己-6 基）胺 (請先閱讀背面之注意事項再 本頁： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
添加鐵粉（2 · 44g，43 · 6mmo 1)與氯化 鈣（269mg，2 · 42mmo 1)至製備34標題化 合物（1 · 50g，4 · 85mmo 1)之溶液中，回流 加熱該反應混合物1 8小時。用Celite®過濾冷卻的混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- 577888 A7 ___B7_____ 五、發明說明（12令 / ，用乙醇洗濯，減壓蒸發該濾液，用甲苯共沸。令殘渣於 矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（97.5·· 2 · 5 : 0 · 25)洗提行管柱式層離提純製得暗棕色之 標題化合物7 5 lmg。 'H-NMR (400MHz » CDC 13): 5〔ppm〕1.58(2H，m)， 2·4 一9(2H，m)，2.81(lH,s)， 3.14(2H，m)，3，48(2H，s)， 3.60(2H，s)，6.68(2H，m)， 6.82(lH，m) ，6.95(lH，m)， 7 · 2 6 ( 5 H，m )。 LRMS ：m/z280 . 8 (MH + ) 〇 製備例4 2 N 1 — (9 一节基一 3 —氧雜- 9 —氮雜二環〔3 · 3 · 1 〕壬一 7基）一 1 , 2 —挂一苯二胺
于室溫與1 a t m氫氣氛下氫化製備例3 5標題化合 物（4g，llmmo 1)和 10% 鈀 / 碳（0 · 5g) 之乙酸乙酯（6 〇m£)溶液的混合物4小時。用Arbocel® 過濾該反應混合物，減壓去除溶劑製得白色固體之標題化 合物2 · 8 7 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) -131 - '~ (請先閲讀背面之注意事項再 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
577888 A7 _____ B7_ _ 五、發明說明（ 3·70 - 3.85(5H，m)， 4.00(lH，bs) ，4.10(lH，bs) ，6.62(2H，m)，6.70(lH，m)， 6 · 7 8 ( 1 Η，m )。 LRMS:m/z334.1(MH+) 製備例4 4 _ N1 —（9 一烯丙基一 3 —硫雜一 9 一氮雜二環ί3 · 3 · 1〕壬一 7基）一 1 ，2 —挂一苯二胺 請先閱讀背面之注意事項再|||本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于水：乙醇（2 : 1 ，1 5 0 )溶液中回流加熱製 備例37標題化合物（3 · 9g，12 · 21 lmmo 1 )，鐵粉（1 0 g )和冰醋酸（1 0 )的混合物1小時 。冷卻該反應混合物至室溫，用1 Μ氫氧化鈉溶液鹼化， 用乙酸乙酯稀釋。過濾該混合物，分離各層，用乙酸乙酯 萃取含水相3次。用鹽水洗濯複合的有機溶液，用 Mg S 〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得棕色油之標題化 合物3 · 7 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): δ [ppm] 1 . 77 (2H*m) ’ 2·10 — 2·25(4Η，ιη)， 2.45 — 3.20 (3H，bs)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -133· 577888 A7 B7 五、發明說明（ 3.20 - 3.45 (6H，m)， 5·10 - 5.30(2H，m)， 5.40(lH，m) ，5.80(lH，m) 6.6 0- 6.8 5 (4H，m)。 LRMS:m/z290.1(MH+)。 製備例4 5 3 -挂一（2 -甲基—1 H -苯並咪哗一 1基）一 8 -氮 雜二環〔3.2.1]辛基一8—羧酸乙酯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 頁
回流加熱製備例3 8標題化合物（1 4 · 7 g， 50 · 8mmo 1)之原乙酸三乙酯（200m£)溶液 1 8小時。減壓蒸發冷卻的反應混合物製得棕色油之標題 化合物（在靜置時結晶）1 5 · 9 g。 RΜ Ν I Η \1/ 3 IX C D C Z ΗΜ ο ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 7 V), \1/ Ν]/ s Nlymms bmm ττ· τι· J1 Jx JX ττ· ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ 2 4 3 2 2 1 /IV /ι\ /IV χί\ /ι\ /IV 1 2 2 7 8 4 3 8 6 5 1 6 1 1 2 4 τ τ \ly \ly \1/ Nl/ \)/lmmmmm 1 Η Η Η Η Η ) 3 2 2 1 1 mΓχ /IV /V /ι\ ,ρ 0 0 14 9 ρ 4 2 3 7 4
m SΜ R L ΗΜ /ι\ 4 τ—Η 3 ζ -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公» ) 577888 A7 一 ___B7 __五、發明說明（13$ 製備例4 fi 丄一（8 -苄某一 ft —氮雜二環[3 · 2 . 1 Ί辛一 3基 )—挂一2 —甲基一 1 Η —基並咪唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加熱製備例39之標題化合物（1.7 . OOg， 5 5mmo 1 )之原乙酸三乙酯（2 50m£)溶液的混合 物1 6小時，然後冷卻。減壓蒸發過量的原乙酸三乙酯， 于甲苯（2 5 〇m£)中回流加熱該殘渣的4 一甲苯磺酸（ 3 · OOg) 18小時。減壓蒸發冷卻的混合物，把殘渣 懸浮於二氯甲烷之中，用飽和的碳酸鈉溶液，水與鹽水洗 濯。用Mg S 〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得標題化合 物 1 8 · 3 2 g。 'H-NMR (400MHz，CDC13)： 5〔ppm〕1 · 65 - 1 · 74 (2H，m)， 1·7'4 - 1.82(2H，m)， 2·14 — 2·28(2Η，ιη)， 2.58 - 2.72(5H，m)， 3.40(2H，bs) ，3.66(2H，s)， 4 · 5 6 ( 1 H，m )， 7.16 - 7.23(3H，m)， 7.37(2H，m) ，7.47(2H，d)， 1再#本頁) 裝 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7____五、發明說明（1均7.66 (2H，m) 〇 LRMS:m/z331.9(MH+)。 製備例4 7 1 一（3 —苄基一 3 —氮雜二環ίΐ3 · 1 · 0]己一 6某 )一 2 —甲基一 1 Η -苯並咪哗 於1 3 0°C下攪拌製備例4 1標題化合物（7 5 1 mg，2 · 69mmo 1)之乙酸酐（10m£)溶液 18 小時。用飽和的碳酸氫鈉含水溶液鹼化冷卻的溶液至P Η 8，用乙酸乙酯萃取該混合物3次。用鹽水洗濯複合的有 機萃提物，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘 留的棕色油於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：〇 · 88氨水（ 9 . 75 : 2 · 5 : 0 · 25)洗提行管柱式層離提純製 得棕色油之-題化合物2 0 Omg。 4 — N MR (300MHz，CDC13): 5〔ppm〕2.02(2H，s)， 2.60(5H，m)，3·34(2Η，πι)， 3.59(lH，s)，3.66(2H，s) ’ 7.18-7.43(8H’m)， 7 . 6 4 ( 1 H，m )。
(請先閱讀背面之注意事項再 li本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 136· 577888 A7 五、發明說明（
I LRMS:m/z304(MH+)。 製備例4 8 闓 讀 背 面 之 注 3 ——梓一 {4 一〔（甲磺醯）胺基〕苄基} 一1， 2，4 一噁二唑一 5 基）一8 —氮雜二環〔3 . 2 · 1〕 辛基- 8 -羧酸叔丁酯
用N —乙基二異丙胺（815//1 ，4·69 mmo 1 )處理製備例20標題化合物（1 · Og， 3 · 91mmo 1)之二氯甲烷（10m£)溶液。添加六 氟磷酸二（四甲撐）氟代甲脒鑰（1 . 48g，4 · 68 mmol)，于室溫下攪拌該溶液1小時。添加N -經基 一 2 - {4 一〔（甲磺醯）胺基〕苯基}乙基亞胺酸（】· Med. Chem. 1 993; 36(11); 1529 ),(1.14g，4.69 mmo 1 )和 N — 乙基二異丙胺（680# 1 ，3 · 9 1 m m ο 1 )、于室溫下攪拌獲得的溶液4 8小時，加熱至 5 0 °C濃縮該溶液。添加二噁烷（20me)，加熱該溶液 至1 2 0°C達3小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋’用 1 0%含水碳酸氫鈉溶液鹼化。分離各層，用乙酸乙醋萃 取含水相，用Mg S 〇4乾燥複合的有機溶液，予以過滴’ 減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2)洗提 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -137· 577888 A7 _B7_五、發明說明（139 行管柱式層離提純製得油狀標題化合物1 . 48 g β 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.45(9H，s)， 1.65(3H，m)，1.75(3H，m)，、 1.95-2.10(6H，m)， 3.65(2H，s)，4.00(2H，s)， 6.9 0(lH，bs)，7.20(2H，d)， 7.30(2H，m)。 製備例4 9 9 一苄基一 7 —（2 —甲基一挂一 1H —苯並咪唑一 1基 )一3-氧雜一7-氮雜二環〔3·3·1〕壬烷 ---------------裝--- <請先閱請背面之注意事項再本頁) 訂· i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加熱製備例4 2標題化合物（2 · 8 7 g， 8 · 9mmo 1)之原乙酸三乙酯（202)溶液8小時 。減壓蒸發冷卻的反應混合物。令油質殘渣於矽膠上用乙 酸乙酯：戊烷（20 : 80)洗提行管柱式層離提純製得 黃色油之標題化合物1 · 47g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.78(2H，m)， 1.90(3H，s) ，2.05(2H，m)， 2.75(2H，s) ，3.80(2H，d)， 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 138· 577888 s J ，3 m ) ，6 d )，6 m )，7 m ) 〇 3 4. 8 ( Μ H + 9 5 ( 2 H，d ) 6 0 ( 2 H，m ) 9 0 ( 1 H » m ) 3 0 ( 2 H，m ) A7 ------- 五、發明說明（13Φ 3 · 9 0 ( 2 Η 4 · 6 0 ( 1 Η 6 · 8 0 ( 1 Η 7 · 2 3 ( 1 Η 7 · 3 8 ( 2 Η L R Μ S : m / 製備例5 Ο 一 （ 2 —甲基一橋一 1Η -苯並咪唑一 1基）一3 —氣 整一 9-氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬基一 9 一羧酸叔丁酯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 頁
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加熱製備例4 3標題化合物（1 · 8 8 g， 5 · 6mmo 1 )之原乙酸三乙酯（20m£)溶液7小時 。減壓濃縮冷卻的混合物，用甲苯（2 5 02)溶解該殘 渣。添加4'一甲苯磺酸（300mg，1 · 57mmo 1 )，回流加熱該反應2小時，然後冷卻。減壓蒸發該溶劑 ，把該殘渣懸浮於乙酸乙酯之中，用1 0%含水碳酸氫鈉 溶液洗濯。用M g S 0 4乾燥該有機層，予以過減’減壓蒸 發製得標題化合物1 · 64g。 實測値：C，6 7 · 0 0 ; Η，7 · 6 7 ·· N ’ 11.64%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -139- 577888 A7 ____ B7 五、發明說明（13乃 7 Ηο 2 • 7 6 fc 暮 冪 3 ο 3 N 7 2 Η ο 2c 値論 tn11理
61 5223447L 7
H
N J, P002205S N ; I P366146M L . · · . R
M m 2 m 6 o 4 4 0 0 96
\ly 3 ΤΑc Dc z HM ， ， 〇 00 \ly \ly \ly 5 3mmomdm3 • 9 f 00 f t 9 z 1 Η Η · Η Η H \ 9 2
H 5 s H , 3 )( s 5 d m 9 9 Η H 1 2 ， cv xfv) 5 o m 2 2 f. ·· H 4 7, ， + HM /IV 2 --------------裝· ！ (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂- 5 例 備 製 唑咪並苯一 Η IXI挂 I基 甲 I 2 κίν I 7 I基丙 I 9 基）一 3 -硫雜一 9 一氮雜二環3 . 1〕壬烷 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N h2c 回流加熱製備例4 4標題化合物（3 · 6 8 g ’ 12 · 21mmo 1)之原乙酸三乙酯（202)溶液 1 6小時。減壓蒸發過量的原乙酸三.乙酯。令獲得的油於 咬膠上用二氯甲烷：甲醇（99 · 5 : 1)洗提行管柱式 響離提純。把該產物懸浮於甲基（8 〇m£)之中，添加對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明說明（1均 甲苯磺酸（觸媒），回流加熱該化合物3小時，冷卻，減 壓濃縮。用乙酸乙酯溶解該殘渣，用飽和含水碳酸氫鈉溶 液，水及鹽水洗濯。用Mg S〇4乾燥有機層，予以過濾， 減壓蒸發製得褐色固體之標題化合物1 · 2 5 g。 實測値：C，6 7 · 8 1 ; Η，7 · 4 4 ; N，12.86%。 理論値：C18H23S ; 0 · 35Η2〇 需 C ’ 67·61;Η，7·47;Ν，13.14%。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.50(2H，m)， 2.25(2H，d)，2.63(3H，s)， 2.80 - 2.90(2H，m)， 3.30-3.60(6H，m)， 5.10-5.40(2H，m)， 5.85(lH，m) ，6.75(lH，m)， 7.20(2H，m)，7.60(lH，m)， 7 · 7 1 ( 1 H，m )。 LRMS:m/z314(M + H + )。 製備例5 2 挂 1- (8 -氮雜二環〔3 . 2 · 1〕辛一 3 基）一 2-甲基一 1 Η —苯並咪唑 Η ----------------裝— <請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· ·-線·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -141 - 577888 A7 B7 五、發明說明（1.均 加熱製備例4 5標題化合物（1 · 3 g，4 · 1 5 mmo 1)之鹽酸（6N，30m£)的混合物至120t： 達2 0小時。用氫氧化鈉溶液（1 5 % )使冷卻的反應混 合物呈鹼性，用二氯甲烷萃取該溶液‘4次。用Mg S 〇4乾 燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發。令粗製產物 於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0.88氨水（95: 5: 0 . 5 )洗提行管柱式層離提純製得固體之標題化合物 6 2 0 m g。 'H-NMR (300MHz > CDC 13): 5 〔ppm〕1 ·64_1 ·98 (6H，m)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意
|ι I 2 · 5 9 ( 3 H，s ) 4 · 5 0 ( 1 H，m ) 7 · 5 1 ( 1 H，m ) 2 . 4 9 ( 2 H 3 . 6 6 ( 2 H 7 . 1 2 ( 2 H 7 . 6 3 ( 1 H L R M S ： m / m ) m ) m ) o 2 4 2 ( Μ H + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另法 、 添加甲酸銨（2 · 82g，44 · 8mmo 1)至製 備例46標題化合物（2 · 84g，8 · 6mmo 1)和 氫氧化鈀（2 · Og)之乙醇（60m£)溶液中。回流加 熱該混合物1 %小時，冷卻該反應至室溫’用Arbocel®過 濃。減壓蒸發該溶劑，令殘渣於砂膠上用二氣甲院：甲醇 :0·88 氨水（9 8 :2:0.25 至 95:5: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142- 577888 A7 B7 五、發明說明（1岣
I 0.5)階段式洗提行管柱式P離提純製得標題化合物 1 · 7 4 g 〇 'H-NMR (400MHz > CDC la)： 5〔ppm〕1.74-1.87(4H，m)， 1.90 - 2·02(2Η，ιη)， 2.53(2H，m) ，2.63(3H，s)， 3 · 7 ’6 ( 2 Η，b m )，4 · 5 6 ( 1 Η，m )， 7.13 - 7.25(2H，m)， 7.52-7.57(lH*m)， 7.64 - 7.71(lH，m)。 LRMS:m/z242(MH+)。 製備例5 3 二鹽酸化橋1 一（8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3基 )一2 —甲基一 1H —苯並咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再 »本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于1 5 0 °C回流加熱製備例4 0標題化合物（2 · 0 g，9 · 2mmo 1)和原乙酸三乙酯（502)溶液1 小時。減壓濃縮冷卻的混合物。用乙酸乙酯溶解該殘渣’ 先後用飽和的含水碳峻鈉溶液和水洗濯。用Mg S 〇4乾燥 有機溶液，予以過濾，減壓蒸發。用5022 · 25M氫 氯酸的甲醇溶液溶解該殘渣，回流加熱2 4小時。減壓去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -143 - 577888 A7 B7 五、發明說明（14D 除溶劑製得非純白固體之標題化合物1 · 0 5 g。 'H-NMR (400MHz - D2O): 5〔ppm〕2.20 — 2.42 (6H 2.71 - 2.84(2H，m)， 2.80(3H，s)， 4.21-4.27(2H，m)， 4.9 4 - 5.06(lH，m)， 7.50 - 7.55(2H，m)， 7.68 — 7.74(lH，m)， 7 · 7 5 ( 1 Η，m )。 m ) 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 製備例5 4 橋一 1 一（8 —氮雜二環〔3 · 2 . 1〕辛一 3 -基）二 訂 1 Η -苯並咪唑
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加_製備例4 0標題化合物（1 · 1 0 g ’ 5 · 06mmo 1 )之原甲酸三乙酯（3〇m£)溶液3小 時。減壓去除溶劑，回流加熱殘渣之二噁烷：濃鹽酸（2 :1 ) ( 3 0 W )溶液1小時。減壓去除溶劑。用飽和的 碳酸鈉溶液使殘渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取3次。用 M g S 0 4乾燥複合的有機溶液，予以過濾，減壓蒸發。令 殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（9 8 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)-144· 577888 A7 _____Β7__五、發明說明（ 2:0·25)洗提行管柱式層離提純製得膠質之標題化 合物5 4 0 m g。 LRMS:m/z228(MH+)。 製備例5 F5 1 一（3 -氮雜二環〔3 基一 1 Η —苯並咪唑 0]己一 6基）一2 —甲
(請先閱讀背面之注意事項再 *裝i — I·本 ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流加熱製備例4 7標題化合物（2 0 Omg ’ 0 . 7 0 m m ο 1 )，申酸銨（1.4g，22.2 111111〇1)和1〇%鈀/碳（9〇111运）之甲醇（1〇4 )溶液的混合物2小時。用Celite®過濾冷卻的反應混合物 ，用甲醇洗濯。減壓蒸發濾液製得黃色油。令粗製產物矽 膠上用二氯甲烷：甲醇：0·88氨水（95:5:1) 洗提行管柱¥層離提純製得標題化合物5 6m g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕2.12(2H，m)， m ) ，3.02(lH，m)， d) ，3.50(lH，s)， m ) ，7.42(lH，m)， m ) o 2
6 3 ( 4 H 3 . 1 8 ( 2 H 7 · 2 2 ( 2 H • 6 6 ( 1 H 7 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） •145· 訂· 577888 A7 ___B7__ 五、發明說明（14夺 LRMS:m/z214.5(MH+) 〇 製備例5 6 N -（4一 { 〔5 —挂一（8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1] 辛一 3 —基）一 1 ，2，4 一噁二晔一 3 —基〕甲基}苯 基）甲碏醯胺
于室溫下攪拌製備例48標題化合物（1 · 48 g， 3 · 20mmo 1)之4M鹽酸之二噁烷（15m£)溶液 2小時。減壓蒸發溶劑，分配油質殘渣於二氯甲烷與碳峻 鈉溶液之中。分離各相，用二氯甲烷萃取含水層2次。用 Mg S 〇4乾燥複合的有機溶液，予以過濾，減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（ 98:2:0至89:10:1)階段式洗提行管柱式層 離提純製得棕色固體之標題化合物3 7 5mg。 'H-NMR (400MHz » CDC la) ·· δ〔ppm〕1 .70 (4H，m)， 1.90(6H，m) ，3.00(3H，s)， 3.30(lH，m)，3.58(lH，bs)， 3.62(lH，m)，4.00(2H，s) ’ 7.15(2H，d)，7·30(2Η，πί)。 LRMS：m/z363.1(MH+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝 i· (請先閱讀背面之注意事項再ίί本頁： 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •146- 577888 A7 __B7___ 五、發明說明（ 製備例5 7 7 —（桂一 2 —甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 3 -氧 雜一 9 —氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬烷
添加甲酸銨（lg，15 · 8mmo 1)至製備例 49標題化合物（1 · 12g，3 · 2mmo 1)與氫氧 化鈀（0 · lg)之乙醇（50m£)溶液中，回流加熱該 混合物2小時。冷卻該反應混合物至室溫，用Arbocel®過 濾。減壓蒸發溶劑，令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇： 0.88氨水（97:3:0至89:5:1)階段式洗 提行管柱式層離提純製得標題化合物6 5 lmg。 實測値：C，6 7 · 8 6 ; Η，7 · 7 9 ; N， --------------裝--- <請先閲讀背面之注意事項再H本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4 論 6 . 理 · 5 7 γ-Η CO Η 5 2 3 3 5 7 値 4 一 ρ 6 % Ν ρ 5 8 C Η Μ m Η ο 9 7 ο
R 3 2 4 4 7 ( 2 Η Η ο r 2 J 7 ) ο N ο 9 5 1 9 ο s s N Η 2 2 ;M c. ’ z Η 5 cmo 1 ， 00 C ο 需%> 3 0 8 1 2 7 Η . 5
C D m Η 2 m Η 4 ____' ο ο m Η 2 8 rH 7 χϊ/m Η -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 77 A7 _—____Β7 ___ 五、發明說明（14导 7.60(lH，d)，7.70(lH，d)。 LRMS:m/z258.2(MH+)〇 製備例5 8 7 -橋一（2 —甲基一1H —苯並睐唑一 1基）一 3 -氧 雜一 9 一氮雜二環〔3 .3.1〕壬烷
于室溫下攪拌製備例50標題化合物（1 · 64g， 4 · 59mmo 1)和4M鹽酸之二噁烷（15m£)溶液 1小時。減壓蒸發溶劑，用飽和的含水碳酸鈉溶液鹼化殘 渣至PH8。用二氯甲烷萃取含水層2次。用鹽水洗濯複 合的有機溶液，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發製 得暗色固體之標題化合物1 · 08g。 'H-NMR (400MHz，CDC13): <5〔ppm〕2.20(2H，m)， 2.6'0(2H，m)，2.65(3H，s)， 3·2. 5(2H，m)，3.72(4H，m)， 4.70(lH，m)，7.20(2H，m)， 7.70(lH，m)，7.75(lH，m)。 LRMS :m/z258 · 1 (MH + )。 製備例5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 II本 κ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •148- 577888 A7 ______B7 _ 五、發明說明（14❺ / · 7 —（择一 2 —甲基一1 Η —苯並咪唑一 1基）一 3 -硫 雜一9一氮雜二環〔3.3·1〕壬烷
攪拌三_(二苄叉丙酮）二鈀（1 76mg， 0.192mmol)和 1，4 一二（二苯膦基）丁烷（ 82mg，〇 · 192mmo 1)之四氫咲喃溶液，、3 0分 鐘。添加製備例51標題化合物（1 · 2g，3 · 80 mmo 1 )與2 —疏基苯甲酸（〇 · 70s，4 · 6 mmo 1 )之四氫呋喃（1 04)溶液，攪拌該溶液1 6 小時，減壓蒸發。令該紅色固體於矽膠上用二氯甲烷：甲 醇（97 : 3)洗提行管柱式層離提純，用二氯甲烷溶解 該產物，用飽和的碳酸氫鈉溶液，水與鹽水洗濯。用 Mg S 〇4乾燥有機層，予以過濾’減壓蒸發製得褐色固體 之標題化合物0.66g。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7
z H M o 0 4 /IV R M N 1 H m •p 5
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\1/m H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) - 149 - 577888 A7 ----- B7__五、發明說明（14乃 LRMS:m/z274.3(MH+)MAM 6 0 丄二二〔（苄氧基）羰基〕一 3 —吖丁啶羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 回流加熱3 —吖丁啶羧酸（0 . 50g，4 · 9 mmol)，三甲基甲矽烷基氯（1.252，9 .8 mmo 1)和 N — 乙基二異丙胺（2 · 204，12 . 6 mmo 1)之二氯甲烷（204)溶液20分鐘。于冰浴 中冷卻該反應混合物，添加氯甲酸苄酯（0 . 9 22， 6.4mmo1)。于室溫下攪拌該混合物72小時，用 飽和的含水碳酸氫鈉溶液鈍化。分離各層，用2 N鹽酸酸 化含水相至PH2，用乙酸乙酯萃取3次。用MgS〇4乾 燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發製得棕色油之 標題化合物1 . 0 1 g。 'H-NMR (400MHz » CDCla)： δ〔ppm〕3 · 44 (lH，m)， 4.21(4H，d)，5.09(2H，s)， 7·28 - 7.41(5H，m)〇 LRMS :m/z 253 (MNH4+)。 製備例6 1 il!1!!·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再HI本頁) 訂： •線· ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） •150· 577888 A7 B7 五、發明說明（Μ珍 h (叔丁氧基羰基）一 3吖丁啶羧酸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于0°C邊攪拌邊添加童碳酸二叔丁酯（3 · 02g， 13 · 8m mo 1)至 3 —吖丁啶羧酸（lg，10 mmo 1)與碳酸鉀（1 · 8g，13mmo 1)之水（ 1 8m£)與二噁烷（1 8m£)溶液之懸浮液中，加溫至室 溫.。攪拌該混合物1 5小時，減壓濃縮。加1 Μ檸檬酸溶 液酸化該殘渣至ΡΗ4，用二氯甲烷萃取3次。先後用水 和鹽水洗濯複合的有機萃提物，用Mg S 04乾燥，予以過 濾，減壓蒸發溶劑製得白色固體之標題化合物2 . 1 g。 'H-NMR (400MHz » CDC 13)： 5〔ppm〕1.44(9H，s)， 3.38(lH，m)，4.14(4H，m)〇 LRMS：m/z 200 (MH+)。 \ V 製備例6 2 (IS) — 3 —〔挂3 - (2 —甲基一 1H —茏並咪啤一 1 基）一8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 某 Ί 一 1 一 苯丙基胺基甲酸叔丁酯 請先閱讀背面之注意事項再|||本-1) 裝 訂· ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •151 · 577888 A7 ______B7 五、發明說明（
添加三乙酸氫硼化鈉（395mg，1 · 86 mmo 1)與冰醋酸（75mg，1 · 25mmo 1)至 製備例52標題化合物（300mg，1 · 24mmo 1 )與製備例7標題化合物（341mg，1.37 mm ο 1 )之二氯甲烷（1 OmC)溶液中，于室溫攪拌反 應混合物1 8小時。用1 0 %含水碳酸鈉溶液使該混合物 呈鹼性，用二氯甲烷萃取2次。用鹽水洗濯複合的有機萃 提物，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得白色泡 沬體之標題化合物4 4 4mg。 |!1!·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η — Ν ： Μ R ( 4 0 0 M H z > C D c 1 3 )： 5〔 Ρ Ρ m ) 1 • 3 7 ( 9 H y s ) > 1 . 7 2 ( 4 Η m ) » 1 • 8 8 ( 1 H » m )， 1 · 9 8 一 2 • 1 5 ( 3 H 9 m ) 9 2 · 5 \ \ 0 ( 2 Η > t ) > 2 • 6 2 ( 5 H ,m )， 3 . 3 9 ( 1 Η I m ) > 3 • 4 5 ( 1 H ,m )， 4 · 5 5 ( 1 Η > m ) > 4 • 8 7 ( 1 H ,s )， 6 · 5 0 ( 1 Η ί m ) > 7 • 2 0 ( 2 H ,m )， 7 · 2 5 ( 1 Η m ) 9 7 • 3 6 ( 4 H ,m )， 7 · 5 8 ( 1 Η j m ) 7 曠 6 6 ( 1 H ,d )° LRMS:m/z475(MH+)。 --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 152 · 577888 A7 一 ____B7___ 五、發明說明（1抑 製備例6 3 (1S) — [橋3 ——田基一 1H —苯並咪唑一 1基 )一 8 -氮雜二環〔3. 2.1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙 基J安基甲酸叔丁酯
于室溫攪拌製備例7標題化合物（4 8 Omg， • — — — — II -裝·！ (請先閱讀背面之注意事項再1^|本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 93mmo 1)與製備例53標題化合物（600 mg，1 · 91mmo 1)和三乙酸氫硼化鈉（600 mg，2 · 83mmo 1)之冰醋酸：二氯甲院（1 : 9 )的3 〇m£混合物溶液3 0分鐘。減壓去除溶劑，用6N N a OH使殘渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取3次。用 Mg S 〇4乾燥複合的有機萃取物，予以過濾，減壓蒸發製 得泡沫體之標題北合物9 0 0 m g。 LRMS ：m/z475 · 1 (MH + )。 製備例6 4 (IS) — 3 —〔3-桂一(3 — {4一 [(甲磺醯）胺 基〕苄基} 一1，2，4 一噁二唑一 5· —基）一 8 —氮雜 二環〔3 . 2 · 1〕辛一 ft某〕一 1 一苯丙基胺基甲酸叔 丁酯 訂· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -153- 577888 A7 五、發明說明（15》 _____B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用與製備例6 2描述相似的方法把製備例7與5 6之 標題化合物製成標題化合物。 令粗製產物於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（99 : 1至 9 8 : 2 )階段式洗提行管柱式層離提純製得白色泡沬體 之標題化合物3 9 2mg。 'H-NMR (400MHz，C DC 13)： 5〔Ppm〕1.38(9H，s)， 1 . 5 5 ( 5 Η > b s )， 1.70 - 2.10(12H，m)， 2.35(3H，m) ，3.00(3H，s)， 3.19(lH，m) ，3.25(lH，m)， 3.37(lH，m)，4.00(2 H，s)， 7.10-7.30(9H，m)。 \ 製備例6 5 (IS) — 3 -〔7 —(拌-2 —甲基一 1H —苯並咪唑 一1基）一3-氧雜一9一氮雜二環〔3·31〕壬一9 某]- 1 一苯丙基胺基甲酸叔丁酵· ---------------裝--- <請先闓讀背面之注意事項再H本頁) 訂- ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- 577888 A7 B7五、發明說明（1珀
用製備例6 4的方法把製備例7與5 7之標題化合物 製成白色固體之標題化合物（9 0%)。 實測値：C，6 9 ; Η，7 · 9 1 ; N，1 0 · 4 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % 〇 理論値：C29H38N4O3 ; 0 · 8Η2Ο 需 C ’ 68·97;Η，7·90;Ν' 10.37%。 'H-NMR (400MHz » CDC la): (5〔ppm〕1.40(9H，s)， 1 · 7 8 ( 2 H，m )， 1.90 - 2.08(2H，m)， 2 · 6_2 ( 3 H ， s )， 2.65 - 2.95(6H，m)， 3.9 2 (2H，m) ，4.05(2H，m)， 4.9 0 ClH，s)，5.65(lH，m)， 6.15(lH，d)，7.18(2H，m)， 7.25 - 7.38(5H，m)， 7.42(lH，d)，7.70(lH，d)。 LRMS：m/z491.2(MH+)。 製備例6 6 • 1_1 ϋ ϋ 1 ϋ Ji mat 1 ϋ ϋ ϋ ϋ I · 1 I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -155- 577888 A7 ___ B7_____五、發明說明（ (1S) — 3 —〔7 —（挂一 2 —甲基一1H —苯並咪唑 —1基）一 3 -硫雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬一_ 9基〕一 1 一苯丙基胺基甲酸叔丁酯
請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用製備例6 4之方法把製備例7與5 9之標題化合物 製成白色固體之標題化合物（7 7%)。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.4(9H，s)， 1.80 - 2.0(4H，m)， 2.36(2H，t) ，2.64(3H，s)， 2.70 - 2.90(4H，m)， 3.35(2H，s) ，3.45(2H，t)， 4.90(lH，br s )， 6.0(lH，br s ) ，6.75(lH，m) ，7 · 2 0 '( 2 H，m )， 7.25_7.40(5H，m)， 7.55(lH，d)，7.70(lH，d)。 LRMS:m/z507.1 (MH + )。 製備例6 7 (IS) 3 -〔挂3 —（2 —甲基—1H —苯並咪唑一 1
再I 頁I 訂 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -156- 577888 A7 ___B7 ___ 五、發明說明（ 甚 1 一 8 —氡雜二環「3 · 2 ·· 1〕辛一—8 基〕一—1—一 苯_ 基丙胺 〇 于室溫攪拌製備例62標題化合物（1 · 〇〇g ’ 2 · lmmo 1)與三氟乙酸（8m£)之二氯甲院（20 m£ )溶液6 0小時。減壓濃縮溶劑’用含水的飽和碳酸鈉 溶液純水殘渣。用二氯甲烷萃取含水的混合物3次’用鹽 水洗濯複合的有機萃提物，用Mg S 〇4乾燥，予以過濾’ 減壓蒸發製得標題化合物6 0 Omg。 'H — NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1 ·60 - 1 ·84 (6H’m) ’ 1 . 9 2 ( 2 Η，m )， 2·01 - 2.14(2H，bm) ’ 2 · 5 1 ( 3 Η，m )， 2·5'4-2·66(4Η，ιη) ’ 3.44(2H，m)，4.17(lH，m)， 4.52(lH，m)，7.18(2H，m)，· 7.22 — 7.2 8 (lH’m) ’ 7·31-7·41(4Η’πι)， 7·47 - 7.53 (lH，m) ’ 7.64 — 7.69 (lH，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱1""" - 157 - illllj — — !·裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（15导 LRMS :m/z375 · 6 (MH + ) 〇 製備例6 8 (1S) 3 —〔橋3 —（2 —甲某一 1H —苯並咪唑一 1 基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1]辛一 8基〕一 1 一苯 基丙胺 *
---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于40 1攪拌製備例6 3標題化合物（9 0〇111运， 1 · 9〇mmo 1)之二氯甲烷：三氟乙酸（4 : 1) 3 0 m£混合物溶液1小時。減壓去除溶劑，用飽和的碳酸 鈉溶液使殘渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取3次。用Mg S 〇4 乾燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發製得泡沬體 之標題化合物3 3 Omg。 % LRM'S:m/z375.2 (MH + ) 製備例6 9 (1S) — 3 — [7 —橋一（2 —甲基一 1H —苯並咪唑 一 1基）一3 —氧雜一9 一氮雜二環〔3· 3 · 1〕壬一 9基〕一 1 一苯基一 1 一丙胺 訂· ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •158· *77888
A7 B7 五、發明說明（1殉 1.94111111〇1)與製備例7標題化合物（533贝运 » 2 . 1 3 m m ο 1 )，三乙酸氫硼化鈉（618mg， 2 · 9 1 mm 〇1)與水醋酸（1152)之二氯甲烷（ 1 02)溶液的混合物24小時。用飽和的含水碳酸鈉溶 液稀釋反應混合物，分離各相。用二氯甲烷萃取含水層2 次，用鹽水洗濯複合的有機萃提物，用N a 2 S 〇4乾燥， 予以過濾，減壓蒸發3攪拌獲得的棕色泡沬體之4M鹽酸 之二噁烷（2 〇m£)溶液1小時。減壓蒸發過量的溶劑’ 用含水的飽和碳酸鈉溶液使殘渣呈鹼性。用二氯甲烷萃取 含水層3次。用鹽水洗濯複合的有機溶液，用N a 2S 〇4 乾燥，予以過濾，減壓蒸發製得棕色固體之標題化合物 7 2 9 m g 0 1 Η - N M R(400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.90(2H，m)， 2 . 3 Ο ( 2 Η > m )，2.60(2H，m)， 2.64(3H，s)，2·80(2Η，πί)， 3.00(2H，m) ，3.40(2H，d) ’ 3.70 (2H，m) ，3.90.( 2H，m)， 4.07(lH，t) ，4.80(lH，m)， 7.20(2H，m) ，7.25(lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -159- • !|||1|!!|_ 裝 i — {請先閱讀背面之注意事項再HI本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 _B7_五、發明說明（157) 7.35(4H，m)，7.68(lH，m)， 7.78 (lH，m)。 LRMS:m/z391.1(MH+)。 製備例7 Ο 三鹽酸化（IS) — 3 —〔7 —（挂一 2 —甲基一 1Η — 苯並咪哩一 1基）一 3 -氧雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬一 9基〕一 1 一苯基一 1 一丙醯胺
mmo 1 )之4M鹽酸之二噁烷（1 〇m£)溶液1小時。 (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 裝 訂 減壓蒸發溶劑製得白色固體之標題化合物1 . 3 0 g。 'H-NMR (400MHz » DMSO-de): 5〔ppm〕2.45 - 2.70(3 H，m)， 2.92(3H，s) ，3.40(4H，m)， 3 . 7 2 ( 1 H » m )，3.83(lH，m)， 3.9 5- 4.10(2H，m)， 4.30(lH，d) ，4.45(2H，m)， 5 · 8 2 ( 1 H，m )， 7.35 - 7.55 (5H，m)， 7.60(2H，d)，7.80(lH，d)， 8.80(2H，bs) ，9.10(lH，d)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -160· 577888 A7 ___ B7_ 五、發明說明（15今 1 2 · 2 8 ( 1 Η，b s )。 LRMS:m/z391.2(MH+)。 製備例7 1 3 — ί ( { IS} — 3 — Γ3 —挂一（2 —甲基一1H-莖_並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 基_〕一 1 一章丙基丨胺基）羰基〕一 1 一吖丁啶羧酸苄酯
添加製備例67標題化合物（222mg，0 · 59 mmo 1 )之二氯甲烷（54)溶液至製備例6 0標題化 合物（136mg，〇.58mmol)，鹽酸化 1 一（ 3 -二甲胺基丙基）一 3 -乙基一碳化二亞胺（1 3 6 mg，〇.tlmmol) ，N-乙基二異丙胺（108 // 1，0 · 62mmo 1 )與水合1 一羥基苯並三嗤（ 88mg，0 · 65mmo 1)之二氯甲院（5m£)溶液 中。于室溫攪拌反應混合物2 0小時。減壓蒸發溶劑，用 乙酸乙酯溶解殘渣，用水和鹽水洗濯，用Mg S 〇4乾燥， 予以過濾，減壓蒸發。令殘留的蒼棕色固體於矽膠上用二 氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（95 : 5 : 0 · 5)洗提 -ϋ ϋ ϋ I tmw ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ·1 I · ί <請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂： •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -161 - 577888 A7 ___B7____ 五、發明說明（1均 行管柱式層離提純製得白色固體之標題化合物2 7 9 m g ο iH-NMRC、400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.62-1.72(2H，bm),，
7 6 ( 2 H m
2 2 3 3 4 4 5 7 7 7 7 L
• 4 .5 • 2 • 4 • 0 • 5 • 2 • 0 • 2 .4 • 6 R M 4 - 2 . 1 8 ( 4 H 4 - 2 · 5 8 ( 3 H 8 - 2 · 6 8 ( 4 H 1 一 3 · 3 2 ( 1 H 4 ( 2 H ，m )， m ; m ) m ) m ) 8 — 4.17(2H，bm)·， 5 ( 1 H，m )，5 · 0 8 ( 2 H 4 ( 1 H，m )， 8 - 7.24(3H，m)， 8 - 7.41 (9H，m)， 6 - 7.54(lH，m)， 3 - 7.72(lH，m)。 S:m/z592 · 6 (MH + ) <請先閲讀背面之注意事項再Ik本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例7 2 1 一 〔（{(IS) — 3 — 挂 一（2 -甲基一 1 Η
一苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}胺基）羰基〕環戊基胺基甲酸叔丁1L 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 162 _ 577888 A7 B7 五、發明說明（1叫
用製備例7 1描述的方法把製備例6 7標題化合物和 1一〔（叔丁氧基羰基Γ胺基〕環戊基羧酸（〗· Med. Chem. 14; 1971;904 )，（61mg，〇.27mmol) 製成白色固體之標題化合物（85%)。 'H-NMR (400MHz > CDCla)： 5〔ppm〕1.42(9H，s)， 1.54 - 1.86(10H，m)， 1·90 - 2.20 (5H，m)， 2.20 - 2.37(2H，bm)， 2·37 - 2.64( 7 H，m)， 3.41(2H，bs)，4.52(lH，m)， 4.77(lH，bm) ，5.16(lH，m)， 7.14-7.22(2H，m)， 請 先 閱 讀 背 面 之 注 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 + , ) 。 Η )m ) Μ m b m ( » > » IX Η Η H · 4 2 16 ( ( ( 8 8 8 15 3 5 7 z • . . \ 7 7 7 m I I I : b 2 3 s 3 4 6 m • . . R T T D^ L 31 7 例 備 製
3 \^、 I 橋 I 3 I \)/ S 基 1 I 唑 咪 並 苯 I Η -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577888 A7
______B7_五、發明說明（16D 8—氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基]一1一苯丙基胺 基甲酸叔丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于室溫攪拌製備例7標題化合物（5 9 2mg， 2 · 3 7 m m 〇1)，製備例54標題化合物（540m g，2 · 37mmo 1)和三乙酸氫硼化鈉（750mg ，3 · 54mmo l)之冰醋酸：二氯甲烷（1 : 9) 2 5m«混合物之混合物3 0分鐘。減壓去溶劑，把殘渣懸 浮於飽和的碳酸鈉溶液之中，用二氯甲烷萃取3次。用 Mg S〇4乾燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（98 :2 : 0 . 25)洗提行管柱式層離提純製得泡沫體之標 題化合物75〇mg。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.35 — 1.48(9H，m)， 1·60 — 1·71(2Η’γπ) ’ 1.87 — 2.16(6H，m)， 2·29 - 2.37(2H，m)， 2·69-2·81(2Η，ιη)， 3.32 — 3.39 (lH，m) ， 3.42 - 3.47(lH’m)， 3·68 — 3·76(1Η，πι) ’ — — I —--- - - - ----裝·！ 請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -164- 577888 A7 B7__；_ 五、發明說明（1吗 4.69-4.82(lH，m)， 4.82 - 4.95 (lH，m)， 6.63 — 6.73(lH，m)， 7.23 - 7.39 (7H，m)， 7.39 — 7·53(1Η，ιή)， 7.77-7.82(lH，m)， 8 · Ο 5 ( 1 Η，s )。 製備例7 4 3 - ί ( { (IS) —3 —橋一〔3 —（1H -苯並咪唑 一1 基）一 8 —氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8 基〕一 1 -苯丙基}胺基）羰基〕一 1 一吖丁啶羧酸叔丁酯 ·!!1-裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 訂·
于室溫攪拌製備例7 3標題化合物（7 5 Om， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 63m mo 1)之二氯甲烷：三氟乙酸（4 : 1) 2 〇m£混合物溶液5小時。減壓去除溶劑，用飽和的碳酸 氫鈉溶液使殘渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取3次。用
Mg S 〇4乾燥複合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0‘· 88氨水（98 :2 : 0 . 25)洗提行管柱式層離提純製得泡沬體之標 題化合物4 8 0mg。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •165- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_五、發明說明（16净 于室溫攪拌該中間產物胺（480mg，1 · 33 mmol)，製備例61標題化合物（250mg， 1 · 33mmo 1)和鹽酸化1一（3 —二甲胺基丙基） 一 3 —乙基碳化二亞胺（28〇mg，1 · 46mmo 1 )之二氯甲烷（1 02)溶液1小_。減壓去除溶劑’用 乙酸乙酯溶劑殘渣，用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗濯。用 M g S 0 4乾燥有機溶液，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於 矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（98 : 2 : 0 . 2 5 )洗提行管柱式層離提純製得泡沫體之標題化合 物 7 3 0 m g 〇 'H-NMR (400MHz > CDCla): δ [ppm] 1 .42 (9Η» s)， 1·60-1·69(2Η，πί)， 1.96 - 2.10(6H，m)， 2.29 - 2.35 (2H，m)， 2.55-2.74(2H，m)， 3.13 — 3.26(lH，m)， I 3.3 么- 3.40(2H，m)， 4.0.2-4.18(4H，m)， 4.66 - 4.76 (lH，m)， 5.19 — 5.26(lH，m)， 7.00 — 7.13(lH，bs)， 7.23 - 7.32(5H，m)， 7.32 — 7，45(3H，m)， — 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -166 - 577888 A7 __Β7_ 五、發明說明（
I 7·77 - 7.82(lH，m)， 8 · 0 6 ( 1 Η，s ) 〇 LRMS:m/z544.4(MH+)。 製備例7 5 N — (8 — ；基一 8 - 氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛 碁 )一 3 —挂一（4 一氟代苯基）丙酿胺
添加製備例26標題化合物（2 · Og，9 · 2 mmo 1 )至4 一氟代苯基乙酸（1 · 42g，9 · 2 mmol) ，N — 乙基二異丙胺（1.6m£，9.2 mmol)，鹽酸化1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 一乙 基一碳化二亞胺（1 · 77g，9 · 2mmo 1 )和水合 1 一羥基苯.並三唑（1 · 41，9 · 2mmo 1)之二氯 甲烷（2 0 )溶液中。于室溫攪拌反應混合物1 6小時 ，添加飽和的含水碳酸鈉溶液（302)。分離各層，用 二氯甲烷萃取含水相2次。用水洗濯複合的有機萃提物， 用Mg S 〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上 用二氯甲烷：甲醇：〇.88氨水（98:2:0至 9 5 . 5 : 4 : 0 · 5 )階段式洗提行管柱式層離提裨製 得白色固體之標題化合物1 · 04g。 'H-NMR (400MHz » CDC 13): (5〔ppm〕1 ·4 0 (2H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公一 - 167 - " 1_111裝 i — 請先閱讀背面之注意事項再β本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 _ B7 _ 五、發明說明（16匀 1.70(2H，d)，1·75(2Η，ιη)， 2.02(2H，m)，3.18(2H，s)， 3.50(4H，s)，4.10(lH，m)， 7.00(2H，m)， 7.15 - 7.32(7H，m)。 LRMS:m/z353.1(MH+)〇 製備例7 6 3 -橋一 {〔 2 -（4 一氟代苯基）乙酿〕胺基} 一 8-氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛基一 8 —羧酸叔丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用與製備例7 5描述相似的方法把製備例2 7標題化 合物與4 -氟代苯基乙酸製成白色固體之標題化合物（ 8 6%)。' "H-NMR (400MHz，CDC13) ·· δ [ppm] 1 . 10-1 .30 (2H*m)， 1.38-1.60(lH，m)， 1 · 8 3 ( 2 H，m )， 2.0-2.3Q(2H，bm)， 3.56(2H，s)， 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 168- 577888 A7 B7 五、發明說明（16垮 4.0 - 4.20(3H，m)， 5.70( lH，m)，7.10(lH，m) 7.20 - 7.30(3H，m)。 LRMS:m/z385·3(MNa+)。 製備例7 7 N -（ 8 -氮雜二環〔3 . 2 一（4 一氟代苯基）丙醯胺 〕辛一 3基）一 3 —挂
H^BnaF — 裝 i — 請先閱讀背面之注意事項再in本頁) 于5 Ot與5 0 p s i下氫化製備例7 5標題化合物 (2 · 69g，7 · 63mmo 1)與 10% 鈀 / 碳（ 0 ! 5g)之乙酸乙酯（3 0m£)溶液的混合物48小時 。用Arbocel®過濾反應混合物，減壓去除濾液製得白色固 體之標題化合物1.96g。 'H-NMR (300MHz » CDC 13): δ [ppm] 1 . 30 (2H»m)， 1.65 - 1.80(4H，m)， 1.80-2.20(5H，m)， 3.55(2H，s) ，4.15(lH，m)， 5.20(lH，d)，7.00(2H，m)， 7 · 2 0 ( 2 H，m )。 LRMS:m/z263.1 (MH + )。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -169- 577888 A7 B7____ 五、發明說明（16乃 製備例7 8 鹽酸化N—（8—氮雜二環〔3·2·1〕辛一3基）一 3 -橋一（4 一氟代苯基）丙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌製備例76標題化合物· 04g，5 · 62 mmo 1 )之4M鹽酸之二噁烷（2 〇m£)溶液。減壓蒸 發過量的溶劑製得白色固體之標題化合物1 · 5 5 g。 'H-NMR (400MHz » DMSO-de): 5〔ppm〕1.85(4H，m)， 2.1(4H，m) ，3.45(2H，s)， 3.7(lH，m) ，3.85(2H，bs)， 7.1(2H，m)，7.2 5(2H，m)， 8.15(lH，d)，8.85(lH，bs)， 9 · 1 ( 1 H，b s )。 LRMS:m/z262.9(MH+)。 製備例7 9 (1 S ) 一 3 -（3 -橋一 {〔2 -（4 一氣代苯基）乙 醯〕胺基} 一8 -氮雜二環〔3 . 2·· 1〕辛一 8基）一 1 -苯丙基胺基甲酸叔丁酯 --------------裝--- (請先《讀背面之注意事項再本頁) 訂· ;線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -170- 577888 A7 B7 五、發明說呀（1砷
rtx 用與製備例6 4描述相似的方法把製備例7與7 8之 標題化合物製成白色固體之標題化合物（6 8%)。 1 Η - N MR(400MHz，CDC13): δ [ppm] 1 .0 - 2·0 (18H，m)， 2.10 — 2.30(4H，m)， 3 . 0 2 ( 1 Η 3 . 5 0 ( 1 Η 7 7 ( 1 Η 0 4 ( 2 Η s ) ，3.15(lH，s)， s ) ，4.15(1H，q)， b s ) ，5.53(lH，d) m )， <請先閱讀背面之注意事 •裝i - 項再·本頁： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 · 7 · 7.2-7.4(7H，m)。 LRMS :m/z496 · 9 (MH + )。 製備例8 0 鹽酸化N - { 8 ~〔 ( 3 S ) — 3 -挂—胺基一 3 -苯丙 基〕-8-氮雜二環〔3 . 2 · 1〕辛一 3基丨一3 -（ 4-氟代苯基）丙醯胺 NHj
于室溫攪拌製備例77標題化合物（1 · 96g， 7 · 47mmo 1)和製備例7標題化合物（2 · 9g， ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •171 · 訂·· --線· 577888 A7 __ B7 ___五、發明說明（1均 9 . 5 8 m m ο 1 )，三乙酸氫硼化鈉（2 · 37g， 1 1 · 2mmo l)和冰乙酸（0 · 54)之二氯甲烷（ 3 0m£)溶液的混合物1 6小時。用飽和的碳酸氫鈉溶液 鹼化反應混合物至PH8。分離各相，用二氯甲烷萃取含 水層2次。用鹽水洗濯複合的有機窣提物，用Mg S 〇4乾 燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷： 甲醇（9 8 : 2至9 5 : 5)階段式洗提行管柱式層離提 純製得白色固體2 . 49g。 于室溫攪拌白色固體之4M鹽酸之二噁烷（2 02) 溶液。減壓蒸發溶劑製得白色固體之標題化合物2 · 2 6 g 。 ---------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再m本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η 一 Ν ： Μ R ( 4 0 0 M H Z D : M S 〇一 d 6 ) 5 [ Ρ Ρ m ] 1 • 9 0 ( 4 H > m ) 1 9 8 — 2 • 2 0 ( 4 H ϊ m ) y 2 4 0 ( 2 Η > m ) f 2 • 7 8 ( 1 H， m )， 3 0 8 ( 1 Η m ) > 3 8 0 — 4 • 0 2 ( 3 H m ) 贅 4 4 % \ 0 ( 1 Η > m ) 1 7 參 1 0 ( 2 H， m )， 7 2. 5 ( 2 Η m ) 7 • 4 2 ( 2 H， m )， 7 5 8 ( 2 Η m ) ? 8 • 2 5 ( m ，1 H )， 8 8 0 ( 2 Η I b s ) 9 1 0 • 7 5 ( 1 Η j b s ) 〇 L R Μ S ： m / ζ 3 9 6 • 1 ( M H + )° 訂！ --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -172- 577888 A7 _______B7___ 五、發明說明（
I 製備例R 1 鹽酸化N —丨8“〔（3S) — 3 —橋一胺基一 3 -苯丙 基〕一8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1]辛一 3基}二3-（ 4一氟代苯基）丙醯胺
成淡黃色固體之標題化合物（定量的）。 LRMS ：m/z (MH + ) 396 . 1 (MH + 製備例8 2 ' 1 -（乙醯胺基）環戊基羧酸 ---------------裝·！ <請先閱讀背面之注意事項再H本頁： έί·
線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據Bull. Soc. Chim. Fr. 1965; 2942描述的方法製得標 題化合物。 製備例8 3 1 一苄基一 3 —吡咯烷基羧酸 根據J. Org. Chem. 1968; 33; 3637.描述的方法製得標題 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) - 173 - 577888 A7 B7 五、發明說明（171) 化合物。 製備例8 4 8 -苄基一 N —（4 一氟代一 2 —硝基苯基）一 8 -氮雜 二環〔3·2·1〕辛基一3-挂一胺 加熱製備例26標題化合物（7 · Og，32 · 4 mmo 1) ，2，5 — 二氟代硝基苯（5 · 41g， 34 · Ommo 1 )和碳酸鉀（1 3 · 4g，0 · 97 mmo 1 )之二甲替甲醯胺（1 00m£)溶液之混合物至 1 0 0°C達1 2小時。減壓濃縮冷卻的混合物，用二氯甲 烷（3 0 〇m£)溶解，先後用水與鹽水洗濯。用Mg S 〇4 乾燥有機層，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲 醇（98 : 2 : 0)洗提行管柱式層離提純製得橙色固體 之標題化合物7 · 6 g。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕1.74(4H，m)， 1.95(2H，m) ，2.15(2H，m) ’ 3.3 4(2H，s)，3.60(2H，s)， 3.8(lH，m·)，6.82(lH，m)， 7. 18 — 7.42 (6H，m)， 7 · 8 6 ( 2 H，m )。 LRMS:m/z356.4 (MH + )。 製備例8 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -174- iiji·裝 i I {請先閱讀背面之注意事項再I®本頁) 訂： --線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（ 1 一（ft—苄基一 8 —氮雜二環〔3 · 2 )一 4 一氣代一 1, 2 —挂一苯一胺一 〕辛一 3基 于室溫與1 a t m氫氣氛下攪拌製備例8 4標題化合 物（7 · 6g，21 · 41mmo 1)與 5%鈀/碳（ 0 · 8g)之乙醇（50m£)與四氫呋喃（150m«)溶 液2 4小時。用Arbocel®-濾反應混合物，減壓去除溶劑 製得暗紅色油之標題化合物6 · 0 g。 1 一 NMR (400MHz，CDC13)： δ [ppm] 1 .38~1 .76 (5H*m)， 1.85(2 H，m) ，2.06(2H，m)， 3 · 2 6 ( 2 H，s )， 3.36 - 3.70(5H，m)， 6.4〇(2H，m) ，6.60(lH，m)， 7.18-7.40(5H，m)。 LRMS:m/z326.6 (MH+)〇 閱 讀 背 面 之 注 項 ii 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例8 6 1一8—苄基一8—氮雜二環〔3·2.1〕辛一3基） 一挂一 5 —氟代一 1 Η -苯並咪唑 回流加熱製備例8 5標題化合物（3 .. 0 g， 9 . 22mmo 1)之原甲酸三乙酯（20m£)溶液16 小時。減壓蒸發過量的原甲酸三乙酯。用甲苯（8 〇m£) 溶解油質殘渣，與催化性對甲苯磺酸回流加熱3小時，減 壓濃縮。令粗製產物於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（9 8 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •175- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7__ 五、發明說明（17令 2)洗提行管柱式層離提純製得淡粉紅色固體之標題化合 物 1 · 9 1 g 〇 - NMR (400MHz，CD C i 3 )： 5〔ppm〕1.8(2H，d); 1 · 9 8 ( 2 H，m )； 2.20 - 2.3 6(4H，m)， 3 · 4 0 ( 2 H，s )，3 · 6 3 ( 2 H，s )， 4.56(lH，m)，7.03(lH，m)， 7.20 - 7.50(6H，m).， 8 . 0 3 ( 1 H，s )。 LRMS:m/z336.3(MH+)。 製備例8 7 1 一（8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 3 基）挂一 5 -氟代一 1 Η -苯並咪唑 用甲酸銨（2 · 75g ，43 · 6mmo 1 )和 20 %氫氧化鈀/碳（5 0 Omg)處理製備例8 6標題化合 物（1 · 9'lg，5 · 71mmo 1)之乙醇（80m£) 溶液，於氮氣氛下回流加熱該混合物5小時。用Arbocel® 過濾冷卻的混合物，減壓濃縮。用二氯甲烷（1 0 〇m£) 溶解該混合物，先後用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗濯， 用Mg S 〇4乾燥，減壓濃縮製得紅色袖之標題化合物 1 · 2 3 g ° • ΜΒ§ ϋ I ϋ ϋ J ί ϋ ϋ ϋ I I I · I I C請先閱讀背面之注意事項再0本頁) 訂- ;線· 'H-NMR (400 Μ Η C D C 1 a )： 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 176- 577888 A7 _____B7^____ 五、發明說明（17令 5〔PPm〕1.77-2.30(9H，m)， 3.72(2H，s)，4·52(1Η，ιη)， 7.02(lH，m)，7·34(1Η，πι)， 7.44(lH，dd〇，7.98(lH，s)❶ LRMS:m/z246.0(MH+)。 製備例8 8 _ - (1 S) — 3 —〔 3 —挂一（5—氟代一 1 Η -苯並咪唑 —1 基）一 8 - 氮雜二環〔3 · 2 · 1 1 辛一 iR — 基〕一 1 -苯丙基胺基甲酸叔丁酯 攪拌製備例88標題化合物（1 · 23g , 5 · 03 mmo 1 )之二氯甲烷（1 〇2)溶液。添加製備例7標 題化合物（1.25g，5.025mmol)，三乙酸 氫硼化鈉（1 · 60g，7 · 55mmo 1)和冰醋酸（ 〇 · 3 0 m£ )，于室溫攪拌該溶液16小時。用飽和的碳 酸氫鈉使反應混合物呈鹼性。用二氯甲烷萃取含水層2次 ，用鹽水洗濯複合的有機萃提物，用Mg S〇4乾燥，予以 過濾，減壓赛發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（ 9 8 : 2 )洗提行管柱式層離提純製得淡粉紅色固體 1 · 5 0 5 g 〇 - NMR (400MHz，CDC13): (5〔ppm〕1.20 - 1.47 ( 10H，m)， 1.62-1.88(3H，m)， 1·90-2·18(5Η，ιη)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公«) - 177- ---------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（17导 0 8 2 (0 2 3 5 0 2 ····· 2 3 4 7 7
is Μ R L ())>()7 6 s m ) ο d 4 4 ,m5 , ζ • Η Η , · Η \ 2 1 1Ητ 1m Η 4 4 )o o m 6 9
s m H H s ο \ly Η + , 1 Η )(Μ mο ( , · Λν Η 8 · 9 8 例 備 製 3 .挂 代 氣 Η ---------------裝--- <請先閲讀背面之注意事項再ini本頁) 二一苯並咪唑一 1基）一8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 基〕一 1 一苯丙基}胺基）胺基〕一 1 一吖丁陡殘酸叔 丁酯 攪拌製備例88標題化合物（1 . 505g , 3 · 1 5mmo 1 )和4M鹽酸之二噁烷（6m£)溶液1 小時。減壓蒸發過量的溶劑製得淡黃色固體，添加該淡黃 色固體至製備例6 1標題化合物（0 · 6 9 5 g， 3 . 4 6 m m ο 1 )，二異丙基乙胺（2 .24， 12 · 6mmo 1 )，鹽酸化1- (3—二甲胺基丙基） 一 3 -乙基一碳化二亞胺（0 · 663g，3 · 46 mmo 1 )和水合1 一經基苯並三哗（0 · 46 7 g， 3 · 46mmo 1 )之二氯甲烷（20m£)溶液中。于室 溫攪拌反應混合物1 6小時，予以濃縮，用乙酸乙酯溶解 ，用1 0%碳峻鈉溶液洗濯。用Mg S〇4乾燥有機層，予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -178- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 _五、發明說明（17φ/ 以過滤，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（ 9 9 : 4 )洗提行管柱式層離提純製得白色粉末之標題化 合物 1 · 1 8 2 g。 1H-NMR(400MHz»CDC13)： 5〔Ppm〕1.4(l〇H，m)， 1 · 8 ( 2 Η，m )， 1 · 9 —2 ·- 2 · 3 Ο ( 9 Η，m )，· 2.48(lH，m)，3.15(lH，m)， 3 · 4 2 ( 2 H，m.)， 3.96 - 4.20( 4H，m)， 4.55(lH，m)，5.20(1H，q)， 7 . 0 2 ( 1 H，m )， 7.10-7.40(6H，m)， 7.54(lH，m) ，8.0(lH，s) 〇 LRM.S :m/z489 · 2 (MH+) 〇 實施例1 二鹽酸化N —丨3 —〔3 —挂一（2 —甲基一 1H —苯並 咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8基〕 - 1 -苯丙基}環丁基羰基醯胺 illllJII — 1 — — — · I I <請先閱讀背面之注意事項再φί本頁) 訂： 線-
于室溫與氮氣氛下攪拌製備例5 2標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -179- 577888 A7 ___B7____ 五、發明說明（17乃 0 . 20g，0 · 829mmo 1)與製備例3標題化合 物（0 · 174g，0 · 753mmo 1)與三乙酸氫硼 化鈉（0.240g，1.13mmol)與乙酸（ 0 · 052，0 · 833mmo 1)之二氯甲烷（l〇m£ )溶液2 4小時。添加1 0%碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃 取該產物。用Mg S 〇4乾燥複合的有機萃提物，減壓去除 溶劑。令產物於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2)洗 提層離提純，用以HC 1飽和的二乙醚溶解。蒸發乾燥製 得標題化合物1 2 7mg。 'H-NMR (400MHz ^ CDC 13): δ [ppm] 1 . 66"~1 · 80 (4H,m) ’ 1.85-2.23(l〇H，m)， 2.25 - 2.40(2H，m) ’ 2.50 - 2.58(2H，m)， 2.65(3H，s)，3·08(1Η，ιη)， 3 . 4 4 ( 2 Η * m )，4·58(1Η，πι)， 5.20(lH，m)，6.85(lH，d)， 7 · 2、2 ( 2 Η，m )， 7.28 - 7.40(5H’m) ’ 7.52(lH，m)，7.68(lH，m)。 LRMS ：m/z457 . 6 (MH + )。 實施例2
N — { (1S) 一〔3 —挂一（2 — 甲基一 1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公« ) · 180 - ·!111·裝·ί <請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· ί線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 ____B7_ 五、發明說明（17场 並咪哩一 1基）一8 —氮雜二環Γ 3 · 2 · 1 ]辛一 8基 _〕_一 1 一苯丙基丨環丁基羰基醯胺
添加環丁基殘醒氯（224mg，1 · 89mmo 1 )至製備例>7標題化合物（646mg，1 . 72 mmo 1)與三乙胺（505# 1 ，3 · 62mmo 1) 之二氯甲烷（1 〇2)溶液中。于室溫攪拌該反應混合物 3小時，另添加三乙胺（500# 1 ，3 · 62mmo 1 )和環丁基羧醯氯（104mg，〇 · 876mmo 1) 。添加水至混合物中，用二氯甲烷萃取產物2次，用鹽水 洗濯複合物的有機相，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓 蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0·88氨水 (9 8 ·· 2 ·· 0 · 5至9 5 : 4 ·· 1 )階段式洗提行管柱 式層離提純製得白色粉末之標題化合物1 9 6mg。 實測値：C，7 3 · 9 1 ; Η，8 · 0 8 ; N， 11.82%' 理論値：C29H36N4〇 ;需 C，73 · 39; Η， 8.07 ;Ν，11.80% 'H-NMR (400MHz > CDC la)： (5〔ppm〕1 · 60 — 1 ·80 (4H，m)， 1.90-2.20(9H，m)， 2.25-2.40(3H，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公ίΐ~ - 181- * ϋ an ϋ ϋ n emmm ft— ί ϋ ϋ Βϋ I · ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再Ιϋ本頁) 訂： •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7_ 五、發明說明（17自 2.50-2.58 (2H，m)， 2.55 - 2.65 (4H，m)， 3.08(lH，m)，3·40(2Η，ιη)， 4.58(lH，m)，5.20(1 Η，m)， 6 · 8 0 ( 1 Η，d )， 7.18 - 7.40(6H，m)， 7·5—0(lH，m) ，7.65(lH，m)。 LRMS:m/z457·2(MH+)。 〔a〕D-40.0〇 (c = 〇.1〇，CH2C12 ----------------裝·11 (請先閱讀背面之注意事項再0本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 N — { (IS) — 3 —〔3-橋一(2 — 甲基一 1H —苯 並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基 〕一1 一苯丙基丨環丁基羰基醯胺 于室溫攪拌製備例6 8標題化合物（5 6 5mg， 1 . 5 1 m m ο 1 )，環丁基羧醯氯（207// 1 ， 1 · 81mmo 1)與三乙胺（464//1 ，3 · 32 mmol)之二氯甲烷（15m£)溶液1 8小時。用水稀 釋反應混合物，用二氯甲烷萃取2次。用Mg S 〇4乾燥複 合的有機萃提物，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上 訂· ;線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -182- 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_ 五、發明說明（/«抑 用二氯甲烷：甲醇：0 · 88氨水（98 : 1 · 5 : 0 . 5 )洗提行管柱式層離製得白色固體之標題化合物 2 6 0 m g。 實測値：C，7 4 · 1 3 ; Η，7 · 9 7 ; N， 11.97% 理論値：C29H36N4〇 ; 〇 · 7Η2〇 需 C， 74.23 —;Η，8·03;Ν 11.94% 'H-NMR (400MHz，CDC 13)： 5〔ppm〕1.70(2H，m)； 1.82 — 2.00(3H，m)， 2.10-2.20(4H，m)， 2.22 - 2.35(4H，m)， 2.47(5H，m)，2.60(3H，s)， 3.00(lH，m) ，3.40(2H，bs)， 4.75(lH，m)，5.15(lH，m)， 6.30(lH，d)，7.18(2H，m)， 7.2Q — 7.30(6H，m)， 7 · 6 2 ( 1 H，m )。 LRMS:m/z457.4(MH+)〇 實施例4 N- { (IS) —3 —〔3 —挂一（2-甲基一 1H -苯 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基 〕一1 一苯丙基丨四氫化一 2H —吡喃一 4 一羰基醯胺 請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 訂· ;線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183- 577888 A7 B7 五、發明說明（
-111111-裝 — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 添加製備例67標題化合物（86mg，0 · 23 mmo 1 )之二氯甲烷（2 · 5m〇溶液至四氫呋喃一 4 一羧酸（30mg，0.23mmol)，鹽酸化 1 一（ 3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基一碳化二亞胺（5 3mg ，〇.28mmol) ，N - 二異丙基乙胺（44#1， 0 · 25mmo 1)和水合1 一羥基苯並三唑（34mg ，0 . 25mmo 1)之二氯甲烷（2 · 52)溶液中。 •線· 于室溫攪拌反應混合物1 6小時。減壓蒸發溶劑’用乙酸 乙酯溶解殘渣，用水和鹽水洗濯，用Mg S〇4乾燥’予以 過濾，減壓蒸發。令殘留的蒼棕色固體於矽膠上用二氯甲 烷：甲醇：〇 · 88 氨水（98 : 2 : 0 · 25 至 95 : 5 : 0 · 5)階段式洗提行管柱式層離提純製得白色固體 之標題化合物48mg。 實測値；C，7 0 · 5 9 ; Η，7 · 8 3 ; N， 1 0 . 9 4 96 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理論値：C3〇H38N4〇2; 1 · 3H2O 需 C ’ 70.64 ;Η，8·02;Ν，10·98% 4 一 NMR (400MHz，CDC 13): 5〔ppm〕1.65(2H，bm)， 1.71 - 1.92( 6H，m)， 1.96-2.22 (4H’m)， -184 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公藿） 577888
A7 B7 五、發明說明（ 2·37(1Η，ιη)， 2·46 - 2.68 (7H，m)， 3·39- 3.50(4H，m)， 3.98 (2H，m)，4.54(lH，m) 5.20(lH，m)，6.79(lH，m) 7·13 - 7.21(2H，m)， 7·2—3 - 7.30(lH，m) ’ 7.30 - 7.40(4H，m)， 7·42 - 7·54(1Η，ιη)， 7·62-7·72(1Η，ιη)。 LRMS ：m/z487 (MH + )。 熔點〔°C〕： 9 5 - 9 6。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -185- — — — — — — J — — — — — — ^ · 1111111 · 1111 (請先閱讀背面之注意事項再 本頁)
flu —.V I 577888 A7 五、發明說明（1绅 1 6 U安基一N- { (IS) — 3 —挂一〔3 —（2 —甲基 —苯並咪哗一 1某）一 8氣雜二璟 基〕一 1一苯丙基}環戊基羰基醯胺
攪拌製備例72標題化合物（135mg，0 · 23 mm〇 1 )和三氟乙酸（2m£)之二氯甲烷（5m£)溶液 1 6小時。減壓蒸發溶劑，用含水的飽和碳酸鈉溶液鈍化 該殘渣。用二氯甲烷萃取該含水的溶液3次，用鹽水洗濯 複合的有機萃提物，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸 發。令殘留的蒼棕色固體於矽膠上用二氯甲烷：甲醇： 0.88 氨水（98:2:0.25 至 95:5:0.5 )階段式洗.提行管柱式層離提純製得白色固體之標題化合 物 9 6 m g。 實測値:C，7 1 · 8 7 ; Η，8 · 2 6 ; N， 14-03% 理論値：C 3。Η 3 9 Ν 5.0 ; 0 · 9 Η 2 0 需 C， 71·80;Η，8·19;Ν，13.95% 'H-NMR (400MHz » CDC la): (5〔ppm〕1.27_1.89(llH，m)， r 1.89-2.18(5H，m) ’ 2.18-2.35(2H，m) ’ --------------裝--- 請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂！ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t) - 191 - 577888 i A7 __ B7，_ 五、發明說明（18绔 2.41 - 2.53(2H，m)， 2.55 — 2.66(5H，m)， 3 4
7 7 7 7 7 8 L
m......mH X Nly \lyx XI/ \ly Njx XM ........9, HHHHHHHH · \ly 1 1 2 1 4 1 1 1 6 s /IV /、 /IV /—X xfv ΓΧ κ__X /IV 00 b782399134 ， 71233574 zH........\ 245777778 m c 和 I I I I I I 和： 0262 -2 3234s 450123562m .........R 8 r—H 與 7 例 施 實 NI 醯 乙 3 橋 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再 本買)
基I 唑 咪 並 苯IΗ τ—I 環 二 雜 氮I 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} — 3 -吖丁啶羰基醯胺
N— { (1S) — 3 —〔3 —橋 一（2-甲基一 1H -苯 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1]辛一8基 〕一1一苯丙基}乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -192 - 577888 A7 B7 五、發明說明（
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加鹽酸化1一（3 —二甲基胺丙基）一 3 —乙基碳 化二亞胺（lOOmg，0' 52mmo 1)至製備例 68 標題化合物（15〇mg，〇 · 40mmo 1)和 1 一乙醯一 3 —吖丁啶殘酸（69mg，0 . 48mmo 1 )之二氯甲烷（1 〇m£)溶液中。攪拌反應混合物3小時 ，蒸發溶液至乾燥，用乙酸乙酯再次溶解，先後用飽和的 含水碳酸鈉溶液和水洗濯，用Mg S 〇4乾燥有機層，予以 過濾，減壓蒸發。令粗製產物於矽膠上用二氯甲烷：甲醇 :0.88氨水（95: 5:0. 5)洗提行管柱式層離 提純製得白色泡沫體之實施例1 7之標題化合物（7 5 mg)。 實測値：，6 7 · 8 6 ; ，7 · 4 4 ; ，1 3 · 〇 9 % 理論値：C 3 0 Η 3 7 N 5 0 2 ; 1 · 6 Η 2 0 需， 68.18 ; 7.67;，13.25% 'H-NMR (400MHz > CDC la)： 5〔ppm〕1.68-1.80(2H，m)， 1 · 8 7 ( 3 H，s )， 1.92 - 2.31(8H，m)， 2.40 — 2.48 (2H，m)， ---------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再β!本頁) 訂！ •線· 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -193- 577888 A7 B7 五、發明說明（19》 2 6 3 ( 3 Η s ) 9 3 .1 0 ( 1 H， m )， 3 3 6 — 3 _· 4 7 ( 2 H m ) » 4 0 0 一 4 • 2 2 ( 3 H m ) 4 3 7 — 4 • 4 6 ( 1 H m ) » 4 6 8 — 4 • 8 0 ( 1 H m ) t 5 2 0 ( 1 Η 9 m ) 9 6 1 3 ( 1 H， b d ) 7 1 5 — 7 • 4 1 ( 8 H m ) » 7 6 7 ( 1 Η I m ) O L R Μ S : m / ζ 5 0 0 .4 ( M H + ) 〇 ---II — ---------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再ίϋ本頁) 及實施例18之標題化合物（20mg)。 'H-NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1.71 — 1.84(2H，m)， 1.96 - 2.03(7H，m)， 2.05 - 2.33(4H，m)， 2.40-2.58(2H，m)， 2 · 6 3 ( 3 Η，m )， 3·38 - 3.42(2H，m)， 4.7 2 (lH，m)，5.19(lH，m)， 6 · 3 4 ( 1 H，d )， 7.14 - 7.40(8H，m)， 7 · 6 4 ( 1 H，m ) 〇 LRMS :m/z417 · 2 (MH + )。 實施例1 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂！ --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -194- 577888 A7 B7 ___ 五、發明說明（1昀 1^一 { ( 1 S) — 3 —〔6 —（2 — 甲基一 1H —苯並咪 哩一]某）一 3 —氮雜二環〔3 · 1 · 0]R 一 3 基]一 1 -苯丙某丨環丁基羰基醯胺
于室溫與氮氣氛下攪拌製備例5 5標題化合物（ 0 · 056g，0 · 262mmo 1)和製備例8標題化 合物（0 · 091g，0 · 394mmo 1)與三乙酸氫 硼化鈉（0 · 083g，0 · 394mmo 1)和乙酸（ 0 · 〇15m£，0 · 262mmo 1)之二氯甲烷（1〇 溶液4小時。添加飽和的含水碳酸氫鈉溶液，用二氯 甲烷萃取該產物。用水與鹽水洗濯複合的有機萃提物，用 Mg S 〇4乾燥，減壓蒸發溶劑。令產物於矽膠上用乙酸乙 醋：甲醇：0.88 氨水（97·5:2·5:0·25 )洗提行管柱式層離提純，用乙腈/水溶解且冷凍乾燥製 得標題化合括J 5 0 m g。 實測値：C，7 3 · 3 5 ; Η，7 · 6 5 ; N， 12.51% 理論値：C27H32N4〇 ; 0 · 75Η2〇 需 C， 73·36;Η，7·64;Ν’ 12.67% 4 一 NMR (400MHz，CDC13): 5〔ppm〕1 ·80 - 2·20 (8H’m) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - — — — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -195- 577888 A7 B7 五、發明說明（193) 2.20-2.36 (2 H，m) 2.40 — 2.56 (4H’m) 2 . 6 3 ( 3 Η ms 2.88 — 3.〇〇(lH，m)， 3·37 — 3·42(3Η，ιη)， 5.06(lH，m)，6·20(1Η，ιη) 7 · 1 8 - 7 · 3 8 ( 7 Η，m )，7·40(1Η，πί) ’7·64(1Η，ιώ) LRMS:m/z429·4(ΜΗ+) [a ] 3 4 C Η 3 Ο Η ) 先 闓 讀 背 面 之 注 項
I 3 — f 3 —挂二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 0
三氟乙酸2 —環丙基一 N —丄_( 1 S 3 一丨4 一 f (甲磺醯）苄基〕胺基丨一 1 ，2，―生 噁二唑一 5基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基· 〕一 1—苯丙基}乙醯胺·
攪拌製備例64標題化合物（392mg，6 · 58 mmo 1 )與4M鹽酸之二噁烷（1 〇m£)溶液1小時’ 減壓濃縮反應混合物。分配該殘渣于二氯甲烷與含水的碳 酸鈉溶液之中，用二氯甲烷萃取含水層2次。用鹽水洗濯 複合的有機溶液，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公* ) -196- 577888 A7 __ B7 _ 五、發明說明（194) / 。于室溫攪拌獲得的無色油（.150mg ’ 0 · 302 mmol)，環丙基乙酸（36mg ’0 · 363 mmo 1 )和鹽酸化1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 -乙 基一碳化二亞胺（7〇mg，0 · 363 mmo 1)之二 氯甲烷（52)溶液1 6小時。用1 〇%含水碳酸鈉溶液 使反應混合物呈驗性，用二氯甲院萃取。用水洗濯有機層 ，用Mg S 〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠 上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2至96 : 4.)階段式洗提 行管柱式層離提純，之後用〇 · 1%三氟乙酸之水溶液： 乙腈（90 : 10至1〇 : 90)階段式洗提借助逆相製 備高效能液相層析法提純製得白色固體之標題化合物4 4 (請先閱讀背面之注意事項再 麵本頁： s m 値 ％ 値 測 3 論 實 4 理 c c
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H N 7 7 訂· Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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\lym b H IX C 需 Η 2 ο : C % ) 3 m Η H 2 /l\ o 4 2 H 2 3 2 m m
Nly s b s H r—I /IV o o 4 --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210x297公爱） -197· 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19句 5.20(lH，m)， 7·10 - 7.30(9H，m)， 8.40(lH，bs)。 LRMS:m/z578.3(MH+)〇 實施例2 1 N — { (l~S)—3 — [7 — 挂一（2 — 甲基一 1H — 苯 並咪唑一1基）一3—氧雜一9一氮雜二環[3·3·1 〕壬一 9某]一1 一苯丙基丨環丁基羰基醯胺yn 添加製備例70標題化合物（200mg，〇 · 4 mmo 1)之二氯甲烷（2 · 54)至環丁烷羧醯氯（ 57mg，〇 · 48mmo 1 )和N —二異丙基乙胺（ 313// 1 ，1 · 8mmo 1)之二氯甲烷（2 · 5m«) 溶液中。于室溫攪拌反應混合物3小時，用水和鹽水洗濯 。用M g S 0 4乾燥有機層，予以過濾，減壓蒸發，令殘渣 於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（9 8 : 2)洗提行管柱式層 離提純製得白色粉末之標題化合物4 3 . 2mg。 實測値：C，7 1 · 3 2 ; Η，7 · 7 4 ; N， 11.31% 理論値：C29H36N4〇2; 1Η2〇需 C， 70·99;Η，7·81;Ν 11.42% (請先閱讀背面之注意事項再 裝S 本頁) 訂· ·-線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -198- 577888 A7 ___B7_ 五、發明說明（19场 'H-NMR (400MHz > CDC 13): 5〔ppm〕1.75(2H，m); 1 · 90 (lH，m)·; 1.95-2.10(3H，m)； 2.15(2H，m) ;2.30(2H，m)； 2.62 (3H，s)’； 2.6—5-2.78(2H，m)； 2.82(2H，m) ;2.92(2H，d)； 3.02(lH，m) ;3.95(3H，m)； 4.02(lH，t);5.28(lH，m); 5.62(lH，m) ;6.50(lH，d)； 7 · 1 8 ( 2 H，m ); 7.30-7.40(6H，m)； 7 · 7 0 ( 1 H，d ) ° LRMS:m/z473.2 (MH + )。 [α]ϋ— 31 . 5 (c = 0 . 54 ,MeOH) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 2 >、 2 - 環丙基 - { (IS) - 3 -〔7 -挂一（2 -甲 基一 1H -苯並咪唑一 1基）一 3 —氧雜一 9 一氮雜二環 〔3 . 3 . 1〕壬一 9基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -199 - 577888 A7 ____B7__ 五、發明說明（19乃 添加製備例70標題化合物（200mg，〇 · 4 mmo 1 )之二氯甲烷（2 5m£)溶液至環丙烷乙酸（ 48mg，〇.48minol) ’N — 二異丙基乙胺（ 312// 1 ，1 · 8mmo 1) ’ 鹽酸化 1 一（3 —二甲 胺基丙基）一 3 —乙基一碳化二亞胺（77mg， 0 · 4〇mmo 1 )和水合1 一經基苯並三嗤（6 lmg ，0 . 40mmo 1)之二氯甲烷（2 · 5m£)溶液中。 用Mg S 〇4乾燥有機層，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於 矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2至9 7 ·· 3)階段式 洗提行管柱式層離提純製得白色粉末之標題化合物1 0 9 <請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 裝 g • 5 2 ; Η，7 · 8 ；Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實測値：C，7 11.41% 理論値：C29H36N4〇4 ; 0 · 8H2〇 需 C 71·52;Η，7·78;Ν 11-50% !H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕0 · 20 (2H，m); 〇.6'(2H，m) ;1.00(lH，m); 1.75(2H，dd)； 1.95 — 2.10(2H，m); 2.18(2H，d) ;2.62(3H，s) 2·65 - 2.90 (5H，m) ; 2.95(lH，s) ;3.92(2H’m) 3.95(lH，s);4.00(lH，t) 訂： ··線· -200- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公« ) 577888 A7 ___ B7___ 五、發明說明（1神 5.30(lH，m) ;5·62(1Η’πι); 5 . 6 2 ( 1 Η » m ) ;6.62(lH，d); 7·15(2Η，πι); 7·3〇-7·4〇(6Η，ιη); 7.65(lH，d)° LRMS:m/z473·3(MH+)。 [α]〇~29 (c = l JMeOH) · 實施例2 3 3，3 , 3 -三氣 f十 一 N - { ( 1_ S ) ——3 -〔 ΐ_一挂— (2—甲基一1Η—笼並咪_一1基）一3—氧雜一9一 氮雜二環〔3·3 · 1—]壬一 9基〕一 1 一苯丙基丨丙醯 <請先閱讀背面之注意事項再 ιέ· 本頁) 訂·
-線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加製備例70標題化合物（200mg，0 · 4 mo 1 )之h氯甲烷（2 · 5m£)溶液至.3，3，3 —三 氟丙酸（62mg，0.48mmol) ，N — 二異丙基 乙胺（312//1 ，1 · 8mmo 1) ’ 鹽酸化 1- (3 一二甲胺基丙基）一 3 一乙基一碳化二亞胺（7 ’ 0 · 40mmo 1 )和水合1 一羥基苯並三唑（6 lmg ，0 · 4〇mmo 1)之二氯甲院（2 · 5m£)溶液中。 于室溫攪拌反應混合物2 4小時’用1 0 %含水碳酸鈉溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •201 · 577888 A7 _B7_ 五、發明說明（1神 液洗濯。用Μ g S 0 4乾燥有機層，予以過濾，減壓蒸發。 令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98:2至97:3 合 化 題 標 之 末 粉 色白 得 製 純 提 離層 式 柱 管 行 提 洗 式段 階 3 6 〇 C b〇 : m値 6 測 4 實 IX 物 N 3 3 • 6 Η 4
% -:; 9 値 9 8 論 1 s · 5 2 2234577 o 3 IX CO
1 H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再 2 Η 9 7 ·• ο ο 1 C 需 ο ο 16)5)/. N o imommmmo c H M m 7 2
1 3 3 · H 6 Ν % 2
RM N P8420520 0 P0 6 8 1 06 1 3 ] 2 2 2 2 I r\ x(\ 7 3
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H 6 m 9 9 3 s Η ; 3 )( • m 2 \)/ NMy XM/smm Η Η H 2 CO 1 ix /l\ /tv 2 5 5 \lym H 3 •» ( ) 5 m 3 H 7 3 ; 訂· --線- a c ___'o 3
H 〇 6M 4 2 例 施 實 Ν 3 Is 苯一 I H1 基甲I 2I 橋 I 7 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577888 A7 B7 五、發明說明（2〇Q IL咪唑一]甚）一 3 —氧雜一 9 一氯雜二環〔 丄^一 9基〕一 1 一苯丙基}環丁烷羰基醯胺 3
添加製備例69標題化合物（200 mg，〇 · 51 m m ο 1 )— 之二氯甲烷（2 · 5m£)溶液至環丁烷羧醯氯 (57//l，〇.61mmol) ，N-二異丙基乙胺（ I33#l，〇.76mmol)，鹽酸化1一（3-二 胺基丙基）一 3 —乙基一碳化二亞胺（9 9mg， 甲 0 于 液 洗 蒸 9 標 0 室 驗 濯 發 6 題 請 閱 讀 背 面 之 注
I ! 再I η 頁I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 5 lmmo 1 )和水合1 一羥基苯並三哗（7 9mg • 5 1mmo 1)之二氯甲烷（2 · 5mC)溶液中。 溫攪拌反應混合物1 6小時，用1 0 %含水碳酸鈉溶 化，分離各相。用二氯甲烷萃取含水層2次。用鹽水 複合物的有機相，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓 。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2至 :4)階段式洗提行管柱式層離提純製得白色固體之 化合物i33mg。 實測値：C，7 1 · 6 7 ; Η，7 · 7 9 ; N， .46% 理論値：C29H36N4O2 ; 0 · 7Η2〇需 C， ·78;Η，7·77;Ν 11.55% 'H-NMR (400MHz » CDCla): δ [ppm] 1 . 85 (lH^m); 訂 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -203- 577888 A7 . B7 五、發明說明（2〇1) 7 7 7 9 5 ( 3 Η 2 8 ( 4 Η 6 4 ( 3 Η Ο Ο ( 3 Η 9 Ο ( 2 Η 2 〇（1 Η 2 Ο ( 2 Η 3 8 ( 2 Η 7 9 ( 1 Η m ) m ) s ) m ) t ) 4 d ) ； 5 m ) ； 7 m ) ； 7 m ) o LRMS ：m/z473 . 7 1 〇（2 H 5 8 ( 2 H 7 5 ( 2 H 4 5 ( 2 H 8 5 ( 1 H 8 2 ( 1 H 3 0 ( 3 H 7 〇（1 H (Μ H + ) m )； t )； m ); d ); m ); d )； m ); m )： a 44 (c = 2 ，Me〇H) 實施例 2 — 環丙基一N — { (IS) — 3 — 〔7 —橋一（2 —甲 基—1 Η —苯,並咪唑—1基）—3 —氧雜—9 —氮雜 [3.3. 1〕壬一 9基〕一1 一苯丙基}乙醯胺 TES. ------:---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加製備例6 9標題化合物（2 0 0 m g，〇 · 5 1 m m ο 1 )之二氯甲院（2 . 5 )溶液至環丙院乙酸（ 58// 1 ，〇· 61mm〇1) ，N —二異丙基乙胺（ 133//l，〇.76mmol)，鹽酸化 1— (3 —二 甲胺基丙基）一 3 —乙基一化一亞胺（99mg ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -204- 577888 A7 B7__ 五、發明說明（2〇? 0 · 51mmo 1)和水合1 一羥基苯並三唑（79mg ，0 · 51mmo 1)之二氯甲烷（2 · 5m£)溶液中。 于室溫攪拌反應混合物1 6小時，用飽和的含水碳酸鈉溶 液鹼化。分離各層，用二氯甲烷萃取含水層2次。用.鹽水 洗濯複合的有機層，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸 發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（98 : 2至96 :4 )階段式洗提行管柱式層離提純製得白色固體之標題 化合物209mg。 實測値：C，7 1 · 3 7 ; Η，7 · 8 1 ; N， 11.44% 理論値：C29H36N4〇2; 1Η2〇 需 C， 70·99;Η，7·81;Ν 11.42%。 'H-NMR (400MHz » CDC la): 5〔ppm〕〇.2(2H，m); 〇.6(2H，m) ;0.95(lH，m)； 2.02(2H，m) ;2.19(2H，m)； 2.32( 2H，m) ;2.58(2H，m)； 2.6、5(3H，s) ;2.78(2H，m)； 2.95(lH，d) ;3.05(lH，d); 3.42(2H，d) ;3.90(2H，t); 4.90(lH，m) ;5·27(1Η，ιη); 6.22(lH，d) ;7.20(2H’m)： 7.30(3H，m) ;7.38(2H，m)； 7.68(lH，m) ;7.78(lH，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -205- (請先閱讀背面之注意事項再 I · I . 癱本頁： 訂· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 8 8 8 7 A7 _ B7_ 五、發明說明（20? LRMS:m/z474.4(MH+)。 4 0 (c = 2 ,MeOH) 〇 實施例2 6 N— { (IS) — 3 —〔7 —挂一（2 —甲基一1H —苯 並咪唑一1基）一3 —硫ίΐ 一 9 一氮雜二環〔3 · 3 · 1 〕壬一 9基Ί 一 1 一苯丙基丨環丁烷羰基醯胺
攪拌製備例66標題化合物（0 · 963g， 1 · 85mmo 1)與4M鹽酸之二噁烷（102)溶液 1小時。減壓蒸發過量的溶劑製得淡黃色固體，添加該淡 黃色固體至環丁烷羧酸（0 · 2m£，2 · 03mmo 1 ) ，1^一二異丙基乙胺（1.62，9.2111111〇1)，鹽 酸化1 一（3-二甲胺基丙基）一 3 —乙基一碳化二亞胺 (390 mg，2 · 03mmo 1 )與水合1 一羥基苯並
I 三唑（27'5mg，2 · 03mmo 1 )之二氯甲烷（5 m£)溶液中。于室溫攪拌反應混合物1 6小時，減壓濃縮 ，用乙酸乙酯溶解，用1 0%含水碳酸鈉溶液洗濯。用 M g S 0 4乾燥有機層，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽 膠上用二氯甲烷：甲醇（99: 1)洗提行管柱式層離提 純製得白色粉末之標題化合物6 5 6mg。 實測値：C，6 9 · 8 3 ; Η，7 · 4 5 ; N， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3^~ -206- 一 (請先Μ讀背面之注意事項再 -裝--- 本頁) 訂. 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 577888 A7 _·· _B7 _ 五、發明說明（205 11.17% 理論値：C29H36N4OS ; 〇 · 6H2O需 C ’ 69·77;Η，7.51;Ν 11.22% 'H — NMR (400MHz，CDC13)： δ (ppm) 1 .80-2.50 ( 12H»m); 2 · 6 3 ( 3 H，s )； 2.7—0 - 2.95(4H，m); 3 · 0 5 ( 1 H，m )； 3.20 - 3.50(4H，m); 5.25(lH，d) ;6.35(lH，d)； 6，7 0 ( 1 H，m )； 7.0-7.4(7H，m)； 7.45(lH，m) ;7.70(lH，m)。 LRMS :m/z489 · 2 (MH + ) 〔a〕D - 31 · 5 (c = l，MeOH) 實施例2 7 2 -環丙基—N -〔（IS) -3 -（3 -橋一 {〔2 -(4 一氟苯基）乙醯〕胺基} 一 8 -氮雜二環〔3 · 2 v 1〕辛一8基）一1一苯丙基〕乙醯胺
添加製備例8 1標題化合物（0 · 2 g，0 · 4 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -207 - --------------Mil (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁) 訂： •錦·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 5 2 m m 〇 4 7 m m ο 0 A7 五、發明說明（205 mmol)至環丙烷羧酸（5 lmg )，N—二異丙基乙胺（〇.26m£ )，鹽酸化1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 一乙基一碳化 二亞胺（82mg，〇·42 mm ο 1 )和水合1 一羥基 苯並三唑（66mg，0 · 42mm〇 1 )之二氯甲烷（ 1 02)溶液中。于室溫攪拌反應混合物1 6小時’用飽 和的含水碳楂鈉溶液洗濯。用Mg S〇4乾燥有機層，予以 過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇（ 98 : 2至97 : 3)階段式洗提行管柱式層離提純製得 白色粉末之標題化合物4〇mg。 實測値：C，7 0 · 7 3 ; Η，7 · 5 4 ; N， 闓 讀 背 面 之 注 意 事 項 |ι c Η %値 9 7 論 7 4 理 · . ο 8 7 Η 7
ο 3 Ν F 4 5 Ν 8 C Ζ ΗΜ ο ο 4 /ι\ RΜ Ν I Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 501122335 m (( , 0 5 ...... Η· · XI/ 2 11m m m · 9 · 9 9 f 9 00 ΗΗH 1 m m 4 4 2 •， > ((( o H H o 2 4)22 . . . m ( ( 2 2 2 p 5 o I I I p 5 2 6 o 2 5 D ) C需 ο 2 Η % 8 4
C \)y Nym m Η Η 1 2
3 \)/ s H IX s H 2 5 5 4 5 2
H H s \—/m
d H IX /fv 7 5 \lym H -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 577888 A7 B7 五、發明說明（2〇9 7.0 — 7· l(2H，m) 7 4 m Η H m z 4 + H Μ /(V 4 3
C Ηο 6 Μ 例 施 實
N 4 /IV I 橋 苯 代 氟 {請先閱讀背面之注意事項再 基 胺 醯 丙 \)/ 基 環二 Li**l 雜 氮 辛 |«本頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-1一苯丙基]環丁烷羰基醯胺 添加製備例81標題化合物（0 · 3g，0 · 640 mmo 1)至環丁烷羧醯氯（〇 · 0842，〇 · 735 mmo 1)與 N —二異丙基乙胺（〇 · 384，2 · 18 癱 mmo 1 )之二氯甲烷（1 〇m£)溶液中。于室溫攪拌反 應混合物2小時，用飽和的含水碳酸鈉溶液鹼化。分離各 相，用二氯甲烷萃取含水層2次。用鹽水洗濯複合的有機 溶液，用Mg S〇4乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於 矽膠上用二^甲烷：甲醇：0·88氨水（98:2:0 至95 · 5. :4 : 0 . 5)階段式洗提行管柱式層離提純 製得白色粉末之標題化合物8 Omg。 實測値：C，7 0 · 4 0 ; Η，7 · 6 1 ; N， 8.12% 理論値：C29H36FN3〇2; 1Η2〇 需 C， 70·28;Η，7·73;Ν，8·48% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公~ - 209 - ：""" 577888 A7 _B7 _五、發明說明（203 - NMR (400MHz，CDC 13)： 5〔ppm〕. 1.20(2H，m); 1.55(2H，m); •1.75-2.40(14H，m); 3.0(1H，q) ;3.15(lH，s); 3.25(lH，s) ;3.65(2H，s)； 4.1’0(lH，m) ;5·10(1Η，ιη)；5 . 7 ( 1 H，m ); LRMS ：m/z478 . 0 (MH + )〔a〕D - 46.45(c = l.〇，MeOH) 實施例2 9 N -〔 （IS) - 3 - { 〔3 -挂一（4 一氟代苯基）丙 醯〕胺基}一8-氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基一1 -苯丙基〕環丁烷羰基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再H本頁) 裝 訂·
;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用實施例2 8描述的方法把製備例8 0之化合物（ 0 · 2g，0 · 42mmo 1)與環丁烷羧酸製成白色粉 末之標題化合物（30%)。 實測値：C，7 1 · 3 6 ; Η，7 · 6 4 ; N， 8.54% 理論値·· C29H36N3〇2 ; 0 · 6Η2〇 需 C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ -210- 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明（209 71·31;Η，7·68;Ν，8·60% 'H-NMR (400MHz > CDCla)： 5〔ppm〕1.22 — 1.40(2H，m); 1 · 6 5 ( 2 H，m ); 1.75 — 2.35(14H，m); 2.90(lH，m) ;3.20(lH，s)； 3.2 5 (lH，s) ;3.50(2H，s)； 4.10(lH，m) ； 5 . 1 0 ( 2 H > m )； 7 · 0 5 ( 2 H，m )； 7.18 - 7.30(7H，m)； 7 · 5 0 ( 1 H，d )。 LRMS ：m/z478 . 5 (MH + ) 〔a〕D - 20 (c = 〇 · 4，MeOH) 實施例3 0 2 —環丙基—N -〔 （IS) — 3 -（3 —挂一 { 〔2-(4 一氟代苯基）乙醯〕胺基} 一 8 —氮雜二環〔3 . 2 .1〕辛一 8基）一 1 一苯丙基〕乙醯胺
用實施例2 7描述的方法把製備例8 0之化合物（ 0 · 2g，0 · 42mmo 1)與環丙烷乙酸（51mg ，◦ · 52mmo 1 )製成白色粉末之標題化合物（20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐>~ -211 -~ i — — — — — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再n本頁) 訂· ·線- 577888 A7 ^_B7五、發明說明（2岬 % ) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν 7 6 7 9 Η 6 ο IX 7 f c 値 測 實 8 7 Ρ85050000 ΑΓ %値 5 - Ρ52771210 8 論 ο 4 S · χυ 01112347 C Η Μ m Η 9 2 RΜ Ν I Η 4 7 ( ο Η mom8mdmm , ， G.0 ， ， ， ， • Η · Η Η Η Η 21212212 ✓(ν I /ι\ I /CV ✓ίν Ν Μ F 9 ο 5 ) 6 6 0 1 ο Ν Η Ζ \ly Ν)/ 8 C 需ο 2 Η % 7 7 . 5
C D C \)/m Η •, 1 )( ; m 5 ) ,9 m Η ·, 2 ο Η ( ; 2 m s m Η Η Η 2 2 2 ; /IV ) ο 5 ο m3 4 1 Η 2 3 5 7 ......
+ 。Η )Μ m ( , 9 Η · 7 7 ( 7 5 4 3 ζ• \ 7 m ι : 5 S 1 Μ • R 7 L a C /ί\ ο 3 \)/ Ηο 6Μ 4 (請先閲讀背面之注意事項再ίί! 本頁) 訂· --線. 3 例 施 實 Ν 3 I s 基 IX I 唑 咪 並 基 丙 苯 苯I ι Η 1± I 基 甲 I 2 /fv I 挂 I 3 2 3 \_/ 環 二 雜 氮 I 8 基 8 I 辛 3 吖 胺 醯 基 羰 啶 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -212- 577888 A7 B7 五、發明說明（21()
用與製備例5 2 (另法）描述相似的方法把製備例 7 1之標題化合物製成透明玻璃般標題化合物。 實測値：C，68.29;H，7.64;N， 14.01% 理論値：C29H35N5〇 ; 2H2〇 需 C， 68.13;Η，7.96;Ν，14·19% 'H-NMR (400MHz > CDCla): 5〔ppm〕1.56-1.91(5H，m) 1.97 — 2 2.44-2 3 1 - 3 6 8 - 3 8 4-3 2 0 ( 4 Η 7 1 ( 7 Η 5 4 ( 3 Η 8 0 ( 2 Η 9 6 ( 2 Η 9 1 ( 5 Η m ) m ) m ) m ) m ) <請先《讀背面之注意事項再 本頁) 裝 訂 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4 、、5 2 4 1 s 4 1 1 4 6M • · · · · 4 5 7 7 7 L 2 3 例 施 4 5 7 7 7 m \ly \Jy NM/ +m m m m m Η -Η- ττ- THX XHX THX /V ί ΤΓ -Lr ΤΓ ΤΓ IX IX 7— IX IX 00 /l\ /IV Γ\ X—\ /l\ 5 18 17 4 4 6 2 4 5 7 z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •213 577888 A7 B7五、發明說明（21) N — { (IS) — 3 — i3 —挂一（2 —甲基一1H — 苯 I咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 . 1〕辛一 8〕 一 1 一苯丙基} 一1 一丙醯一 3 —吖丁啶羰基醯胺
(請先闓讀背面之注意事項再 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 例31之標題化合物（70mg，0 · 15mmo 1)與 三乙胺（24#1 ，0.17mmol)之二氯甲烷（6 m£)溶液中。于室溫攪拌反應混合物1 6小時。減壓蒸發 溶劑，用乙酸乙酯溶解殘渣，用鹽水洗濯，用Mg S〇4乾 燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷： 甲醇：0.88 氨水（98:2:0.25 至 90:5: 0 . 5 )階段式洗提行管柱式層離提純製得白色固體之標 題化合物2 9 m g。 實測値：C，6 7 · 7 2 ; Η，7 · 8 5 ; N， 12.48% 理論値 C 3 i Η 3 9 Ν 5 0 2 ; 2 Η 2 0 需 C， 67·73;Η，7.88 ;N，17.74% 'H-NMR (400MHz - CDC 13) ·· 5〔ppm〕1.08(3H，t)， 1.76(2H，d)， 1.94-2. 18 (7H，bm)， 2.44 — 2.67(8H，bm)， I · B1 _ ίΡΙ本頁： 訂· ;線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214- /7888 A7 --------B7__ 五、發明說明（21? 3.26(lH，m)，3.44(2H，bs)， 4 · 〇 5 - 4 · 2 4 ( 3 Η，m )， 4.41 ( 1 Η · m )，4·56(1Η，πι)， 5 · 2 4 ( 1 Η，m )， 7·15 - 7.23(2H，m), 7.28-7.43 (6H>m), 7.48(1 Η，m )， 7.63 - 7.71(lH，d)。 LRMS *m/z514 . 6 (MH + )。 (IS) — 3-〔3—橋一（2-甲甚一1^一莱 敦^唑一 1基）一 8-氮雜二環〔3 . 9 . 1〕辛_8某 1 一苯丙基}四氫化一 3 —呋喃羰某醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再 mt 訂，
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 于室溫拌製備例6 8標題化合物（1 1 〇mg， 0.29mmol)，四氫化一 3— 呋喃酸（36mg， 0 · 3 lmmo 1 )與鹽酸化1 一（3 -二甲胺基丙基） 一 3- 乙基碳化二亞胺（62mg，〇 · 32mmo 1) 之二氯甲烷（5m£)溶液3 0分鐘。減壓去除溶劑。用乙 酸乙酯溶解殘渣，先後用含水的飽和碳酸鈉溶液和水洗濯 。用M g S 〇4乾燥有機相，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1"" -215- ：~ 577888 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 B7___五、發明說明（21今 於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：0· 88氨水（98 : 2 : 0 . 2 5)洗提行管柱式層離提純製得白色泡沫體之標題 化合物6 9 m g。 實測値：C，7 1 · 4 0 ; Η，7 · 8 2 ; N， 11.62% 理論値：C29H36N4〇2 ; 0 · 9Η2〇 需 C， 71.25—;Η，7·79;Ν，11.46% 'H-NMR (400MHz * CDC la): 5〔ρριη〕1·68 — 1·81(2Η，πι)， 1.92 — 2.06(4H，m)， 2.06-2.32(7H，m)， 2.39 - 2.53(2H，m)， 2.58 — 2.65(3H，m)， 2.85 - 2.97(lH，m)， 3.35 — 3.45(2H，m)， 3.77 — 3.85(lH，m)， 3.85 - 3.98(3H，m)， 4.6 9_4.80(lH，m)， 5. 13-5.23 (lH，m)， 6.29 - 6.40(lH，m)， 7. 15-7.23 (2 H，m)， 7.23 - 7.42(5H，m)， 7. 65-7.73 (lH，m)。 LRMS：m/z473.0(MH+) 〇 請先閱讀背面之注意事項再 本頁) 裝 訂： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -216- 577888 A7 _B7_五、發明說明（21今 實施例3 4 N — { (1S) — 3 —〔3 —橋一（2-甲基一 1H —苯 並咪哩一 1基）一 8~~氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基 〕一 1 一苯丙基}四氫化一 2 Η —卩比喃一 4 一羯基酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用與實施例3 3描述相似物的方法把製備例6 8之標 題化合物與四氫化一 2 Η -吡喃- 4 -羧酸製成標題化合 物（4 1 % )。 實測値：C，7 1 · 9 3 ; Η，7 · 9 6 ; Ν，11.29% 理論値：C3〇H38N4〇2; 0 · 8Η2〇需C ， 71·91;Η，7·97;Ν，11.18%'H — NMR (400MHz，CDC13)： 5〔ppm〕1.68 — 1.90(6H，m)， 1.9 4- 2.03 (4H»m)， 2.06 - 2.19(2H，m)， 2.19 — 2..52 (5H，m)， 2 · 6 3 ( 3 H，s )， 3.32 - 3.45 (4H，m)， 3.98 - 4.05 (2H，m)， 4.68-4.81 (lH，m)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公« )~ -217 - (請先閱讀背面之注意事項再Hi本頁) 裝 訂-· --線. 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
577888 A7 ___B7 五、發明說明（219
824295 3 3325s 53833711236m...........R 233 4 4457777L 23444457777m + t f t ,,，，，，0 N—/ \)^ xly \1/ \1/ \1/ \)/Mmmmmmmmmmmc f f f . f f f f f f f ^ HHH HHHHHHH . 3 2 4 1-1 1 2 2 5 1 3 /IV κίν /V /tv Γν /IV /l\ /fv /u\ /l\ __ 550957332914 64034822337 z -1 ^1 1 ^1 ^1 Μ§ ϋ ϋ 1 ϋ I I · ϋ I (請先Μ讀背面之注意事項再ml本頁) 訂： 例 施 實 N I 醯 乙 3I s 橋 苯IΗ -Λ 並咪唑一1基）一8-氮雜二環ί 2 . 〕辛一 8基 綠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1一苯丙基}一3-吖丁啶羰基醯胺
于室溫攪拌製備例7 3之標題化合物（7 3 Omg， 1 · 34mmol)之二氯甲烷：三氟乙酸（4 : 1)之 1 0 混合物溶液8小時。減壓去除溶劑。用飽和的含水 碳酸氫鈉溶液使殘渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取4次。用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •219 577888 Α7 __ Β7 五、發明說明（21ί
Mg S 0 4乾燥複合的有機層，予以過濾，減壓蒸發製得泡 沬體5 0 0 m g。 於0°C用二氯甲烷（6m£)溶解中間產物吖丁啶（ lOOmg，0 · 23mmo 1)與三乙胺（34// 1 ， 0.25mmol)，添加乙醯氯（17#1，0·24 mmo 1 )。減壓去除溶劑。用飽和的含水碳酸氫鈉使殘 渣呈鹼性，用二氯甲烷萃取。用Mg S 〇4乾燥複合的有機 層，過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇 :0.88氨水（95: 5:0.5)洗提行管柱式層離 提純製得泡沫體之標題化合物6 2 m g。 實測値：C，6 8 · 3 1 ; Η，7 · 4 6 ; N， 13.75% 理論値：C 2 9 Η 3 5 Ν 5 0 2 ; 1 Η 2 0 ; 0 · 1 CH2C12需 C，68.25;H，7.32;N， 13.67% 'H-NMR (400MHz » CDC la) ·· (5〔Ppm〕1.60 — 1.68(2H，m)， 1 · 8 i ( 3 H，s )， 1.9 — 2.10(6H，m)， 2.27-2.39 (2H’m) ’ 2.55 - 2.74(2H，m) ’ 3· 16-3.29 (lH，m).， 3.32-3.42 (2H，m) ’ 4·03-4·24(3Η，ιη) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再 本頁： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -220- 577888 A7 B7 五、發明說明（219 4 · 3 5 -4 · 4 5 ( 1 Η ,m )， 4 · 6 5 一 4 · 7 6 ( 1 Η » m )， 5 · 1 6 一 5 · 2 7 ( 1 Η * m )， 6 · 8 7 一 6 · 9 4 及 7 · 0 0 一 7 · 1 3 ( 1 Η ,m )， 7 · 2 3 一 7 · 3 2 ( 5 Η ,m )， 7 · 3 2 一 7 · 4 4 ( 3 Η ,m )， 7 · 7 6 一 7 · 8 2 ( 1 Η ,m )， 8 0 3 — 8 · 0 6 ( 1 Η m ) --------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再本頁) LRMS:m/z486·Ο(MH+)。 實施例3 7 Ν — { (1 S ) 一 3 -〔3 -橋—（1Η -苯並咪哇一 1 基）_8 -氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8基〕一 1 一苯 丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺
用與實施例3 6描述相似的方法把製備例7 3之標題 化合物與丙醯氯製成標題化合物（產率5 5%)。 實測値：C，7 0 · 1 9 ; Η，7 . 6 2 ; Ν， 13.60% 理論値：C3〇H37N5〇2; 〇 · 8Η2〇 需 C， 70·09;Η，7·57;Ν，13·62。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 訂· ··線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -221 · 577888 A7 _JB7 五、發曰月說明（21? 1 Η 一 Μ Μ R ( 4 0 0 Μ Η ζ 9 C D C 1 3 )： 6 C Ρ Ρ m } 1 • 0 6 一 1 • 1 3 (3 H，t ) 1 參 6 0 一 1 • 6 8 ( 2 Η y m ) > 1 • 9 2 — 2 參 1 3 ( 8 Η 9 m ) 2 2 9 — 2 • 3 9 ( 2 Η » m ) 9 2 5 3 — 2 • 7 4 ( 2 Η 9 m ) 9 3 1 —8 — 3 • 3 2 ( 1 Η 9 m ) 3 3 2 — 3 • 4 2 ( 2 Η » m ) 9 4 0 5 一 4 • 2 3 ( 3 Η 9 m ) > 4 3 5 — 4 • 4 5 ( 1 Η m ) 9 4 6 6 — 4 • 7 6 ( 1 Η m ) > 5 1 6 一 5 • 2 7 ( 1 Η m ) y 6 8 4 — 6 • 9 4及 7 0 6 — 7 • 1 3 ( 1 Η J m ) j 7 2. 3 — 7 • 3 2 ( 5 Η 9 m ) j 7 3 2 — 7 • 4 4 ( 3 Η > m ) 9 7 7 6 — 7 • 8 2 ( 1 Η 1 m ) > 8 0 3 — 8 • 0 6 ( 1 Η 9 m ) 〇 L R Μ S : m / Z 5 0 0 0 ( M H + )。 實施例3 8 3—〔 （{ (lS)-3-〔3 — 挂一（2— 甲基一 1H 一苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}胺基）羰基〕一 1 一吖丁啶羧酸甲 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ -222- <請先閱讀背面之注意事項再 •裝i — »本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A7 B7 五、發明說明（229 齓
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加氯甲酸甲酯（11//1 ，0.14mmol)至 實施例3 1之標題化合物（64mg，〇 · 1 4mmo 1 )與三乙胺_ (21//1 ，0.15mmol)之二氯甲烷 (52)溶液中。于室溫攪拌反應混合物3.小時。減壓蒸 發溶劑，用乙酸乙酯溶解殘渣，用鹽水洗濯，用Mg S〇4 乾燥，予以過濾，減壓蒸發。令殘渣於矽膠上用二氯甲烷 :甲醇：0.88 氨水（98:2:0.25 至 90:5 :0 . 5 )階段式洗提行管柱式層離提純製得白色固體之 標題化合物2 0 m g。 'H-NMR (400MHz » CDC la)： δ [ppm] 1 . 69 (2H»bm)， 1.78(2H，bd)， 1.95-2.18(4H，m)， \ 2.4 6 - 2.70 (8H»m)， 3.16(lH，m) ，3.44(2H，bs)， 3 · 6 4 ( 3 H，s )， 4·06 - 4.14(2H，m)， 4.14 一 4.24(2H，m)， 4.5 7(lH，m)，5.13(lH，m)， 7.12 — 7.23(3H，m)， <請先閱讀背面之注意事項再 裝i I Jll本頁) 訂： ;線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 223· 577888 A7 ---— B7
五、發明說明（22D 7.28 - 7.3 2 (3H，m)， 7.33 - 7·42(1Η，ιη)， 7.53 (lH，m)，7·68(1Η，ιη)。 LRMS :m/z516 · 3 (ΜΗ + )。 3 9 * 酿 - N- { (IS) - 3 -〔3 - 挂-（4 - 氟代 二-苯並咪唑一 1某）一 8 -氮雜二環〔3 . 2 · 1 8基〕一 1 一苯丙某丨一 3 —吖丁啶羰基醯胺
攪拌製備例89之標題化合物（〇 . 5 9 1 g， 1 · 052mmo 1)與4M鹽酸之二噁烷（l〇m£)溶、 液1小時。減壓蒸發過量的溶劑製得淡黃色固體，添加該 淡黃色固體至冰醋酸（0 · 0722，1 · 263 mmol)，二異丙基乙胺（〇.75m£，4.21 mmo 1 )、鹽酸化1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基一碳化二亞胺（0 · 242g，1 · 263mmo 1) 與水合1 一羥基苯並三唑（0 · 171g，1 · 263 mo 1 )之二氯甲烷（8m£)溶液中。于室溫攪拌反應混 合物1 6小時，濃縮，用乙酸乙酯溶解，用1 〇%碳酸鈉 溶液洗濯。用Mg S 〇4乾燥有機層，過濾，減壓蒸發。令 殘渣於矽膠上用二氯甲烷：甲醇：（99:4)洗提行管 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -224- !11!1!裝 i — (請先Μ讀背面之注意事項再ik本頁) 訂· 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（22今 柱式層離提純製得白色粉末之標題化合物0 · 1 60g。 實測値：C，65.28;H，6.87;N， 13.410% 理論値：C29H34FN5〇2 ; 1· 7H2O 需 C， 65.20 ;Η，7·06;Ν，13.11。 iH-NMR (400MHz，CDC13): 5〔 p p m〕1 · 7 5 - 2 · 7 0 ( 1 6 Η，m )， 3.24(lH，m) ，3.56(2H，m)， 4.02 - 4.22(3H，m)， 4.40(lH，m) ，4.58(lH，m)， 5.12(1H，q)，7.02(lH，m)， 7.10 — 7.42(7H，m)， 8 · 0 ( 1 H，s )。 LRMS：m/z505 (MH + )。 (a ] d ~ 5 9 .0° (c = l · 〇，MeOH) o 以下化合物利用與上文描述的相似的方法被製成： N — { ( 1 S ) 一 3 -〔3 -橋一（2 - 甲基一 1H -苯 並咪唑一1基）一8—氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基 〕一1 一苯丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺 ------------裝·1 {請先閲讀背面之注意事項再β本頁) 訂· •線-
一1H-苯並咪唑一1基）一8—氮雜二環〔3.2.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -225- 577888 A7 _;__B7___ 五、發明說明（229 〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一 2 —吖盯啶羰基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226- 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
577888 A7 B7 五、發明說明（22今
N - { ( 1 S ) 一 3 —〔3 -挂一（2 -乙基—1H -苯 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1]辛一8基 ]一1 一苯丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺 請 先 閱 讀 背 面 之 注
k 本 項 〔2 -（三氟甲基）一1H —苯並咪唑一 1基〕一 8 —氮 雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8基} 一丙基）一 3 -吖丁啶 羰基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -228- 577888 A7 _ B7___ 五、發明說明（22今 氟甲基）一 1H —苯並咪唑一 1基1 一 8 —氮雜二環〔3 .2 . 1〕辛一 8基} 一丙基}乙醯胺
並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2.1〕辛一8基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -229 - 577888 A7 __B7___ 五、發明說明（22乃 1 一 乙酿一 N — { (1S) — 3 — Γ3 —挂一 （5 —氣代
N
基 rH I 唑 咪 並 苯 I Η rH 環二 雜 氮 I 8 2 基 8 I 辛 基 丙 苯 胺 醯 基 羰 啶 丁 吖 I 3
挂 I 3 \—/ I 3 I S 苯I I Η 1 I 代 氟 (請先閱讀背面之注意事項再 基 IX I 唑 咪 並 環二 雜 氮 I 8 基 8 I 辛 基 丙 苯 胺 醯 基 羰 啶 丁 吖 I 3 I 醯 丙
訂· N I 醯 乙
S 挂 代 氟 基I 1! i 二 唑 咪一 並 苯 I Η 1± I 基 甲 環二 雜 氮 I 8 -·線- 基 8 I 辛 基 丙 苯 3 吖 羰 啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺 醯 基 Ν
)_ S
挂 基 甲 I 2 I 代 氟
基 IX I 唑 咪 並 苯 I Η IX 2 3 \—、 環二 雜 氮 I 8 基 8 I 辛 基 丙 苯 羰 啶 丁 吖 I 3 I 醯 丙 I 1± -230 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 577888 A7 B7 五、發明說明（22今基醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） -231 - 577888 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
577888 A7 B7 五、發明說明（239)
N I 基 氧 甲 I 2
3 I \ly S 挂 甲
基 1± I 唑 咪 並 苯 I Η II I基I 環二 雜 氮 I 8
基 8 I 辛I 基 丙 苯 胺 醯 乙
<請先閱讀背面之注意ί項再 本頁) Ν I 基 氧 甲 3 挂 甲 基 T—H I 唑 咪 5 I Η IX I 基 環二 雜 氮 I 8 辛 基 基 丙 苯 胺 醯 丙
Ν I 醯 乙 代 氟 I 4 /IV I .挂 基 IX I 唑 咪 並 苯 I Η I 基 甲 環二 雜 氮 I 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺 醯 基 Ν 基 8 I 辛 基 丙 苯 吖 羰 啶
S 挂 基 甲 I 2 I 代 氟 基 IX I 唑 咪 並 苯 I Η 1- 3 rk 環二 雜 氮 I 8 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •233· 577888 A7 B7 五、發明說明（231) ]辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一 3 —吖丁啶羰基醯胺
閱 讀 背 面 之 注 1 一 甲基一 N- { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 一氟代 一 2_甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環〔 3 . 2 基醯胺 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一 3 -吖丁啶羰
項 再 % F 頁 N - { S) — 3 —〔3 —挂一（4 一氟代一 2 —甲基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -234 · 577888 A7 _B7 ___五、發明說明（232) N— { (1S) — 3 — ί3 —挂一(4 一 氟代一 2 —甲基 一1Η-苯並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1 〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺
3 —甲氧基一 N— { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 一 氟 代—2 -甲基一1Η —苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環 〔3 . 2 . 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺
2 —〔乙醯（甲基）胺基〕一Ν - { (1S) —3 —〔3 一挂一（4 一氟代—2 -甲基—1Η -苯並咪嗤一 1基） 一 8 -氮雜二環〔3 . 2 . 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基 }乙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再 裝I ίΛ本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 —〔乙醯（甲基）胺基〕一N— { (1S) — 3 —〔3 一挂一（4 一氟代一 2 -甲基一 1Η —苯並咪唑一 1基） 一 8 -氮雜二環〔3 · 2 . 1〕辛一 8·基〕一 1 一苯丙基 }丙醯胺 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） -235 - 577888 A7 B7 五、發明說明（233)
N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 一 氟代一 2-甲基 一 1H -苯並咪唑一 1基）一 8-氮雜二環〔3 . 2 · 1 ]辛一 8基〕一 1 一苯丙一 3 —甲基一 3 —三甲撐氧 羰基醯胺 —
3 . 2 . 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨一 3 —三甲撐氧 羰基醯胺
<請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 訂· ·-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν— { (1S) —3 —〔3 —挂-(4一 氟代一 2 —甲基 一 1Η -苯並咪唑一 1基）一8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1 〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一 3 —三甲撐氧羰基醯胺
木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -236· 577888 A7 B7 五、發明說明（234) 一 2 -甲基一 1 Η -苯並咪哩一 1基）一 8 -氮雜二環〔 3 . 2 . 1〕辛一8基〕一1 一苯丙基} 一3 —三甲撐氧 m基醯胺
項 頁 N - { ( 1 S ) - 3 -〔3 -挂 -（4 - 氣代 - 1H -苯 並咪唑一1基）一8—氮雜二環〔3.2.1]辛一8基 ]一1 一苯丙基丨一 3 —甲基一 3 —三甲撐氧羰基醯胺
N - { (1 S) — 3 -〔3 -挂一（4 一 氟代一 1H -苯 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛一8基 甲撐氧羰基醯胺 〕一 1 一苯丙基} 一 3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公« ) · 577888 A7 ___B7_ 五、發明說明（235) N — { ( 1 S ) 一 3 —〔3 -挂一（4 一 氟代一 1H -苯 並咪唑一1基）一8—氮雜二環〔3.2.1]辛一8基 〕一 1 一苯丙基} 一 1 一甲基一 3 — 口丫丁陡羯基酿胺
閲 讀 背 面 之 注 N - { ( 1 S ) - 3 -〔3 -挂 -（4 - 氟代 - 1H -苯 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基 〕一1 一苯丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺 項 頁
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3.2.1〕辛一8基 〕一1 一苯丙基} 一2 —甲氧基乙醯胺 6 Ν- { (IS) -3 -〔3 -挂-(4一 氟代一 1Η -苯 並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 . 2 . 1]辛-8基 〕一1一苯丙基}乙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -238- 577888 A7 _B7 五、發明說明（236) N— { ( 1 S) — 3 —〔 3 —挂一（4 一 氟代一 1H -苯
—挂一 （4 —氟代一 1 Η —苯並咪哗一1基）一8 —氮雜 環〔3 .1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}丙醯胺 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -239-
Claims (1)
- )//888、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 _ ΘΖ HI 2 4 附件二A : 第88 1 2 1 1 00號專利申請案修正後無畫線之 中文申請專利範圍替換本 民國92年10月24日修正 1·〜種式（I)化合物， [α 區 l· [ yS 區]-[r 區]-[(5 區] 或其藥學上可接受之鹽類， 其中 ^ α®〕是具有如下式之基團， (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R4、 (2.0.0) »27〆 其中符號'、* 〃表示式（2 · 0 . 0 )所代表之基團與 々區之相接點；R4是Η ; R6是Η ; Α是苯基；尺53是直 接鍵’’W1是一 c〇一；及R27是選自Ci — C 烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CHsOCi — Cd 伸烷基，CFsCH2 -卜“0^. ΗΝ0^, ,0、0 ο與中 其中，符號 一 C 4院基或C i 是〇Η ，〇c Η • h3c > "表示R 2 7連接至W之點，R x是C 1 C4院氧基’ R3是Ci 一 C4院基且R NH2 或 NHC〇CH3 ; 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4说格（21 όχ 297公釐） 577888 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍 〔冷區〕是伸乙基； 〔r區〕是氮雜二環〔3 ·2·1〕辛基，氮雜二環 〔3 · 1 · 0〕己基，3 —氧雜氮雜二環〔3 · 3 · 1〕 (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 壬基或3_硫雜氮雜二環〔3·3·1〕壬基；及 〔（5區〕係選自以下之基團：2 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其係 選自如下群體中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν— { 3 —〔3_挂一（2 —甲基—1Η —苯並咪唑 —1 基）—8 — 氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 基〕-1· -苯丙基}環丁烷羰基醯胺； Ν - { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 —甲基一 1Η 一苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}環丁烷羰基醯胺； Ν — { (1S) — 3_〔3 —橋一（2 —甲基一1Η 一苯並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛一 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 577888 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8基〕一 1 一苯丙基}環丁烷羰基醯胺； N — { (1S) — 3—〔 挂一 （2 —甲基一 1H 一苯並咪唑一1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 —苯丙基}四氫化—2 H —卩比喃—4 一類基醯 請 先 閲 胺； —乙醯一 N — {(1S 3 -( 挂一 （2 Λ 之 注 I 甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基} 一 3 —吖丁啶羰基醯胺 頁 1 一經基—N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 — 甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基}環戊烷羰基醯胺； 2 —甲基一Ν — { (1S) — 3 — 〔3 —挂一（2 — 甲基一 1Η —苯並咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 · 2 .1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基}環丙烷羰基醯胺； 2 —環 一甲基一1 丙基—Ν - { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η—苯並咪唑一1基）一8—氮雜二環〔3· 2.1〕辛一8基〕一1一苯丙基丨乙醯胺； N— { (1S) — 3 —〔3 —挂 一 （2 —甲基一1Η 苯並咪唑一 1基）_8 —氮雜二環〔3 · • 1 〕辛 8基〕—1 一苯丙基}四氫化一 3 -呋喃羰基醯胺； 3，3，3-三氟代一 Ν— { (1S) -3 —〔3 -挂—（2 —甲基一 1Η —苯並咪唑一1基）一 8 —氮雜二 環〔3 · 2 . 1〕辛一 8基〕一 1—苯丙基}丙醯胺； _3-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 577888 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 N - { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 — 甲基一 1H 一苯並咪嗤一 1基）一 8 —氮雜二環〔3· 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨四氫化一 2 -呋喃羰基醯胺； 1—(乙醯胺基）—N — { (is) - 3 -〔3 -挂 一 （2 —甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環 〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}環戊烷羰基醯 胺； N { ( 1 S ) 一 3 一〔3 —挂一（2 —甲基 一 1H —苯並咪唑一 1.基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺； 1 一甲氧基一 N— { (1S) — 3 —〔3-挂一（2 一甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}環戊烷羰基醯胺； 1 一 月女基—N — { (1S) — 3 -〔3 - 挂一（2 -甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨環戊烷羰基醯胺； 1 一甲基一N— { (1S) -3 — 〔3 —挂一（2 — 甲基一 1H —苯並咪唑一1基）一 8 —氮雜二環〔3 .2 ‘ • 1〕辛一 8基〕一1 一苯丙基丨—2 —合氧基一 4 一吡 咯烷羰基醯胺； 1 一乙醯一N — { (1S) — 3 —〔3 —橋一 （2 — 甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基丨一 3 -吖丁啶羰基醯胺 (請先閲你背面之注意事項再填寫本頁)訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 88 C8 D8々、申請專利範圍 N — { (IS) -3 —〔3—橋一 （2 —甲基-1 Η —苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1—苯丙基丨乙醯胺； Ν— { (1S) — 3 —〔6— (2 —甲基一1Η —苯 並咪唑一 1基）—3 —氮雜二環〔3 · 1 · 0〕己—3基 〕一1 一苯丙基丨—環丁烷羰基醯胺； 2 —環丙基一 N — { (1S) — 3 —〔3 -挂一（3 一丨4 —〔（甲磺醯）胺基〕苄基} — 1 ，2，4 —噁二 唑—5基）一 8.-氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺； Ν — { (1S) — 3 —〔7 —挂一（2 —甲基一1Η —苯並咪唑一 1基）—3 -氮雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 • 1〕壬—9基〕一 1—苯丙基}環丁烷羰基醯胺； 2 —環丙基一 Ν — { (1S) - 3-〔7—挂-(2 —甲基一1Η —苯並咪唑_1基）一 3 —氮雜一 9 —氮雜 二環〔3 . 3 · 1〕壬—9基〕—1—苯丙基}乙醯胺； 3，3，3-三氟代一 N-{ (1S) - 3 -〔7 — 挂一（2 —甲基-1Η -苯並咪唑一 1基）—3 -氮雜一 9 —氮雜二環〔3 · 3 · 1〕壬一 9基〕一 1—苯丙基} 丙醯胺； Ν — { (1S) — 3 —〔7 —橋一（2 -甲基一 1Η —苯並咪唑一1基）_3-氮雜一9一氮雜二環〔3·3 • 1〕壬一 9基〕一 1_苯丙基丨環丁烷羰基醯胺； 2 — 環丙基—Ν — { (1S) — 3 —〔7 —橋一（2 (請先閲母背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 —甲基一 1H —苯並咪唑—1基）一3 -氮雜一9 一氮雜 二環〔3 · 3 · 1〕壬—9基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺； N — { (1S) — 3 —〔7 —挂一（2 —甲基一 1H 一苯並咪唑—1基）—3 -硫雜一 9 一氮雜二環〔3 · 3 • 1〕壬一 9基〕—1 一苯丙基}環丁烷羰基醯胺； 2 —環丙基—N - { (1S) - 3 —〔3—橋—（2 —(4氟代苯基）乙醯）胺基〕—8 —氮雜二環〔3 . 2 • 1〕辛一 8基}— 1 一苯丙基〕乙醯胺； N - [ ( 1. S ) - 3 - ( 3 - {〔3 -橋一（4 一氟 代苯基）丙醯〕胺基}一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛 一 8基）一 1—苯丙基〕環丁烷羰基醯胺； N —〔（1S) — 3 — (3 — {〔3 —挂—（4 —氟 代苯基）丙醯〕胺基} — 8 -氮雜二環〔3 · 2· 1〕辛 一8基）一1一苯丙基〕環丁烷羰基醯胺； 2 - 環丙基—N —〔 （1S) - 3— (3 -挂一 {〔 2 -（4 一氟代苯基）乙醯〕胺基} — 8 -氮雜二環〔3 • 2 · 1〕辛一8基）一 1—苯丙基〕乙醯胺； N — { (1S) - 3 —〔3 — 挂一（2 —甲基一1H 一苯並咪唑—1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨一 1 一丙醯一 3 —吖丁啶羰基醯胺 > N — { (1S) — 3 —〔3 — 橋一（2 —甲基一 1H 一苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— 8基〕—1 —苯丙基}四氫化一 3 -咲喃端基醯胺； 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲却背面之注意事項再填寫本頁)經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N - { (IS) — 3 —〔3 —橋一(2 —甲基一1H —苯並咪唑_1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— 8基〕一1—苯丙基}四氫化一 2H —卩比喃—4 一羰基醯 胺； N— { (1S) — 3-〔3 —橋一（2-甲基一 1H -苯並咪唑-1基）—8—氮雜二環〔3 · 2· 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}四氫化一 2 —呋喃羰基醯胺； 1—乙醯一N — { (1S) — 3 —〔3 —橋一（1H 一苯並味嗤—1.基）—8 —氣雑一環〔3 · 2 . 1〕辛— 8基〕—1 一苯丙基} 一 3 -吖丁啶羰基醯胺； N- { (1S) - 3-〔3—橋一（1H-苯並咪哗 —1 基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛—8 基〕—1 一苯丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺； 3 — 〔 （{ (1S)— 3 — 〔3—挂一（2 —甲基一 1H-苯並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2·1〕 辛一 8基〕一 1—苯丙基}胺基）羰基〕一 1—吖丁啶羧 酸甲酯； Ν — { (1S) — 3 —〔3 —橋一（2 —甲基一1Η 一苯並咪唑—1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1—苯丙基} 一1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺 9 1 一 乙醯一 Ν — { (1S) — 3 —〔3 —橋一（2 — 甲基一1Η —苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨一 2 -吖丁啶羰基醯胺 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲潘背面之注意事項再填寫本頁)577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 y 2 —甲氧基一 N — { (IS) -3 —〔3—橋一（2 —甲基一 1H —苯並咪唑—1基）—8—氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一8基〕—1 一苯丙基}乙醯胺； 3 —甲氧基一N - { (1S) — 3 —〔3 —橋一（2 一甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛—8基〕—1 一苯丙基}丙醯胺； 1—甲基一N — { (1S) — 3 —〔3 — 橋一 （2 — 甲基-1 Η -苯並咪唑-1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕—1 一苯丙基} 一 2 —合氧基一 4 —吡 咯烷羰基醯胺； Ν - { (1S) — 3 —〔3 -挂一（2 —乙基一1Η 一苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 .1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一1—丙醯一 3 —吖丁啶羰基醯胺 1—乙醯一Ν -（ （1S) — 1—苯基一3 — {3 — 挂一〔2—(三氟代甲基）一1Η —苯並咪唑—1基〕一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛—8基}丙基）一 3-口丫 丁啶羰基醯胺； N — ( (1S) — 1 - 苯基—3 - {3 —挂一〔2- (三氟代甲基）一1Η-苯並咪唑一1基〕一8—氮雜二 環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基}丙基）一 1 一丙醯一 3 —吖 丁啶羰基醯胺； Ν -（（1S) - 1—苯基一 3 - {3 —挂一〔2 - (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁)訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577888 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (三氟代甲基）—1 Η —苯並咪唑一 1基〕一 8 —氮雜二 環〔3.2.1〕辛一8基}丙基）乙醯胺； 2 — 〔乙醯（甲基）胺基〕一N— ( (1S) — 1-苯基一 3 — {3 —挂一〔2 -（三氟代甲基）_1Η —苯 並咪唑—1基〕—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基 }丙基）乙醯胺； 請 先 閲 Λ 之 注 一乙醯一Ν — { S 3 — 〔 3 —挂一 （1 Η —苯並咪唑—1基）_8_氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕—1 -苯丙基} 一 3 -吖丁啶羰基醯胺； Ν — { (1S) — 3 —〔3— 挂一（1Η —苯並咪唑 —1 基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛—8 基〕—1 一苯丙基} 一 1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺； I 裝 頁 訂 1 一乙醯一Ν — { S) - 3— 〔3 —挂一 （5 — 氟代一 1Η —苯並咪唑—1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛_8基〕—1 一苯丙基丨—3 —吖丁啶羰基醯胺 Ν — { (1S) - 3 —〔3 —挂一（5 —氟代—1Η —苯並咪唑—1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— 8基〕一 1 一苯丙基} 一1_丙醯一 3 —吖丁啶羰基醯胺 9 1—乙醯—Ν— { (1S) — 3 —〔3 —挂一 （5 — 氟代一 2 —甲基—1Η —苯並咪唑—1基）—8 —氮雜二 環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕—1—苯丙基} — 3 —吖丁 啶羰基醯胺； 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 577888 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 N — { (IS) — 3 —〔3 —挂一（5 —氟代一 2 - 甲基一1H —苯並咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕一1—苯丙基} 一1—丙醯_3—卩丫丁 啶羰基醯胺； N — { (1S) — 3—〔3 —挂一(2 -甲基一1H 一苯並咪唑_1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} 一 3 —吖丁啶羰基醯胺； 2 —〔乙醯（甲基）胺基〕一N— { (1S) — 3 — 〔3 —挂—（2 —甲基_1H —苯並咪唑一 1基）一8 - 氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯 胺；· 3 —〔乙醯（甲基）胺基〕一N — { (1S) — 3- 〔3 —挂一（2 —甲基一1H —苯並咪唑一 1基）一 8 - 氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕—1 一苯丙基}丙醯 胺； 1 一 乙醯一 N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 — 甲基一1H —苯並咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕—1 —苯丙基} 一 3 —吡咯烷羰基醯肢 N — { (1S) — 3 — 〔3 —挂一（2 —甲基一 1H 一苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基} — 1 一（三氟代甲基）環丙烷羰基 醯胺； 2 —甲氧基一 N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（2 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲令背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1T 線 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 一甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一8基〕一1 一苯丙基丨乙醯胺； 3 —甲氧基一N — { (1S) — 3 — 〔3 —挂一（2 —甲基一1H —苯並咪唑一 1基）一8 —氮雜二環〔3 . 2 · 1〕辛一 8基〕一 1—苯丙基丨丙醯胺； 1-乙醯一N— { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4一 氟代一2-甲基—1H-苯並咪唑一1基）一8—氮雜二 環〔3 · 2 · 1〕辛一8基〕一 1_苯丙基} 一3 —吖丁 啶羰基醯胺； N — { (1S) — 3 —〔3 -挂一（4 一 氟代一 2 — 甲基一1H —苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕—1 一苯丙基} 一 3 -吖丁啶羰基醯胺 9 1—甲基一 N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 — 氟代一 2 -甲基—1H —苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二 環〔3 · 2 . 1〕辛一 8基〕一 1—苯丙基} 一3 —吖丁 啶羰基醯胺； N— { (1S) — 3 —〔3 -挂—（4 —氟代—2 — 甲基一 1H -苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基} — 1—丙醯一 3 -吖丁 啶羰基醯胺； 2 —甲氧基一 N — { (1S) — 3 — 〔3 —挂一（4 —氟代一2_甲基—1H -苯並咪唑一 1基）一 8 —氮雜 二環〔3 · 2 · 1〕辛—8基〕—1 一苯丙基}乙醯胺； (請先閲母背面之注意事項再填寫本頁)訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577888 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 N— { (IS) - 3 -〔3 —挂一（4_ 氟代—2 — 甲基-1H —'苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕一 1 一苯丙基丨乙醯胺； 3 —甲氧基一N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 一氟代一2 —甲基一 1H —苯並咪唑一 1基）一8 -氮雜 二環〔3 · 2 .1〕辛—8基〕一 1 一苯丙基}丙醯胺； 2 —〔乙醯（甲基）胺基〕一N — { (1S) - 3 — 〔3 —挂—（4_氟代—2 -甲基—1H —苯並咪唑—1 基）一8 —氮雜.二環〔3 · 2 · 1〕辛—8基〕—1 一苯 丙基}乙醯胺； 3 —〔乙醯（甲基）胺基〕一 N — { (1S) —3 — 〔3 -挂一（4 一氟代一 2 -甲基一 1H—苯並咪唑一 1 基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛—8基〕-1-苯 丙基}丙醯胺； 3 —乙基—N — { (1S) - 3 —〔3 —挂一（4 — 氟代—1H -苯並咪唑—1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕一1 一苯丙基} — 3 —三甲撐氧羰基醯 胺； N — { (1S) - 3 -〔3 —挂一（4 一氟代—1H —苯並咪唑一 1基）—8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— 8基〕一1 一苯丙基丨一 3 -甲基一 3 —三甲撐氧羰基醯 胺； N — { (1S) — 3 -〔3 —挂一（4 一氟代—1H —苯並咪唑一基）一 8 —氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 ___· ._；_^2_；_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁)577888 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基〕—1 一苯丙基} 一 3 -三甲撐氧羰基醯胺； N — { (1S) — 3 -〔3—挂—（4 —氟代一 1H (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 一苯並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛— 8基〕一 1 一苯丙基} — 3 —吖丁啶羰基醯胺； N - { (1S) - 3—〔3-挂—（4 —氟代一 1H —苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕—1 一苯丙基} 一 1—甲基一 3 -吖丁啶羰基醯胺 9 1 一乙醯一N — { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 — 氟代—1H —苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 • 1〕辛一 8基〕—.1 一苯丙基丨一 3 -吖丁啶羰基醯胺 N - { (1S) — 3 —〔3 —挂一（4 —氟代一 1H 一苯並咪唑一 1基）一 8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕·辛一 8基〕一 1—苯丙基} _1 一丙醯一 3 -吖丁啶羰基醯胺 9 N - { (1S) — 3 -〔3 -挂—（4—藥代—1H —苯並咪唑一 1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8基〕一 1 一苯丙基丨—2 —甲氧基乙醯胺； N - { (1S) - 3-〔3 —挂一（4 —氟代—1H 一苯並咪唑一1基）一8-氮雜二環〔3·2·1〕辛— 8基〕一 1 一苯丙基}乙醯胺； N - { (1S) - 3 -〔3 -挂—（4 一截代—1H —苯並咪唑—1基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 577888 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8_、申請專利範圍 8基〕一 1一苯丙基} 一 3 -甲氧基丙醯胺； 2 —〔乙醯（甲基）胺基〕一 N—{( 〔3 —挂—（4 一氟代-1H -苯並咪唑一 氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛一 8基〕一 1 一 胺；及 3 —〔乙醯（甲基）胺基〕一 N— {( 〔3 —挂—（4 一氟/代一 1 Η -苯並咪卩坐— 氮雜二環〔3 ·. 2 · 1〕辛一 8基〕—1 一 胺；及其藥學上可接受之鹽類·。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式（ 其係用來預防或治療由C C R 5趨化性原漿 性所調節之疾病或症狀，或與C C R 5趨化 受體活性有關之疾病或症狀。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之式（ 其係用來預防或治療人類免疫缺乏病毒（Η ’包括預防或治療由該Η I V感染所致之後 (AIDS)。 ‘ 5 ·如申請專利範圍第1或2項之式（ 其係用來預防或治療呼吸性疾病。 6 ·如申_專利範圍第1或2項之式（ 其係用於製造藥物以預防或治療由C C R 5 活素受體活性所調節之疾病或症狀，或與C 原、漿致活素受體活性有關之疾病或症狀。 7 .·如申請專利範圍第1或2項之式（ 1 S ) 一 3 1 基）—8 苯丙基}乙 1 S )〜3 1 基）-8 苯丙基}芮 醯 面 之 注 醃 I 1 )化合物， 致活素受饑浩 性原漿致活素 1 )化合物， 1 v )之感染 天免疫不全症 I )化合物， I )化合物’ 趨化性原漿致 C R 5趨化性 I )化合物’ 頁 訂 線( 本紙張尺度適用中國囷家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577888 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其係用於製造藥物以預防或治療人類免疫缺乏病毒（Η I )之感染，包括預防或治療由該Η I V感染所致之後天免 疫不全症（A I D S )。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物， 其係用於製造藥物以預防或治療呼吸性疾病。 9 · 一種用來預防或治療由C C R 5趨化性原漿致活 素受體活性所調節之疾病或症狀或與C C R 5趨化性原發 致活素受體活性有關之疾病或症狀、或用來預防或治療人 類免疫缺乏病毒（HI V)之感染、後天免疫不全症（ A I D S )或呼吸性疾病之藥學組成物，其含有如申請專 利範圍第1或2項之式（I )化合物或其藥學上可接受之 鹽類，以及藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 ---------^II (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 577888 dl L 2 J t 附件2A :第881211⑽號專利申請案中文補充藥理實驗數據 民國91年1月呈 Ό ν〇 Ο 寸 <N 寸 cn Os «η HH CO l Η 00_ 1 Hr 5- I H I 一 Κ稍 00 1 1鑛 刳亡 a·權 s糊 ^Κ： 1 # I 〇審 # 1 # I ΓΗβ： 1聆 腦 裆CO m · 娜 細 _ 一 裆CO I浒 糊I E-i-H 糊1 '―1鍾 I m 浒1 1 一 ffi-CM w · rH丨 1 CO 浒1 1 — nl糊 ^00 浒I I — Sr r—1 1 1 r—i 1 K權 wco tn E兩 E兩 1 1 CN] /~~^ #ss -hK 1 ^ 爹与 ^β： CM-fr ^lE CN] /\ i m i裝 1浒 寸醉 顾 1浒 ^/-Λ I浒 1稍 ^00 mm 浒醛 W 1 一" 浒a 兩1 1 1-1 t I ^00 ilf 1 浒K] 1 — 1親 1 — S- T-Η AU 1 ffi! · 喊1 1 ^ 1 KW 1 1 CO喊 κ_ 1 1 | CM I I 1价 /~\ awl -h(E C^l r-y ^ 1 -HlE OJ /~V CO · LO /~\ 寸/-Λ 一 rH 1阱 1 〇〇 I浒 u稍 — CO ^權 ^τ-Η 1 · 1擀 靼 m 1 1 00 坻1 m i 1 00 I ^ I 00 1 · 〇a ^ 1 frrH 1 1 一 r-H 寒I CO醉 助I CM 1 · 臃H I I 1 tfr co_ 1 1 l价 I II I价 1 · coco 1 1 <jn Od /~·v CO /v ^LO 00 /\ CO /~\ W親 CO /~v coco N~/ \_t '―/ r-H 1 1 ^糊 ^i—l 獅 N_/ \_f i m ^權 1 00 1 · co|H 1 00 1 · II I · i m col I 1 00 坻1 + cooa Ml逛 m i CO CM rH 00 CO CM col | 1漶 铟1 1价 1 · ^wm 1价 1 · II I · 1漶 l资 CO /~\ 一 CO CO 1 K] CO /^ ^nC〇 r r\ \ j CO權 一鏗 /-nCO A喊 rr\ I CO I _ j CO /~v N^ r~( 1 · CO '—**f rH 〜橄 1 · v/J C/} '—·^’ CO丨 rH 〇〇 潜 r—l 〇U w 1 Γ*·η 1 · CO CM 1 —CNlg： co eg 1 -1 m ^ll ^ i m co eg 1 · —羰 卜阱 1 · —羰 碟 —广V橄 i m 1 · /-SCO 1喊 Z rH | ^vCO 1喊 I #聽 I蜮 1兩藤 2 r-H ^sCO α)^ 2 1 1 1 «—1 go ^ 2 1 2：裆遐 2 I 2rH磐 1 1 CO^ 1 00¾ 兩一1 1 〇〇裝 丨淋卜？ I 00¾ 1 1 Η 糊勃 1 m i m K湖a 1 m i m 鱷I t m i m 祕# W11 —羰 KU m\m —羰 N]K I KH Kl# 1 —漶 1喊 i mm | /v 00 i UM i mm I rH CO I兩鑛 1細 i im 1喊 2 1 rH rH 磐 CM權| ^ 1 M r«H rH@ ^ I I 1 CO 1 K 2； 1 鎵 1 } 豐雜 * 卜 〇 ro w H n Η w K 楸 CO <N <N cn m VO CO 00 to m 寸 寸 C\ 寸 f-H τ-Η r—H r-H Μ IK 舾 K 龈 濉 濉 濉 577888 附件二(A):第88121100號專利申請案中文補充資料 民國92年1月3日呈 中文說明書第226頁末端之化合物 2-甲氯基-尽丨(1办3-「3-橋-(2-甲某-1从苯並咪晔小某V8-氮雜二環Γ3.2.11辛-8_華1-U 苯丙某丨乙醯胺實測値C, 70.79; H，7.74; N，12.35% 10 C27H34N4O2;0.6H2O 需 C, 70_90; H, 7.76; N，12.29% 1H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ [ppm] 1.69-1.77 (2Η, m), 1.92-2.05 (4H, m)f 2.10-2.29 (4H, m)f 2.42-2.50 (2Ht m), 2.62 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.33-3.45 (2Hf m), 3.87-3.98 (2H, dd), 4.73-4.84 (1H, m), 5.22-5.32 (1Ht m), 7.08-7.21 (3H, m), 7.27-7.39 (4H, m), 7.64-7.72 (1H, m) LRMS: m/z448 (MH+) 15 第227頁第1個化，合物 3-甲氯某-AM(16V3-「3-橋-(2-甲某-1/7-苯並咪唑小基)-8-氮雜二環[3.2.11辛-8-某1-1- 苯丙基丨丙醯胺20 實測値C, 71·79; Η, 7·94; N, 11.90% C2eH36N4O2;0.5H2O 需 C, 71.61; H, 7.94; N, 11.93% 1H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ [ppm] 1.70-1.78 (2H, m), 1.92-2.04 (4HT m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.26-2.30 (2H, m), 2.42-2.56 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.37 (3Hf s), 3.35-3.44 (2H, m), 3.59-3.73 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.17-5.23 (1Hf m), 6.90-6.97 (1H, d), 7.15-7.22 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.65-7.70 (1H, m) LRMS: m/z461 (MH+) 30 -2- 第227頁第3個化合物 h申基善{(1办3-|1-_橋:(2-甲基-1从苯並咪眼1-某V8-氮雜二璟B.2.11辛-8-甚1-1-苯丙基卜2-合氧基-4-ntf赂烷羰某醯胺實測値C, 68.86; Ητ 7.71; N, 13.37%〇3〇Η37Ν5〇2;1.3Η20 需 C, 68·89; Η, 7·63; Ν, 13.39% 1Η NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.70-1.77 (2Η, m), 1.95-2.06 (3Η, m), 2.09-2.19 (2Η, m), 2.22-2.28 (2H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.55-2.74 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.98-3.09 (1H, m), 3.34-3.53 (3H, m), 3.61-3.71 (1H, m)T 4.69-4.79 (1H, m), 5.16-5.24 (1H, m), 6.13-6.25 (1H，d), 7.15-7.21 (2H, m), 7.29-7.39 (6H, m), 7.65-7.71 (1H, m) LRMS: m/z 500 (MH+) 第228頁第2個化合物 1-乙醯苯某-3_(3-桂42-(三氟甲某)-1//-苯並咪_小甚1-8-氮雜二環「3.2.11辛-8-某丨丙某V3-卩丫丁啶羰醯胺實測値C, 63.62; Η, 6·36; N, 12.〇2% C3〇H34N502F3;0.7H20 需 C, 63.59; H, 6.36; N, 12_09% 1H NMR (400 MHzf CDCI3): δ [ppm] 1.73-1.82 (4Η, m), 1.85 (3H, m), 1.97-2.14 (4H, m), 2.48-2.71 (4Ht m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.37-3.50 (2Hf m)T 4.07-4.23 (3H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.78-4.90 (1H, m)f 5.22-5.30 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.29-7.42 (6H, m), 7.63-7.71 (1H, m)，7.85-7.92 (1H,m) LRMS: m/z 554 (MH+) -3- 第230苜第1個化合物 —1-乙醯-AM(1外3-P-挂_-丄5_-氟代-1//-茏並咪曝1-某V8-氣雜二環『3.2.11辛-8-某1-U 苯丙某丨-3-卩丫丁啶羰基醯胺Λ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.73-1.89 (2Η, m), 1.84 (3H, m), 1.95-2.22 (6H, m), 2.24-2.49 (3H, m), 2.51-2.70 (2H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.46-3.59 (2H, m), 4.03-4.22 (3H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m)f 7.21-7.48 (7H, m), 8.03 (1Ht m) LRMS: m/z 505 (MH+) 第230頁第3個化合物 1-乙醯-ΛΜ(⑸_3-「3-挂-(5-氟代-2-甲某-1//·苯並咪卩坐-1-基)-8-氮雜二環[3.2,11辛-8- 基1-1-苯丙基丨·3·卩丫丁啶羰基醯胺1H NMR (400 MHz, CDGI3): δ [ppm] 1.55-1.85 (5H, m), 1.85 (3H, m)f 1.98-2.17 (4H, m), 2.40-2.66 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.17-3.28 (1H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 4.04-4.22 (3H, m), 4.36-4.61 (2H, m), 5.21-5.30 (1H, m)t 6.81-7.02 (2H, m), 7.28-7.45 (6H, m) LRMS: m/z 518.4 (MH+) 577888 斗 第232頁最後1個化合物 {(1介343·挂-(2-甲基-1//·苯並咪唑-1-某V8-氣雜二環Π.2.11辛-8-某1-1-¾丙莘卜u 三氟代甲基)環丙基羰某醯胺實測値 C, 66·43; Η, 6·68; N，10.45% C29H33N4O2F3;0.8H2O 需 C，66·34; H，6.64; N，10.67% 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.20 (2H, m)，1.35-1.50 (2H，m), 1.54 (3H, s), 1.50-1.66 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.02-2.17 (3H, m), 2.48-2.63 (5H, m), 3.40 (2H, m), 4.54 (1H, m), 5.13 10 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.23-7.41 (5H, m), 7.50 (1H, m), 7.68 (1H, m) LRMS: m/z 511.3 (MH+) 第233頁倒數第2個化合物 1-乙酿-尽丨(1*^-3-[3-挂-(4-氣代-2-甲某-1//-苯並味卩坐-1-某)-8-氣雜二環|3.2.11辛-8-15 基1小苯丙某丨-3-D丫丁啶羰基醯胺1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1.57-1.96 (3Η, m), 1.84 (3H, s), 1.99-2.23 (5H, m), 2.43- 2.78 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.22-3.36 (1H, m), 3.39-3.65 (2H, m), 4.04-4.22 (3H, m), 4.34-4.46 20 (1H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 5.11-5.24 (1H, m), 6.87-6.96 (1H, m)T 7.08-7.17 (1H, m)f 7.24- 7.79 (6H, m) LRMS: m/z 519.0 (MH+)
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