CZ300926B6 - Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ300926B6
CZ300926B6 CZ20012298A CZ20012298A CZ300926B6 CZ 300926 B6 CZ300926 B6 CZ 300926B6 CZ 20012298 A CZ20012298 A CZ 20012298A CZ 20012298 A CZ20012298 A CZ 20012298A CZ 300926 B6 CZ300926 B6 CZ 300926B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
phenylpropyl
benzimidazol
oct
Prior art date
Application number
CZ20012298A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012298A3 (cs
Inventor
Robert Armour@Duncan
Anthony Price@David
Luzia Christa Stammen@Blanda
Wood@Anthony
Perros@Manoussos
Paul Edwards@Martin
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20012298A3 publication Critical patent/CZ20012298A3/cs
Publication of CZ300926B6 publication Critical patent/CZ300926B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Abstract

Predmetem vynálezu je azabicykloalkan obecného vzorce I, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a jeho použití pro výrobu léciva pro lécení nebo prevenci chorob nebo stavu zprostredkovaných modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5, napr. AIDS, HIV a respiracních chorob. Príkladem nárokované slouceniny je sloucenina vzorce A.

Description

Vynález se týká dále definovaných azabicykloalkanů, které jsou užitečné jako modulátory aktivity chemokinů, zvláště jako modulátory CCR5. Těchto sloučenin lze například použít pro léčení nebo prevenci infekce HIV, AIDS, který na základě této infekce vzniká, infekci geneticky příbuznými retroviry a léčení nebo prevenci zánětlivých a respiračních chorob. Farmaceutické kompoio zice na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou modulátory, zejména antagonisty, aktivity receptorů chemokinů CCR5, zvláště těch receptorů, které se nacházejí na površích některých buněk v lidském organismu. Modulátory receptorů CCR5 mohou být užitečné při léčení a prevenci různých zánětlivých chorob a stavů a při léčení a prevenci infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry.
Název „chemokiny“ představuje zkratku výrazu „chemotaktické cytokiny“. Chemokiny zahrnují velkou rodinu proteinů se společnými důležitými strukturními znaky, které vykazují schopnost atrahovat leukocyty. Jako faktory chemotaxe leukocytů chemokiny hrají nepostradatelnou úlohu při atrahování leukocytů k různým tělesným tkáním, což je proces nezbytný jak pro zánět, tak pro odpověď těla na infekci. Jelikož chemokiny a jejich receptory hrají ústřední úlohu v patofyziologii zánětlivých a infekčních chorob, jsou činidla aktivní při modulaci, přednostně antagonizaci, aktivity chemokinů a jejich receptorů užitečná při terapeutickém léčení takových zánětlivých a infekčních chorob.
Receptor chemokinů CCR5 je v souvislosti s léčením zánětlivých a infekčních chorob zvláště důležitý. CCR5 je receptor chemokinů, zejména makrofágových zánětových proteinů (MIP), označovaných jako ΜΙΡ-lalfa a ΜΙΡ-lbeta, a proteinu, který je regulován na základě aktivace a je exprimován a sekretován normálními T-buňkami (RANTES). Vztah mezi modulátory, zejména antagonisty aktivity CCR5 a terapeutická užitečnost při léčení zánětů a infekcí HTV, jakož i způsob, kterým lze takový vztah demonstrovat, jsou podrobněji popsány dále.
V současné době probíhá základní výzkum různých tříd modulátorů aktivity receptorů chemokinů, zejména modulátorů aktivity receptorů chemokinů CCR5. Reprezentativní popis je podán v patentové přihlášce WO 98/25617 (Mills et al.), která se týká substituovaných arylpiperazinů jako modulátorů aktivity receptorů chemokinů. Látky popsané ve WO 98/25617 se však neshodují s látkami podle tohoto vynálezu, a ani se jim nepodobají. Další popisy je možno nalézt ve WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je azabicykloalkan obecného vzorce I [Region alfa] - [Region beta] - [Re^ gamma] - [R^ delto] (I), kde [Rejpon alfa] představuje zbytek obecného vzorce 2.0.0
kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 2.0.0 k R«g,(,nu beta;
R4 představuje vodík;
R6 představuje vodík;
A představuje fenylskupinu;
R5, představuje přímou vazbu;
W1 představuje skupinu -CO-;
R27 představuje
i) alkylskupinu s t až 6 atomy uhlíku, alkenyl skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinyl20 skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována až 3 substituenty R28 nebo i i) skupinu -(Ckhjn-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž
a) cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován až 3 substituenty R ;
b) n znamená číslo 0,1 nebo 2;
c) pokud n znamená číslo 0, potom a uhlík cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny, kde tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny a
d) pokud n znamená číslo 1 nebo 2, výsledný methylen nebo ethylen je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným z fluoru, aminoskupiny, dimethylaminoskupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny, alkyiskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupiny, kde tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z methy lskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny nebo aminoskupiny nebo iii) fenyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imídazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyí, pyridazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, azetidinyl, morfolinyl, parathiazínyl, índolyJ, indolinyl, benzo[b]ťuiyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzothienyl,
1 H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, z nichž každý je popřípadě substituován
a) na kterémkoliv jednom nebo více atomech uhlíku až třemi substítuenty R28 nebo
b) na kterémkoliv jednom nebo více atomech dusíku, z nichž žádný není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, až třemi substítuenty RBb nebo
c) na kterémkoliv atomu síry, který není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, až dvěma atomy kyslíku;
R28 představuje fenyl, fluor, chlor, oxo, hydroxy, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2R29, -<O(Ci^)alkyl, -SO2(CM)alkyl, -CONR29R30 * * * * 35, -NR29R30, -NR29COR30, -NR29CO2R30, -NR29S(O)pR30 nebo -SO2NR29R30;
R29 a R30 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi substítuenty zvolenými z fluoru a chloru;
R13b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -4ZO(Ci ^alky 1), -SO2(Ci^alky 1) nebo fenylskupinu, přičemž kterákoliv skupina zvolená z výše uvedené alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylskupiny je popřípadě substituována až dvěma substítuenty Ru;
R11 představuje fluor, chlor, -CO2R4, -OH, -CN, -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b,
-NR4aCO2R4b, -NR4aS(O)pR4b, -S(O)pNR4aR4b, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, přičemž výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována až třemi substítuenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru;
R4a a R4b představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
[Regkm beta] představuje ethylenový můstek, [Region gamma] představuje azabicyklo[3,2,l]oktylskupinu, azabicyklo[3,l,0]hexylskupinu, 3oxaazabicyklo[3,3,l]nonylskupinu nebo 3-thiaazabicyklo[3,3,l]nonylskupinu a
-3CZ 300926 B6 [Region delta] představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce
kde R90a a RWb představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Ve výhodném provedení je azabicykloalkanem obecného vzorce I sloučenina, kde zbytek R27 je zvolen z
i) methylskupiny, ethylskupiny, isopropylskupiny, terc-butyl skupiny nebo allylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována jedním substítuentem zvoleným z fluoru, chloru, hydroxyskupiny, methylskupiny, methoxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, skupiny -NHCOCH3 nebo -NCH3 (COCH3) nebo i i) cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopenty lskupiny, cyklohexylskupiny, cyklopropylmethyl skupiny, cyklobutylethyl skupiny, cyklopenty lpropy lskupiny, cyklopentyl methylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1 nebo iii) tetrahydropyranylskupiny, oxetanylskupiny, azetidinylskupiny nebo tetrahydrofury lskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty R28.
Jako konkrétní azabicykloalkany obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést
N-{3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1-yl )-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyí} cy klobutankarboxamid,
N-{(1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-lfenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—-yl]—1—fenyl35 propyí }tetrahydro-2H-pyran-^-karboxamid,
-acetyl-N-{ (1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-1-feny lpropy 1}-3-azetidinkarboxamid,
1- hydroxy-N-{(l S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabÍcyklo[3,2,l]okt-85 y 1]-1 -feny lpropy 1} cyklopentankarboxamid,
2- methyl-N-{(IS)-3-[3-exo-(2-methyHH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8” yl]-l-fenylpropyl}cyklopropankarboxamid, ío 2-cyklopropyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yI}-8-azabicyklo[3,2,l]okt8—y 1]— 1 -feny lpropy 1} acetamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropy 1} tetrahydro-3-furankarboxamid,
3,3,3-trifluor-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt8-yl]-l-fenylpropyl} propanamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl· 20 propyl} tetrahydro-2-furankarboxanrnd, l Hacety lamino)-N-{ (1 S)-3-[3-exo-{2-methy 1-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicy klo[3,2,1]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy I} cykloentankarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt- 8-y 1]-1-feny 1propyljacetamid, l-methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)~8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8y 1]-1 -feny lpropy 1} cy klopentankarboxamid, l-amino-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8— y 1]-1 -feny lpropy 1} cyklopentankarboxamid, l-methyl-N-{(lS)-3-[3-exo_(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-835 y 1]-1-feny lpropy 1}-2-oxo-4—pyrrol idinkarboxamid,
1- acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1 -yí)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8y 1]™ 1 -feny lpropy 1} -3-azetidinkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-lfenylpropyl}acetamid,
N-{(lS)-3-[6-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,2,l]hex-3-yl]-l-fenylpropyljcyklobutankarboxamid,
2- cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(3-{4-[(methylsuÍfonyl)amino]benzyl}-l ,2,4-oxadiazol-5y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy 1} acetamid,
N-{( 1 S>-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]50 l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
2-cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol- 1-y 1 )-3-o xa-9-aza bicykl o[3,3,1 ]non-9-y 1]-1 -feny lpropy 1} acetamid,
- 5 CZ 300926 B6
3,3,3-trifluor-N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]-l-fenylpropyl}propanamid,
N-{( 1 S)-3-[7-endo-(2-methyl-l H-benzim idazol-1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo [3.3,1 ]non-9-yl]5 l~fenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
2-cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[7-endo-(2-methyH H-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}acetamid, ίο N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]~
-fenylpropyl} cyklobutankarboxamid,
2~eyklopropyl-N-{( 1 S)-3-(3-endo-{ [2-(4-fluorfenyl)acetyI]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid,
N-[(l S}-3-(3-{[3-endo-(4-fluorfenyl)propanoyI]amino}-8-azabicykIo[3,2,1 ]okt—8—y 1)— 1— fenylpropyl]cyklobutankarboxamid,
N—[(1S)—3—(3—{[3-exo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l ]okt-~8-yl)-l-fenyl20 propyljcyklobutankarboxamid,
2-cykIopropyI-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2Jl]okt-8yl)-l-fenylpropyl]acetamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propíonyl-3-azetidinkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3^endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-lfeny Ipropy 1} tetrahydro-3-furankarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,I]okt-8-yl]-lfeny Ipropy 1} tetrahydro-2 H-pyran-4-karboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2J ]okt-8-yl]-l35 fenylpropyl }tetrahydro-2-furankarboxamid, l-acetyl-N-{(lS)-3-[3~endo-(l H-benzimidazol-l -yl)-8-azabÍcyklo[3,2,1 Jokt—8—yl J—1 -feny 1propyl}-3-azetidinkarboxamid,
N-{(1 S)-3-[3-endo-(1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicykIo[3,2, 1 ]okt—8—yl]—l—fenylpropyl}—
-propionyl-3-azetidinkarboxamid, methyl-3-[( {(1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl]l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinkarboxylát,
-aceíyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-f!uor-l H-benzimidazol-l -yl)-'8-azabicyklo[3,2,1 ]okt- 8-y 1J1- fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid,
N~{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl-l -fenyl50 propy 1} -1 -propiony 1-3-azetidinkarboxamid,
2- methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -yl)-8-azabicy klo[3.2,1 ]okt— 8-y 1]- 1-feny Ipropy 1} acetamid,
3-methoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid,
-methyl-N-{ (1 S)-3-[3-endo-\2-methyl-1 H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-85 yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrrolidinkarboxamid, l-acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-{trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-3-azetidinkarboxamid, ío l-acetyl-N-{(l S)-3-[3-exO“(5-fIuor-2-methyl-lH-benzimídazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}™3”azetidinkarboxamid, nebo l-acetyl-N-{(lS)-3-“[3-exO“(4“fluor-2-methyl-lH-benziniidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt—8—y l]— 1 -feny Ipropy 1} -3-azetidinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl definovanou výše spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
Tato farmaceutická kompozice může dále obsahovat inhibitor HIV proteasy nebo inhibitor HIV reversní transkriptasy. Inhibitorem HIV proteasy může například být indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir nebo amprenavir; a inhibitorem HIV reversní transkriptasy může být nevirapin, delavirdin, efavirenzu, zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir a adefovir dipivoxíl.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může dále obsahovat inhibitor proliferace, imunomodulátor, interferon, derivát interferonu, fúzní inhibitor, inhibitor integrasy, inhibitor
RNAasyH, inhibitor virové transkripce nebo inhibitor replikace RNA. Inhibitorem proliferace může přitom být například hydroxymoČovina, imunostimulátorem může být sargramostim, fúzním inhibitorem může být ADM3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010 a inhibitorem integrasy může být AR177,
Předmětem vynálezu je dále také azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kompozice s jeho obsahem definovaná výše pro použití jako léčivo, přednostně pro použití na léčení nebo prevenci chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptorů chemokinu CCR5, léčení nebo prevenci infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS, který na základě této infekce vzniká, nebo léčení nebo prevenci respiračních chorob.
Předmětem vynálezu je dále také použití azabicykloalkanu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice s jeho obsahem na výrobu odpovídajícího léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být selektivními inhibitory receptorů CCR5 a mají nepeptidylovou strukturu.
Sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I mohou obsahovat jedno či více stereogenních center. Do rozsahu vynálezu spadají uvedené sloučeniny jak v oddělených, tak neoddělených formách, so Oddělené formy je možno získat za použití obvyklých způsobů, například asymetrické syntézy, vysoce účinné kapalinové chromatografie na chírální stacionární fázi nebo chemickým optickým štěpením přes tvorbu vhodných solí nebo derivátů. Oddělené opticky aktivní formy látek podle vynálezu, jakož i jejich racemické směsi, se obvykle budou lišit ve svých biologických vlastnostech vzhledem ke konformaci aktivního místa enzymu, receptorů atd., která je závislá na chirali55 tě.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů. Pod pojmem „farmaceuticky vhodná sůl“ se rozumí účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného vzorce I ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve popsané solné formě.
Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady, co se týče její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost aktivní přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce aktivní přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nej výhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální flóry nebo jater. Formulace aktivní přísady na různé farmaceuticky vhodné solí formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
Jako neomezující příklady dobře známých farmaceuticky vhodných solí, lze uvést acetáty, adipáty, algínáty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty či besyláty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafřsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fúmaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, giycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, isethionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, thiokyanáty, thiomaláty, p-toluensulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu spadají také soli sloučenin podle vynálezu s bázemi. Jako neomezující příklady takových solí lze uvést amonné soli; soli alkalických kovů, jako sodíku nebo draslíku; soli kovů alkalických zemin, jako vápníku a hořčíku; soli s organickými bázemi, jako dicyklohexylaminové, megluminové či N-methyl-D~glukaminové, tris(hydroxymethyl)methylaminové (trimethaminové) soli a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem atd. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují bazické dusíkaté skupiny, mohou být kvartemizovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl- ethyl-, ísopropyl- a tercbutylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, jako dimethyl- diethyl- a diamyisulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, napří50 klad decyl-, dodecyl- lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako benzylchloridem a fenethylbromidem. Takové soli umožňují přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné ve vodě i v olejích.
Z výše uvedených farmaceutických solí se například dává přednost acetátům, besylátům, citrá55 tům, fúmarátům, glukonátům, hemisukcmatům, hipurátům, hydrochloridům, hydrobromidům, isethionátům, mandělátům, megluminovým solím, nitrátům, oleátům, fosfonátům, pivalátům, natriumfosfátům, stearátům, sulfátům, sulfosalicylátům, tartrátům, thiomalátům, p-toluensulfonátům a tromethaminovým solím, ale nejen jim.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují více než jednu skupinu schopnou tvořit takové farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu spadají také vícečetné solné formy. Jako jejich typické příklady je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli megluminu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
io Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve formě směsi s alespoň jedním vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat perorálné nebo sublinguálně, ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizaění nebo barvicí činidla, určených pro okamžitou dodávku nebo dodávku s řízeným uvolňováním.
Tablety mohu obsahovat excipienty, jako mikrokrystalickou celulosu, laktosu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibazický fosforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový Škrob), kyselinu alginovou a některé komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharosu, želatinu a klovatinu. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek.
Pevné kompozice podrobného typu je také možno použít jako náplně želatinových tobolek,
Takové kompozice jako excipienty přednostně obsahují laktosu nebo vysokomolekulámi polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být Činidla v kombinaci s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, emulgačními a/nebo suspenzními činidly, a ředidly, jako vodou, ethanolem, propylenglykolem a glycerinem nebo jejich kombinacemi.
Může se také použít parenterálního podávání, například intravenosního, intraperitoneálního, intracekálního, intraventrikulámího, intrastemálního, intrakraniálního, intramuskulámího nebo subkutánního podávání, nebo podávání pomocí infusí. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí forma sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množ35 ství solí nebo glukosy pro isotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi. Pokud je to nutné, vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Formulace vhodné pro parenterální podávání je odborník v tomto oboru schopen snadno připravit ve sterilních podmínkách za použití standardních farmaceutických postupů.
Pro perorální a parenterální podávání humánním pacientům bude přicházet v úvahu denní dávka sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od l pg do 25 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek).
Tablety nebo tobolky na bázi sloučenin podle vynálezu budou tedy obsahovat 0,05 mg až 1,0 g účinné sloučeniny, přičemž se podle potřeby bude podávat jedna, dvě nebo více takových forem najednou. Skutečné dávkování v každém konkrétním případě stanoví lékař, který je může nejlépe určit s ohledem na věk, hmotnost a odpověď příslušného pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno pouze jako ilustrativní příklad, a samozřejmě budou vždy existovat jednotlivé případy, v nichž bude vhodné použít vyššího nebo nižšího dávkování. Všechny tyto případy spáso dají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně a jsou účelně podávány ve formě suchého prášku v inhalátoru nebo aerosolového spreje v tlakovce, pumpě, spreji nebo rozmlžovači za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu n
(HFA 134AtR)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA(R)), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu může být dávkovači jednotka dána použitím ventilu uvolňujícího odměřené množství. Tlakovky, pumpy, spreje nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny připravené například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále lubrikační činidlo, například sorbitantríoleát. Tobolky a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou být například formulovány tak, že obsahují práškovou směs činidla a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Aerosolové nebo suché práškové formulace se přednostně vyrábějí tak, aby každá odměřená dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 pg až 20 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, Celková denní dávka aerosolu bude ležet v rozmezí od 20 pg do 20 mg a je možno ji aplikovat najednou nebo, obvykleji, v podobě několika dílčích dávek v průběhu dne.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat ve formě čípku nebo pesaru neboje lze podávat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat transdermálně za použití transdermálních náplastí na kůži. Je možno je rovněž podávat okulámě, zejména při léčení neurologických poruch očí.
Pro oční podávání sloučeniny mohou být formulovány do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s nastavením pH nebo, přednostně, do podoby roztoku v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě v kombinaci s konzervačním činidlem, jako benzalkoniumchloridem. Alternativně činidla také mohou být začleněna do mastí, například vazelínových,
Pro účely topického podávání na kůži sloučenina obecného vzorce I může být formulována jako vhodná mast obsahující suspenzi nebo roztok účinné sloučeniny v jedné či více látkách zvolených ze souboru sestávajícího z minerálních olejů, vazelínového oleje, bílé vazelíny, propylen30 glykolu, polyoxyethylenpolyoxypropylenových sloučenin, emulgačních vosků a vody. Alternativně může být formulována do podoby vhodného lotionu nebo krému, suspendována nebo rozpuštěna například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálním oleji, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalném parafinu, Polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě,
Sloučeniny obecného vzorce I zde byly popsány jako činidla vykazující biologickou aktivitu, která spočívá v tom, že jsou schopny modulovat aktivitu receptoru chemokinů CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Pod pojmem „modulace aktivity receptoru chemokinů CCR5“ se rozumí ovlivňování základních fyziologických procesů a činností, na nichž se podílejí receptory chemokinů CCR5 ajejich ligandy. Rozsah vynálezu zahrnuje všechny typy a podtypy receptorů CCR5, bez ohledu na to, v jaké tkáni konkrétního pacienta se nacházejí a v jakých nebo na jakých složkách buněk v těchto tkáních mohou být umístěny. Receptory CCR5 se nejčastěji nacházejí na buněčných membránách konkrétních typů buněk, jako jsou monocyty, Receptory CCR5 se spolu s různými ligandy, se kterými se přirozeně vážou, spoluvytvářejí a definují signalizační dráhy, které řídí důležité funkce buněk a tkání, tím, že ovlivňují pohyb činidel, jako chemokinů, směrem dovnitř buněk a tkání a směrem ven.
Základní působení receptorů CCR5 ajejich ligandů je možno modulovat řadou způsobů, přičemž rozsah tohoto vynálezu není nijak omezen žádnou konkrétní existující nebo hypotetickou drahou nebo procesem. Do rozsahu modulace aktivity receptoru chemokinů CCR5 tedy spadá použití synteticky odvozených modulátorů, které se uvádějí do organismu léčeného pacienta, jako jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I. Tato exogenní činidla mohou modulovat aktivitu receptoru CCR5 prostřednictvím takových dobře známých mechanismů, jako je kompetitivní vazba, při níž jsou přirozené ligandy vytěsněny ajejich inherentní funkce jsou přerušeny. Na žádný takový specifický mechanismus Či typ působení se však vynález neomezuje. Pod pojmem „modulace“ se tedy rozumí přednostně antagonismus, ale také organismus, parciální antagonismus a/nebo parciální agonismus. V souladu s tím se pod pojmem „terapeuticky účinné množství“ rozumí množství dané sloučeniny, které bude vyvolávat biologickou nebo medicinální reakci tkáně, systému, zvířete nebo člověka, o kterého jde.
Pod pojmem „pacient“ se rozumí zejména člověk, ačkoliv sloučeniny, způsoby a farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno využívat při léčení zvířat.
Do rozsahu vynálezu dále spadají metabolity nebo zbytky sloučenin obecného vzorce I, které vykazují takovou biologickou aktivitu, že jsou schopny modulovat aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Po syntéze je aktivitu modulující receptor chemokinu CCR5 a specificitu sloučenin obecného vzorce I možno stanovit za použití zkoušek in vitro a in vivo, které jsou podrobněji popsány dále.
Žádoucí biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I je také možno zlepšit zavedením vhodných funkčních skupin, které posilují existující biologické vlastnosti sloučenin, zlepšují jejich selektivitu pro existující biologické aktivity, nebo kjiž existujícím biologickým aktivitám přidá20 vají další žádoucí biologické aktivity. Takové modifikace jsou v tomto oboru dobře známy a zahrnují například modifikace, které podporují biologickou penetraci do daného biologického systému, například krve, lymfatického systému a centrálního nervového systému; zvyšují perorální dostupnost; zvyšují rozpustnost, což umožní injekční podávání; mění metabolismus; a mění rychlost vylučování sloučeniny obecného vzorce 1.
Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce I účinné při léčení nebo prevenci chorob a stavů u pacienta, které jsou zprostředkovány nebo spojeny s modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 zde popsaným způsobem, jakož i pro žádoucí ovlivnění jejich výsledků u pacienta, v souladu se způsoby léčení podle tohoto vynálezu, při nichž se pacientu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, budou záviset na různých faktorech, jako je povaha aktivní přísady, velikost pacienta, cíl léčení, povaha léčeného patologického stavu, konkrétně použitá farmaceutická kompozice, souběžná léčení, kterým pacient může být podroben a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.
Účinná terapeutická dávka sloučeniny obecného vzorce I podávaná pacientu však obvykle bude ležet v rozmezí od asi 10 pg (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 100 pg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 do asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 2,0 do asi 4,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní přísady obecného vzorce I.
Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Takové režimy, při nichž se využívá většího počtu léčiv, které jsou často označovány jako kombinační terapie, je možno používat při léčení a prevenci jakýchkoliv chorob nebo stavů, které jsou zprostředkovány modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní souvisejí, zejména infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti HTV. Použití takových kombinací terapeutických činidel je zvláště příhodné při léčení a prevenci infekce viry lidské imunitní nedostatečnosti HIV a jim příbuznými patogenními retroviry ajejich množení u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo jedince, u něhož je riziko, že se takovým so pacientem stane. Z odborné literatury je dobře známa schopnost retrovirových patogenů v relativně krátkém období vyvinout kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii, která je pacientu podávána.
Kromě požadavku na terapeutickou účinnost, který si může vynutit, že se kromě sloučeniny obecného vzorce I modulující receptor chemokinu CCR5 použije dalších aktivních činidel,
1 mohou existovat další důvody, pro které je nutno, či se velmi doporučuje, použití kombinací léčiv zahrnujících aktivní přísady, které představují pomocnou terapii, tj. doplňují funkci prováděnou sloučeninami modulujícími receptor chemokinu CCR5 podle vynálezu. Taková doplňková terapeutická činidla používaná pro pomocnou terapii zahrnují léčiva, která namísto přímého léčení nebo prevence choroby nebo stavu zprostředkovaného modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojeného, léčí choroby nebo stavy, které jsou přímými následky základních chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, nebo léčí choroby nebo stavy, které je doprovázejí. Pokud je takovou základní chorobou nebo stavem například infekce a množení HIV, může být nutné, čí alespoň žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, knimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta. Spolu se sloučeninami obecného vzorce I je možno používat jiná aktivní činidla, například za účelem stimulace imunitního systému nebo léčení bolesti a zánětů doprovázejících prvotní a fundamentální infekci HIV.
Při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu tedy sloučeniny obecného vzorce I mohou být využity ve formě monoterapie, ale také ve formě multiterapie, při níž se v kombinaci s jednou sloučeninou či více sloučeninami obecného vzorce I společně podává jedno či více z terapeutických činidel, jako jsou Činidla podrobněji popsaná dále.
Při léčení nebo prevenci chorob nebo stavů modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně zprostředkovaných receptorem CCR5 a aktivními ligandy, které s ním interagují nebo se k němu vážou se pacientu podávají uvedené farmaceutické kompozice. Receptory CCR5 a receptory ostatních chemotaktických cytokinů, tj. chemokinů, hrají klíčovou roli při řízení řady procesů, k nimž dochází v organismu živočichů.
Receptory chemokinů, kterých je v současné době známo více než 40 různých druhů rozdělených do čtyř rodin, jsou proteiny s mnoha společnými strukturálními znaky, které působí během chemické signalizace, U chemokinů z rodiny alfa jsou první dva zbytky cysteinu odděleny jednou aminokyselinou (X), zatímco u chemokinů beta první dva cysteinové zbytky vzájemně sousedí (C-C). Tyto dvě rodiny chemokinů se tedy označují jako chemokiny CXC a CC. Chemokiny se vážou ke specifickým receptorům buněčného povrchu, které náleží do rodiny proteinů, kterou charakterizuje sedm transmembránových domén spražených sG proteinem, které se označují jako „receptory chemokinů“, jejichž název je tvořen třídou chemokinů, které se k nim vážou, písmenem „R“ a číslem. „CCR5“ je tedy receptorem chemokinů C-C. (Další podrobnosti viz Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). CCR5 tedy patří do rodiny receptorů chemokinů beta, o níž je v současné době známo, že obsahuje osm členů, CCR1 až CCR8.
Receptor chemokinů typu CC interaguje s různými signálními proteiny, jako jsou proteiny atrahující monocyty, MCP-1, -2, -3, -A a -5; eotaxin; makrofágové zánětlivé proteiny MIP-lalfa a ΜΙΡ-lbeta; a proteiny regulované po aktivaci, které jsou exprimovány a sekretovány normál40 nimi T-buňkami, RANTES. O receptoru chemokinů typu CCR5 je konkrétně známo, že interaguje s MIP-lalfa, ΜΙΡ-lbeta; a RANTES v monocytech, aktivovaných T-buňkách, dendritických buňkách a NK (natural killer) buňkách. Tyto beta-chemokiny nepůsobí na neutrofily, nýbrž s různým stupněm selektivity atrahují monocyty, eosinofily, basofily a lymfocyty.
Pod pojmem „HIV“ se rozumí virus lidské imunitní nedostatečnosti, který je etiologickým agens AIDS (syndromu získané imunitní nedostatečnosti), choroby, která vede k progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Jako terapeutických nebo profylaktických činidel proti AIDS se v současné době používá několika inhibitorů replikace HIV, a řada jiných se vyvíjí.
Nedávno se ukázalo, že pro vstup do cílových buněk viry lidské imunitní nedostatečnosti kromě CD4 na buněčném povrchu potřebují receptor chemokinu, mj. CCR5 a CXCR-4, jakož i virový primární receptor CD4. Hlavním kofaktorem vstupu zprostředkovaného obalovými glykoproteiny kmenů HIV-1 stropismem vůči makrofágům je CCR5, který, jak již bylo uvedeno výše, je receptorem beta-chemokinů RANTES, ΜΙΡ-lalfa a ΜΙΡ-lbeta, Další popis vstupu HIV zprostředkovaného CCR5 viz Deng et al., Nátuře 381,661 až 666 (1996).
HIV se váže k molekule CD4 na buňkách prostřednictvím regionu svého obalového proteinu, gpl20, přičemž gpl20 je částí komplexu několika podjednotek, nejpravděpodobněji trimeru gpl60, tj. gpl20 + gp41. Má se za to, že vazebné místo CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na buněčném povrchu, přičemž spouští konformační změny v trimeru, které mu umožní vazbu kjinému receptoru na buněčném povrchu, jako CCR5. To dále umožní gp41 indukovat fúzi s buněčnou membránou a vstup virového jádra do buňky. Kromě toho se ukázalo, že obalové ío proteiny HIV a SIV tropických vůči makrofágům přes CCR5 na buňkách CD4+ indukují signál, který může podporovat replikaci viru. Popis tohoto fenoménu viz Weissman et al., Nátuře, 389, 981 až 985, 1997. Dále se zjistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 specificky interaguje s CCR5 a inhibuje vazbu přirozených ligandů CCR5, jak je popsáno ve Wu et al., Nátuře, 384, 179 až 183 (1996); a Trkola et al., Nátuře, 384, 184 až 187 (1996). Také se prokázalo, že beta15 chemokiny a příbuzné molekuly, například (AOP)-RANTES, zabraňují íuzi HIV s buněčnou membránou a následné infekci jak in vitro (viz Dragic et al., Nátuře, 381, 667 až 673, 1996), tak na zvířecích modelech. Rovněž se zdá, že absence CCR5 poskytuje ochranu přes infekcí HIV-1 (Nátuře, 382, 668 až 669, 1996). Zejména se ukázalo, že dědičná mutace spočívající v posunu čtecího rámce v genu CCR5, delta32, brání funkční expresi genu in vitro, a homozygoti s touto mutací zjevně nejsou susceptibilní HIV infekci, aniž se u nich projevuje oslabení imunitního systému vlivem této varianty. U těchto heterozygotů infikovaných HIV dochází k pomalejší progresi směrem k plně rozvinutému AIDS. Výše uvedené poznatky kromě potvrzení role CCR5 v infekčním cyklu HIV napovídají, že CCR5 je v dospělém organismu postradatelný.
Ačkoliv většina z izolátů HIV-1, které byly dosud studovány, využívá CCR5 nebo CXCR—4, bylo popsáno alespoň 9 jiných receptorů chemokinů, které také podporují HIV-1 env-mediovanou membránovou fúzi nebo vstup viru in vitro. Jako tyto receptoiy je možno uvést CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bylo dobře prokázáno, že CCR mohou být účinně využívány signifikantními frakcemi izolátů HIV-1 in vitro, přičemž tento protein je nadexprimován v transfekovaných buňkách. Konsistentní důkaz nicméně ukazuje, že anti-HIV léčiva zaměřená na receptory chemokinů nemohou být touto variabilitou oslabena. Ukázalo se, že chemokiny RANTES, ΜΙΡ-lalfa, MIPlbeta a SDF-1 skutečně potlačují replikaci primárních HTV izolátů. Derivát RANTES, (AOP)RANTES, je subnanomolámím antagonistou funkce CCR5 v monocytech. Uvádí se, že monoklo35 nální protilátky proti CCR5 v monocytech. Uvádí se, že monoklonální protilátky proti CCR5 in vitro blokují infekci buněk HIV. Malomolekulámí antagonista CSCR4, označovaný jako AMD3100, údajně inhibuje infekci susceptibilních kultur CXCR4—dependentními primárními a laboratorně adaptovanými viry HIV, zatímco další malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmenů tropických vůči CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Kromě toho, většina primárních kmenů z ranných a pozdních stádií choroby využívá CCR5 výlučně nebo vedle jiných receptorů chemokinů, což napovídá, že CCR5-dependentní infekce mohou mít podstatnou úlohu při iniciaci a přetrvávání produktivní infekce HIV v hostiteli. Logicky se tedy dá předpokládat, že činidlo, které blokuje CCR5 u pacientů, jako savců a zejména lidí, kteří mají normální receptory chemokinů, zabraňuje infekci zdravých jednotlivců a zpomaluje nebo zasta45 vuje progresi viru u infikovaných pacientů.
Vynález je tudíž zaměřen na sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují vstup viru lidské imunitní nedostatečnosti do cílových buněk, a jsou proto cenné při prevenci a/nebo léčení infekcí HIV, jakož i prevenci a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Proka50 zatelně lze dokázat skutečnost, že popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují vstup viru prostřednictvím selektivní blokády CCR5-dependentní fúze. Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou přísadu, jakož i způsoby použití těchto sloučenin obecného vzorce I jako samostatných činidel nebo spolu s jinými činidly pro prevenci a léčení infekcí HIV a výsledného AIDS.
7
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako inhibitorů infekcí HIV je možno doložit za použití jakéhokoliv jednoho či více postupů známých v tomto oboru, jako jsou zkoušky s mikrokulturami HIV popsané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a zkoušky s pseudotypovanými HIV receptory popsané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až
944(1995).
Schopnost sloučenin obecného vzorce I modulovat aktivitu receptorů chemokinu je prokázána za použití o sobě známých postupů, jako jsou zkouška stanovení vazby CCR5 popsaná v Combadiere et ah, J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/nebo zkoušky intracelulámí kalciové mobilizace io popsané stejnými autory. Buněčné linie exprimující receptor, který je předmětem zájmu, zahrnují linie s přirozenou expresí receptorů, jako PM-1 nebo lymfocyty periferní krve stimulované IL-2 (PBL), nebo buňky pozměněné metodami genového inženýrství tak, aby exprimovaly rekombinantní receptor, jako CHO, 300.19, LI.2 nebo HEK-293.
Sloučeniny obecného vzorce I při výše uvedených zkouškách vykazují aktivitu při zabraňování vazbě všech známých chemokinových lígandů k CCR5. Kromě toho popsané sloučeniny obecného vzorce I zabraňují intracelulámí kalciové mobilizaci při odpovědi na endogenní agonisty, což je v souladu s jejich působením jako antagonistů CCR5. Z hlediska léčení infekcí HIV a prevence a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) se dává větší přednost sloučeni20 nám obecného vzorce I, které jsou antagonisty, oproti sloučeninám obecného vzorce I, které jsou agonisty.
Jedním z přednostních provedení tohoto vynálezu je použití popsaných sloučenin obecného vzorce I pro prevenci nebo léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedo25 statečnosti (HIV) a léčení a/nebo zpomalování nástupu následných patologických stavů, jejichž neomezujícím příkladem je AIDS. Pod pojmem „léčení nebo prevence AIDS“ a „prevence nebo léčení infekcí HIV“ se v tomto textu rozumí léčení řady různých stádií infekce HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), jak symptomatických, tak asymptomatických, pri skutečné nebo potenciální expozici HIV. Tento pojem se však na uvedená léčení neomezuje, nýbrž zahrnuje všechna prospěšná použití, která souvisejí se stavy, jimž je jako kauzativní agens připisován HIV. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou například užitečné při léčení infekcí HIV po předpokládané expozici viru v minulosti, například při krevní transfuzi, transplantaci orgánu, výměně krevních tekutin, sexuálním styku, kousnutí, injekčním vpichu nebo expozici krve pacienta. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno používat pro prevenci infekce HTV a prevenci AIDS, jako při pre- nebo postkoitální profylaxi nebo při prevenci přenosu hiv z matky na plod nebo dítě, ať už v době porodu, během kojení, nebo při kterémkoliv z výše popsaných způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I je přednostně možno použít pri způsobu inhibice vazby viru lidské imunitní nedostatečnosti k receptorů chemokinu, jako CCR5, jehož podstata spočívá v tom, že se cílová buňka uvede do styku s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, které je účinné pro inhibici vazby viru k receptorů chemokinu. Subjekty léčenými těmito přednostními způsoby podle vynálezu jsou savci, přednostně lidé, muži nebo ženy, u nichž je modulace aktivity receptorů chemokinu žádoucí a považovaná na účinnou. Jak již bylo uvedeno výše, pod pojmem „modulace“ se rozumí především antagonismus, ale také agonismus, parciální anta45 gonismus a/nebo parciální agonismus. Pod pojmem „terapeuticky účinné množství“ se rozumí množství popsané sloučeniny obecného vzorce I, které bude vyvolávat biologickou nebo medicinální odpověď tkáně, systému nebo živočicha, zejména člověka.
Podle jiného přednostního provedení tohoto vynálezu je sloučeniny obecného vzorce I možno so používat pri hodnocení putativních retrovirových, zejména HIV, mutantů, které jsou považovány za resistentní vůči anti-HIV terapeutickým činidlům, včetně popsaných sloučenin obecného vzorce I. Mutantní viry je možno izolovat z kultur in vitro způsoby známými v tomto oboru, ale také ze zvířecích modelů in vivo, které jsou známy z dosavadního stavu techniky. Mutantní viry je konkrétněji možno izolovat ze vzorků od pacientů, kteří prodělávají léčení, optimální nebo suboptimální, pri němž se podává sloučenina obecného vzorce I nebo jakákoliv kombinace
CZ 300926 Bó sloučeniny obecného vzorce I sjiným známým terapeutickým činidlem nebo terapeutickým činidlem, které má být vyvinuto. Takové mutantní viry nebo jejich složky, zejména jej ich obalové proteiny, je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícími příklady jsou: (i) hodnocení a/nebo vývoj nových modulátorů chemokinů nebo jiných činidel se zlepšenou aktivitou proti mutantním virům; a (ii) vývoj diagnostických prostředků schopných napomoci ošetřujícím lékařům nebo jiným klinikům při volbě terapeutického režimu a/nebo prognózy výsledků u pacienta.
Podle dalšího přednostního provedení vynálezu se popsaných sloučenin obecného vzorce I použilo vá jako prostředku pro stanovení koreceptorové afinity retrovirů, jako HIV a SIV, nebo jejich složek, zejména jejich obalových proteinů.
Tyto údaje o afinitě je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícím příkladem je stanovení fenotypu dané virové populace, například před aplikací antiretrovirové terapie. Údajů o afinitě lze také využít pro prognózu progrese a výsledků infekce dané virové populace.
Podle jiného přednostního provedení se sloučeniny obecného vzorce 1 používají při přípravě a provádění screeningu na sloučeniny, které modulují aktivitu receptorů chemokinů, zejména
CCR5. Popsané sloučeniny obecného vzorce I jsou například užitečné při izolaci receptorových mutantů, které je možno přeměnit na screeningové prostředky pro stanovení dokonce ještě účinnějších sloučenin, za použití o sobě známých způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při stanovení nebo charakterizaci vazebných míst jiných ligandů, jako jsou sloučeniny odlišné od sloučenin obecného vzorce I, a virových obalových proteinů, receptorů chemoki25 nů, například kompetitivní inhibicí. Sloučeniny obecného vzorce l jsou rovněž užitečné při hodnocení putativních specifických modulátorů různých receptorů chemokinů. Odborníku v tomto oboru bude známo, že dokonalé hodnocení specifických agonistů a antagonistů výše popsaných receptorů chemokinů bylo omezeno nedostatkem nepeptidylových, tj. metabolicky resistentních, sloučenin s vysokou vazebnou afinitou k těmto receptorům. Sloučeniny obecného vzor30 ce I jsou tudíž užitečné jako produkty, kterých lze komerčně využívat pro tyto a jiné prospěšné účely.
Do rozsahu vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce 1 s jedním či více z terapeutických činidel, která jsou užitečná při prevenci nebo léčení AIDS. Sloučeniny podle vynálezu je například možno podávat v obdobích před expozicí a/nebo po expozici HIV v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím známého AIDS protivirového činidla, ímunomodulátoru, protiinfekčního činidla nebo vakcíny, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Rozsah takových kombinací, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, se však na výše uvedený seznam neomezuje, a zahrnuje rovněž jakoukoliv kombinaci sjiným farmaceuticky účinným činidlem, které je užitečné při prevenci nebo léčení HIV a AIDS.
Přednostní kombinace podle vynálezu zahrnují souběžná nebo následná léčení za použití sloučeniny obecného vzorce I a jednoho či více inhibitorů HIV proteasy a/nebo inhibitorů HIV reversní transkriptasy, které jsou přednostně zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů reversní trans45 kriptasy (NNRTI). Jako příklady takových činidel je možno uvést nevirapin, delavirdin a efavirenz; a jako neomezující příklady nukleosidových/nukleotidových inhibitorů lze jmenovat zidovidin, didanosin, zalcitabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibitorů proteasy je možno uvést indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Jinými činidly užitečnými ve výše uvedených provedeních kombinací jsou současná činidla a činidla, která budou vyvinuta, z kterékoliv z výše uvedených tříd inhibitorů, jejichž neomezujícími příklady jsou FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K přednostním provedením vynálezu také patří kombinace sloučeniny obecného vzorce I s doplňkovými terapeutickými činidly, kterých se používá pro účely pomocného léčení, přičemž takové doplňkové terapeutické činidlo zahrnuje jeden nebo více z členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace, jako je napri_ 1 ς _ klad hydroxymočovina; imunomodulátorů, jako jsou například sargramostim a různé formy interferonů nebo deriváty interferonů; fúzních inhibitorů, jako jsou například AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a jiné agonisty/antagonisty receptorů chemokinů; inhibitorů integrasy, jako je například AR177; inhibitorů RNasyH; inhibitorů virové transkripce a replikace
RNA; a jiných činidel, která prostřednictvím různých mechanismů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců infikovaných HIV.
Jako neomezující příklady přednostních způsobů pro prevenci infekce HIV, nebo léčení aviremických nebo asymptomatických subjektů potenciálně nebo efektivně infikovaných HIV, je možno uvést podávání látky nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle nároku 1; (ii) jednoho nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iii) jednoho nukleosidového/nukleotidového inhibitoru NRTI přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iv) jednoho NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučeniny zvolené z inhibitorů HIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a(iv).
Přednostní způsoby podle vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s detekovatelnou vírémií nebo abnormálně nízkým počtem CD4 dále jako volený člen zahrnují (vi) léčení podle bodu (i) přídavně ke standardnímu doporučenému počátečnímu režimu léčby prokázaných infek20 cí HIV, například jak je popsán v Barlett, J. G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (takové standardní režimy zahrnují činidlo z třídy inhibitorů proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, ale nejen je); (vii) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení rozvinutých infekcí HIV, popsané například v Bartley, J. G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hopkins University publishers, ISBN
0-9244-2809-0, kde složka tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Přednostní způsoby podle tohoto vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala antivirová terapie, dále jako volitelný člen zahrnují: (viii) léčení podle bodu (i), přídavně ke standardním doporučeným režimům pro léčení takových pacientů popsaným například v Bartley, J. G., „1998 Medical manage30 ment of HIV infection“, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení pacientů, u nichž selhala antiretrovírová terapie, které jsou popsány například v Bartley, J, G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde jedna ze složek tvořených inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Ve výše popsaných přednostních provedení kombinací podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jiná terapeuticky účinná činidla mohou podávat, co se týče dávkovačích forem, odděleně nebo společně, z hlediska doby podávání po sobě nebo současně. Jedna účinná složka, se tedy může podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání druhé účinné složky (nebo ostatních složek). Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v souladu s režimem jednou až čtyřikrát za den, přednostně jednou nebo dvakrát za den. Konkrétní dávka a frekvence podávání u konkrétního pacienta může kolísat a bude záviset na řadě různých faktorů, jako je účinnost použité sloučeniny, její metabolická stabilita a doba působení, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, způsob a doba podávání, rychlost vylučování, léková kombinace, závažnost daného stavu a hostitel proděláva45 jící léčení. Léčení retrovirových infekcí, a zejména HIV, může být provázeno stanovením genotypu a fenotypu viru v průběhu podávání terapeutického činidla nebo před jeho zahájením. Tak lze při léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), optimalizovat dávkovači režim a účinnost.
so Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat při léčení respiračních poruch, jako je syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emlyzém, rhinitis a chronická sinusitis.
Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které však jeho rozsah v žádném ohledu neomezují.
Používá se následujících obecných způsobů syntézy.
Způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu
Syntéza I
Sloučeniny vzorce lije možno připravovat u derivátu aminokyselin vzorce I, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (přednostně BOC), například reakcí s diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti báze, jako vodného hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydro10 ťuranu.
Sloučeniny vzorce III lze získat redukcí sloučeniny vzorce II za použití vhodného redukčního činidla, přednostně diisobutylaluminiumhydridu v dichlormethanu při -78 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat redukční alkylací vhodného aminu vzorce V aldehydem vzorce III. Redukční reakci lze provádět za přítomnosti nadbytku vhodného redukčního činidla (například triacetoxyborhydridu sodného) v protickém rozpouštědlovém systému (kyselině octové v dichlormethanu nebo 1,1,1-trichlorethanu) při teplotě místnosti.
Následným odstraněním chránící skupiny dusíku, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny, v rozpouštědle, jako methanolu nebo dichlormethanu, při teplotě místnosti během 1 až 60 hodin, se získají sloučeniny vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce Vil je možno připravit kopulací aminu vzorce VI s kyselinou (Z = OH) nebo derivátem kyseliny ~f (například Z = Cl) vzorce VIII za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby. Kyselinu vzorce VIII je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 343-dimethylamino-lpropyl)-l-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti hydrátu l-hydroxybenzotriazolu. Tyto reakce se mohou provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, popřípadě za přitom5 nosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, přibližně při teplotě místnosti.
Alternativně je acylchlorid vzorce Vlil možno nechat reagovat s aminem vzorce VI za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouš10 tědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodin.
Další variantu představuje způsob, při němž je sloučeninu vzorce VII možno vytvořit postupem v jedné reakční nádobě“ tak, že se odblokuje sloučenina vzorce IV a výsledný amin vzorce VI se kopuluje s derivátem kyseliny vzorce VIII za použití výše popsaných způsobů.
Syntéza II
Sloučeniny vzorce IX je možno připravit kopulací derivátu aminokyseliny vzorce I s chloridem 20 kyseliny vzorce VIII za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti. Sloučeniny vzorce X je možno připravit redukcí sloučeniny vzorce IX za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I. Redukční alky lácí aminu vzorce V aldehydem vzorce X je za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I možno získat sloučeniny vzorce VII.
Syntéza III
Cl 300926 B6
(ΧΠΙ) (XIV)
Sloučeniny obecného vzorce XII lze připravovat kopulací aminu vzorce VI $ derivátem chráněné aminokyseliny vzorce XI (kde Z = Cl nebo OH a P představuje přednostně BOC nebo benzylskupinu) za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou I. Odstraněním chránící skupiny dusíku se za použití standardních způsobů získají sloučeniny vzorce XIII. Chrániči skupiny CBz lze odstranit za podmínek katalytické hydrogenace za přítomnosti katalyzátoru, jako Pearlmanova katalyzátoru, a nadbytku mravenčanu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, za podmínek zpětného toku.
Sloučeniny vzorce XIV lze získat kopulací aminu vzorce XIII s vhodným acylchloridem za použití způsobů popsaných výše v souvislosti se syntézou II.
Alternativně je sloučeniny vzorce XIV možno připravovat postupem „v jedné reakční nádobě“ tak, že se odblokuje dusíkatá skupina a výsledný meziprodukt se kopuluje s acylchloridem výše popsaným způsobem.
Syntéza IV
Sloučeniny vzorce XVI je možno připravovat alkylací aminů vzorce XV za použití vhodných alkylačních Činidel, přednostně 2-fluomitrobenzenu, za přítomnosti nadbytku vhodné báze, . io.
obvykle uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě od 100 do 140 °C, během 2 až 18 hodin. Sloučeniny vzorce XVII je možno získat redukcí odpovídajících sloučenin vzorce XVI. Tato redukce se může provádět za různých reakčních podmínek, například za podmínek katalytické hydrogenace (10% palladium na aktivním uhlí, v rozpouštědle, jako ethylacetátu, popřípadě za přítomností alkoholu, jako methanolu, za tlaku vodíku 0,1 MPa a při teplotě místnosti) nebo redukcí katalyzovanou přechodovým kovem (při teplotě zpětného toku za přítomnosti nadbytku železného prachu v kyselině octové, nebo železného prachu a uhličitanu vápenatého ve vodném ethanolu, nebo nadbytku dihydrátu chloridu cínatého v ethanolu, během asi 2 hodin). Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že pokud je skupina Pj labilní (například io BOC) mohou podmínky, které vyžaduje redukce katalyzované přechodovým kovem, vést také k současné deprotekcí dusíkaté skupiny.
Sloučeniny vzorce XVIII je možno připravovat kondenzaci aminu vzorce XVII a vhodného orthoesteru za podmínek zpětného toku, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru (napři15 klad kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové).
Deprotekcí dusíku (pokud je nezbytná) za vzniku aminu vzorce V lze provádět za použití způsobu popsaného v Genet et al., Tet. Lett. 36, 8, 1267, 1995 nebo za použití výše popsaných způsobů.
Syntéza V
(XIX) (XX)
(XXI) (XV)
Amin vzorce XX je možno připravit z alkoholu vzorce XIX reakcí schráněným aminem 25 (P2NH2), například ftalimidem, Mistunobuho postupem (Org. React. 1992, 42, 335). Sloučeninu vzorce XXI lze získat současnou demethylací a zavedením ochrany aminu vzorce XX. Toho se obvykle dosáhne za použití velkého nadbytku ethy leh lorformiátu, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, při asi 90 °C. Deprotekcí dusíku (P2) ve sloučenině vzorce XXI, například za použití hydrátu hydrazinu, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, při teplotě zpětného toku, se získá amin vzorce XV,
Syntéza VI
(XXII) (XXIII) (XV)
Oximy obecného vzorce XXIII je možno připravovat kondenzací sloučenin obecného vzorce XII s hydrochloridem hydroxylaminu za přítomnosti báze, jako pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, obvykle ethanolu, při teplotě zpětného toku, po dobu asi 2 hodin. Redukce sloučenin vzorce ΧΧΠΙ je možno dosáhnout za použití sodíku za přítomnosti alkoholu, obvykle pentanolu, čímž se získají aminy vzorce XV.
iú Diamin s chráněným dusíkem vzorce XXI je alternativně možno připravit reakcí ketonu vzorce XXII s chráněným aminem (přednostně benzyl-) za použití postupu redukční aminace, jak je popsán v souvislosti se syntézou I. Odstraněním této benzylskupiny, obvykle za podmínek katalytické hydrogenace za použití palladia na uhlí jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, za tlaku vodíku 0,1 MPa, přibližně při teplotě místností až 50 °C, se získá amin vzorce XV.
Syntéza VIII
Sloučeniny vzorce XXIII je možno připravovat kopulací chráněného aminu vzorce XV (Pi představuje například BOC nebo benzylskupinu) s karboxylovou kyselinou (RsCH?COOH). Tuto kopulaci je možno provádět za obvyklých podmínek tvorby amidové vazby, které jsou popsány v souvislosti se syntézou I. Kyselinu je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 1-ý3™dimethyIaminopropyI)-3-ethylkarbodiirnidu za přítomnosti 1-hydroxybenzo25 triazolu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, za přítomnosti terciárního aminu, jako diisopropylaminu. Sloučeniny vzorce V lze připravovat odblokováním dusíku ve sloučeninách vzorce XXIII za použití výše popsaných způsobů. Sloučeniny vzorce VI lze získat redukční aminací aminů vzorce V za použití vhodného aldehydu vzorce III. Tuto reakci je možno provádět za přítomnosti vhodného redukčního činidla (například triacetoxyborhydridu sodného) v protic. Ί1 kém rozpouštědlovém systému (například kyseliny octové a dichlormethanu). Deprotekcí dusíku za použití standardních výše popsaných způsobů, se získají sloučeniny obecného vzorce VI.
Syntéza IX
Ίν
(ΧΧΠ)
OSO2CF, (XXIV)
(XXV) (XXVI)
Sloučeniny vzorce XXIV je možno připravovat z karbonylových sloučenin vzorce XXII tak, že se nejprve provede reakce s vhodnou bází, jako diisopropylamínem lithným, při -78 °C, a výsledný anion se poté zneutralizuje vhodným elektrofilním trifluormethansulfonátem, napříio klad N-(5-chlor-2-pyridyl)trifluormethansulfonimidem, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, za použití způsobu popsaného v Comins, Tet. Lett. 33, 6299, 1992.
Sloučeniny vzorce XXV je možno připravovat ze sloučenin vzorce XXIV funkcionalizací vinyltrifluormethansulfonátové skupiny katalyzovanou palladiem. Například reakcí sloučeniny vzorce
XXIV s palladiovým katalyzátorem (připraveným in šitu z octanu palladnatého a trífenyIfosfínu) za přítomnosti vhodné báze, jako triethylaminu, ve směsi dimethylformamidu a methanolu, pod atmosférou oxidu uhelnatého, se získá sloučenina vzorce XXV.
Sloučeniny vzorce XXVI je možno připravovat ze sloučenin vzorce XXIV postupem „v jedné reakční nádobě“ ve dvou stupních. Redukcí dvojné vazby za hydrogenačních podmínek, obvykle za použití katalyzátoru, jako Raneyova niklu, v alkoholu (například methanolu), za tlaku vodíku 412,2 kPa pri teplotě místnosti, a hydrolýzou intermediálního alkylesteru, kterou lze provádět za použití velkého množství známých způsobů, se získají sloučeniny obecného vzorce XXVI, například reakcí s hydroxidem sodným ve směsi tetrahydrofuranu a vody při teplotě místnosti. Slouče25 niny vzorce XXVII je možno připravovat kopulací kyseliny vzorce XXVI s vhodným oximem a následnou cyklokondenzací in šitu. Kyselinu je například možno aktivovat za použití fluoračního činidla, jako Ν,Ν,Ν',Ν -bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfátu (J. A. C. S. 1995, 117 (19), 5401) za přítomnosti báze, jako N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti. Cyklokondenzace výsledného meziproduktu je možno dosáhnout zahříváním ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu, pri zvýšené teplotě (například 130 °C) po dobu 3 hodin.
Deprotekcí dusíkaté skupiny (například odstraněním skupiny BOC) sloučeniny vzorce XXVII za použití standardních způsobů, jako je protonolýza za použití kyseliny chlorovodíkové, se výše popsanými způsoby získají sloučeniny vzorce XXVII.
Příklady provedení vynálezu io Preparativní postup 1
Hydrochlorid methyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
3-Fenyl-|3-aíanin (13,0g, 78,8 mmol) se rozpustí v methanolickém chlorovodíku (200 ml, 15 2,25M). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (16,9 g).
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,00 - 3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,74 (lH,t), 7,48 (5H,s).
Preparativní postup 2
Methy l-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Cyklobutankarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) se při 0 °C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a triethylaminu (24,2 ml, 173,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 56 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (20,8 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 2,00- 2,10 (2H, m), 2,10- 2,35 (4H,m), 2,80- 3,00 (2H, m), 3,03 (IH, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (IH, m), 6,50 (IH, d), 7,25 - 7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH‘) .
Preparativní postup 3
N-(3-Oxo-l-fenylpropyl)cyk]obutankarboxamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml I,0M roztoku v dichlormethanu, 42,1 mmol) se při -78 °C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního příkladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při této teplotě, načež se k ní přidá methanol (5 ml) předem ochlazený na -78 °C. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, io přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3,3 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 1,81 - 2,35 (6H, m), 2,90- 3,10 (3H, m), 5,50 (IH, m), 6,00 (IH, br d), 7,23 - 7,39 (5H, m), 9,75 (IH, m).
LRMS: m/z 232 (ΜΡΓ)
Preparativní postup 4
Methy l-(3 S )-3 -am ino-3-feny lpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) ve 2,25M methanolické kyselině chlorovodíkové (100 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,97 g).
so 'H-NMR (400 MHz, CDC1,): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H,s), 4,43 (IH, t), 7,25-7,40 (5H,m).
LRMS: m/z 180,3 (MH*)
Preparativní postup 5
Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Sloučenina z preparativního postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
i o Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,39 g) 'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (IH, bs), 5,41 (IH, bs), 7,22 - 7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MbT)
Preparativní postup 6
Methy l“(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
CH,
Titulní sloučenina se získá ze sloučeniny z preparativního postupu 4 a cyklobutankarbonylchloridu způsobem popsaným v preparativním postupu 2. Produkt má formu hnědé pevné látky (výtěžek 82 %).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,81 - 2,06 (2H, m), 2,10-2,40 (5H,m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (IH, d), 7,22 - 7,38 (5H, m).
Preparativní postup 7 terc-Butyl-( l S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
Diisobutylaluminiumhydrid (IM v dichlormethanu, 60 ml, 60 mmol) se ochladí na -78 °C a při 35 -78 °C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 5 (8,39 g, 30 mmol) v dichlor methanu (150 ml). Reakční směs se 90 minut míchá, načež se kní přidá methanol (předem ochlazený na -78 °C) (40 ml). Vzniklá směs se nechá zahrát na teplotu místnosti a nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,72 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86- 3,00 (2H, m), 5,06 (IH,bs), 5,20 (IH, bs), 7,22 - 7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
ío LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparativní postup 8
N-[( 1 S)-3-Oxo-l-fenylpropyl]cykiobutankarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7 se ze sloučeniny z preparativního postupu 6 získá titulní sloučenina ve formě hnědého oleje (82% výtěžek).
'H-NMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] 1,81 - 2,35 (6H, m), 2,90- 3,10 (3H, m), 5,53 (IH, m), 5,98 (1H, br d), 7,23 - 7,39 (5H, m), 9,78 (IH, m).
Preparativní postup 9 exo-2-(8-Methyl-8-azabicykIo[3,2,1 Jokt-3-yl)-l H-iso indol-1,3-(2H)dion
O
Diethylazodikarboxylát (61,36 ml, 0,39 mmol) se během 1 hodiny při 0 °C přikape ke směsí trifenylfosfínu (102,2 g, 0,39 mmol), ftalimidu (52,04 g, 0,35 mol) a tropinu (50 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (2x, 1M). Spojené vodné extrakty se zalkalizují uhličitanem draselným a extrahují dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s etherem a odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (12 g). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 95 : 5 až 90 : 10. Získá se další dávka sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek: 30 g 'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (IH, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS: m/z 271 (MH*)
Preparativní postup 10
Ethy l-exo-3-( 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Ethylchlorformiát (22 ml, 0,2 mol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (20 g, 7,4 mmol) v toluenu (200 ml). Výsledný roztok se 6 hodin zahřívá na 90 °C. Reakční smčs se poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (22,3 g).
‘H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2H, m), 4,68 (IH, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
Preparativní postup 11
Ethyl-exO“3-amino-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Hydrát hydrazinu (3,73 g, 74,6 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního 20 postupu 10 (22,4 g, 68,2 mmol) v ethanolu (200 ml), Reakční směs se 1,75 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přidá se k ní voda (500 ml). Vodný roztok se okyselí za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vodný filtrát se zalkalizuje za použití uhličitanu sodného na pH 8. Tento vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (12,7 g).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40- 1,60 (2H,m), 1,64 (2H,m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (IH, m), 4,12 (2H,q), 4,28 (2H, bs).
LRMS: m/z 199 (MLf)
Preparativní postup 12
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 joktan-3-on
Roztok 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (50 g, 378 mmol) ve 0,025M kyselině chlorovodíkové (160ml) se 16 hodin chladí na 0 °C, načež se kněmu přidá hydrochlorid benzylaminu (65 g,
453 mmol), ketomalonová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místností, dalších 90 minut zahřívá na 50 °C a poté ochladí v ledové lázni a současně zalkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se pro5 myjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (126 °C a 400 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (37,81 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,64 (2H,m), 2,06- 2,14 (2H, m), 2,18 (lH,s), 2,23 io (1H, s), 2,68 (IH, m), 2,72 (IH, m), 3,48 (2H,s), 3,73 (2H, s), 7,20- 7,29 (IH, m), 7,32 (2H, m),
7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH4)
Preparativní postup 13 terc-Butyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 12 (15,0 g, 69,7 mmol) v díterc-butyldíkarbonátu (18,2 g, 83,4 mmol) a 20% hmotn. hydroxidu palladnatého na uhlí (3,0 g) v ethylacetátu (165 ml) se 4 hodiny míchá pri teplotě místnosti a tlaku vodíku 268 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexan : ether 100:0 až 50 : 50. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, který během stání vykrystaluje (16,2 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60- 1,68 (2H,m), 2,00-2,11 (2H,m), 2,26 - 2,34 (2H, m), 2,48 - 2,82 (2H, m), 4,35 - 4,58 (2H, m).
Preparativní postup 14 2-(2,2-Diethoxy)-l, 1-diethoxyethan 35 H^C^O
Diethylacetal glykolaldehydu (45,4 g, 338 mmol) se přikape k míchanému roztoku hydridu sodného (14,3 g, 60% disperze v minerálním oleji, 357 mmol) v xylenu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní diethylacetal bromacetaldehydu (100 g, 507 mmol). Výsledný roztok se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný roztok se předestiluje (při 80 ŮC za tlaku 800 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (60,8 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t). LRMS: m/z 269 (MNH,4)
Preparativní postup 15
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-7-on
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (53,6 g, 214 mmol) v0,025M kyselině chlorovodíkové (90 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místností, načež se kněmu přidá hydrochlorid benzylaminu (30,7 g, 213 mmol), ketomalonová kyselina (26 g, 178 mmol) a roztok octanu sodného (8 g, 97 mmol) ve vodě (180 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté 3 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí v ledové lázni a současně za použití 1M roztoku io hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí, a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (41,5 g).
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (IH, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d).
LRMS: m/z 232,1 (MH*)
Preparativní postup 16 terc-Butyl-7-oxo_3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-9-karboxy lát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (10 g, 43,2 mmol), 20% hydroxidu palladnatého na uhlí (2g) a diterc-butyldikarbonátu (11,32 g, 51,6 mmol) v ethylacetátu (100 ml) se 16 hodin při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 275 kPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes Arboceí(R) a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se pře30 čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan: methanol 98 : 2 až 94 : 6. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (9,80 g).
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m),
3,75 (2H, m), 4,38 (IH, m), 4,45 (IH, m).
LRMS: m/z 264,0 (MNa+) _ TO _
Preparativní postup 17
9-AIIyI-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-7-on
Roztok bis(diethylacetalu) thiodiglykolaldehydu (30 g, 112,3 mmol) (Carbohydr. Res. 1981, 90(2), 309) vO,O25M kyselině chlorovodíkové (90 ml) se 1 hodinu míchá při 100 °C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se kněmu hydrochlorid allylaminu (13,65 g, 146 mmol), ketomalonová kyselina (16,4 g, 112,7 mmol) a octan sodný (5,1 g, 62 mmol) ve vodě (180 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté 2 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí io v ledové lázni a současně za použití 1M roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořeěnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě růžové pevné látky (6,41 g).
'H-NMR (400 MHz, CD3C13): S [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (IH, m).
Preparativní postup 18 terc-Butyl-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-8-azabicyklo[3,2,l ]okt-2-en-8-karboxylát
Diisopropylamin lithný (2M v hexanu) (36 ml, 71 mmol) se při -78 °C přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 (13,41 g, 59 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se k ní přikape roztok N-(5-chlor-2-pyridyl)trifluormethansulfonimidu (25,71 g, 65,45 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78 °C a poté nechá zahřát na teplotu místnosti. Výsledný roztok se rozdělí mezi dichlor30 methan a vodu. Oddělí se vrstvy, a organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořeěnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100: 0 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (14,1 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (IH, bs), 1,90-2,10 (3H, bm), 2,25 (IH, bs), 3,00 (IH, m), 4,40 (2H, m), 6,10 (IH, s).
w LRMS:m/z357(MH*)
Preparativní postup 19
8-(terc-Butyl)-3-methyl-8“azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en-3,8-dikarboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (14,1 g, 39,4 mmol), octanu palladnatého (270 mg), trifenylfosfinu (620 mg, 2,37 mmol), triethylaminu (11 ml, 78,9 mmol) a methanolu (60 ml) v Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) se 12 hodin míchá pri teplotě místnosti pod atmosférou oxidu uhelnatého. Výsledný roztok se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se io extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 95 : 5, Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě černého oleje (10,4 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (IH, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (IH, d), 2,15 (IH, m), 2,90 (IH, bm), 3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, bm), 7,10 (IH, s).
LRMS: m/z 535,2 (2MHj
Preparativní postup 20
8-(terc-Butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-exo-karboxylová kyselina
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 19 (10,4g, 38,9 mmol) a Raneyova niklu (4 g) v methanolu (70 ml) se 7 hodin míchá při teplotě místnosti za tlaku vodíku 412,2 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes Celit a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Bílý pevný zbytek se 20 hodin při teplotě místnosti míchá s hydroxidem sodným (1,32 g, 33 mmol), vodou (10 ml) a tetrahydrofuranem (70 ml). Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (3,23 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (lH,m), 4,25(2H,bd).
LRMS: m/z 279,0 (MNaj
Λ 1
Preparativní postup 21
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2, 1 ]oktan-3-onoxim
Směs titulní sloučeniny z preparativní ho postupu 12 (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (5,72 g, 82 mmol) a pyridinu (7,2 ml, 89 mmol) v ethanolu (500 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (18,10 g).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45- 1,56 (lH,m), 1,60- 1,67 (lH,m), 1,96- 2,07 (2H,bm), 2,12 (IH, m), 2,21 (IH, m), 2,57 (IH, m), 2,97 (IH, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (IH, s), 7,21 - 7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH+)
Preparativní postup 22 terc-Buty l-3“endo-(benzylamino)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8~karboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 (10,0 g, 44,4 mol), benzylaminu (4,85 ml, 49,7 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (14,11 g, 66,6 mmol) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti ve směsi ledové kyseliny octové a dichlormethanu (290 ml) (1 : 9), Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bíle pevné látky (7,00 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,42- 1,48 (1 IH, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95 - 3,03 (IH, m), 3,74 (2H, s), 4,03 - 4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (IH, m), 7,26-7,32 (4H,m).
Preparativní postup 23
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-7-onoxim
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (7 g, 30 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (2,31 g, 33 mmol) a pyridinu (3 ml, 37 mmol) v ethanolu (300 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Výsledná směs se přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku ío odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (6,6 g).
is 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,25 (IH, s), 2,3 (lH,s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (3H, s), 3,18 (IH, s), 3,70 (2H,d), 3,78 (2H, d), 7,25 - 7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 247,1 (Mtf)
Preparativní postup 24 terc-Butyl-7-endo-(benzylamino)-3-oxa“9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-9-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzylaminu (5,32 ml, 48,7 mmol), triacetoxyborhydridu sodného (12,9 g, 60,9 mmol) a ledové kyseliny octové (2,5 ml) v dichlormethanu (120 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,45 g).
'H-NMR (400 MHz, CDC1,): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (IH, m), 2,80 (IH, m), 3,58-3,72 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (IH, d), 4,10 (IH, d), 7,18 (lH,m), 7,30 (4H, m).
LRMS: m/z 333,3 (MLT)
Preparativní postup 25
9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonan-7-onoxim
Titulní sloučenina z preparativního postupu 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (2,48 g, 37,7 mmol) a pyridin (3,2 ml, 39 mmol) v ethanolu (140 ml) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vrstvy se oddělí ío a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (6,33 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 2,15 - 2,45 (4H, m), 2,65 (IH, m), 3,1 (IH, d), 3,2 - 3,4 15 (6H, m), 5,1 - 5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0 - 8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH')
Preparativní postup 26
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-exo-amin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 (18,10 g, 79 mmol) v pentanolu (500 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a po částech se k němu přidává sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu dalších 2 hodin, poté v ledové lázni ochladí na 0 °C a přidává se k ní voda, dokud v ní není obsažen žádný vodík. Poté se směs okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití pelet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizují na pH 12 a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,65 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,20- 1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64 35 1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18 - 7,26 (1H, m),
7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+)
Preparativní postup 27 terc-Butyl-3-endo-amino_8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 22 (7,00 g, 22,1 mmol), mravenčanu amonného (7,00 g, 111 mmol) a 20 % hmotn. hydroxidu palladnatého na uhlí (700 mg) v ethanolu (200 ml) se zahřívá na 50 °C až do ukončení vývoje plynu. Reakční směs se poté ochladí a přefiltruje přes Arbocel(R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 :5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MFT)
Preparativní postup 28
9-Benzyl-3-exo-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-y lamin
NH2
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu 26, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (64 %).
'H-NMR (300 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H,m), 3,80- 3,95 (6H,m), 7,20-7,40 (5H,m).
LRMS: m/z 233,1 (MFF)
Preparativní postup 29 terc-Butyl-7-endo-amino-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 24 (2,45 g, 7,7 mmol) a 10% palladia na uhlí (300 mg) v ethylacetátu (40 ml) se 36 hodin při 50 °C hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Ochlazená reakční směs se přefiltruje přes Arbocel(R) a za sníženého tlaku se zní odpaří rozpouštědlo.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu,
cz 300926 B6 methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (1,44 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 3,0 5 (1H, m), 3,60- 3,78 (4H, M), 3,97 (1H, m),4,10 (IH, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH4) io Preparativní postup 30
9-AlIyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-ylexoamin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 25 (5,33 g, 25,1 mmol) v pentanolu (200 ml) se zahřívá ke zpětnému toku, přičemž se kní během 1 hodiny po částech přidá sodík (5,8 g, 251,1 mmol). Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté v ledové lázni ochladí na 0 QC a přidává se k ní voda, dokud v ní již není přítomen žádný plynný vodík. Poté se směs okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití hydroxidu sodného ve for20 mě peciček zalkalizuje na pH 12 a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po lyofílizaci ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého prášku (4,73 g).
‘H-NMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] 1,30- 1,70 (4H, m), 1,90 (2H,m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (IH, m), 5,0 - 5,23 (2H, m), 5,80 (IH, m).
LRMS: m/z 199,1 (MH’)
Preparativní postup 31
Ethyl-exo-3-(2-nítroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (12,7 g, 64,1 mmol), uhličitanu draselného (9,0 g, 65,1 mmol) a l-fluor-2-nitrobenzenu (7,44 ml, 70,5 mmol) v N,N-d imethy 1 formám i du (30 ml) se 2,5 hodiny zahřívá na 150 °C. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Oddělí se fáze a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 100 : 0 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (16,9 g).
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60 - 1,80 (4H, m), 2,13 (4H,m), 4,02 (IH, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (IH, m), 6,86 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,90 (IH, d), 8,16 (lH,m).
LRMS: m/z 320 (MH')
Preparativní postup 32 i o N-£8-Benzy l-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-exo-N-(2-nitrofenyl)amin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 26 (8,47 g), l-fluor-2-nitrobenzen (4,55 ml, 43 mmol) a uhličitan draselný (5,50 g, 40 mmol) v dimethylformamidu se 4,5 hodiny zahřívají na 120 °C. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tla15 ku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zářivě oranžovožluté pevné látky (8,80 g).
*H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,66- 1,80 (4H, m), 1,92- 2,02 (2H, m), 2,08- 2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (IH, m), 6,60 (IH, m), 6,87 (IH, d), 7,20 - 7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (IH, d).
LRMS. m/z 338,5 (MH4)
Preparativní postup 33 terc-Butyl-4-endo-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 (4,69 g, 20,7 mmol), l-fluor-2-nitrobenzenu (3,21 g, 22,7 mrnoí) a uhličitanu draselného (3,2 lg, 23,3 mmol) v N,N-dimethyÍformamidu (75 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zářivě oranžového oleje, který během stání vykrystaluje (7,50 g).
t-t
Cí 300926 B6 'H-NMR. (400 MHz, CDC1,): δ [ppm] 1,48 (9H,s), 1,80- 1,87 (2H,m), 2,00-2,16 (4H,m), 2,16 - 2,41 (2H, m), 3,87 - 3,94 (1H, m), 4,14- 4,39 (2H, m), 6,60 - 6,74 (IH, m), 6,69 - 6,74 (1H, d), 7,39 - 7,45 (1H, m), 8,16 - 8,21 (1 H,d), 8,68 - 8,77 (1H, m).
Preparativní postup 34
N-[( 1 R,5S)-3-Benzyl-3-azabicyklo[3}l ,0]hex-6-yl]-N~(2-nitrofenyl)amin
H
ίο K roztoku (lR,5S)-3-benzyl-3-azabicykIo[3,l,0]hex-6-ylaminu (WO 93/18001) (2,50 g,
13,3 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan sodný (4,59 g, 33,2 mmol) a poté l-fluor-2-nitrobenzen (1,87 g, 13,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při 130 °C. Ochlazená reakční směs se poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3x).
Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití elučního gradientu pentan : ethylacetát 95 : 5 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžově kiystalícké pěny (3,11 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (IH, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (IH, m), 7,19 (IH, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (IH, m), 7,96 (IH, bs), 8,16 (IH, m). LRMS: m/z 309,8 (M+)
Preparativní postup 35
N-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amin
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (63 %) ve formě oranžovožluté pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H,d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,3 0 (1H, m), 7,3 5 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (IH, d), 8,18 (IH, d).
LRMS: m/z 354,1 (MH*)
Preparativní postup 36 terc-Butyl-7-endo-(2-nitroanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-karboxylát
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 29 a l-fluor-2-nitrobenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (99 %) ve formě žlutooranžového oleje.
io 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (IH, m), 4,10 (IH, m), 4,18 (IH, tn), 6,60 (IH, m), 6,80 (IH, d), 7,40 (IH, m), 8,18 (IH, d), 9,22 (IH, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH)
Preparativní postup 37
N-(9-AllyI-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amin
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 32 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 30 a l-fluor-2-nitrobenzenu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (53 %) ve formě žlutooranžového oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11 - 5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (IH, m), 7,0 (IH, d), 7,40 (IH, m), 7,91 (IH, d), 8,15 (lH,d).
LRMS: m/z 320,3 (MH*)
Preparativní postup 38
EthyI-3-exo-(2-aminoanilino)-8-azabÍcyklo[3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 31 (16,9 g, 52,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (2,0 g) v methanolu (50 ml) a ethylacetátu (300 ml) se 15 hodin při teplotě místnosti hydrogenuje
7Π za tlaku vodíku 0,1 MPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes ArboceltR) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavé pevné látky (14,7 g).
'H-NMR (300 MHz, CDCla): δ [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43- 1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,005 2,18 (4H, m), 3,18 - 3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65 - 6,80 (4H,
m).
LRMS: m/z 290 (MH+)
Preparativní postup 39
N*-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-exo-l,2-benzendiamin
is Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 32 (8,80 g, 26 mmol) a 10% palladia na uhlí (1,0 g) v ethylacetátu (300 ml) a methanolu (50 ml) se 3 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 0,1 MPa. Reakční směs se poté přefiltruje přes Arbocel(R) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavě hnědého oleje (14,7 g).
'H-NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67 - 1,76 (2H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52 - 3,67 (3H, m), 6,60- 6,72 (3H, m), 6,78 (lH,m), 7,20 - 7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH+)
Preparativní postup 40
N^endo-(2-Aminofenyl)-N-(8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)amin
Dihydrát chloridu cínatého (25,0 g, 111 mmol) se v pěti stejných 5g dávkách během 25 minut přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 33 (7,50 g, 21,6 mmol) v ethanolu (200 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidává 6M roztok hydroxidu sodného, dokud se nedosáhne zása35 dité reakce. Ke vzniklé směsi se přidá ethylacetát a ethylacetátová směs se přefiltruje přes CeIite(R). Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (3,10 g).
LRMS: m/z 218,3 (MH)
Preparativní postup 41
N-(2-Aminofenyl)-N-(3~benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amin
H
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 34 (1,50 g, 4,85 mmol) se přidá železný prach (2,44 g, 43,6 mmol) a chlorid vápenatý (269 mg, 2,42 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje pres Celite(R) za použití ethanolu pro promytí. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a podrobí azeotropické destilaci s toluenem. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí dichlormethanu, methanolu io a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavě hnědého oleje (751 mg).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,81 (IH, s), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 6,68 (2H, tn), 6,82 (IH, tn), 6,95 (IH, m), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 280,8 (MHj
Preparativní postup 42
N l-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-y lý-l ,2-exo-benzendiamin
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 35 (4 g, 11 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,5 g) v ethylacetátu (60 ml) se 4 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa.
Reakční směs se poté přefiltruje přes Arboceí(ft) a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,87 g).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,17 (IH, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (IH, m), 6,65 (IH, m), 6,70 (IH, m),
6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d).
LRMS: m/z 323,7 & 325,3 (MHj
Preparativní postup 43 terc-Buty l-7-endo-{2-aminoanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-karboxy lát
Λ 1
Za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 42 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 36 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (97 %) ve formě tmavého oleje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (IH, s), 1,85 (2H, d), 5 2,15- 2,32 (2H, m), 3,70- 3,85 (5H, m), 4,00 (IH, bs), 4,10 (IH, bs), 6,62 (2H,m), 6,70 (IH, m), 6,78( IH, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH*)
Preparativní postup 44
N‘-(9-Allyl-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-yl)-l ,2-exo-benzendiamin
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 37 (3,9 g, 12,211 mmol), železného prachu (10 g) a ledové kyseliny octové (10 ml) ve směsi vody a ethanolu v poměru 2 : 1 (150 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se přefiltruje, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se pro20 myjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (3,7 g).
'H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10 - 2,25 (4H, m), 2,45 - 3,20 (3H, bs), 3,20 - 3,45 (6H, m), 5,10 - 5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m).
LRMS: m/z 290,1 (MfT)
Preparativní postup 45
Ethyl-3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 38 (14,7 g, 50,8 mmol) v triethylorthoacetátu (200 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje, který během stání vykrystaluje (15,9 g).
'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,19 - 1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H,m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (IH, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (IH, m), 7,64 (IH, m).
LRMS: m/z 314 (MH*)
Preparativní postup 46 l-(8-Benzyl-8-azabicyklo [3,2, l]okt-3-yl)-exo-2-methy l-l H-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 (17,00 g, 55 mmol) v triethylorthoacetátu (250 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Nadbytek triethylorthoacetátu se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se spolu s 4-toluensulfonovou kyselinou (3,00 g) 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ochlazená směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje io v dichlormethanu a vzniklá suspenze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (18,32 g).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,65 - 1,74 (2H, m), 1,74 - 1,82 (2H, m), 2,14 - 2,28 15 (2H, m), 2,58 - 2,72 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (IH, m), 7,16 - 7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m).
LRMS: m/z 331,9 (MH+)
Preparativní postup 47 l-(3-Benzy 1-3-azabicy klo[3,1,0]hex-6-y l)-2-methy 1-1 H-benzimidazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 41 (751 mg, 2,69 mmol) v acetanhydridu (10 ml) se 18 hodin míchá při 130 °C, ochladí a za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (200 mg).
'H-NMR (300 MHz, CDClj): 8 [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H,m), 3,34 (2H, m), 3,59 (IH, s),
3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m), 7,64 (IH, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH*) . 43 CZ 300926 B6
Preparativní postup 48 terc-Buty l-3-(3-exo-{4-[(methy Isulfony l)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo5 [3,2,1 ]oktan-8-karboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 (l,0g, 3,91 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s N-ethyldiisopropylaminem (815 μί, 4,69 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfát (1,48 g, 4,68 mmol). Výsledný roztok se ίο 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá N-hydroxy-2-{4-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}ethanimidová kyselina (J. Med. Chem., 1993, 36(11), 1529), (1,14 g, 4,69 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (680 μί, 3,91 mmol). Výsledný roztok se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zahřívá na 50 °C, aby se zkoncentroval. Ke zkoncentrovanému roztoku se přidá dioxan (20 ml), Dioxanový roztok se 3 hodiny zahřívá na 120 °C, ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a výsledná směs se zalkalizuje za použití 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,48 g).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H,m), 1,75 (3H,m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (IH, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m).
Preparativní postup 49
9-Benzyl-7-(2-methyl-exo-l H-benzimidazol-l-yl)-3~oxa-7-azabicyklo [3,3,1 Jnonan
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 42 (2,87 g, 8,9 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 20 : 80 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté35 ho oleje (1,47 g).
'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δ [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (IH, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (IH, d), 6,90 (IH, m), 7,23 (IH, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m).
LRMS: m/z 348,1 (MIC)
Preparativní postup 50 terc-Butyl-7-(2-methyl-endo-lH-benzimÍdazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9karboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 43 (1,88 g, 5,6 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (250 ml) a k toluenovému roztoku se přidá 4-toluensulfonová kyselina (300 mg, 1,57 mmol). Reakční smés se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ío poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a ethylacetátová suspenze se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,64 g).
is Nalezeno: C 67,00, H 7,67, N 11,64 %
C20H27N3O3, vypočteno C 67,20, H 7,67, N 11,64 % 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H,s), 2,60 (2H,m), 3,62 - 3,80 (4H, m), 4,12 (IH, m), 4,25 (IH, d), 4,40 (IH, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m).
LRMS: m/z 358,2 (MH‘)
Preparativní postup 51 25
9-Allyl-7-(2-methyl-exo-lH-bertzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,l]nonan
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 44 (3,68 g, 12,21 mmol) v triethylorthoacetátu (20 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek triethylorthoacetátu se odpaří za sníže30 ného tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99,5 : 1 jako eluěního činidla. Produkt se suspenduje v toluenu (80 ml) a ke vzniklé suspenzi se přidá p-toluensulfonová kyselina (katalytická). Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátová roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (t,25 g).
Nalezeno: C 67,81, H 7,44, N 12,86 %
Cl8HMN3S.0,35 H2O, vypočteno C 67,61, H 7,47, N 13,14 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,80- 2,90 (2H, m), 3,30-3,60 (6H, m), 5,10 - 5,40 (2H, m), 5,85 (IH, m), 6,75 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (IH, m), 7,71 (lH,m).
LRMS: m/z 314 (M+H+)
Preparativní postup 52 exo-l-(8-Azabicyklo[3,2,1 ]okt~3-yl)-2-methyl-l H-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 45 (1,3 g, 4,15 mmol) v kyselině chlorovodíkové (6M, 30 ml) se 20 hodin zahřívá na 120 °C. Ochlazená reakční směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (15%) a výsledný roztok se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (620 mg).
'HNMR (300 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,64 - 1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m),4,50 (ÍH, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (IH, m), 7,63 (IH, m).
LRMS: m/z 242 (MH4)
Alternativní postup
Mravenčan amonný (2,82 g, 44,8 mmol) se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 46 (2,84 g, 8,6 mmol) a hydroxidu palladnatému (2,0 g) v ethanolu (60 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes ArbocelíR). Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98:2: 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,74 g).
‘HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,74- 1,87 (4H, m), 1,90- 2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (IH, m), 7,13 - 7,25 (2H, m), 7,52 - 7,57 (IH, m), 7,64 - 7,71 (lH,m).
LRMS: m/z 242,1 (MH4)
Preparativní postup 53
Dihydrochlorid endo-l-(8-azahicyklo[3,2,l]okt-3“yl>-2-methyl-lH-benzimidazolu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (2,0 g, 9,2 mmol) a triethylorthoacetátu (50 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku (150 °C). Ochlazená směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořeČio natým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml 2,25M methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1.05 g).
'HNMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] 2,20- 2,42 (6H,m), 2,71 - 2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21 -4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (IH, m), 7,50 -7,55 (2H, m), 7,68 - 7,74 (IH, m), 7,75 (IH, m).
Preparativní postup 54 endo-l-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-lH-benzimidazol
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 40 (1,10 g, 5,06 mol) ve 30 ml triethylorthoformiátu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se ve 30 ml směsi dioxanu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 : 1) 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Z reakční směsí se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (540 mg).
LRMS: m/z 228 (MET) _ ΛΊ _
Preparativní postup 55 l-(3-Azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl)“2-methyl-lH-benzimidazol
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 47 (200 mg, 0,70 mmol), mravenčanu amonného (1,4 g, 22,2 mmol) a 10% palladia na uhlí (90 mg) v methanolu (10 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes celit, přičemž promytí se provede za použití dalšího methanolu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej. Tento surový produkt se io přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (56 g).
'HNMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (IH, m), 3,18 (2H, d), 15 3,50 (IH, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (IH, m).
LRMS: m/z 214,4 (MH*)
Preparativní postup 56
N—(4—{ [5-exo-(8-Azabicykío[3,2,1J okt-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl} fenyl )methansulfonamid
NHSO2Me
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 48 (1,48 g, 3,20 mmol) ve 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (15 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovítý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a roztok uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 89 : 10: 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (375 mg).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (IH, m), 3,58 (IH, bs), 3,62 (IH, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m).
LRMS: m/z 363,1 (MH*)
Preparativní postup 57
7-(exo-2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan
K titulní sloučenině z preparativního postupu 49 (1,12 g, 3,2 mmol) a hydroxidu palladnatému (0,1 g) v ethanolu (50 ml) se přidá mravenčan amonný (1 g, 15,8 mmol). Výsledná směs se hodiny zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes
Arbocel. Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se přečistí sloupcovou io chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 97 : 3 :0 až 89 : 5 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (651 mg).
Nalezeno: C 67,86, H 7,79, N 15,47 %
Ci5Hi9N2O.0,5 H2O, vypočteno C 67,64, H 7,57, N 15,78 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s),
3,90- 4,00 (4H, m), 5,07 (IH, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (IH, d), 7,70(IH, d).
LRMS: m/z 258,2 (MH*)
Preparativní postup 58
7-endo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3>3,l]nonan
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 50 (1,64 g, 4,59 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (15 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vod30 ným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavé pevné látky (1,08 g).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,20 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (IH, m), 7,75 (IH, m).
LRMS: m/z 258,1 (MH+) _ /10 _
Preparativní postup 59
7-(exo-2-Methyl-l H-benzim idazol-1-y l)-3-thía-9-azabicyklo[3,3,1 jnonan
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (176 mg, 0,192 mmol) a 1,4-bis(dífenyIfosfino)butan (82 mg, 0,192 mmol) se 30 minut míchají v tetrahydrofuranu. Ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 (1,2 g, 3,80 mmol) a 2-merkaptobenzoová kyselina (0,70 g, 4,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok se 16 hodin míchá a poté ío odpaří za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvede15 ná v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky (0,66 g).
1H NMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (IH, m), 7,1 - 7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 274,3 (MlT)
Preparativní postup 60
1 -[(Benzy loxy )karbonyl]-3-azetidinkarboxylová kyselina
Roztok 3-azetidinkarboxylové kyseliny (0,50 g, 4,9 mmol), trimethyIsilylchloridu (1,25 ml, 9,8 mmol) a N-ethyldiisopropy laminu (2,20 ml, 12,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 20 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se k ní benzylchlorformiát (0,92 ml, 6,4 mmol). Výsledná směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se 2M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (1,01 g).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,44 (lH,m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28 - 7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1 (MNH?)
Preparativní postup 61
-(terc-Butoxykarbony l)-3-azetidinkarboxylová kyselina
Diterc-butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) se při 0 °C za míchání přidá k suspenzi 3-azetidinkarboxylové kyseliny (1 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (1,8 g, 13 mmol) ve vodě (18 ml) a dioxanu (18 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 15 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přídavkem IM kyseliny citrónové okyselí na pH 4 ío a extrahuje díchlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,1 g).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (IH, m), 4,14 (4H, m).
LRMS: m/z 200 (MH+)
Preparativní postup 62 terc-Butyl-( 1 S)-3-[exo-3-(2-methyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-y 1]1 -feny lpropy tkarbamát
Triacetoxyborhydrid sodný (395 mg, 1,86 mmol) a ledová kyselina octová (75 mg, 1,25 mmol) se 25 přidají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 (300 mg, 1,24 mmol) a 7 (341 mg, 137 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje díchlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pěny (444 mg).
'HNMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,37 (9H,s), 1,72 (4H,m), 1,88 (IH, m), 1,98-2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (IH, m), 3,45 (IH, m), 4,55 (IH, m), 4,87 (IH, s), 6,50 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (IH, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (lh, m), 7,66 (IH, d).
LRMS: m/z 475 (MH+)
Preparativní postup 63 < I terc-Butyl-( 1 S)-3-[endo-3-(2“methy 1-1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyldo[3,2,1 ]okt-8-y I]1 -fenylpropy lkarbamát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (480 mg, 1,93 mmol) a 53 (600 mg, 1,91 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (600 mg, 2,83 mmol) ve 30 ml směsi ledové kyseliny octové a dichlormethanu v poměru 1 : 9 se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje 6M hydroxidem sodným a poté extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují io a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (900 mg).
LRMS: m/z 475,1 (MH+)
Preparativní postup 64 terc-Butyl-( 1 S)-3-[3-exo-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
NHSO _Me
Podobným postupem, jaký je popsán v preparativním postupu 62, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 56 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu 25 dichlormethan : methanol 99 : 1 až 98 : 2. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (392 mg).
'HNMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, vs), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (lH,m), 3,25 (IH,m), 3,37 (IH, m), 4,00 (2H, s), 7,10 - 7,30 (9H, m).
Preparativní postup 65 terc-ButyI-( I S)-3-[7-(exo-2-methyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-oxa-9-azabicykIo[3,3,1 ]non5 9-y I]-1 -feny lpropy lkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 57 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (90 %).
io
Nalezeno: C 69,10, H 7,91, N 10,47 %
C29H38N4O3.0,8 H2O, vypočteno C 68,95, H 7,90, N 10,37 % 'HNMR (400 MHz, CDCi3): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90- 2,08 (2H, m), 2,62 15 (3H, s), 2,65 - 2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (IH, s), 5,65 (IH, m), 6,15 (IH, d),
7,18 (2H, m), 7,25 - 7,38 (5H, m), 7,42 (IH, d), 7,70 (IH, d).
LRMS: m/z 491,2 (MH+)
Preparativní postup 66 terc-Butyl-( 1 S)-3-[7-(exo-2-methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-3-thia-9-azabicyklo[3,3, l]non9-yl]-1-feny lpropy lkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 59 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (77 %).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, tn), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 30 2,70 - 2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (IH, br s), 6,0 (IH, br s), 6,75 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,40 (5H, m), 7,55 (IH, d), 7,70 (IH, d).
LRMS: m/z 507,1 (ΜΡΓ)
Preparativní postup 67 (lS)-3-[exo-3-(2“Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl5 propylamin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 62 (1,00 g, 2,1 mmol) a trifluoroctové kyseliny (8 ml) v dichlormethanu (20 ml) se 60 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenio uhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x) a spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (600 mg).
'HNMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60- 1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, bm), 15 2,51 (3H, m), 2,54 - 2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (IH, m), 4,52 (IH, m), 7,18 (2H, m),
7,22 - 7,28 (1H, m), 7,31 - 7,41 (4H, m), 7,47 - 7,53 (1H, m), 7,64 - 7,69 (1H, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH*)
Preparativní postup 68 (1 S)-3-[endo-3-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1]—1 -fenylpropylamin
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 63 (900 mg, 1,90 mmol) ve 3 ml směsi dichlormethanu a trifluoroctové kyseliny v poměru 4 : l se 1 hodinu míchá při 40 °C, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (330 mg).
LRMS: m/z 375,2 (MfT)
Preparativní postup 69 (I S}-3-[7-endo-(2-Methy 1-1 H-benzimidazol-1 -y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-y 1]-1 5 feny 1-1 -propanamin
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 58 (500 mg, 1,94 mmol) a 7 (533 mg, 2,13 mmol), triacetoxyborhydrid sodný (618 mg, 2,91 mmol) a ledová kyselina octová (115 ml) v dichlormethanu (10 ml) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ío nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý zbytek ve formě pěny se 1 hodinu míchá v 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (20 ml). Nadbytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhli15 čitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pevné látky (729 mg).
'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [pptn] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s),
2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (IH, t), 4,80 (IH, m),
7,20(2H, m), 7,25 (IH, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (IH, m), 7,78 (IH, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH*)
Preparativní postup 70
Trihydrochlorid (1S )-3-[7-(exo-2-methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]-l -fenyl- 1-propanaminu
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 65 (1,10 g, 2,24 mmol) v 4M kyselině chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchá, načež se z něj odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,30 g).
‘H NMR (400 MHz, DMSO-d,): δ [ppm] 2,45 - 2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (IH, m), 3,83 (IH, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,30 (IH, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (lH,m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (IH, d), 8,80 (2H, bs), 9,10 (IH, d), 12,28 (IH, bs).
LRMS: m/z 391,2 (MH*)
Preparativní postup 71
Benzy I-3-[({( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol~l-yl)-8-azabÍcyklo[3,2,l ]okt—8— 5 yl]-l~fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinkarboxylát
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 50 (136 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmidu (136 mg, 0,71 mmol), N-ethyldiisopropylaminu (108 μί, 0,62 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (88 mg, 0,65 mmol) v dichlorio methanu (5 ml) se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 (222 mg,
0,59 mmol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (279 mg).
Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,62- 1,72 (2H, bm), 1,76 (2H, m), 1,94 - 2,18 (4H, m),
2,44- 2,58 (3H,m), 2,58- 2,68 (4H, m), 3,21- 3,32 (IH, m), 3,44 (2H, m), 4,08- 4,17 20 (2H, bm), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08 - 7,24 (3 H, m), 7,28 - 7,41 (9H, m),
7,46 - 7,54 (IH, m), 7,63 - 7,72 (IH, m).
LRMS: m/z 592,6 (MH*)
Preparativní postup 72 terc-Butyl-l-[({(lS)-3-exo-[3-(2-methyl-lH-benzÍtnidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]cyklopentylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 71 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 a l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]cyklopentankarboxylové kyseliny (J. Med. Chem. 14, 1971, 904) (61 mg, 0,27 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (85 %).
'HNMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,42 (9H,s), 1,54- 1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20- 2,37 (2H,bm), 2,37- 2,64 (7H,m), 3,41 (2H,bs), 4,52 (IH,m), 4,77 (IH, bm), 5,16 (IH, m), 7,14- 7,22 (2H, m), 7,30- 7,38 (4H, m), 7,42 -7,58 (2H, bm), 7,63 - 7,71 (IH, m).
s LRMS: m/z 586,1 (MH*)
Preparativní postup 73 terc-Buty 1-(1 S)-3-endo-[3-( 1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 7 (592 mg, 2,37 mmol) a 54 (540 mg, 2,37 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (750 mg, 3,54 mmol) ve 25 ml směsi ledové kyseis liny octové a dichlormethanu v poměru 1 : 9 se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku uhličitanu sodného a suspenze se extrahuje díchlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (750 mg).
'HNMR (400 MHz, CDClj): 8 [ppm] 1,35- 1,48 (9H,m), 1,60- 1,71 (2H,m), 1,87- 2,16 (6H, m), 2,29- 2,37 (2H, m), 2,69- 2,81 (2H, m), 3,32- 3,39 (IH, m), 3,42- 3,47 (lH,m),
3,68 - 3,76 (IH, m), 4,69- 4,82 (IH, m), 4,82 - 4,95 (IH, m), 6,63 - 6,73 (IH, m), 7,23 - 7,39 (7H, m), 7,39- 7,53 (IH, m), 7,77- 7,82 (IH, m), 8,05 (IH, s).
Preparativní postup 74 terc-Buty l-3-[({(lS)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-lfemylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 73 (750 mg, 1,63 mmol) ve směsi dichlor35 methanu a trifluoroctové kyseliny v poměru 4 : 1 (20 ml) se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x), Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku,
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu,
methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98:2: 0,25 jako eluěního činidla. Získá se produkt ve formě pěny (480 mg).
Směs tohoto intermediámího aminu (480 mg, 1,33 mmol), titulní sloučeniny z preparativního postupu 61 (250 mg, 1,33 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (280 mg, 1,46 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za snížení tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako eluěního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (730 mg).
'HNMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,42 (9H,s), 1,60- 1,69 (2H,m), 1,96-2,10 (6H,m),
2,29 - 2,35 (2H, m), 2,55 - 2,74 (2H, m), 3,13 - 3,26 (1H, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 4,02 - 4,18 (4H,m), 4,66- 4,76 (lH,m), 5,19- 5,26 (lH,m), 7,00- 7,13 (IH, bs), 7,23- 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,45 (3H, m), 7,77 - 7,82 (IH, m), 8,06 (IH, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH*)
Preparativní postup 75
N-{8-Benzyl-8-azabícyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluorfenyl)propanamid
K 4-fluorfenyloctové kyselině (1,42 g, 9,2 mmol), N-ethyldiisopropylaminu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,77 g, 9,2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,41 g, 9,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 26 (2,0 g, 9,2 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě míst30 nosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (30 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x), Spojené organické extrakty se promyji vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluěního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95,5 : 4 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,04 g).
'HNMR (400 MHz, CDC1.,): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (IH, m), 7,00 (2H, m), 7,15 - 7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353,1 (MH*)
Preparativní postup 76 terc-Butyl-3-endo-{[2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-8-karboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 75, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 a 4-fluorfenyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (86 %) ve formě bílé pevné látky.
ío lH NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,10- 1,30 (2H,m), 1,38- 1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H,m), 5,70 (IH, m), 7,10 (IH, m), 7,20-7,30 (3H,m).
LRMS: m/z 385,3 (MNa+)
Preparativní postup 77
N-(8-Azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluorfenyl)propanamid
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 75 (2,69 g, 7,63 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,5 g) v ethylacetátu (3θ ml) se 48 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 50 °C. Reakční směs se přefiltruje přes ArboceltR) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,96 g).
*H NMR (300 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 2,20 (5H, m), 3,55 (2H,s), 4,15 (IH, m), 5,20 (IH, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m).
LRMS: m/z 263,1 (MH+)
Preparativní postup 78
Hydrochlorid N-{8-azabicyklo[3,2, l ]okt-3-yl)-3-endo-{4-fluorfenyl)propanamidu
HCI Hn
HN ra ťrt
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 76 (2,04 g, 5,62 mmol) v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml) se míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,55 g).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (IH, m), 3,85 (2H, bs), 7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d), 8,85 (lH,bs), 9,1 (IH, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH4)
Preparativní postup 79 terc-Buty l-(1 S)-3-(3-endo-{ [2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt—8—y 1)— 1— fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 64, se z titulních sloučenin z preparativního postupu 7 a 78 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (68 %).
Ή NMR (400 MHz, CDC1,): δ [ppm] 1,0 - 2,0 (18H, m), 2,10 - 2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (IH, s),3,50(IH, s), 4,15 (IH, q), 4,77(IH, bs), 5,53 (IH, d), 7,04 (2H, m), 7,2- 7,4 (7H, m). LRMS: m/z 496,9 (MH4)
Preparativní postup 80
Hydrochlorid N- {8-[(3S)-3-exo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt—3—yl} -3—(4— fluorfenyl)propanamidu
Směs titulních sloučenin z preparativního postupu 77 (1,96 g, 7,47 mmol) a 7 (2,9 g, 9,58 mmol), triacetoxyborhydridu sodného (2,37 g, 11,2 mmol) a ledové kyseliny octové (0,5 ml) v dichlormethanu (30 ml) se 16 hodin míchá pri teplotě místnosti. Reakční směs se za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Fáze se oddělí a vodná vrstva se extra35 huje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 ; 2 až 95 : 5. Získá se 2,49 g bílé pevné látky.
CZ 300926 Bó
Tento meziprodukt se při teplotě místnosti míchá ve 4M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,26 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98 - 2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 (IH, m), 3,08 (IH, m), 3,80 - 4,02 (3H, m), 4,40 (IH, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, m), 8,25 (m, IH), 8,80 (2H, bs), 10,75 (IH, bs).
LRMS: m/z 396,1 (MH4)
Preparativní postup 81
Hydrochlorid N-{8-[(3S}-3-endo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl}-3-(4-
Způsobem popsaným v preparativním postupu 79 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krémově zbarvené pevné látky (v kvantitativním výtěžku).
LRMS: m/z 396,1 (MH4)
Preparativní postup 82
-(Acetylamino)cyklopentankarboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Bull. Soc. Chim. Fr. 1965,2942.
Preparativní postup 83
-Benzy 1-3-pyrrolidinkarboxy lová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v J. Org. Chem., 1968, 33, 3637.
AI
Preparativní postup 84
8~Benzyl-N-(4-fluor-2-nitrofenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-exo~amin
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluomitrobenzenu (5,41 g, 34,0 mmol) a uhličitanu draselného (13,4 g, 0,97 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se 12 hodin zahřívá na 100 °C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje vodou a vodným roztokem io chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98:2:0 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (7,6 g).
‘H NMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,74 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,15 (2H, m), 3,34 (2H, s),
3,60 (2H, s), 3,8 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,18 - 7,42 (6H, m), 7,86 (2H, m).
LRMS: m/z 356,4 (MH*)
Preparativní postup 85
-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt—3—y l)-4-fl uor-1,2-^xobenzendiamin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 84 (7,6 g, 21,41 mmol) a 5% palladium na uhlí (0,8 g) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) se 24 hodin míchá za tlaku vodíku
0,1 MPa při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje přes arbocel a za sníženého tlaku se zní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě tmavoěerveného oleje (6,0 g).
'HNMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,38- 1,76 (5H,m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H,m), 3,26 (2H, s), 3,36 - 3,70 (5H, tn), 6,40 (2H, tn), 6,60 (1H, m), 7,18 - 7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 326,6 (MH*)
Preparativní postup 86 l-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt-3-yl}-exo-5-fluor-l H-benzimidazol 40
Titulní sloučeniny z preparativního postupu 85 (3,0 g, 9,22 mmol) v tri ethyl orthoformiátu (20 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Nadbytek triethylorthoformiátu se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se vyjme do toluenu (80 ml). Toluenový roztok se 3 hodin zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytické p-toluensulfonové kyseliny. Výsledná směs se zkoncent45 ruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky (1,91 g).
'HNMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,8 (2H, q), 1,98 (2H, m), 2,20- 2,36 (4H, m), 3,40 so (2H, s), 3,63 (2H, s),4,56(IH, m), 7,03 (IH, m), 7,20-7,50(6H, m), 8,03 (IH, s).
LRMS: m/z 336,3 (MH*)
Preparativní postup 87 l-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yÍ)-exo-5-fluor-lH-benzimidazol
Titulní sloučenina z preparativního postupu 86 (1,91 g, 5,71 mmol) v ethanolu (80 ml) se smísí s mravenčanem amonným (2,75 g, 43,6 mmol) a 20% hydroxidem palladnatým na uhlí (500 mg). Reakční směs se 5 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes arbocel. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu io (100 ml) a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě červeného oleje (1,23 g).
'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,77- 2,30 (9H,m), 3,72 (2H, s), 4,52 (lH,m), 7,02 is (IH, m), 7,35 (IH, m), 7,44 (IH, dd), 7,98 (IH, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH*)
Preparativní postup 88 terc-Butyl-(lS)-3-[3-exo-(5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-lfenylpropy lkarbamát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 88 (1,23 g, 5,03 mmol) se míchá v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (1,25 g, 5,025 mmol), triacetoxyborhydrid sodný (1,60 g, 7,55 mmol) a ledová kyselina octová (0,30 ml). Vzniklý roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x) a spojené orga30 nické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se 1,505 g světle růžové pevné látky.
‘HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20- 1,47 (10H, m), 1,62 - 1,88 (3H, m), 1,90-2,18 (5H, m), 2,20 - 2,46 (4H, m), 3,38 (IH, s), 3,60 (IH, s), 4,52 (IH, m), 4,90 (IH, m), 7,0 (2H, m), 7,20 - 7,50 (5H, m), 7,55 (IH, d), 8,0 (IH, s).
LRMS: m/z 479,0 (MH+)
Preparativní postup 89 terc-Butyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(5“fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-845 yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinkarboxylát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 88 (1,505 g, 3,15 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Nadbytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Krémově zbarvený pevný zbytek se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 61 (0,695 g, 3,46 mmol), diisopropylethylaminu (2,2 ml, 12,6 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,663 g, 3,446 mmol) a hydrátu 1-hydroxy benzotriazolu (0,467 g, 3,46 mmol) v dichlormethanu (20 mí). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje
10% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu
Í.1 za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99: 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (1,182 g).
'HNMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,4 (10H, m), 1,8 (2H, m), 1,92 - 2,30 (9H, m), 2,48 5 (lH,m), 3,15 (IH, m), 3,42 (2H, m), 3,96 - 4,20 (4H, m), 4,55 (IH, m), 5,20 (IH, q), 7,02 (1H, m), 7,10 - 7,40 (6H, m), 7,54 (1H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 489,2 (MH*)
Příklad 1
Dihydrochlorid N-{3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzÍmidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
Titulní sloučenina z preparativního postupu 52 (0,20 g, 0,829 mmol) a preparativního postupu 3 (0,174 g, 0,753 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 24 hodin míchají s triacetoxyborhydridem sodným (0,240 g, 1,13 mmol) a kyselinou octovou (0,05 ml, 8,33 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá 10% roztok uhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla, poté rozpustí v diethyletheru nasyceném chlorovodíkem. Po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v nadpisu (127 mg).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H,m), 1,85- 2,23 (10H,m), 2,25-2,40 (2H,m), 2,50 - 2,58 (2H,m), 2,65 (3H,s), 3,08 (IH, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (IH, m), 5,20 (IH, m), 6,85 (IH, d), 7,22 (2H, m), 7,28 -7,40(5H, m), 7,52 (IH, m), 7,68(IH, m).
LRMS: m/z 457,6 (MH*)
Příklad 2
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benznnidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-&-yl]-l_fenyl5 propyl} cy klobutankarboxamid
Chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (224 mg, 1,89 mmol) se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 67 (646 mg, 1,72 mmol) a triethylaminu (505 μί, 3,62 mol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další triio ethylamin (500 μί, 3,62 mmol) a chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (104 mg, 0,876 mmol).
K výsledné směsi se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x), Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,5 až
95 :4 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (196 mg).
Nalezeno: C73,91, H 8,08, N 11,82 %
C29H36N4O.l H2O, vypočteno C 73,39, H 8,07, N 11,80 % 'HNMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 1,60- 1,80 (4H,m), 1,90- 2,20 (9H,m), 2,25-2,40 (3H, m), 2,50- 2,58 (2H, m), 2,55 - 2,65 (4H, m), 3,08 (IH, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (IH, m),
5,20 (1H, m), 6,80 (IH, d), 7,18-7,40 (6H, m), 7,50 (IH, tn), 7,65 (IH, m).
LRMS: m/z 457,2 (MH) [<x]D -40,0° (c = 0,10, CH2C12)
Příklad 3
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-Methyl-l H-benzimidazol_l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y l]-lfenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 68 (565 mg, 1,51 mmol), chlorid cyklobutankarboxylové kyseliny (207 μΙ, 1,81 mmol) a triethylamin (464 μΙ, 3,32 mmol) se 18 hodin při teplotě místnosti míchají v dichlormethanu (15 ml). Reakční směs se zředí vodou a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 1,5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (260 mg).
Nalezeno: C 74,13, H 7,97, N 11,97% io C29H36N4O.0,7 H2O, vypočteno C 74,23, H 8,03, N 11,94 % 'HNMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 1,70 (2H, m), 1,82- 2,00 (3H, m), 2,10-2,20 (4H,m), 2,22-2,35 (4H, m), 2,47 (5H, m), 2,60 (3H, s), 3,00 (IH, m), 3,40 (2H, bs), 4,75 (IH, m), 5,15 (IH, m), 6,30 (IH, d), 7,18 (2H, m), 7,20- 7,30 (6H, m), 7,62 (1H. m).
LRMS: m/z 457,4 (MHf)
Příklad 4
N~{(lS)-3-[3-exo-(2-Methyl-lH-benzinudazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l ]okt—8—yl]—l—fenylpropy 1} tetrahydro-2H-pyran-4_karboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 67 (86 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k tetrahydropyran-4-karboxylové kyselině (30 mg, 0,23 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethy laminopropyl)-3-ethy lkarbodiimidu (53 mg, 0,28 mmol), N-d i i sopropy lethy laminu (44 μΐ, 0,25 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (34 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou a vod30 ným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98:2: 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (48 mg).
Nalezeno; C 70,59, H, 7,83, N 10,94 %
C30H38N4O2.l,3 H2O, vypočteno C 70,64, H 8,02, N 10,98 %
Ή NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71-1,92 (6H, m), 1,96 - 2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46 - 2,68 (7H, m), 3,39 - 3,50 (4H,m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (IH, m),
6,79 (1H, m), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,23 - 7,30 (IH, m), 7,30 - 7,40 (4H, m), 7,42 - 7,54 (1H, m),
7,62 - 7,72 (lH,m).
LRMS: m/z 487,3 (MHT)
Teplota tání [°C] 95 až 96
Příklady 5 až 15
Sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
uvedené v následující tabulce se vyrobí z titulní sloučeniny z preparativního postupu 67 a odpoví dajících kyselin podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4.
£1 to to te
CN
ΤΓ
J
Ή
4J «
Ή μ
ω u
N td
O
Sí?
I ><u
U Λί > >N
CC g s' rf O 2.I § Ř P >
T °
ÍS tD _> _Λ· (o ¢51 o £ r** n
o n
N* 00^ v- x CN TJ· ’Ν1
v* (0_ h- cn t E
r—, *N x‘
E o. ΤΓ of Í2.
CL <—wto
X to
CN r- <N
CD
O ^4
E
CN _ - X *· E
E .a x
o
CN tn
V“ v
Ν’
V tn xi
N <>
X (ó I *> O) OJ o « o ~ K 3; w co X
2. E ^4 t co ?
ot z
E E xi
-v’ 1
X X ~ ω 5 c\ íc «’ <6 § ~ co tn E ? ε É ' t’ ÓO ± Š tn -
p <U o ” - v Ϊ8
a u co co* E CN (θ'
rH td Z 1- z X 3^ E X 5 r-~
>u o
ss Ř fe = θ' _<y O z τ « O w.
<'O:
X
... X ξΣ ' 9? °
O -?
E
o.
o.
to
2>
O
O
O
IN ω
o o v- 3^
Z x ω ξ βο. Z b- -r
O
CN (N to >
X cn rr co tn CN -O
3'*
CN oh
ΤΓ co x ε » X
Z “
CN* CO ώ
O) ‘ >. (O <“ in_ CN £ E o X CN
I
-fenylpropyljcyklo- S'2° <1H· m)· 7·12^23 (2Η· m)· 7.23-7,30 (1H, m). 7,30pentankarboxanid 7-41 (4H' m)' 7'51'7'δ0 <1 H' m)· 7-62'7'70 (1H' m>' 7'82 (1H,d).
LRMS: m/z 487.2 (MH*)
Teplota táni: [°C]: 90-91
£.Ω
QO
± rt^ E rt x' v* O
rt X rt~ fs? 1 rt
to rt rt^ rt
rt V> -Q in~ h-
OT OT
O 2 kJ rt ° p- Cu * >>
E
CL
Ol rt X rt rt to o? v x rt _? E O . Έ a x jl o to _ <0 X rt T~
Η E x
— ta rt í?
E « rt r-O rt -£ OT ±
S* o o z £
s £
o o
CM OT k rt
K. Ό x x SJ. S
X brt £ X b«
OT rt
OT o
x . rt
TM 'Š
sc o 0! N <U rt rt r- w, t— rt ÍD^ rt X *- t rt O b> b-_ _J ? tď u 0 r-l
Η rt M- (λ
Cfl z í 10 CÍ rt rt' e X rt « H
O rt x'
OT x— rt t0 υ
’. >0 r O 1 >1 >
rt o
O iT o
* o
rt
X rt b(0 rt rt rt
I
Γcr cí s
rt
r. s
E TS S
CO CO , .
2» rt* O ώ Q O O rt N
X E g č •9T cc
X
X o
rt
Ώ
X rt '^ť· rt is.
E E
É Š s s 't ιγ <N c rt rt £ í X g
rt n| CF |γ
X ? G. ie o x
ε c 5
G. io
-yl)-l-íenylpropyl}- 7,40 (2H, m), 7,43-7,54 (2H. m). 7,64-7,72 (1H. m) propinanid LRMS: m/z 485,3 (MH*)
ΪΪ——-— 93 Nalezeno. c. 71,06; H. 7,66; N. 11,08%
N-{(lS)-3-(3-exo-(2- C»HMN4O2;1H2O Vypoč:C, 70,99: H. 7,81;
-methyl-lB-beniini- 11,42%
“JI
-í-1
Příklad 16 l-Amino-N-{( 1 S)-3-exo-[3 -(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8— yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 72 (135 mg, 0,23 mmol) a trifluoroctová kyselina (2 ml) v dichlormethanu (5 ml) se 16 hodin míchají. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozloží nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Tento vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle hnědý pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98 : 2,0 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (96 mg).
Nalezeno: C 71,87, H 8,26, N 14,03 %
C30H39NsO.O,9 H2O, vypočteno C 71,80, H 8,19, N 13,95 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,27- 1,89 (11H, m), 1,89-2,18 (5H,m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41 - 2,53 (2H, m), 2,55 - 2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 a Α,ΤΙ (IH, 2 x m),
5,06-5,18 (IH, m), 7,12- 7,22 (2H, m), 7,22- 7,33 (IH, m), 7,33 - 7,39 (4H, m), 7,52- 7,59 (IH, m), 7,63 - 7,71 (IH, m), 8,24 a 8,43 (IH, 2 x m).
LRMS: m/z 486,9 (MH*)
Příklady 17 a 18 l-Acetyl-N-{( 1 S)~3-[3-endo-(2-methyI-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt—8— yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
a
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2)l]okt-8-yl]-lfeny Ipropy 1} acetamid
Hydrochlorid í-(3-dimethylaminopropyl)-3-cthylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) se přidá 5 k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 68 (150 mg, 0,40 mmol) a l-acetyl-3azetidinkarboxylové kyseliny (69 mg, 0,48 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se hodiny míchá a výsledný roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethyíacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, io Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (příklad 17) ve formě bílé pěny (75 mg):
Nalezeno: C 67,96, H 7,44, N 13,09 %
C30H37N3O2.l,5 H2O, vypočteno C 68,18, H 7,67, N 13,25 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,68- 1,80 (2H,m), 1,87 (3H,s), 1,92- 2,31 (8H,m), 2,40- 2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (IH, m), 3,36- 3,47 (2H, m), 4,00 - 4,22 (3H, m), 4,37 -4,46 (IH, m), 4,68 - 4,80 (IH, m), 5,20 (IH, m), 6,13 (IH, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (lH,m).
LRMS: m/z 500,4 (ΜΗ*) a sloučenina uvedená v nadpisu (příklad 18) (20 mg):
'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,71 - 1,84 (2H, m), 1,96 - 2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40 - 2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38 - 3,42 (2H, m), 4,72 (IH, m), 5,19 (IH, m), 6,34 (1H, d), 7,14 - 7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 417,2 (MH*)
Tí
Příklad 19
N- {(1 S)-3-[6-<2-Methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-l-fenyl-
Titulní sloučeniny z preparativního postupu 55 (0,056 g, 262 mmol) a preparativního postupu 8 (0,091 g, 0,394 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti 4 hodiny míchají striacetoxyborhydridem sodným (0,083 g, 0,394 mmol) a kyselinou octovou (0,015 ml, 0,262 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Ke vzniklé směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odpaří rozpouštědlo. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97,5 : 2,5 : 0,25 jako elučního činidla, poté rozpustí ve směsi acetonitrilu a vody a lyofilizuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (50 mg).
Nalezeno: C 73,35, H 7,65, N 12,51 %
C27H32N4O.0,75 H2O, vypočteno C 73,36, H 7,64, N 12,67 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,80- 2,20 (8H,m), 2,20- 2,36 (2H,m), 2,40- 2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,00 (IH, m), 3,37- 3,42 (3H, m), 5,06 (IH, m), 6,20 (IH, m), 7,18 - 7,38 (7H, m), 7,40 (IH, m), 7,64 (IH, m).
LRMS: m/z 429,4 (MH*) [a]D-39,4° (c = 0,10, CH3OH)
Příklad 20
Trifluoracetát l-cyklopropyl~N-{(l S)-3-[3-exo-<3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-l ,2,4oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamidu
Titulní sloučenina z preparativního postupu 64 (392 mg, 6,58 mmol) a 4M kyselina chlorovodí35 ková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloriCZ 300926 B6 du sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Bezbarvý olejovítý zbytek (150 mg, 0,302 mmol), cyklopropanoctová kyselina (36 mg, 0,363 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (70 mg, 0,363 mmol) vdichlormethanu (5 ml) se 16 hodin míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zalkalizuje
10% vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 ; 2 až 96 : 4 a poté preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za použití elučního gradientu 0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě : acetoío nitril 90 : 10 až 10 : 90. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (44 mg).
Nalezeno: C 55,09, H 5,77, N 9,43 %
C31H39N5O4S.1,5 H2O.l CF3CO2H, vypočteno C 55,14, H 6,03, N 9,74 % 'HNMR (400 MHz, CDCI,): 5 [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (IH, m), 1,62 (2H, m), 1,70 - 2,10 (1 IH, bm), 2,18 (2H, d), 2,40 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,40 (IH, bs), 4,00 (1H, s), 5,20 (1H, m), 7,10 - 7,30 (9H, m), 8,40 (1H, bs).
LRMS: m/z 578,3 (MH)
Příklad 21
N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-Methyl-1 H-benzimidazol-1 -y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]1 -feny lpropyí} cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (57 mg, 0,48 mmol) a N-diisopropy lethy 130 aminu (313 μί, 1,8 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (43,2 mg).
Nalezeno: C 71,32, H 7,74, N 11,31 %
C29H36N4O2.1 H2O, vypočteno C 70,99, H 7,81, N 11,42 % 'HNMR (400 MHz, CDCI,): δ [ppm] l,75(2H,m), l,90(lH,m), l,95-2,10(3H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65 - 2,78 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, d), 3,02 (1H, m),
3,95 (3H, m), 4,02 (IH, t), 5,28 (IH, m), 5,62 (IH, m), 6,50 (IH, d), 7,18 (2H, m), 7,30- 7,40 (6H, m), 7,70( IH, d).
LRMS: m/z 473,2 (MH) [a]o-31,5° (c = 0,54, MeOH) m
Příklad 22
2-Cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol- 1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo5 [3,3,1 ]non-9-yl]-l -feny lpropy 1} acetamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (48 mg, 0,48 mmol), N-diisopropy lethy laminu (312 μί, 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) to a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan ; methanol 98 :2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (109 mg).
Nalezeno: C 71,52, H 7,81, N 11,41 %
C29H36N4O4.0,8 H2O, vypočteno C 71,52, H 7,78, N 11,50 % 'H NMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,6 (2H, m), 1,00 (IH, m), 1,75 (2H, dd),
1.95 - 2,10 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,65 - 2,90 (5H, m), 2,95 (IH, s), 3,92 (2H, m),
3.95 (lH,s), 4,00 (IH, t), 5,30 (IH, tn), 5,62 (lH,m), 6,62 (lH.d), 7,15 (2H,m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,65 (IH, d).
LRMS: m/z 473,3 (MH*) [a]D-29° (c = l,MeOH)
Příklad 23
3,3,3-Trifluor-N-{( 1 S)~3-[7-exo-(2-methyl~l H-benzi m idazol- 1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-y 1]-1 -feny lpropyl} propanamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k 3,3,3-trifluorpropionové kyselině (62 mg, 0,48 mmol), N-diisopropylethylaminu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu díchlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (146 mg).
io
Nalezeno: C 63,14, H 6,33, N 10,89 %
C27H31N4F3O2.0,7 H2O, vypočteno C 63,19, H 6,36, N 10,92 % 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75 (2H,m), 2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,64- 2,80 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, s), 3,10 (2H, m), 3,95 (3H, m), 4,05 (IH, m), 5,35 (IH, m), 5,62 (IH, m), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,70 (IH, d).
LRMS: m/z 501,1 (MFT) [a]D-30° (c = 1, MeOH)
Příklad 24
N-{( 1 S)-3-[7-endo-(2-MethyH H-benzimidazol-l -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3, l ]non-9yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (57 μΐ, 0,61 mmol), N-diisopropylethyl30 aminu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zalkalízuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu díchlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (133 mg).
Nalezeno: C 71,67, H 7,79, N 11,46 %
C29H36N4O2.0,7 H2O, vypočteno C 71,78, H 7,77, N 11,55 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,85 (IH, m), 1,95 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,58 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,00 (3H, m), 3,45 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,85 (IH, m), 5,20 (IH, d), 5,82 (IH, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,70 (IH, m), 7,79 (IH, m).
LRMS: m/z 473,7 (MH+) [a]D-W° (c = 2, MeOH)
Příklad 25
2-Cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[7-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1 -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1] non-9-y 1]-1 -feny Ipropy 1} acetamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (58 μΐ, 0,61 mmol), N-diisopropylethylaminu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodnmidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlormethanu (2,5 ml), is Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografu na silikagelu za použití eluěního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 96 : 4.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (209 mg).
Nalezeno: C 71,37, H 7,81, N 11,44 %
C29H36N4O2.1 H2O, vypočteno C 70,99, H 7,81, N 11,42 %
Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 0,2 (2H, m), 0,6 (2H, m), 0,95 (IH, m), 2,02 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,95 (IH, d), 3,05 (IH, d), 3,42 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,90 (IH, m), 5,27 (IH, m), 6,22 (IH, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,68 (IH, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 474,4 (MH+) [αΙο^Ο’^ 2, MeOH)
Příklad 26
N-{(lS)-3-[7-exo-(2-Methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]1 -feny Ipropy 1} cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 66 (0,936 g, 1,85 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchají. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří nadbytek rozpouštědla a pevný krémově zbarvený zbytek se přidá ke cyklobutankarboxylové kyselině (0,2 ml, 2,03 mmol), N-diisopropylethylaminu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3io dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (390 mg, 2,03 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (275 mg, 2,03 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethy 1acetátový roztok se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí is sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (656 mg).
Nalezeno: C 69,84, H 7,45, N 11,17 %
C29H36N4OS.O,6 H2O, vypočteno C 69,77, H 7,51, N 11,22 % 'H NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,80 - 2,50 (12H, m), 2,63 (3H, s), 2,70 - 2,95 (4H, m),
3,05 (IH, m), 3,20- 3,50 (4H, m), 5,25 (IH, d), 6,35 (IH, d), 6,70 (IH, ra), 7,0- 7,4 (7H, m),
7,45 (IH, m), 7,70 (IH, m).
LRMS: m/z 489,2 (MH) [a]D-31,5° (c=l,MeOH)
Příklad 27
2-Cyklopropy l-N-[( 1 S)-3-(3-endo-{ [2-(4-fluorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8-yl)-l“fenylpropyl]acetamid
o
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (0,2 g, 0,42 mmol) se přidá k cyklopropanoctové kyselině (51 mg, 0,52 mmol), N-diisopropylethylaminu (0,26 ml, 1,47 mmol), hydrochloridu 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (82 mg, 0,42 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (66 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol 98 : 2 až 97 : 3. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (40 mg).
io Nalezeno: C 70,73, H 7,54, N 8,47 %
C29H36FN3O2.0,8 H2O, vypočteno C 70,79, H 7,54, N 8,54 % 'HNMR(400 MHz, CDCb): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1.0(IH, m), 1,20 (2H,m), 1,5 (2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,2 - 2,4 (2H, m), 3,1 (IH, s), 3,25 (1 H,s), 3,55 (2H, s), 4,1 (IH, m), 5,1 (IH, m), 5,7 (IH, d), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (7H, m), 7,8 (IH, d).
LRMS: m/z 478,4 (MH*) [<x]D -36,0° (c= 1,0, MeOH)
Příklad 28
N-[(l S)—3—(3—{ [3-endo-(4-Fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1)— 1— fenylpropyljcyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (0,3 g, 0,640 mmol) se přidá k chloridu cyklobutankarboxylové kyseliny (0,084 ml, 0,735 mmol) a N-diisopropylethylaminu (0,38 ml, 2,18 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá pri teplotě místnosti a zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95 : 5 : 0,4. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve for35 mě bílého prášku (80 mg).
Nalezeno: C 70,40, H 7,61, N 8,12 %
C29H3ÓFN3O2.1 H2O, vypočteno C 70,28, H 7,73, N 8,48 %
Ή NMR (400 MHz, CDCb): δ [ppm] 1,20 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,75 - 2,40 (14H, m), 3,0 (IH,q), 3,15 (lH,s), 3,25 (IH,s), 3,65 (2H,s), 4,10 (lH,m), 5,10 (IH, m), 5,7 (lH,m), 7,10 (2H, m), 7,15 - 7,3 (7H, m), 8,9 (IH, s).
LRMS: m/z 478,0 (MH+) [a]D^6,4° (c= 1,0, MeOH)
Příklad 29
N-[( 1 S)-343-{[3-exo4^Fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl)-lfenylpropyl]cyklobutankarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 28, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklobutankarboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (30 %).
Nalezeno. C 71,36, H 7,64, N 8,54 %
C29H36N3O2.0,6 H2O, vypočteno C 71,31, H 7,68, N 8,60 % 'H NMR (400 MHz, CDCIj): δ [ppm] 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 - 2,35 (14H, m), 2,90 (IH, m), 3,20 (IH, s), 3,25 (IH, s), 3,50 (2H, s), 4,10 (IH, m), 5,10 (2H, m), 7,05 (2H, m), is 7,18-7,30 (8H,m), 7,50 (lH,d).
LRMS: m/z 478,5 (MH) [a]D-20° (c = 0,4, MeOH)
Příklad 30
2-Cyklopropyl-N-[( 1 S)-3-(3-exo-{ [24441uorfenyl)acetyl]amino}-&-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8— yl)-l-fenylpropyí]acetamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 27, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklopropanoctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (20 %).
Nalezeno: C 71,06, H 7,67, N 8,48 %
C29H36FN3O2.0,7 H2O, vypočteno C 71,05, H 7,69, N 8,57 % 'HNMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 0,15 (2H,m), 0,58 (2H,m), 0,95 (IH, m), 1,25- 1,40 (2H,m), 1,70 (2H, m), 1,75- 1,98 (7H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,20 (2H, d), 3,45 (2H, s), 4,10 (IH, m), 5,10 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,15 - 7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 477,9 (MH*) [a]D-30° (c = 0,4, MeOH)
Příklad 31
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l ]okt—8—y 1]— 1- feny Ipropy 1 }-3-azetidinkarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 52 (Alternativní postup), se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 71 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého skla (64%).
Nalezeno: C 68,29, H 7,64, N 14,01 %
C28H35N50.2 H2O, vypočteno C 68,13, H 7,96, N 14,19 % 'HNMR (400 MHz, CDCh): δ [ppm] 1,56 - 1,91 (5H,m), 1,97 - 2,20 (4H,m), 2,44- 2,71 (7H, m), 3,31 - 3,54 (3H, m), 3,68- 3,80 (2H, m), 3,84 - 3,96 (2H, m), 4,44-4,61 (IH, m),
5,15 - 5,28 (IH, m), 7,12 - 7,41 (7H, m), 7,44 - 7,57 (1H, m), 7,61 - 7,74 (IH, m).
LRMS: m/z 458,7 (MH*)
Příklad 32
N-{(1 S)-3-[3-exo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenyípropyI}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
O
Propionylchlorid (14 μΐ, 0,16 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu 31 (70 mg, 0,15 mmol) a triethylaminu (24 μΐ, 0,17 mmol) v dichlormethanu (6 ml). Reakční smés se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořeěnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (29 mg).
io Nalezeno: C 67,72, H 7,85, N 12,48 %
C31H39N5O2.2 H2O, vypočteno C 67,73, H 7,88, N 17,74 % 'HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94- 2,18 (7H, bm), 2,44 - 2,67 (8H, bm), 3,26 (IH, m), 3,44 (2H, bs), 4,05 - 4,24 (3H, m), 4,41 (IH, m), 4,56 (IH, is m), 5,24 (IH, m), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,28- 7,43 (6H, m), 7,48 (IH, m), 7,63 - 7,71 (IH, d). LRMS: m/z 514,6 (MIT)
Přiklad 33
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1]— 1— feny lpropy 1} tetrahydro-3-furankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 68 (110 mg, 0,29 mmol), tetrahydro-3-furanová kyselina (36 mg, 0,31 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)“3-ethylkarbodiimidu (62 mg, 0,32 mmol) v 5 ml dichlormethanu se míchají 30 minut při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organic30 ká fáze se vysuší síranem hořeěnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2,0 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (69 mg).
Nalezeno: C 71,40, H 7,82, N 11,62 %
C29H36N4O2.0,9 H2O, vypočteno C 71,25, H 7,79, N 11,46 % ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68 - 1,81 (2H, m), 1,92 - 2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m), 2,39 - 2,53 (2H, m), 2,58 - 2,65 (3H, m), 2,85 - 2,97 (IH, m), 3,35 - 3,45 (2H, m), 3,77 40 3,85 (IH, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80(1 H, m), 5,13-5,23 (IH, m), 6,29-6,40(1 H, m),
7,15 - 7,23 (2H, tn), 7,23 - 7,42 (5H, m), 7,65 - 7,73 (IH, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
OC
Příklad 34
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-Methy 1-1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-lfenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4_karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 33, se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a tetrahydro-2H-pyran^k-karboxyIové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 41 %).
io Nalezeno: C 71,93, H 7,96, N 11,29 %
C3oH38N402.0,8 H2O, vypočteno C 71,91, H 7,97, N 11,18 % 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,68 - 1,90 (6H, m), 1,94 - 2,03 (4H, m), 2,06 - 2,19 (2H, m), 2,19- 2,52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32- 3,45 (4H, m), 3,98 -4,05 (2H, m), 4,68- 4,81 (IH,
m), 5,31 - 5,23 (IH, m), 5,92 - 5,97 (IH, d), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,26 - 7,40 (6H, m), 7,65 7,68 (lH,m).
LRMS: m/z 478,0 (MH*)
Příklad 35
N—{(1 S)-3-[3-endo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3J2,1 ]okt—8—y 1]—1— feny Ipropy 1} tetrahydro-2-furankarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 33, se ze sloučeniny z preparativního postupu 68 a tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
Nalezeno: C 71,78, H 7,73, N 11,63 %
C29H36N4O2.0,7 H2O, vypočteno C 71,78, H 7,77, N 11,55 % ’H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,68 - 2,35 (12H, m), 2,39 - 2,55 (2H, m), 2,58 - 2,65 (3H, m), 3,32 - 3,45 (2H, m), 3,84 -4,00 (4H, m), 4,32 -4,39 a 4,39 -4,45 (IH, m), 4,74 - 4,87 (IH, m), 5,13 - 5,23 (IH, m), 7,13-7,23 (2H,m), 7,23- 7,32 (2H, m), 7,32- 7,39 (5H,m),
7,65-7,71 (IH, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH*)
Příklad 36 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo41H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-lfenylpropyl }-3-azetidinkarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 73 (730 mg, 1,34 mmol) v 10 ml směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové v poměru 4 : 1 se 8 hodin míchá pří teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické vrstvy ío se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se meziprodukt ve formě pěny (500 mg).
Intermediámí azetidin (100 mg, 0,23 mmol) a triethylamin (34 μΐ, 0,25 mmol) se při 0 °C rozpustí v dichlormethanu (6 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá acetylchlorid (17 μΐ, 0,24 mmol).
Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (62 mg).
Nalezeno: C 68,31, H 7,46, N 13,75 %
C29H35N5O2.1 H2O.l CH2C12í vypočteno C 68,25, H 7,32, N 13,67 % ’HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,84 (3H,s), 1,94 - 2,10 (6H, m), 2,27 - 2,39 (2H, m), 2,55 - 2,74 (2H, m), 3,16 - 3,29 (IH, m), 3,32 - 3,42 (2H, m), 4,03 - 4,24 (3H, m), 4,35 - 4,45 (IH, m), 4,65 - 4,76 (IH, m), 5,16 - 5,27 (IH, m), 6,87 - 6,94 a 7,00 - 7,13 (IH, m), 7,23 - 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (IH, m), 8,03 - 8,06 (IH, m).
LRMS: m/z 486,0 (MH*)
Příklad 37
N-{ (1 S)-3-[3-end0“{ 1 H-Benzimidazol-1 -y l)-8-azabicyklo [3,2,1 ] okt—8—y 1]— 1 -fenylpropy 1}1 -propiony 1-3-azetidinkarboxamid
on
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 36, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 73 a propiony leh loridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 55 %.
Nalezeno: C 70,19, H 7,62, N 13,60 %
C30H37N5O2.0,8 H2O, vypočteno C 70,09, H 7,57, N 13,62 % 'HNMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,06 - 1,13 (3H, t), 1,60- 1,68 (2H,m), 1,92 - 2,13 (8H,m), 2,29- 2,39 (2H,m), 2,53 - 2,74 (2H, m), 3,18-3,32 (IH, m), 3,18 - 3,32 (lH,m),
3,32- 3,42 (2H, m), 4,05 - 4,23 (3H, m), 4,35 - 4,45 (IH, m), 4,66- 4,76 (IH, m), 5,16 - 5,27 ίο (IH, m), 6,84 - 6,94 a 7,06- 7,13 (IH, m), 7,23 - 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,76- 7,82 (IH, m), 8,03 - 8,06 (IH, m).
LRMS: m/z 500,0 (MH*)
Příklad 38
MethyI-3-[({(lS}-3-[3-exo-(2-rnethyl-lH-benzimÍdazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l lokt-8yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidinylkarboxylát
O
Methylchlorformiát (11 μΐ, 0,14 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z příkladu 31 (64 mg, 0,14 mmol) a triethylaminu (21 μΐ, 0,15 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a ethylacetátová roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (20 mg).
'HNMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,69 (2H, bm), 1,78 (2H, bd), 1,95-2,18 (4H,m), 2,46 - 2,70 (8H, m), 3,16 (IH, m), 3,44 (2H, bs), 3,64 (3H, s), 4,06-4,14 (2H, m), 4,14-4,24 (2H,m), 4,57 (IH, m), 5,13 (IH, tn), 7,12- 7,23 (3H,m ), 7,28- 7,32 (3H,m), 7,33-7,42 (IH, m), 7,53 (IH, m), 7,68 (IH, m),
LRMS: m/z 516,3 (MHÝ)
Příklad 39 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabÍcyklo[3,2,l]okt-8-yl]l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
O
Titulní sloučenina z preparativního postupu 89 (0,591 g, 1,052 mmol) a 4M kyselina chlorovodík ková v dioxanu (10 ml) se 1 hodinu míchá, načež se zní za sníženého tlaku odpaří nadbytek rozpouštědla. Krémově zbarvený pevný zbytek se přidá k ledové kyselině octové (0,072 ml, 1,263 mmol), diisopropylethylaminu (0,75 ml, 4,21 mmol), hydrochloridu 1 -(3-dimethylaminoio propyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,242 g, 1,263 mmol) a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (0,171 g,
1,263 mmol) v dichlormethanu (8 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 4 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (0,160 g).
Nalezeno: C 65,28, H 6,87, N 13,410 %
C29H34FN5O2.1,7 H2O, vypočteno C 65,20, H 7,06, N 13,11 % ’HNMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,75- 2,70 (16H, m), 3,24 (lH,m), 3,56 (2H, m),
4,02 - 4,22 (3H, m), 4,40 (IH, m), 4,58 (IH, m), 5,12 (IH, q), 7,02 (IH, m), 7,10-7,42 (7H, m),
8,0(lH,s).
LRMS: m/z 505 (MET) [a]D-59,0° (c = 1,0, MeOH) on
Následující sloučeniny byly vyrobeny za použití podobných postupů, jaké jsou popsány výše.
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-lfeny Ipropy l}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
l-Acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabiio cyklo[3,2,1 Jokt-8-y 1]-1-feny Ipropy l}acetamid
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-niethyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid
2-Methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimÍdazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8—y 1]— 1 -feny Ipropy 1} acetamid
3-Methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yI)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid
-Acetyl-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol- 1-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid
1-Methy í-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8y 1]-1 -feny Ipropy 1 }-2-oxo-4-pyrrol idinkarboxamid ni
-Acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-ethyl-l H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—yl] l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
1-Acetyl-N-(( 1 S)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-l H-benzimidazol-1-y l]-8-azabi· cyklo[3,2,I]okt-8-yl}propyl)-3-azetidinkarboxamid
N—((1 S)-l-Fenyl-3-{3--exo-[2-{trifluormethyl)-l H-benzimidazol-1 -yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl}propyl)-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
N“((lS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2íl] okt-8-yl} propy l)acetamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-(( 1 S)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-{trifluormethyl)-l H-benzimidazol1 -yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt—8—y 1} propyl)acetamid
-Acety 1-N- {(1 S)-3-[3-exo-( 1 H-benzimidazol-l -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt—8—y l]— 1 -feny 1 propyl}-3-azetidinkarboxamid o
N-{(1 S)-3-[3-exo-(l Η-Benzimidazol-1-y l)-8-azabicyk!o[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl }-l propiony I-3-azetidinkarboxamid m
O
1-Acetyl-N-{(1 S)-3[3-exo-(5-fluor-l H-benzimidazol-l-ylj-S-azabicykloI^^, 1 ]okt- 8-yl] l-fenylpropyl}-3-azetÍdinkarboxamid
N—{(1 S)~3-[3-exo-(5-Fluor-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8—y1]—l—fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidÍnkarboxamid
O
1-Acetyl-N-{(1 S)-3-[3-exo-(5-fluor2methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l] okt-8-yl]“]-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{( 1 S)-3-[3-ex0“(5-Fluor-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicykIo[3,2,1 ]okt—8—y I] 1 -feny lpropy l} -1 -propiony 1-3-azetidinkarboxamid
-Methyl-N-{ (1 S)-3-[3-exo-(2-methy 1-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-85 yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
(2S)-l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy 1 }-2-azetidinkarboxamid
(2R)-l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
[Acetyl(methyl)amÍno]-N-{(lS)-3-[3-exo-{2-methyl-lH-benzimidazol-l-yiy-8-azabicykío[3,2,1 ]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy 1} acetamid ní
[Acetyl(methyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-i H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid
1-Acetyl-N-{(1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-! H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicykIo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrrolidinkarboxamid
{(1 S)-3-[3-exo-(2-Methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicykIo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropy 1} -1 -(trifluormethyl)cyklopropankarboxamid
F F
HN
2-Methoxy-N-{( 1 S)-3-[3~exo-(2-methyl-1 H-benzimidazol- 1-y l)-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-8y 1]-1 -feny lpropy 1} acetam id
3-Methoxy-N-{(IS)”3-[3-ex<H2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8 y 1]-1 -feny lpropy 1} propanamid
-Acety l-N-{ (1 S)-3-[3-exo-(4—fluor-2-methy 1-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1] okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-Fluor-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl] l -feny lpropy 1 }-3-azetidinkarboxamid
l-Methyl-N-{( 1 S>-3-[3-exo-(4-řluor-2-methyl-l H-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy 1} -3-azetidinkarboxamid m
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fliior-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl] l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
2-Methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-exo-ý4-fluor-2-methy)-l H-benzimidazol-t-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1]~ 1 -feny Ipropy 1} acetamid
N—{(1 S)~3-[3-exo-(4-Fluor-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—yl] 1 -feny lpropy 1} acetamid
3-Methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4”fluor-2-methyl-l H-benzi m idazol- 1-y l)-8-azab i cyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l -feny lpropy 1} propanamid
2-[ Acety l(methy l)amino]-N-{ (1 S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methy 1-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y l]-1 -feny lpropy 1} acetamid
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-l H-benzim idazol- l-yl)-8azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1]-1 -feny lpropy 1} propanamid
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)“8-azabÍcyklo[3,2,1 ]okt—8-yl] 1 -feny lpropy 1} -3-methy l-3-oxetankarboxamid
3-Ethy 1-N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-methy 1-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicy klo[3,2,1] okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
ΛΛ
CL 300926 B6
N-{( 1 S)-3-[3-exo—(4-Fluor-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y l] l-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
3—Ethy 1—N—{(1 S)-3-[3-exo-(4-fluor-2-niethyl-l H-benzimidazol- 1-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetankarboxamid
N-{(lS)~3“[3-exo-(4-Fluor-l H-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8—yl]—l—feny1propyl}-3-methyl-3-oxetankarboxamid
N—{(1 S)-3-[3-exo-(4-fliior-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8-y 1]-1-feny 1propy 1} -3-oxetankarboxam id
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-Fluor-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenyl propyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicykIo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl propyl}-1 -methy 1-3-azetidinkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimÍdazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl propyl}-1 -propiony 1-3-azetidinkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl propyl}-2-methoxyacetamid
Λ1
N-{( 1 S)~3-[3-exo-(4-Fluor-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt—8—y I ]— 1-feny 1propyljacetamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluor-lH-benzimidazol-l-yl}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-methoxypropanamid
2-[Acetyl(methyl)amino]-N-{( 1 S)-3-[3-exo-{4-fluor-l H-benzimidazol- 1-y l)-8-azabicyklo [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-[Acetyl(methyl)amino]-N-{(l S)-3-[3-exo--(4-fluor-1 H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-8-yl]-l -feny lpropy 1} propanamid
CZ 300926 Bó

Claims (15)

1. Azabicykloalkan obecného vzorce I 10 [Region alfa] — [Region beta] - [Region gamma] — [Region delta] (I), kde
15 [Region alfa] představuje zbytek obecného vzorce 2.0.0 kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 2.0.0 k R^o™ beta;
R4 představuje vodík;
R6 představuje vodík;
A představuje fenylskupinu;
R5a představuje přímou vazbu;
25 W1 představuje skupinu-CO-;
R27 představuje
i) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována až 3 substituenty R28
30 nebo ií) skupinu -(CH2)n-<ykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž
a) cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován až 3 substituenty R28;
b) n znamená číslo 0, 1 nebo 2;
i m
c) pokud n znamená číslo 0, potom a uhlík cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny, kde tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými zmethyl5 skupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny nebo amínoskupiny a
d) pokud n znamená číslo 1 nebo 2, výsledný methylen nebo ethylen je popřípadě substituován jedním substituentem zvoleným z fluoru, amínoskupiny, dimethylaminoskupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupiío ny, kde tato alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z methylskupiny, methoxyskupiny, hydroxyskupiny nebo amínoskupiny nebo iii) fenyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl,
15 oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, azetidinyl, morfolinyl, parathiazínyl, indolyl, indolinyl, benzo[b] furyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzothienyl, 1Hindazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl nebo chinoxalinyl, z nichž každý je popřípadě substituován
a) na kterémkoliv jednom nebo více atomech uhlíku až třemi substituenty R28 nebo
b) na kterémkoliv jednom nebo více atomech dusíku, z nichž žádný není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, až třemi substituenty Rk\ nebo
c) na kterémkoliv atomu síry, který není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, až dvěma atomy kyslíku;
R představuje fenyl, fluor, chlor, oxo, hydroxy, alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO2R29, -CO(CM)alkyl, -SO2(C1_4)alkyl, -<ONR29R3, -NR29R30, -NR29COR30, -NR29CO2R30, -NR29S(O)pR30 nebo -SO2NR29R30;
R29 a R30 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi substituenty zvolenými z fluoru a chloru;
R13b představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -CO(CMalkyl), -SO2(Cj_4alkyl) nebo fenylskupinu, přičemž kterákoliv skupina zvolená z výše uvedené alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 4 atomy
40 uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkyl skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo fenylskupiny je popřípadě substituována až dvěma substituenty R11;
R představuje fluor, chlor, -CO2R4, -OH, -CN, -CONR4^, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCO2R4b, -NR4aS(O)pR4b, -S(O)pNR4aR4b, alkylskupinu s I až 4 atomy uhlíku, včetné
45 dimethylu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu nebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, přičemž výše uvedená alkylskupina s l až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru;
R4a a R4b představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; [Region beta] představuje ethylenový můstek, [R«gion gamma] představuje azabicyklo[3,2,l]oktylskupinu, azabicyklo[3,l,0]hexylskupinu, 3oxaazabicyklo[3,3,l]nonylskupinu nebo 3-thiaazabicyklo[3,3,l]nonylskupinu a [Region delta] představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce (50.42) f5043) (514) kde Rwa a Rwb představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
io 2. Azabicykloalkan podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zbytek R27 je zvolen z
i) methylskupiny, ethylskupiny, isopropylskupiny, terc-butyl skupiny nebo allylskupiny,
15 z nichž každá je popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným z fluoru, chloru, hydroxyskupiny, methylskupiny, methoxyskupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, skupiny -NHCOCH3 nebo -NCH3 (COCH3) nebo ii) cyklopropylskupiny, cyklobutylskupiny, cyklopentylskupiny, cyklohexylskupiny, cyklo20 propylmethylskupiny, cyklobutylethylskupiny, cyklopentylpropylskupiny, cyklopentylmethylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1 nebo iii) tetrahydropyranylskupiny, oxetanylskupiny, azetidinylskupiny nebo tetrahydroťurylskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substítuenty R28.
3. Azabicykloalkan podle nároku 1, kterým je
N-{3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropy I} cyklobutankarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-exo“(2-methyl-lH-benzimidaz0l-l-yl)-8-azabicykIo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl· propyl} cyklobutankarboxamid,
N-{ (1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol- 1-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l35 feny Ipropy 1} cyklobutankarboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-&-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1]-1 -feny 1propyl} tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid,
1 -acety 1—N~{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-1-yl)-8-azabÍcyklo[3,2t 1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid,
5 l-hydroxy-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzim idazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2, 1 ]okt-8y ]]-1-feny Ipropy l}cyklopentankarboxamid,
2-methyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-™(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l ]okt- 8y I]-1 -fenylpropyl} cy klopropankarboxamid, io
2-cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8—yl]— 1 -feny Ipropy 1} acetamid,
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenyl15 propy 1} tetrahydro-3-furankarboxamid,
3,3,3-trifluor-N-{(l S)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt8-yl]-l-fenylpropyl}propanamid,
20 N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, 1 ]okt—8—y l]— 1 -fenylpropyl } tetrahydro-2-furankarboxamid, l-( acety Iamino)-N-{(1 S)-3-[3-exo-(2-methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cykíoentankarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-exo--(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yI)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1]—1 -fenylpropyl} acetamid, l-methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-exo42-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-830 yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid, l-amino-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methy 1-1 H-benzim idazol-1-y t)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid,
35 l-methyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo~(2-methyI-l H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-]-fenylpropyl}-2~oxO“^-pyrrolidinkarboxamid,
1- acety L-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l -y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8y 1]-1 -fenylpropyl} -3-azetidÍnkarboxamid,
N-{(1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-lfenylpropyl} acetamid,
N-{(1 S)-3-[6-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,2,1 ]hex-3-yl]-l-fenyl45 propy 1} cyklobutankarboxamid,
2- cyklopropyl-N-{( 1 S}-3-[3-exo-(3-{ 4-[(methylsulfonyI)amino] benzyl}-! ,2,4-oxadiazo 1-5yl)-8-azabicykto[3,2,l ]okt-8-yl ]-1-feny Ipropy 1} acetamid,
50 N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3, l]non-9-yl]l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
2-cyklopropyl-N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methy 1-1 H-benzimidazol-l -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}acetamid,
3,3,3-trifluor-N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol- 1-y I)-3-oxa-9_azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}propanamíd,
N—{(1 S)-3-[7-endo-( 2-methy 1-1 H-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]5 l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid,
2-cyklopropy l-N-{( 1 S)-3-[7-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-y l]-l-fenylpropy 1} acetamid, i o N-{( 1 S)-3-[7-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-3-thia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]I -feny lpropy 1} cyklobutankarboxamid,
2-eyklopropyI-N-{( l S)-3-(3-endo-{ [2-(4-fIuorfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3?2,1 ]okt8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid,
N-[(lS)-3-(3-{[3-endo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amÍno}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-lfenylpropyl]cyklobutankarboxamid,
N-[(lS)-3-(3-{[3-exo-(4-fluorfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenyk 20 propyljcyklobutankarboxamid,
2-cyklopropy l-N-[( 1 S)-3-(3-exo-{ [2-(4-fluorfeny l)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl)-l-fenylpropyl]acetamid,
25 N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l ]okt—8—y 1]— 1 —feny Ipropyl }-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyI-l H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1]— 1— feny lpropy 1} tetrahydro-3-ťurankarboxamid,
N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-lfeny lpropy 1} tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid,
N- {(l S)-3-[3-endo-{2-methy 1-1 H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y I]— 135 feny lpropy 1} tetrahydro-2-furankarboxamÍd, l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyí} -3-azetidinkarboxamid,
40 N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l“fenylpropyl}l-propionyl-3-azetidinkarboxamid, methyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]1 -feny lpropy 1} amino)karbony 1]-1 -azetidinkarboxy lát,
1 -acety l-N-{ (1 S)-3-[3-exo-{4—fluor-1 H-benzimidazol-1 -y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y l]—
1- feny lpropy 1 }-3-azetidinkarboxamid,
N—{(1 S)-3-[3-exo-(2-methyl-l H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—y 1— 1 — feny 150 propyI}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid,
2- methoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid, i λ n
3-methoxy-N-{( 1 S)-3-[3-endo-(2-methy 1-1 H-benzimidazol-1-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ] °kt8~yl]-l-fenylpropyl}propanamid,
1-methy 1-N-{(1 S)-3-[3-endo-(2-methy l-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt—8—
5 yl]-I-fenylpropyl}~2-oxo-4-pyrrolidinkarboxamid, l-acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-f2-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y 1} propyl)-3-azetidÍnkarboxamid, i o 1 -acety l-N-{( 1 S)-3-[3-exo~(5-fluor“l H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt~8-y 1}l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid, l-acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(5-fluor-2-methyl-l H-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3.2.1 ]okt-8-y]]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid, nebo
1 -acety l-N-{( 1 S}-3-[3-exo_(4-fluor-2-methyl-1 H-benzimidazol-l-y l)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4, Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle kteréhokoliv z nároků l až 3 spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
25
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje inhibitor HIV proteasy nebo inhibitor HIV reversní transkriptasy.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že inhibitorem HIV proteasy je indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfmavir nebo amprenavir; a inhibitorem HIV
30 reversní transkriptasy je nevirapin, delavirdin, efavirenzu, zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje inhibitor proliferace, imunomodulátor, interferon, derivát interferonu, fuzní inhibitor, inhibitor
35 integrasy, inhibitor RNAasyH, inhibitor virové transkripce nebo inhibitor replikace RNA.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že inhibitorem proliferace je hydroxymočovina, imunostimulátorem je sargramostim, fúzní inhibitorem je ADM3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010 a inhibitorem integrasy je AR 177.
9. Azabicykloalkan obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kompozice s jeho obsahem podle některého z nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
10. Azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kompozice 45 s jeho obsahem podle některého z nároků 1 až 4 pro použití na léčení nebo prevenci chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptoru chemokinů CCR5.
11. Azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kompozice s jeho obsahem podle některého z nároků 1 až 3 a 4 až 8 pro použití pro léčení nebo prevenci
50 infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečností, AIDS, který na základě této infekce vzniká.
12. Azabicykloalkan obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo kompozice s jeho obsahem podle některého z nároků 1 až 4 pro použití na léčení nebo prevenci respiračních
55 chorob.
rifc
13. Použití azabicykloalkanu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice sjeho obsahem podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5:
14. Použití azabicykloalkanu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice sjeho obsahem podle některého z nároků 1 až 3 a 4 až 8 pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečností, AIDS, který na základě této infekce vzniká.
io
15. Použití azabicykloalkanu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo kompozice sjeho obsahem podle některého z nároků t až 4 pro výrobu léčiva na léčení nebo prevenci respiračních chorob.
Konec dokumentu
CZ20012298A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ300926B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012298A3 CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
CZ300926B6 true CZ300926B6 (cs) 2009-09-09

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012298A CZ300926B6 (cs) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (cs)
EP (1) EP1140085B1 (cs)
JP (1) JP3602795B2 (cs)
KR (1) KR100425612B1 (cs)
CN (1) CN1331591A (cs)
AP (1) AP1697A (cs)
AR (1) AR024233A1 (cs)
AT (1) ATE505190T1 (cs)
AU (1) AU763644B2 (cs)
BG (1) BG65448B1 (cs)
BR (1) BRPI9917007B8 (cs)
CA (1) CA2350073C (cs)
CO (1) CO5300387A1 (cs)
CR (2) CR6392A (cs)
CU (1) CU23344A3 (cs)
CY (1) CY1111504T1 (cs)
CZ (1) CZ300926B6 (cs)
DE (1) DE69943352D1 (cs)
DK (1) DK1140085T3 (cs)
DZ (2) DZ2979A1 (cs)
EA (1) EA004988B1 (cs)
EE (1) EE05170B1 (cs)
EG (1) EG24400A (cs)
GC (1) GC0000117A (cs)
GE (1) GEP20033131B (cs)
HK (1) HK1039902A1 (cs)
HR (2) HRP20010468B1 (cs)
HU (1) HU228754B1 (cs)
ID (1) ID28965A (cs)
IL (2) IL143512A0 (cs)
IS (1) IS5944A (cs)
MA (1) MA26714A1 (cs)
ME (1) ME00513B (cs)
NO (1) NO330677B1 (cs)
NZ (1) NZ511794A (cs)
OA (1) OA11735A (cs)
PA (1) PA8487201A1 (cs)
PE (1) PE20001420A1 (cs)
PL (1) PL201875B1 (cs)
PT (1) PT1140085E (cs)
RS (1) RS51701B (cs)
SI (1) SI1140085T1 (cs)
SK (1) SK287020B6 (cs)
TN (1) TNSN99252A1 (cs)
TR (1) TR200101793T2 (cs)
TW (1) TW577888B (cs)
UA (1) UA72750C2 (cs)
WO (1) WO2000038680A1 (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0630887A1 (en) * 1993-05-24 1994-12-28 Zeneca Limited 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
CZ1296A3 (en) * 1995-01-04 1997-05-14 Bayer Ag Acylated pseudopeptides with trifluoromethyl substituted 2-azabicyclooctane, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1997036871A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0630887A1 (en) * 1993-05-24 1994-12-28 Zeneca Limited 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
CZ1296A3 (en) * 1995-01-04 1997-05-14 Bayer Ag Acylated pseudopeptides with trifluoromethyl substituted 2-azabicyclooctane, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1997036871A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300926B6 (cs) Azabicykloalkan jako modulátor CCR5 a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
KR100548854B1 (ko) Ｃｃｒ5 조절제로서의 트리아졸릴 트로판 유도체
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
TW200306832A (en) Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
US6667314B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
EP1958947A1 (en) Inhibitors of phosphodiesterase type 4
JP2019514953A (ja) ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
JP5730871B2 (ja) 治療化合物
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191223