SK287020B6 - Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom - Google Patents

Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287020B6
SK287020B6 SK875-2001A SK8752001A SK287020B6 SK 287020 B6 SK287020 B6 SK 287020B6 SK 8752001 A SK8752001 A SK 8752001A SK 287020 B6 SK287020 B6 SK 287020B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
oct
benzimidazol
phenylpropyl
Prior art date
Application number
SK875-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8752001A3 (en
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Paul Martin Edwards
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK8752001A3 publication Critical patent/SK8752001A3/sk
Publication of SK287020B6 publication Critical patent/SK287020B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opísané sú azabicykloalkánové zlúčeniny, ktoré sú schopné modulovať aktivitu chemokínového receptora CCR5, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie pri liečení alebo prevencii chorôb alebo stavov sprostredkovaných chemokínovým receptorom CCR5. Takýmito ochoreniami sú najmä respiračné ochorenia. Keďže vírus HIV prestupuje do buniek aj pomocou receptora CCR5, sú tieto zlúčeniny vhodné aj na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom HIV.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka azabicykloalkánov, ktoré sa používajú predovšetkým ako modulátory CCR5. Vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícií, formulácií alebo dávkovacích foriem, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, použitia zlúčenín pri výrobe farmaceutických kompozícií alebo dávkovacích foriem a liečenia, predovšetkým liečenia zápalových chorôb a stavov, liečenia a prevencie infekcií HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusmi.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú modulátory, predovšetkým antagonisty, aktivity receptorov chemokínov CCR5, najmä tých receptorov, ktoré sa nachádzajú na povrchoch niektorých buniek v ľudskom organizme. Modulátory receptora CCR5 môžu byť užitočné pri liečení a prevencii rôznych zápalových chorôb a stavov a pri liečení a prevencii infekcií HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusmi.
Názov „chemokíny“ predstavuje skratku výrazu „chemotaktické cytokíny“, Chemokíny zahŕňajú veľkú rodinu proteínov so spoločnými dôležitými štruktúrnymi znakmi, ktoré majú schopnosť atrahovať leukocyty. Ako faktory chemotaxie leukocytov chemokíny majú nenahraditeľnú úlohu pri atrahovaní leukocytov k rôznym telesným tkanivám, čo je proces nevyhnutný tak pre zápal, ako pre odpoveď tela na infekciu. Pretože chemokíny a ich receptory majú ústrednú úlohu v patofyziológii zápalových a infekčných chorôb, sú činidlá aktívne pri modulácii, prednostne antagonizácii, aktivity chemokínov a ich receptorov užitočné pri terapeutickom liečení takých zápalových a infekčných chorôb.
Receptor chemokínov CCR5 je v súvislosti s liečením zápalových a infekčných chorôb mimoriadne dôležitý. CCR5 je receptor chemokínov, predovšetkým makrofágových zápalových proteínov (MIP), označovaných ako ΜΙΡ-ld a MIP-1D, a proteínu, ktorý je regulovaný na základe aktivácie a je exprimovaný a sekretovaný normálnymi T-bunkami (RANTES). Vzťah medzi modulátormi, predovšetkým antagonistami aktivity CCR5 a terapeutická užitočnosť pri liečbe zápalov a infekcií HIV, ako tiež spôsob, ktorým je možné taký vzťah demonštrovať, sú podrobnejšie opísané ďalej.
V súčasnosti prebieha základný výskum rôznych tried modulátorov aktivity receptorov chemokínov, predovšetkým modulátorov aktivity receptorov chemokínov CCR5. Reprezentatívny opis je podaný v patentovej prihláške WO 98/25617 (Mills et al.), ktorá sa týka substituovaných arylpiperazínov ako modulátorov aktivity receptorov chemokínov. Látky opísané vo WO 98/25617 sa však nezhodujú s látkami podľa tohto vynálezu, a ani sa im nepodobajú. Ďalšie opisy je možné nájsť vo WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554 a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je predovšetkým azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) [Región alfa] - [Región beta] - [Región gama] - [Región delta] (I), kde [Región alfa] predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (2.0.0) t A
RX
R\ N ‘
I (2.0.0) ,
kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku vzorca (2.0.0) k Regiónu beta;
R4 predstavuje vodík;
R6 predstavuje vodík;
A predstavuje fenylskupinu;
R5 a predstavuje priamu väzbu;
W1 predstavuje skupinu -CO-; a
R27 je zvolený z (i) alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R28;
(ii) skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R28;
(iii) tetrahydrofurylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, pyrolidinylskupiny alebo azetidinylskupiny, z ktorých je každá prípadne substituovaná (a) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch uhlíka až 3 substituentmi R28 alebo (b) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch dusíka, ktoré nie sú miestom pripojenia heterocyklického zvyšku, až 3 substituentmi R13^ n je číslo 0, 1 alebo 2,
R28 je zvolený z fluóru, chlóru, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, -NR29R3C a -NR29C(=O)R30;
R29 a R30 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
R13b, predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -COalkyl s alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka;
[Región beta] predstavuje etylén;
[Región gama] predstavuje azabicyklo [3,2,1 ]oktyl, azabicyklo[3,l,0]hexyl, 3-oxaazabicyklo[3,3,l]nonyl alebo 3-tiaazabicyklo[3,3,l]nonyl; a [Región delta] predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín vzorca
R^a
(5.4.5), kde R90a a R90b predstavuje každý vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Ako konkrétne prednostné azabicykloalkány všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné uviesť
N-{3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3.2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid,
N- {(1S)-3 -[3-exo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} cyklobutánkarboxamid,
N- {(1 S)-3 -[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} cyklobutánkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3.2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid, l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
1- hydroxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyldopentánkarboxamid,
2- metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopropánkarboxamid,
2-cyklopropyl-N- {(1 S)-3-[3-exo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid,
SK 287020 Β6
3J3-trifluór-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propánamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid, l-(acetylamino)-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} cyklopentánkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid,
-metoxy-N- {(1 S)-3-[3-exo-(2-metyl-1 H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]- 1-fenylpropyl} cyklopentánkarboxamid, l-amino-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid, l-metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid,
1- acetyl-N-{(lS)-3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid, N- {(1 S)-3-[6-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 - y 1)-3 -azabicyklo [3,1,0]hex-3 -yl] -1 -fenylpropyl} cyklobutánkarboxamid,
3,3,3-trifluór-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl} propánamid,
N- {(1 S)-3-[7-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]-1 -fenylpropyl} cyklobutánkarboxamid,
2- cyklopropyl-N-{(lS)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}acetamid,
N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid,
2-cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl] acetamid,
2-cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl] acetamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} tetrahydro-3-furánkarboxamid,
N-{(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l -yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l -fenylpropyl} tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt- 8-yl]-1 -fenylpropyl} tetrahydro-2-furánkarboxamid,
1- acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid, metyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl] -1 -azetidínkarboxylát,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid,
2- metoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-y]]-l-fenylpropyl}acetamid,
3- metoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propánamid,
1-metyl-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid, l-acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-3-azetidínkarboxamid, l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetídínkarboxamid, (1 S)-3-[3-exo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} - l-(trifluórmetyljcyklopropánkarboxamid alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
Táto farmaceutická kompozícia môže ďalej obsahovať inhibítor HIV proteázy, ako je indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfmavir alebo amprenavir, alebo inhibítor HIV reverznej transkriptázy, ako je nevirapin, delavirdinu a efavirenz; zidovudinu, didanozinu, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir alebo adefovir dipivoxil.
Okrem toho môže táto farmaceutická kompozícia ďalej obsahovať inhibítor proliferácie, imunomodulátor, interferón, derivát interferónu, fuzny inhibítor, inhibítor integrázy, inhibítor RNázy, inhibítor vírusovej transkripcie alebo inhibítor replikácie RNA.
Inhibítorom proliferácie môže byť hydroxymočovina, imunomodulátorom môže byť sargramostim, fuznym inhibítorom môže byť plerixafor (AMD3100), enfuvirtide (T-20), CD4-IgG2 (PRO-542) alebo analóg zápalového proteínu-1 a makrofágu BB-10010; a inhibítorom integrázy môže byť AR177 (Zintevir).
Predmetom vynálezu je tiež azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom na použitie
- ako liečivo;
- na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5 ;
- na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká; alebo
- na použitie na liečenie alebo prevenciu respiračných chorôb.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie azabicykloalkánu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo kompozície s jeho obsahom na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu
- chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5;
- infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká; alebo
- respiračných chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť selektívne inhibítory receptora CCR5 a majú nepeptidylovú štruktúru.
Zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom (I) môžu obsahovať jedno alebo viac stereogénnych center. Do rozsahu vynálezu spadajú uvedené zlúčeniny tak v oddelených, ako neoddelených formách. Oddelené formy je možné získať pri použití obvyklých spôsobov, napríklad asymetrickej syntézy, vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie na chirálnej stacionárnej fáze alebo chemickým optickým štiepením cez tvorbu vhodných solí alebo derivátov. Oddelené opticky aktívne formy látok podľa vynálezu, ako tiež ich racemické zmesi, sa zvyčajne budú líšiť v svojich biologických vlastnostiach vzhľadom na konformáciu aktívneho miesta enzýmu, receptora a pod., ktorá je závislá od chirality.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do rozsahu vynálezu tiež patrí používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Pod pojmom „farmaceutický vhodná soľ“ sa rozumie účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme soli, predovšetkým pokiaľ táto soľná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti voľnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skôr opísanej soľnej forme.
Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiaducu farmakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju predtým nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizme.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť aktívnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej soľnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia aktívnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej fluóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soľné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Ako neobmedzujúce príklady dobre známych farmaceutický vhodných solí je možné uviesť acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty či bezyláty, hydrogénsulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, íúmaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, izetionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty,
3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, tiokyanáty, tiomaláty, p-toluénsulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu patria tiež soli zlúčenín podľa vynálezu s bázami. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť amónne soli; soli alkalických kovov, ako sodíka alebo draslíka; soli kovov alkalických zemín, ako vápnika a horčíka; soli s organickými bázami, ako dicyklohexylamínové, meglumínové alebo N-metyl-D-glukamínové, tris(hydroxymetyl)metylamínové (trometamínové) soli a soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom a pod. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázické dusíkaté skupiny, môžu byť kvartemizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ako dimetyl-, dietyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako benzylchloridom a fenetylbromidom. Také soli umožňujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú rozpustné vo vode i v olejoch.
Z uvedených farmaceutických solí sa napríklad venuje prednosť acetátom, bezylátom, citrátom, fumarátom, glukonátom, hemisukcinátom, hipurátom, hydrochloridom, hydrobromidom, izetionátom, mandelátom, meglumínovým soliam, nitrátom, oleátom, fosfonátom, pivalátom, nátriumfosfátom, stearátom, stearátom, sulfátom, sulfosalicylátom, tartrátom, tiomalátom, p-toluénsulfonátom a trometamínovým soliam, ale nielen im.
Pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť také farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu patria tiež viacpočetné soľné formy. Ako ich typické príklady je možné uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli meglumínu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samotné, ale zvyčajne sa budú podávať vo forme zmesi aspoň s jedným vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je napríklad možné podávať perorálne alebo sublinguálne, vo forme tabliet, toboliek, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, určených na okamžitú dodávku alebo dodávku s riadeným uvoľňovaním.
Tablety môžu obsahovať excipienty, ako mikrokryštalickú celulózu, laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycín, rozvoľňujúce činidlá, ako škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselinu algínovú a niektoré komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako polyvinylpyrolidón, sacharózu, želatínu a živicu. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné použiť ako náplne želatínových toboliek. Také kompozície ako excipienty prednostne obsahujú laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu byť činidlá v kombinácii s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami, a riedidlami, ako vodou, etanolom, propylénglykolom a glycerínom alebo ich kombináciami.
Môže sa tiež použiť parenterálne podávanie, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikuláme, intrastemálne, intrakraniálne, intramuskuláme alebo subkutánne podávanie, alebo podávanie pomocou infúzie. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodí forma sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu tohto roztoku vzhľadom ku krvi. Pokiaľ je to nutné, vodné roztoky by mali byť vhodne tlmené (prednostne na pH 3 až 9). Formulácie vhodné na parenterálne podávanie je odborník v tomto odbore schopný ľahko pripraviť v sterilných podmienkach pri použití štandardných farmaceutických postupov.
Na perorálne a parenterálne podávanie humánnym pacientom bude prichádzať do úvahy denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) v rozmedzí od 1 μg do 25 mg/kg (vo forme jednej alebo niekoľkých čiastkových dávok).
Tablety alebo tobolky na báze zlúčenín podľa vynálezu budú teda obsahovať 0,05 mg až 1,0 g účinnej zlúčeniny, pričom sa podľa potreby bude podávať jedna, dve alebo viac takých foriem naraz. Skutočné dávkovanie v každom konkrétnom prípade stanoví lekár, ktorý ho môže najlepšie určiť s ohľadom na vek, hmotnosť a odpoveď príslušného pacienta. Uvedené dávkovanie je teda uvedené iba ako ilustratívny príklad, a samozrejme budú vždy existovať jednotlivé prípady, v ktorých bude vhodné použiť vyššie alebo nižšie dávkovanie. Všetky tieto prípady patria do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať intranazálne alebo inhalačné a sú účelne podávané vo forme suchého prášku v inhalátore alebo aerosólového spreja v tlakovke, pumpe, spreji alebo rozprašovači pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134A(R)) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA(R)), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávkovacia jednotka daná použitím ventilu uvoľňujúceho odmerané množstvo. Tlakovky, pumpy, spreje alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny pripravenej napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a ďalej lubrikačné činidlo, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a patróny (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu byť napríklad formulované tak, že obsahujú práškovú zmes činidla a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.
Aerosólové alebo suché práškové formulácie sa prednostne vyrábajú tak, aby každá odmeraná dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 gg až 20 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Celková denná dávka aerosólu bude ležať v rozmedzí od 20 gg do 20 mg a je možné ju aplikovať naraz alebo, zvyčajne, v podobe niekoľkých čiastkových dávok v priebehu dňa.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzoTca (I) možné podávať vo forme čapíka alebo pesaru alebo je možné ich podávať topicky vo forme lotiónu, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné tiež podávať transdermálne pri použití transdermálnych náplastí na kožu. Je možné ich rovnako podávať okuláme, predovšetkým pri liečení neurologických porúch očí.
Na očné podávame zlúčeniny môžu byť formulované do podoby mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným pH alebo, prednostne, do podoby roztoku v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s nastaveným pH, prípadne v kombinácii s konzervačným činidlom, ako benzalkóniumchloridom. Alternatívne činidlá tiež môžu byť začlenené do mastí, napríklad vazelínových.
Na účely topického podávania na kožu zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť formulovaná ako vhodná masť obsahujúca suspenziu alebo roztok účinnej zlúčeniny v jednej alebo viacerých látkach zvolených zo súboru skladajúceho sa z minerálnych olejov, vazelínového oleja, bielej vazelíny, propylénglykolu, polyoxyetylénpolyoxypropylénových zlúčenín, emulgačných voskov a vody. Alternatívne môže byť formulovaná do podoby vhodného lotiónu alebo krému, suspendovaná alebo rozpustená napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasledujúcich látok: minerálnom oleji, sorbitanmonostearáte, polyetylénglykole, kvapalnom parafíne, Polysorbate 60, cetylesterovom vosku, cetearylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vode.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tu boli opísané ako činidlá majúce biologickú aktivitu, ktorá spočíva v tom, že sú schopné modulovať aktivitu receptora chemokínu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandmi. Pod pojmom „modulácia aktivity receptora chemokínu CCR5“ sa rozumie ovplyvňovanie základných fyziologických procesov a činností, na ktorých sa podieľajú receptory chemokínu CCR5 a ich ligandy. Rozsah vynálezu zahŕňa všetky typy a podtypy receptorov CCR5, bez ohľadu na to, v akom tkanive konkrétneho pacienta sa nachádzajú a v akých alebo na akých zložkách buniek v týchto tkanivách môžu byť umiestnené. Receptory CCR5 sa najčastejšie nachádzajú na bunkových membránach konkrétnych typov buniek, ako sú monocyty. Receptory CCR5 sa spolu s rôznymi ligandmi, s ktorými sa prirodzene viažu, spoluvytvárajú a definujú signalizačné dráhy, ktoré riadia dôležité funkcie buniek a tkanív,tým, že ovplyvňujú pohyb činidiel, ako chemokínov, smerom dovnútra buniek a tkanív a smerom von.
Základné pôsobenie receptorov CCR5 a ich ligandov je možné modulovať radom spôsobov, pričom rozsah tohto vynálezu nie je nijako obmedzený žiadnou konkrétnou existujúcou alebo hypotetickou dráhou alebo procesom. Do rozsahu modulácie aktivity receptora chemokínu CCR5 teda patrí použitie synteticky odvodených modulátorov, ktoré sa uvádzajú do organizmu liečeného pacienta, ako sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tieto exogénne činidlá môžu modulovať aktivitu receptora CCR5 prostredníctvom takých dobre známych mechanizmov, ako je kompetítívna väzba, pri ktorej sú prirodzené ligandy vytesnené a ich inherentné funkcie sú prerušené. Na žiadny taký špecifický mechanizmus alebo typ pôsobenia sa však vynález neobmedzuje. Pod pojmom „modulácia“ sa teda rozumie prednostne antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. V súlade s tým sa pod pojmom „terapeuticky účinné množstvo“ rozumie množstvo danej zlúčeniny, ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu reakciu tkaniva, systému, zvieraťa alebo človeka, o ktorého ide.
Pod pojmom „pacient“ sa rozumie predovšetkým človek, hoci zlúčeniny, spôsoby a farmaceutické kompozície podľa vynálezu je tiež možné využívať pri liečení zvierat.
Do rozsahu vynálezu ďalej patria metabolity alebo zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú takú biologickú aktivita, že sú schopné modulovať aktivitu receptora chemokínu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandmi. Po syntéze je aktivita modulujúcu receptor chemokínu CCR5 a špecifickosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) možné stanoviť pri použití skúšok in vitro a in vivo, ktoré sú podrobnejšie opísané.
Žiaducu biologickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je tiež možné zlepšiť zavedením vhodných funkčných skupín, ktoré posilňujú existujúce biologické vlastnosti zlúčenín, zlepšujú ich selektivitu pre existujúce biologické aktivity alebo k už existujúcim biologickým aktivitám pridávajú ďalšie žiaduce biologické aktivity. Také modifikácie sú v tomto odbore dobre známe a zahŕňajú napríklad modifikácie, ktoré podporujú biologickú penetráciu do daného biologického systému, napríklad krvi, lymfatického systému a centrálneho nervového systému; zvyšujú perorálnu dostupnosť; zvyšujú rozpustnosť, čo umožní injekčné podávanie; menia metabolizmus; a menia rýchlosť vylučovania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín všeobecného vzorca (I) účinné pri liečení alebo prevencii chorôb a stavov pacienta, ktoré sú sprostredkované alebo spojené s moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5 tu opísaným spôsobom, ako tiež na žiaduce ovplyvnenie ich výsledkov pri pacientovi, v súlade so spôsobmi liečenia podľa tohto vynálezu, pri ktorých sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), budú závisieť od rôznych faktorov, ako je povaha aktívnej prísady, veľkosť pacienta, cieľ liečenia, povaha liečeného patologického stavu, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia, súbežné liečby, ktorým pacient môže byť podrobený a pozorovania a závery ošetrujúceho lekára.
Účinná terapeutická dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podávaná pacientovi však zvyčajne bude ležať v rozmedzí od asi 10 /ig (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 100 gg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 mg/kg do asi 6,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň a najvýhodnejšie od asi 2,0 mg/kg do asi 4,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň aktívnej prísady všeobecného vzorca (I).
Do rozsahu vynálezu tiež patria rozpracovania zahŕňajúce spoločné podávania a zodpovedajúce kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že okrem zlúčeniny podľa vynálezu ako aktívne prísady zahŕňajú prídavné terapeutické činidlá a aktívne prísady. Také režimy, pri ktorých sa využíva väčší počet liečiv, ktoré sú často označované ako kombinačná terapia, je možné používať pri liečení a prevencii akýchkoľvek chorôb alebo stavov, ktoré sú sprostredkované moduláciou receptora chemokínu CCR5 alebo s ňou súvisia, predovšetkým infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti HIV. Použitie takých kombinácií terapeutických činidiel je osobitne príhodné pri liečení a prevencii infekcie vírusmi ľudskej imunitnej nedostatočnosti HIV a im príbuznými patogénnymi retrovírusmi a ich množenie pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo jedinca, pri ktorom je riziko, že sa takým pacientom stane. Z odbornej literatúry je dobre známa schopnosť retrovírusových patogénov v relatívne krátkom období vyvinúť kmene rezistentné proti akejkoľvek monoterapii, ktorá je pacientovi podávaná.
Okrem požiadavky na terapeutickú účinnosť, ktorá si môže vynútiť, že sa okrem zlúčeniny všeobecného vzorca (I) modulujúcej receptor chemokínu CCR5 použijú ďalšie aktívne činidlá, môžu existovať ďalšie dôvody, pre ktoré je nutné, alebo sa veľmi odporúča, použitie kombinácií liečiv zahŕňajúcich aktívne prísady, ktoré predstavujú pomocnú terapiu, t. j. doplňujú funkciu vykonávanú zlúčeninami modulujúcimi receptor chemokínu CCR5 podľa vynálezu. Také doplnkové terapeutické činidlá používané na pomocnú terapiu zahŕňajú liečivá, ktoré namiesto priameho liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu sprostredkovaného moduláciou receptora chemokínu CCR5 alebo s ňou spojeného, liečia choroby alebo stavy, ktoré sú priamymi následkami základných chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou receptora chemokínu CCR5 alebo s ňou spojených, alebo liečia choroby alebo stavy, ktoré ich sprevádzajú. Pokiaľ je takou základnou chorobou alebo stavom napríklad infekcia a množenie HIV, môže byť nutné, alebo aspoň žiaduce, liečiť oportunné infekcie, novotvary a iné stavy, ku ktorým dochádza následkom zníženia imunity liečeného pacienta. Spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) je možné používať iné aktívne činidlá, napríklad na účely stimulácie imunitného systému alebo liečenia bolesti a zápalov sprevádzajúcich prvotnú a fundamentálnu infekciu HIV.
Pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu teda zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť využité vo forme monoterapie, ale tiež vo forme multiterapie, pri ktorej sa v kombinácii s jednou zlúčeninou alebo viacerými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) spoločne podáva jedno alebo viac z terapeutických činidiel, ako sú činidlá podrobnejšie opísané ďalej.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podávajú uvedené farmaceutické kompozície. Tieto spôsoby sa týkajú liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5 a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne sprostredkovaných receptorom CCR5 a aktívnymi ligandmi, ktoré s ním interagujú alebo sa k nemu viažu. Receptory CCR5 a receptory ostatných chemotaktických cytokínov, t. j. chemokínov, majú kľúčovú úlohu pri riadení radu procesov, ku ktorým dochádza v organizme živočíchov. Receptory chemokínov, ktorých je v súčasnosti známych viac ako 40 rôznych druhov rozdelených do štyroch rodín, sú proteíny s mnohými spoločnými štrukturálnymi znakmi, ktoré pôsobia počas chemickej signalizácie. Pri chemokínoch z rodiny a sú prvé dva zvyšky cysteínu oddelené jednou aminokyselinou (X), zatiaľ čo pri chemokínoch β prvé dva cysteínové zvyšky vzájomne susedia (C-C). Tieto dve rodiny chemokínov sa teda označujú ako chemokíny CXC a CC. Chemokíny sa viažu k špecifickým receptorom bunkového povrchu, ktoré náležia do rodiny proteínov, ktorú charakterizuje sedem transmembránových domén spriahnutých s G proteinom, ktoré sa označujú ako „receptory chemokínov“, ktorých názov je tvorený triedou chemokínov, ktoré sa k nim viažu, písmenom „R“ a číslom. „CCR5“ je teda receptorom chemokínov C-C. (Ďalšie podrobnosti pozri v Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159 - 165 (1994)). CCR5 teda patrí do rodiny receptorov chemokínov β, o ktorej je v súčasnosti dobre známe, že obsahuje osem členov, CCR1 až CCR8.
Receptor chemokínov typu CC interaguje s rôznymi signálnymi proteínmi, ako sú proteíny atrahujúce monocyty, MCP-1, -2, -3, -4 a -5; eotaxin; makrofágové zápalové proteíny MlP-Ια a MIP-1/3; a proteíny regulované po aktivácii, ktoré sú exprimované a sekretované normálnymi T-bunkami, RANTES. O receptore chemokínov typu CCR5 je konkrétne známe, že interaguje s MIP-lo, MIP-1/3; a RANTES v monocytoch, aktivovaných T-bunkách, dendritických bunkách a NK (natural killer) bunkách. Tieto β-chemokíny nepôsobia na neutrofily, ale s rôznym stupňom selektivity atrahujú monocyty, eosinofily, bazofily a lymfocyty.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú užitočné pri liečení alebo prevencii infekcie HIV a spôsoby liečenia a farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako aktívnu prísadu. Pod pojmom „HIV“ sa rozumie vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti, ktorý je etiologické agens AIDS (syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti), choroby, ktorá vedie k progresívnej deštrukcii imunitného systému a degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Ako terapeutické alebo profylaktické činidlá proti AIDS sa v súčasnosti používa niekoľko inhibítorov replikácie HIV a rad iných sa vyvíja.
Nedávno sa ukázalo, že pre vstup do cieľových buniek vírusy ľudskej imunitnej nedostatočnosti okrem CD4 na bunkovom povrchu potrebujú receptor chemokínu, okrem iných CCR5 a CXCR-4, ako tiež vírusový primárny receptor CD4. Hlavným kofaktorom vstupu sprostredkovaného obalovými glykoproteínmi kmeňov HIV-1 s tropizmom proti makrofágom je CCR5, ktorý, ako už bolo uvedené, je receptorom /S-chemokínov RANTES, ΜΙΡ-laa MIP-1/3. Ďalší opis vstupu HIV sprostredkovaného CCR5 pozri v Deng et al. Náture 381, 661 až 666 (1996).
HIV sa viaže k molekule CD4 na bunkách prostredníctvom regiónu svojho obalového proteínu, gpl20, pričom gpl20 je časťou komplexu niekoľkých podjednotiek, najpravdepodobnejšie triméru gpl60, t. j. gpl20 + gp41. Predpokladá sa, že väzbové miesto CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na bunkovom povrchu, pričom spúšťa konformačné zmeny v trimére, ktoré mu umožnia väzbu k inému receptoru na bunkovom povrchu, ako CCR5. To ďalej umožní gp41 indukovať fúziu s bunkovou membránou a vstup vírusového jadra do bunky. Okrem toho sa ukázalo, že obalové proteíny HIV a SIV tropických proti makrofágom cez CCR5 na bunkách CD4+ indukujú signál, ktorý môže podporovať replikáciu vírusu. Opis tohto fenoménu pozri vo Weissman et al., Náture, 389, 981 až 985, 1997. Ďalej sa zistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 špecificky interaguje s CCR5 a irihibuje väzbu prirodzených ligandov CCR5, ako je opísané vo Wu et al., Náture, 384,179 až 183 (1996); a Trkola et al., Náture, 384,184 až 187 (1996). Tiež sa preukázalo, že /3-chemokíny a príbuzné molekuly, napríklad (AOP)-RANTES, zabraňujú fúzii HIV s bunkovou membránou a následnej infekcii tak in vitro (pozri Dragic et al., Náture, 381, 667 až 673,1996), ako na zvieracích modeloch. Rovnako sa zdá, že absencia CCR5 poskytuje ochranu pred infekciou HIV-1 (Náture, 382, 668 až 669, 1996). Osobitne sa ukázalo, že dedičná mutácia spočívajúca v posune čítacieho rámca v géne CCR5, delta32, bráni funkčnej expresii génu in vitro, a homozygoty s touto mutáciou zjavne nie sú susceptibilné HľV infekcii, bez toho aby sa pri nich prejavilo oslabenie imunitného systému vplyvom tohto variantu. Pri týchto heterozygotoch infikovaných HIV dochádza k pomalejšej progresii smerom k úplne rozvinutému AIDS. Uvedené poznatky okrem potvrdenia úlohy CCR5 v infekčnom cykle HIV napovedajú, že CCR5 je v dospelom organizme nahraditeľný.
Hoci väčšina z izolátov HIV-1, ktoré boli dosiaľ študované, využíva CCR5 alebo CXCR-4, bolo opísaných aspoň 9 iných receptorov chemokínov, ktoré tiež podporujú HIV-1 env-mediovanú membránovú fuziu alebo vstup vírusu in vitro. Ako tieto receptory je možné uviesť CCR2b, CCR3, B0B/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bolo dobre preukázané, že CCR3 môžu byť účinne využívané signifikantnými frakciami izolátov HIV-1 in vitro, pričom tento proteín je nadexprimovaný v transfekovaných bunkách. Konzistentný dôkaz však ukazuje, že anti-HIV liečivá zamerané na receptory chemokínov nemôžu byť touto variabilitou oslabené. Ukázalo sa, že chemokiny RANTES, MIP-1<χ MIP-1/3 a SDF-1 skutočne potlačujú replikáciu primárnych HIV izolátov. Derivát RANTES, (AOP)RANTES, je subnanomolámy antagonista funkcie CCR5 v monocytoch. Uvádza sa, že monoklonálne protilátky proti CCR5 in vitro blokujú infekciu buniek HIV. Malomolekulámy antagonista CSCR4, označovaný ako AMD3100, údajne inhibuje infekciu susceptibilných kultúr CXCR4-dependentnými primárnymi a laboratórne adaptovanými vírusmi HIV, zatiaľ čo ďalšia malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmeňov tropických proti CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Okrem toho, väčšina primárnych kmeňov zo skorších a neskorších štádií choroby využíva CCR5 výlučne alebo popri iných receptoroch chemokínov, čo napovedá, že CCR5-dependentné infekcie môžu mať podstatnú úlohu pri iniciácii a pretrvávaní produktívnej infekcie HIV v hostiteľovi. Logicky sa teda dá predpokladať, že činidlo, ktoré blokuje CCR5 pri pacientoch, ako cicavcov a predovšetkým ľudí, ktorí majú normálne receptory chemokínov, zabraňuje infekcii zdravých jednotlivcov a spomaľuje alebo zastavuje progresiu vírusu pri infikovaných pacientoch.
9·
Vynález je preto zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré inhibujú vstup vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti do cieľových buniek, a sú preto cenné pri prevencii a/alebo liečení infekcií HIV, ako tiež prevencii a/alebo liečení syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Sondovaním je možné preukázať skutočnosť, že opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú vstup vírusu prostredníctvom selektívnej blokády CCR5-dependentnej fúzie. Predmetom vynálezu sú teda ďalej farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako účinnú prísadu, ako tiež spôsoby použitia týchto zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako samostatných činidiel alebo spolu s inými činidlami na prevenciu a liečenie infekcií HIV a výsledného AIDS.
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu ako inhibítorov infekcií HIV je možné doložiť pri použití akéhokoľvek jedného alebo viacerých postupov známych v tomto odbore, ako sú skúšky s mikrokultúrami HIV opísané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a skúšky s pseudotypovanými HIV reportérmi opísané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995). Predovšetkým sa ukázalo, že špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú tu opísané ako prednostné uskutočnenia, inhibujú produkciu p24 po replikácii laboratórne adaptovaných a primárnych kmeňov HIV v primárnych lymfocytoch (PBL) a klonoch bunkových línií, o ktorých je známe, že podporujú replikáciu tak CCR5, ako CSCR-4 tropických vírusov, napríklad PM-1 a MOLT4-klon 8. Ukázalo sa, že inhibované sú iba vírusové kmene, o ktorých je známe, že využívajú CCR5, zatiaľ čo replikácia CXCR-4 tropických vírusov nebola ovplyvnená. To napovedá, že opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné zabrániť vstupu vírusu prostredníctvom blokády CCR5-dependentnej fúzy. Ďalej sa ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú vstup pseudotypovaných chimerických HIV vírusov s obalom z CCR5-dependentného kmeňa (ADA). Rovnako sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú infekciu primárnych buniek HIV izolovaným z krvi infikovaného pacienta. Tento anti-HIV mechanizmus je možné ďalej potvrdiť pri použití ďalej opísaných skúšok.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) modulovať aktivitu receptora chemokínu je preukázaná pri použití známych postupov, ako sú skúška stanovenia väzby CCR5 opísaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/alebo skúšky intracelulámej kalciovej mobilizácie opísané rovnakými autormi. Bunkové línie exprimujúce receptor, ktorý je predmetom záujmu, zahŕňajú línie s prirodzenou expresiou receptora, ako PM-1 alebo lymfocyty periférnej krvi stimulované IL-2 (PBL), alebo bunky pozmenené metódami génového inžinierstva tak, aby exprimovali rekombinantný receptor, ako CHO, 300.19, L1.2 alebo HEK-293. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri uvedených skúškach majú aktivitu pri zabraňovaní väzbe všetkých známych chemokínových ligandov k CCR5. Okrem toho opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zabraňujú intracelulámej kalciovej mobilizácii pri odpovedi na endogénne agonisty, čo je v súlade s ich pôsobením ako antagonistov CCR5. Z hľadiska liečenia infekcií HIV a prevencie a/alebo liečenia syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) sa väčšia prednosť venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), ktoré sú antagonisty, oproti zlúčeninám všeobecného vzorca (I), ktoré sú agonisty.
Jedným z prednostných rozpracovaní tohto vynálezu je použitie opísaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) na prevenciu alebo liečenie retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) a liečenie a/alebo spomaľovanie nástupu následných patologických stavov, ktorým neobmedzujúcim príkladom je AIDS. Pod pojmom „liečenie alebo prevencia AIDS“ a „prevencia alebo liečenie infekcií HIV“ sa v tomto texte rozumie liečenie radu rôznych štádií infekcie HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), tak symptomatických, ako asymptomatických, pri skutočnej alebo potenciálnej expozícii HIV. Tento pojem sa však na uvedené liečenie neobmedzuje, ale zahŕňa všetky prospešné použitia, ktoré súvisia so stavmi, ktorým je ako kauzatívne agens pripisovaná HIV. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú napríklad užitočné pri liečení infekcií HIV po predpokladanej expozícii vírusu v minulosti, napríklad pri krvnej transfúzii, transplantácii orgánu, výmene krvných tekutín, sexuálnom styku, pohryznutí, injekčnom vpichu alebo expozícii krvi pacienta. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné používať na prevenciu infekcie HIV a prevenciu AIDS, ako pri pre- alebo postkoitálnej profylaxii alebo pri prevencii prenosu HIV z matky na plod alebo dieťa, nech už v čase pôrodu, počas dojčenia alebo pri ktoromkoľvek z opísaných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je prednostne možné použiť pri spôsobe inhibície väzby vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti k receptoru chemokínu, ako CCR5, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cieľová bunka uvedie do styku s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré je účinné pri inhibícii väzby vírusu k receptoru chemokínu. Subjektmi liečenými týmito prednostnými spôsobmi podľa vynálezu sú cicavce, prednostne ľudia, muži alebo ženy, pri ktorých je modulácia aktivity receptora chemokínu žiaduca a považovaná na účinnú. Ako už bolo uvedené, pod pojmom „modulácia“ sa rozumie predovšetkým antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. Pod pojmom „terapeuticky účinné množstvo“ sa rozumie množstvo opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu odpoveď tkaniva, systému alebo živočícha, predovšetkým človeka.
Podľa iného prednostného rozpracovania tohto vynálezu je zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možné používať pri hodnotení putatívnych retrovírusových, predovšetkým HIV, mutantov, ktoré sú považované za re zistentné proti anti-HIV terapeutickým činidlom, vrátane opísaných zlúčenín všeobecného vzorca (I). Mutantné vírusy je možné izolovať z kultúr in vitro spôsobmi známymi v tomto odbore, ale tiež zo zvieracích modelov in vivo, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Mutantné vírusy je konkrétnejšie možné izolovať zo vzoriek od pacientov, ktorí absolvujú liečenie, optimálne alebo suboptimálne, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo akákoľvek kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s iným známym terapeutickým činidlom alebo terapeutickým činidlom, ktoré má byť vyvinuté. Také mutantné vírusy alebo ich zložky, predovšetkým ich obalové proteíny, je možné používať na niekoľko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú: (i) hodnotenie a/alebo vývoj nových modulátorov chemokínov alebo iných činidiel so zlepšenou aktivitou proti mutantným vírusom; a (ii) vývoj diagnostických prostriedkov schopných pomôcť ošetrujúcim lekárom alebo iným klinickým pracovníkom pri voľbe terapeutického režimu a/alebo prognózy výsledkov pri pacientovi.
Podľa ďalšieho prednostného rozpracovania vynálezu sa opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používajú ako prostriedky na stanovenie koreceptorovej afinity retrovírusov, ako HIV a SIV, alebo ich zložiek, predovšetkým ich obalových proteínov. Tieto údaje o afinite je možné používať na niekoľko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcim príkladom je stanovenie fenotypu danej vírusovej populácie, napríklad pred aplikáciou antiretrovírusovej terapie. Údaje o afinite je možné tiež využiť na prognózu piogresie a výsledkov infekcie danej vírusovej populácie.
Podľa iného prednostného rozpracovania sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používajú pri príprave a uskutočňovaní skríningu na zlúčeniny, ktoré modulujú aktivitu receptorov chemokínov, predovšetkým CCR.5. Opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú napríklad užitočné pri izolácii receptorových mutantov, ktoré je možné premeniť na skríningové prostriedky na stanovenie dokonca ešte účinnejších zlúčenín, pri použití známych spôsobov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej užitočné pri stanovení alebo charakterizácii väzbových miest iných ligandov, ako sú zlúčeniny odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca (I), a vírusových obalových proteínov, receptorov chemokínov, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú rovnako užitočné pri hodnotení putatívnych špecifických modulátorov rôznych receptorov chemokínov. Odborníkovi v tomto odbore bude známe, že dokonalé hodnotenie špecifických agonistov a antagonistov opísaných receptorov chemokínov bolo obmedzené nedostatkom nepeptidylových, t. j. metabolický rezistentných, zlúčenín s vysokou väzbovou afinitou k týmto receptorom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto užitočné ako produkty, ktoré je možné komerčne využívať na tieto a iné prospešné účely.
Do rozsahu vynálezu patria kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca (I) s jedným alebo viacerými z terapeutických činidiel, ktoré sú užitočné pri prevencii alebo liečení AIDS. Zlúčeniny podľa vynálezu je napríklad možné podávať v obdobiach pred expozíciou a/alebo po expozícii HIV v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom známeho AIDS protivírusového činidla, imunomodulátoru, protiinfekčného činidla alebo vakcíny, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Rozsah takých kombinácií, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa však na uvedený zoznam neobmedzuje, a zahŕňa rovnako akúkoľvek kombináciu s iným farmaceutický účinným činidlom, ktoré je užitočné pri prevencii alebo liečení HIV a AIDS.
Prednostné kombinácie podľa vynálezu zahŕňajú súbežné alebo následné liečenia pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jedného alebo viacerých inhibítorov HIV proteázy a/alebo inhibítorov HIV reverznej transkriptázy, ktoré sú prednostne zvolené z triedy nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRT1). Ako príklady takých činidiel je možné uviesť nevirapin, delavirdin a efavirenz; a ako neobmedzujúce príklady nukleozidových/nukleotidových inhibítorov je možné menovať zidovidin, didanosin, zalcitabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibítorov proteázy je možné uviesť indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Inými činidlami užitočnými v uvedených realizáciách kombinácií sú súčasné činidlá a činidlá, ktoré budú vyvinuté, z ktorejkoľvek z uvedených tried inhibítorov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K prednostným realizáciám vynálezu tiež patria kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s doplnkovými terapeutickými činidlami, ktoré sa používajú na účely pomocného liečenia, pričom také doplnkové terapeutické činidlo zahŕňa jeden alebo viac z členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie, ako je napríklad hydroxymočovina; imunomodulátorov, ako sú napríklad sargramostim a rôzne formy interferónov alebo deriváty interferónov; fúznych inhibítorov, ako sú napríklad AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a iné agonisty/antagonisty receptorov chemokínov; inhibítorov integrázy, ako je napríklad AR177; inhibítorov RNázyH; inhibítorov vírusovej transkripcie a replikácie RNA; a iných činidiel, ktoré prostredníctvom rôznych mechanizmov inhibujú vírusovú infekciu alebo zlepšujú stav alebo výsledky pri jedincoch infikovaných HIV.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných spôsobov podľa vynálezu na prevenciu infekcie HIV, alebo liečenie aviremických alebo asymptomatických subjektov potenciálne alebo efektívne infikovaných HIV, je možné uviesť podávanie látky nezávisle zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo (i) zlúčeniny podľa nároku 1; (ii) jedného nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy, NNRTI, prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca (I); (iii) jedného nukleozídového/ nukleotidového inhibítora NRTI prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca (I); (iv) jedného NRTI prídavné ku kombinácii (ii); a (v) zlúčeniny zvolenej z inhibítorov HIV proteázy, ktorá sa používa namiesto NRTI v kombináciách (iii) a (iv).
Prednostné spôsoby podľa vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV s detekovateľnou virémiou alebo abnormálne nízkym počtom CD4 ďalej ako volený člen zahŕňajú (vi) liečenie podľa bodu (i) prí5 davné k štandardnému odporúčanému počiatočnému režimu liečby preukázaných infekcií HIV, napríklad ako je opísaný v Barlett, J. G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (také štandardné režimy zahŕňajú činidlo z triedy inhibítorov proteázy v kombinácii s dvoma NRTI, ale nielen ich); (vii) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie rozvinutých infekcií HIV, opísané napríklad v Bartley, J. G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hop10 kins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde zložka tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden, alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Prednostné spôsoby podľa tohto vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV, pri ktorých zlyhala antivírusová terapia, ďalej ako voliteľný člen zahŕňajú: (viii) liečenie podľa bodu (i), prídavné k štandardným odporúčaným režimom na liečenie takých pacientov opísaným napríklad v Bartley, J. G., „1998 Medical management of HIV infection“, 15 Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie pacientov, pri ktorých zlyhala antiretrovírusová terapia, ktoré sú opísané napríklad v Bartley, J.
G., „1998 Medical management of HIV infection“, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9 244-2809-0, kde jedna zo zložiek tvorených inhibítorom proteázy alebo jeden, alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. V opísaných prednostných rozpracovaniach kombiná20 cií podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a iné terapeuticky účinné činidlá môžu podávať, čo sa týka dávkovacích foriem, oddelene alebo spoločne, z hľadiska času podávania po sebe alebo súčasne. Jedna účinná zložka sa teda môže podávať pred podaním, súčasne s podaním alebo po podaní druhej účinnej zložky (alebo ostatných zložiek). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať v súlade s režimom raz až štyrikrát za deň, prednostne raz alebo dvakrát za deň. Konkrétna dávka a frekvencia podávania pri 25 konkrétnom pacientovi môže kolísať a bude závisieť od radu rôznych faktorov, ako je účinnosť použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a čas pôsobenia, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, spôsob a čas podávania, rýchlosť vylučovania, lieková kombinácia, závažnosti daného stavu a hostiteľ absolvujúci liečenie. Liečenie retrovírusových infekcií, a predovšetkým HIV, môže byť realizované stanovením genotypu a fenotypu vírusu počas podávania terapeutického činidla alebo pred jeho zahájením. 30 Tak je možné pri liečení retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), optimalizovať dávkovací režim a účinnosť.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu používať pri liečení respiračných porúch, ako je syndróm respiračného distresu pri dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bronchitída, chronická obštrukčná choroba pľúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, rinitída a chronická sinusitída.
Vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov, ktoré však jeho rozsah v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Používajú sa nasledujúce všeobecné spôsoby syntézy.
Spôsoby syntézy zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny vzorca (II) je možné pripravovať z derivátov aminokyselín vzorca (I), kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu (prednostne BOC), napríklad reakciou s diterc-butyldikarbonátom v prítomnosti bázy, ako vodného hydroxidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny vzorca (III) je možné získať redukciou zlúčeniny vzorca (II) pri použití vhodného redukčného činidla, prednostne diizobutylalumíniumhydridu v dichlórmetáne pri -78 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možno pripravovať redukčnou alkyláciou vhodného amínu vzorca (V) aldehydom vzorca (III). Redukčnú reakciu je možné vykonávať v prítomnosti nadbytku vhodného redukčného činidla (napríklad triacetoxybórhydridu sodného) v protickom rozpúšťadlovom systéme (kyseline octovej v dichlórmetáne alebo 1,1,1-trichlóretáne) pri teplote miestnosti.
Následným odstránením chrániacej skupiny dusíka, napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny alebo chlorovodíkovej kyseliny, v rozpúšťadle, ako metanole alebo dichlórmetáne, pri teplote miestnosti počas 1 až 60 hodín, sa získajú zlúčeniny vzorca (VI). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) je možné pripraviť kopuláciou amínu vzorca (VI) s kyselinou (Z = OH) alebo derivátom kyseliny (napríklad Z = Cl) vzorca (VIII) pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby. Kyselinu vzorca (VIII) je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako 3-(3-dimetylamino-l-propyl)-l-etyl-karbodiimidu, prípadne v prítomnosti hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu. Tieto reakcie sa môžu vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, prípadne v prítomnosti terciámeho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, približne pri teplote miestnosti.
Alternatívne je acylchlorid vzorca (VIII) možné nechať reagovať s amínom vzorca (VI) v prítomnosti terciámeho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti počas asi 3 hodín.
Ďalší variant predstavuje spôsob, pri ktorom je zlúčeninu vzorca (VII) možné vytvoriť postupom v Jednej reakčnej nádobe“ tak, že sa odblokuje zlúčenina vzorca (IV) a výsledný amín vzorca (VI) sa kopuluje s derivátom kyseliny vzorca (VIII) pri použití opísaných spôsobov.
Syntéza 13
Zlúčeniny vzorca (IX) je možné pripraviť kopuláciou derivátu aminokyseliny vzorca (I) s chloridom kyseliny vzorca (VIII) v prítomnosti terciámeho amínu, ako trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti. Zlúčeniny vzorca (X) je možné pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (IX) pri použití spôsobov opísaných v súvislosti so syntézou I. Redukčnou alkyláciou amínu 5 vzorca (V) aldehydom vzorca (X) je pri použití spôsobov opísaných v súvislosti so syntézou I možné získať zlúčeniny vzorca (VII).
Syntéza III
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) je možné pripravovať kopuláciou amínu vzorca (VI) s derivátom chránenej aminokyseliny vzorca (XI), (kde Z = Cl alebo OH a P predstavuje prednostne BOC alebo benzylskupinu), pri použití spôsobov opísaných v súvislosti so syntézou I. Odstránením chrániacej skupiny dusíka sa pri použití štandardných spôsobov získajú zlúčeniny vzorca (XIII). Chrániacu skupinu CBz je možné od15 strániť za podmienok katalytickej hydrogenácie v prítomnosti katalyzátora, ako Pearlmanovho katalyzátora, a nadbytku mravčanu amónneho, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, za podmienok spätného toku.
Zlúčeniny vzorca (XIV) je možné získať kopuláciou amínu vzorca (XIII) s vhodným acylchloridom pri použití spôsobov opísaných v súvislosti so syntézou II.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca (XIV) možné pripravovať postupom „v jednej reakčnej nádobe“ tak, že 20 sa odblokuje dusíkatá skupina a výsledný medziprodukt sa kopuluje s acylchloridom opísaným spôsobom.
Syntéza 14
Zlúčeniny vzorca (XVI) je možné pripravovať alkyláciou amínov vzorca (XV) pri použití vhodných alkylačných činidiel, prednostne 2-fluómitrobenzénu, v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy, obvykle uhličitanu draselného, v rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote od 100 do 140 °C, počas 2 až 18 hodín. Zlúčeniny vzorca (XVII) je možné získať redukciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (XVI). Táto redukcia sa môže uskutočňovať za rôznych reakčných podmienok, napríklad za podmienok katalytickej hydrogenácie (10 % paládium na aktívnom uhlí, v rozpúšťadle, ako etylacetáte, prípadne v prítomnosti alkoholu, ako metanolu, za tlaku vodíka 0,1 MPa a pri teplote miestnosti) alebo redukciou katalyzovaňou prechodovým kovom (pri teplote spätného toku v prítomnosti nadbytku železného prachu v kyseline octovej, alebo železného prachu a uhličitanu vápenatého vo vodnom etanole, alebo nadbytku dihydrátu chloridu cinatého v etanole, počas asi 2 hodín). Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že pokiaľ je skupina Ρ3 labilná (napríklad BOC), môžu podmienky, ktoré vyžaduje redukcia katalyzovaná prechodovým kovom, viesť tiež k súčasnej deprotekcii dusíkatej skupiny.
Zlúčeniny vzorca (XVIII) je možné pripravovať kondenzáciou amínu vzorca (XVII) a vhodného ortoesteru za podmienok spätného toku, prípadne v prítomnosti kyslého katalyzátora (napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej).
Deprotekciu dusíka (pokiaľ je nevyhnutná) za vzniku amínu vzorca (V) je možné vykonávať pri použití spôsobu opísaného v Genet et al., Tet. Lett. 36, 8,1267,1995 alebo pri použití opísaných spôsobov.
Syntéza V
(XIX) (XX)
(XV)
Amín vzorca (VV) je možné pripraviť z alkoholu vzorca (XIX) reakciou s chráneným amínom (P2NH2), napríklad ftalimidom, Mistunobuho postupom (Org. React. 1992,42, 335). Zlúčeninu vzorca (XXI) je možné získať súčasnou demetyláciou a zavedením ochrany amínu vzorca (XX). To sa zvyčajne dosiahne pri použití veľkého nadbytku etylchlórformiátu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, pri asi 90 °C. Deprotekciou dusíka (P2) v zlúčenine vzorca (XXI), napríklad pri použití hydrátu hydrazínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, pri teplote spätného toku, sa získa amín vzorca (XV).
Syntéza VI
nh2 (XXII) (XXIII) (XV)
Oxímy všeobecného vzorca (XXIII) je možno pripravovať kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca (XII) s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti bázy, ako pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, zvyčajne 5 etanole, pri teplote spätného toku, počas asi 2 hodín. Redukciu zlúčenín vzorca (XXIII) je možné dosiahnuť pri použití sodíka v prítomnosti alkoholu, zvyčajne pentanole, čím sa získajú amíny vzorca (XV).
Syntéza VII
Diamín s chráneným dusíkom vzorca (XXI) je alternatívne možné pripraviť reakciou ketónu vzorca (XXII) s chráneným amínom (prednostne benzyl-) pri použití postupu redukčnej aminácie, ako je opísané v súvislosti so syntézou I. Odstránením tejto benzylskupiny, zvyčajne za podmienok katalytickej hydrogenácie pri použití paládia na uhlíka ako katalyzátora, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, za tlaku vodíka 0,1 MPa, približne pri teplote miestnosti až 50 °C, sa získa amín vzorca (XV).
Zlúčeniny vzorca (XXIII) je možné pripravovať kopuláciou chráneného amínu vzorca (XV), (Pj predstavuje napríklad BOC alebo benzylskupinu), s karboxylovou kyselinou (R5CH2COOH). Túto kopuláciu je možné vykonávať za obvyklých podmienok tvorby amidovej väzby, ktoré sú opísané v súvislosti so syntézou
I. Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, v prítomnosti terciámeho amínu, ako diizopropylamínu. Zlúčeniny vzorca (V) je možné pripravovať odblokovaním dusíka v zlúčeninách vzorca (XXIII) pri použití opísaných spôsobov. Zlúčeniny vzorca (VI) je možné získať redukčnou amináciou amínov vzorca (V) pri použití vhodného aldehydu vzorca (III). Túto reakciu je možné vykonávať v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad triacetoxybórhydridu sodného) v protickom rozpúšťadlovom systéme (napríklad kyseliny octovej a dichlórmetánu). Deprotekciou dusíka pri použití štandardných opísaných spôsobov sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
Syntéza IX
ρ’·'ν'ΝΛ τχ -'a - oso2cf3
(XXII) (XXIV)
(XXV) (XXVI)
(XXVII) (XXVIII)
Zlúčeniny vzorca (XXIV) je možné pripravovať z karbonylových zlúčenín vzorca (XXII) tak, že sa najskôr uskutoční reakcia s vhodnou bázou, ako diizopropylamínom lítnym, pri -78 °C, a výsledný anión sa potom zneutralizuje vhodným elektrofilným trifluórmetánsulfonátom, napríklad N-(5-chlór-2-pyridyl)trifluórmetánsulfónimidom, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri použití spôsobu opísaného v Comins, Tet. Lett. 33, 6299, 1992.
Zlúčeniny vzorca (XXV) je možné pripravovať zo zlúčenín vzorca (XXIV) ňinkcionalizáciou vinyltrifluórmetánsulfonátovej skupiny katalyzovanou paládiom. Napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (XXIV) s paládiovým katalyzátorom (pripraveným in situ z octanu paládnatého a trifenylfosfínu) v prítomnosti vhodnej bázy, ako trietylamínu, v zmesi dimetylformamidu a metanolu, pod atmosférou oxidu uhoľnatého, sa získa zlúčenina vzorca (XXV).
Zlúčeniny vzorca (XXVI) je možné pripravovať zo zlúčenín vzorca (XXIV) postupom „v jednej reakčnej nádobe“ v dvoch stupňoch. Redukciou dvojnej väzby za hydrogenačných podmienok, zvyčajne pri použití katalyzátora, ako Raney-niklu, v alkohole (napríklad metanole), za tlaku vodíka 412,2 kPa pri teplote miestnosti, a hydrolýzou intermediámeho alkylesteru, ktorú je možné vykonávať pri použití veľkého množstva známych spôsobov, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (XXVI), napríklad reakciou s hydroxidom sodným v zmesi tetrahydrofuránu a vody pri teplote miestnosti. Zlúčeniny vzorca (XXVII) je možné pripravovať kopuláciou kyseliny vzorca (XXVI) s vhodným oxímom a následnou cyklokondenzáciou in situ. Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití fluoračného činidla, ako N,N,N',N'-bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfátu (J. A. C. S. 1995, 117 (19), 5401) v prítomnosti bázy, ako N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Cyklokondenzáciu výsledného medziproduktu je možné dosiahnuť zahrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne, pri zvýšenej teplote (napríklad 130 °C) počas 3 hodín.
Deprotekciou dusíkatej skupiny (napríklad odstránením skupiny BOC) zlúčeniny vzorca (XXVII) pri použití štandardných spôsobov, ako je protonolýza pri použití kyseliny chlorovodíkovej, sa opísanými spôsobmi získajú zlúčeniny vzorca (XXVII).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1 Hydrochlorid metyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
3-Fenyl-/S-alanm (13,0 g, 78,8 mmol) sa rozpustí v metanolickom chlorovodíku (200 ml, 2,25M). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (16,9 g).
’H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,00 - 3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 474 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Preparatívny postup 2 Metyl-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Cyklobutánkarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) sa pri 0 °C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a trietylamínu (24,2 ml, 173,4 mmol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa 56 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (20,8 g).
’H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,10 - 2,35 (4h, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s), 5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25 - 7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+)
Preparatívny postup 3
N-(3-Oxo-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
SK 287020 Β6
Diizobutylalumíniumhydrid (42,1 ml l,0M roztok v dichlórmetáne, 42,1 mmol) sa pri -78 °C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho príkladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom sa k nej pridá metanol (5 ml) vopred ochladený na -78 °C. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z fíltrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (3,3 g).
'H-NMR (400 MHZ, CDClj): δ [ppm] 1,81 - 2,35 (6H, m), 2,90 - 3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, br d), 7,23 - 7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH*)
Preparatívny postup 4
Metyl-(3 S)-3 -amino-3-fenylpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) v 2,25M metanolickej kyseline chlorovodíkovej (100 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného na pH 8 a oddelia sa fázy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,97 g).
'H-NMR (400 MHz, CDC1): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25 - 7,40 (5H, m).
LRMS; m/z 180,3 (MH*)
Preparatívny postup 5
Metyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, oddelia sa vrstvy a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (8,39 g) ‘H-NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22 - 7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH*)
Preparatívny postup 6
Metyl-(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpTopanoát
CH,
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 a cyklobutánkarbonylchloridu spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 2. Produkt má formu hnedej pevnej látky (výťažok 82 %).
‘H-NMR (400 MHZ, CDC13): ô [ppm] 1,81 - 2,06 (2H, m), 2,10 - 2,40 (5H, m), 2,82 - 3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (1H, d), 7,22 - 7,38 (5H, m).
Preparatívny postup 7 terc-Butyl-(lS)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
Diizobutylalumíniumhydrid (IM v dichlórmetáne, 60 ml, 60 mmol) sa ochladí na -78 °C a pri -78 °C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (8,39 g, 30 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša, potom sa k nej pridá metanol (vopred ochladený na -78 °C) (40 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a naleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (6,72 g).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86 - 3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22 -7,38(5H,m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH4)
Preparatívny postup 8
N-[( 1 S)-3-Oxo-1 -fenylpropyljcyklobutánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 7, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 získa titulná zlúčeniny vo forme hnedého oleja (82 % výťažok). 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81 - 2,35 (6H, m), 2,90 - 3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, br d), 7,23 - 7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
Preparatívny postup 9 exo-2-(8-Metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-3-yl)-1 H-izoindol-1,3-(2H)dión
Dietyazodikarboxylát (61,36 ml, 0,3 9 mmol) sa počas 1 hodiny pri 0 °C prikvapká k zmesi trifenylfosfinu (102,2 g, 0,39 mol), ftalimidu (52,04 g, 0,35 mol) a tropínu (50 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofúráne (400 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (2x, IM). Spojené vodné extrakty sa zalkalizujú uhličitanom draselným a extrahujú dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa trituruje s éterom a odfiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (12 g). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán: metanol 95 : 5 až 90 : 10. Získa sa ďalšia dávka zlúčeniny uvedenej v nadpise. Celkový výťažok: 30 g. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s),
2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m), 4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS: m/z 271 (MH+)
Preparatívny postup 10
Etyl-exo-3-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
Etylchlórformiát (22 ml, 0,2 mol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (20 g,
7,4 mmol) v toluéne (200 ml). Výsledný roztok sa 6 hodín zahrieva na 90 °C. Reakčná zmes sa potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (22,3 g).
'H NMR (400 MHz, CDCIj): ô [ppm] 1,33 (3H, t), 1,62 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,21 (2H, m), 4,38 (2Η, m), 4,68 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
Preparatívny postup 11 Etyl-exo-3-amino-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-8-karboxylát
Hydrát hydrazínu (3,73 g, 74,6 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 10 (22,4 g, 68,2 mmol) v etanole (200 ml). Reakčná zmes sa 1,75 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a pridá sa k nej voda (500 ml). Vodný roztok sa okyslí pri použití koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vodný filtrát sa zalkalizuje pri použití uhličitanu sodného na pH
8. Tento vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (12,7 g).
Ή NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40 - 1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs).
LRMS: m/z 199 (MH+)
Preparatívny postup 12 8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-ón
Roztok 2,5-dímetoxytetrahydrofuránu (50 g, 378 mmol) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (160 ml) sa 16 hodín chladí na 0 °C, potom sa k nemu pridá hydrochlorid benzylamín (65 g, 453 mmol), ketomalónová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, ďalších 90 minút zahrieva na 50 °C a potom ochladí v ľadovom kúpeli a súčasne zalkalizuje 2M roztokom hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa predestiluje pri zníženom tlaku (126 °C a 400 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavobielej pevnej látky (37,81 g).
'H NMR (400 MHZ, CDCIj): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06 - 2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20 - 7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+)
Preparatívny postup 13 terc-Butyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
O
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 12 (15,0 g, 69,7 mmol) v diterc-butyldikarbonáte (18,2 g,
83,4 mmol) a 20 % hmota, hydroxidu paladnatého na uhlíku (3,0 g) v etylacetáte (165 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 268 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel(R) a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexán : éter 100 : 0 až 50 : 50. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (16,2 g). ’ll NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60 - 1,68 (2H, m), 2,00 - 2,11 (2H, m), 2,26 - 2,34 (2H, m), 2,48 - 2,82 (2H, m), 4,35 - 4,58 (2H, m).
Preparatívny postup 14
2-(2,2-Dietoxy)-1,1-dietoxyetán
Dietylacetal glykolaldehydu (45,4 g, 338 mmol) sa prikvapká k miešanému roztoku hydridu sodného (14,3 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 357 mmol) v xyléne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej dietylacetal brómacetaldehydu (100 g, 507 mmol). Výsledný roztok sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný roztok sa predestiluje (pri 80 °C za tlaku 800 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (60,8 g).
Ή NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t). LRMS: m/z 269 (MNH4 +)
Preparatívny postup 15
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l)nonan-7-on
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (53,6 g, 214 mmol) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (90 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá hydrochlorid benzylamínu (30,7 g, 213 mmol), ketomalónová kyselina (26 g, 178 mmol) a roztok octanu sodného (8 g, 97 mmol) vo vode (180 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom 3 hodiny zahrieva na 50 °C, ochladí v ľadovom kúpeli a súčasne pri použití IM roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (41,5 g).
Ή NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s), 5,78 (IH, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d).
LRMS: m/z 232,1 (MH4)
Preparatívny postup 16 terc-Butyl-7-oxo-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (10 g, 43,2 mmol), 20 % hydroxidu paládnatého na uhlíku (2 g) a diterc-butyldikarbonätu (11,32 g, 51,6 mmol) v etylacetáte (100 ml) sa 16 hodín pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíka 275 kPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel(R) a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichormetán : metanol 98 : 2 až 94 : 6. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (9,80 g).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m), 4,45 (1H, m).
LRMS: m/z 264,0 (MNa+)
Preparatívny postup 17 9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-on
Roztok bis(dietylacetálu) tiodiglykolaldehydu (30 g, 112,3 mmol) (Carbohydr. Res. 1981, 90(2) 309) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (90 ml) sa 1 hodinu mieša pri 100 °C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu hydrochlorid alylaminu (13,65 g, 146 mmol), ketomalónová kyselina (16,4 g, 112,7 mmol) a octan sodný (5,1 g, 62 mmol) vo vode (180 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny zahrieva na 50 °C, ochladí v ľadovom kúpeli a súčasne pri použití IM roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme ružovej pevnej látky (6,41 g).
’H NMR (400 MHz, CD3C13): δ [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s), 5,20 (2H, m), 5,65 (1H, m).
Preparatívny postup 18 terc-Butyl-3-{[(trifluórmetyl)sulfony]oxy}-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-2-en-8-karboxylát
H.
Diizopropylamín lítny (2M v hexánoch) (36 ml, 71 mmol) sa pri -78 °C pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (13,41 g, 59 mmol) v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa k nej prikvapká roztok N-(5-chlór-2-pyridyl)-trifluórmetánsulfónimidu (25,71 g, 65,45 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78 °C a potom nechá zahriať na teplotu miestnosti. Výsledný roztok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Oddelia sa vrstvy a organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (14,1 g).
’H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, bs), 1,90 - 2,10 (3H, bm), 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m), 4,40 (2H, m), 6,10 (1H, s).
LRMS: m/z 357 (MH+)
Preparatívny postup 19
8-(terc-Butyl)-3-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en-3,8-dikarboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (14,1 g, 39,4 mmol), octanu paládnatého (270 mg), trifenylfosfínu (620 mg, 2,37 mmol), trietylamínu (11 ml, 78,9 mmol) a metanolu (60 ml) v N,N-dimetylformamide (150 ml) sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Výsledný roztok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Olej ovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 95 : 5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme čierneho oleja (10,4 g).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (IH, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (IH, d), 2,15 (IH, m),
2,90 (IH, bm), 3,70 (3H, s), 4,30 - 4,50 (2H, bm), 7,10 (IH, s).
LRMS: m/z 535,2 (2MH+)
Preparatívny postup 20 8-(terc-Butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-3-exo-karboxylová kyselina
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 19 (10,4 g, 38,9 mmol) a Raney-niklu (4 g) v metanole (70 ml) sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti za tlaku vodíka 412,2 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Biely pevný zvyšok sa 20 hodín pri teplote miestnosti mieša s hydroxidom sodným (1,32 g, 33 mmol), vodou (10 ml) a tetrahydrofiiránom (70 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (3,23 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (IH, m),
4,25 (2H, bd). LRMS: m/z 279,0 (MNa+)
Preparatívny postup 21 8-Benzyl-8-azábicyklo[3,2,l]oktan-3-onoxím
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 12 (17,7 2 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (5,72 g, 82 mmol) a pyridínu (7,2 ml, 89 mmol) v etanole (500 ml) sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky (18,10 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 - 1,56 (IH, m), 1,60 - 1,67 (IH, m), 1,96 - 2,07 (2H, bm), 2,12 (IH, m), 2,21 (IH, m), 2,57 (IH, m), 2,97 (IH, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (IH, S), 7,21 - 7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH+)
SK 287020 Β6
Preparatívny postup 22 terc-Butyl-3-endo-(benzylamino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
O
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (10,0 g, 44,4 mmol), benzylamínu (4,85 ml, 49,7 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (14,11 g, 66,6 mmol) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti v zmesi ľadovej kyseliny octovej a dichlórmetánu (290 ml) (1 : 9). Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (7,00 g).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 - 1,48 (11H, m), 1,52 - 1,61 (2H, m), 1,85 - 2,19 (5H, m), 2,95 - 3,03 (1H, m), 3,74 (2H, S), 4,03 - 4,23 (2H, m), 7,20 - 7,26 (1H, m), 7,26 - 7,32 (4H, m).
Preparatívny postup 23
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-onoxím
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (7 g, 30 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (2,31 g, 33 mmol) a pyridínu (3 ml, 37 mmol) v etanole (300 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje ďalším dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky (6,6 g). Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s), 2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m),
2,90 (4H, bs), 3,12 (3H, s), 3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25 - 7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 247,1 (MH3)
Preparatívny postup 24 terc-Butyl-7-endo-(benzylamino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]-nonán-9-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzylamínu (5,32 ml, 48,7 mmol), triacetoxybórhydridu sodného (12,9 g, 60,9 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (2,5 ml) v dichlórmetáne (120 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom pri použití nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,45 g).
‘H NMR (400 MHz, CDClj).· δ [ppm] 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, d), 2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,58 - 3,72 (4H, m), 3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d), 4,10 (+H, d), 7,18 (1H, m), 7,30 (4H, m).
LRMS: m/z 333,3 (MH3)
Preparatívny postup 25
9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-onoxím
OH
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (2,48 g,
37,7 mmol) a pyridín (3,2 ml, 3 9 mmol) v etanole (140 ml) sa 2 hodiny zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (6,33 g).
Ή NMR (400 MHz, CDC13: δ [ppm] 2,15 - 2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2 - 3,4 (6H, m), 5,1 - 5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0 - 8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH+)
Preparatívny postup 26
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-3-exo-amín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 21 (18,10 g, 79 mmol) v pentanole (500 ml) sa 2,5-hodiny zahrieva k spätnému toku a po častiach sa k nemu pridáva sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku počas ďalších 2 hodín, potom v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C a pridáva sa k nej voda, kým v nej nie je obsiahnutý žiadny vodík. Potom sa zmes okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa pri použití peliet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizujú na pH 12 a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15,65 g).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20 - 1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64 - 1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d). LRMS: m/z 217,3 (MH+)
Preparatívny postup 27 terc-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
O
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 22 (7,00 g, 22,1 mmol), mravčanu amónneho (7,00 g, 111 mmol) a 20 % hmotn. hydroxidu paládnatého na uhlíku (700 mg) v etanole (200 ml) sa zahrieva na 50 °C až do ukončenia vývoja plynu. Reakčná zmes sa potom ochladí a prefiltruje cez Arbocel<R). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MH+)
Preparatívny postup 28 9-Benzyl-3-exo-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-ylamín
SK 287020 Β6
Pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v preparatívnom postupe 26, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 23 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (64 %)
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s), 3,70 (3H, m), 3,80 - 3,95 (6H, m), 7,20 - 7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 233,1 (MH*)
Preparatívny postup 29 terc-Butyl-7-endo-amino-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]nonán-9-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 24 (2,45 g, 7,7 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (300 mg) v etylacetáte (40 ml) sa 36 hodín pri 50 °C hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje cez ArbocelfR) a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,44 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60 - 3,78 (4H, m), 3,97 (1H, m), 4,10 (1H, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH*)
Preparatívny postup 30
9-Allyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-7-yl-exo-amín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 25 (5,33 g, 25,1 mmol) v pentanole (200 ml) sa zahrieva k spätnému toku, pričom sa k nej počas 1 hodiny po častiach pridá sodík (5,8 g, 251,1 mmol). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom v ľadovom kúpeli ochladí na 0 °C a pridáva sa k nej voda, kým v nej už nie je prítomný žiadny plynný vodík. Potom sa zmes okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa pri použití hydroxidu sodného vo forme kôstok zalkalizujú na pH 12 a výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Po lyofilizácii zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého prášku (4,73 g).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30 - 1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06 - 4,42 (6H, m),
4,62 (1H, m), 5,0 - 5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m).
LRMS: m/z 199,1 (MH*)
Preparatívny postup 31
Etyl-exo-3-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-8-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 11 (12,7 g, 64,1 mmol), uhličitanu draselného (9,0 g,
65,1 mmol) a l-fluór-2-nitrobenzénu (7,44 ml, 70,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa 2,5-hodiny zahrieva na 150 °C. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Oddelia sa fázy a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití eluč ného gradientu dichlórmetán: metanol 100 : 0 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (16,9 g).
’H NMR (300 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60 - 1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 320 (MH4)
Preparatívny postup 32
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-exo-N-(2-nitrofenyl)-amín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 26 (8,47 g), l-fluór-2-nitrobenzén (4,55 ml, 43 mmol) a uhličitan draselný (5,50 g, 40 mmol) v dimetylformamide sa 4,5 hodiny zahrievajú na 120 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98:2: 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žiarivo oranžovožltej pevnej látky (8,80 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,66 - 1,80 (4H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,08 - 2,20 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (1H, d).
LRMS: m/z 338,5 (MH4)
Preparatívny postup 33 terc-Butyl-4-endo-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
O
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 (4,69 g, 20,7 mmol), l-fluór-2-nitrobenzénu (3,21 g,
22,7 mmol) a uhličitanu draselného (3,21 g, 23,3 mmol) v N,N-dimetylformamide (75 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 100 °C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žiarivo oranžového oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (7,50 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,80 - 1,87 (2H, m), 2,00 - 2,16 (4tf, m), 2,16 - 2,41 (2H, m), 3,87 - 3,94 (1H, m), 4,14 - 4,39 (2H, m), 6,60 - 6,74 (1H, m), 6,69 - 6,74 (1H, d), 7,39 - 7,45 (1H, m), 8,16 - 8,21 (1H, d), 8,68 - 8,77 (1H, m).
Preparatívny postup 34
N-[(lR,5S)-3-Benzyl-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl]-N-(2-nitrofenyl)amín
K roztoku (lR,5S)-3-benzyl-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu (WO 9318001) (2,50 g, 13,3 mmol v N,N-dimetylformamide (40 ml) sa pridá uhličitan sodný (4,59 g, 33,2 mmol) a potom l-fluór-2-nitrobenzén (1,87 g, 13,3 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 130 °C. Ochladená reakčná zmes sa potom prefil truje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát 95 : 5 až 90 :10. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej kryštalickej peny (3,11 g).
lH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64 (2H, s), 2,54 (2H, m), 2,96 (1H, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,96 (1H, bs), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 309,8 (M+)
Preparatívny postup 35
N-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)-N-(2-nitro-fenyl)-exo-amín
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (63 %) vo forme oranžovožltej pevnej látky.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 - 2,10 (4H, m), 1,90 (2H, s), 3,82 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,97 (2H, d), 4,90 (1H, m), 6,60 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (3H, m), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, d).
LRMS: m/z 354,1 (MH+)
Preparatívny postup 36 terc-Butyl-7-endo-(2-nitroanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]-nonán-9-karboxylát
O
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 29 a l-fluór-2-nitrobenzénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (99 %) vo forme žltooranžového oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 (9H, s), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,40 (1H, m), 8,18 (1H, d), 9,22 (1H, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH+)
Preparatívny postup 37
N-(9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amín
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 30 a l-fluór-2-nitrobenzénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (53 %) vo forme žltooranžového oleja. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10 - 2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11 - 5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H, d), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 320,3 (MH+)
Preparatívny postup 38
Etyl-3-exo-(2-aminoamlino)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán-8-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 31 (16,9 g, 52,9 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (2,0 g) v metanole (50 ml) a etylacetáte (300 ml) sa 15 hodín pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíka 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel® a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavej pevnej látky (14,7 g).
'H NMR (300 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43 - 1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00 - 2,18 (4H, m),
3,18 - 3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65 - 6,80 (4H, m).
LRMS: m/z 290 (MH*)
Preparatívny postup 39
N'-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-exo-1,2-benzéndiamin h2n
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 32 (8,80 g, 26 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (1,0 g) v etylacetáte (300 ml) a metanole (50 ml) sa 3 hodiny pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíka 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel(R) a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavohnedého oleja (14,7 g).
‘H NMR (400 MHZ, CDClj): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67 - 1,76 (2H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,06 - 2,15 (2H, m), 3,27 (3H, m), 3,52 - 3,67 (3H, m), 6,60 - 6,72 (3H, m), 6,78 (1H, m), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH*)
Preparatívny postup 40
N-endo-(2-Aminofenyl)-N-(8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-ylamín
O
Dihydrát chloridu cínatého (25,0 g, 111 mmol) sa v piatich rovnakých 5 g dávkach počas 25 minút pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 33 (7,50 g, 21,6 mmol) v etanole (200 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridáva 6M roztok hydroxidu sodného, kým sa nedosiahne zásaditá reakcia. K vzniknutej zmesi sa pridá etylacetát a etylacetátová zmes sa prefiltruje cez CeliteÍR\ Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (3,10 g).
LRMS: m/z 218,3 (MH*)
Preparatívny postup 41
N-(2-Aminofenyl)-N-(3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)amín
H
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 34 (1,50 g, 4,85 mmol) sa pridá železný prach (2,44 g, 43,6 mmol) a chlorid vápenatý (269 mg, 2,42 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje cez Celíte® pri použití etanolu na premytie. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a podrobí azeotropickej destilácii s toluénom. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavohnedého oleja (751 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm] 1,58 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,81 (1H, S), 3,14 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,60 (2H, s), 6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 280,8 (MH+)
Preparatívny postup 42 Nl-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)-l,2-exo-benzéndiamín
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 35 (4 g, 11 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (0,5 g) v etylacetáte (60 ml) sa 4 hodiny pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel® a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,87 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,78 (2H, s), 3,17 (1H, s), 3,30 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (2H, d).
LRMS; m/z 323,7 & 325,3 (MH+)
Preparatívny postup 43 terc-Butyl-7-endo-(2-aminoanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]-nonán-9-karboxylát
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 42 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 36 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (97 %) vo forme tmavého oleja.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (1H, s), 1,85 (2H, d), 2,15 - 2,32 (2H, m), 3,70 - 3,85 (5H, m), 4,00 (1H, bs), 4,10 (1H, bs), 6,62 (2H, m), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH+)
Preparatívny postup 44
N1-(9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)-l,2-exo-benzéndiamín
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (3,9 g, 12,211 mmol), železného prachu (10 g) a ľadovej kyseliny octovej (10 ml) v zmesi vody a etanolu v pomere 2 : 1 (150 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje IM roztokom hydroxidu sodného a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa prefiltruje, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (3,7 g).
‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10 - 2,25 (4H, m), 2,45 - 3,20 (3H, bs), 3,20 - 3,45 (6H, m), 5,10 - 5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,60 - 6,85 (4H, m).
LRMS: m/z 290,1 (MFE)
Preparatívny postup 45
Etyl-3-exo-(2-metyl- lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo-[3,2,1 ]oktán-8-karboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 38 (14,7 g, 50,8 mmol) v trietylortoacetáte (200 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (15,9 g).
‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,19 - 1,31 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31 (2H, m), 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 314 (MH+)
Preparatívny postup 46
-(8-Benzyl-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-3-yl)-exo-2-metyl-1 H-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 39 (17,00 g, 55 mmol) v trietylortoacetáte (250 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Nadbytok trietylortoacetátu sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa spolu so 4-toluénsulfónovou kyselinou (3,00 g) 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Ochladená zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne a vzniknutá suspenzia sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (18,32 g).
‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,65 - 1,74 (2H, m), 1,74 - 1,82 (2H, m), 2,14 - 2,28 (2H, m), 2,58 - 2,72 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16 - 7,32 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m).
LRMS: m/z 331,9 (MH4)
Preparatívny postup 47
-(3-Benzyl-3 -azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-metyl-1 H-benzimidazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 (751 mg, 2,69 mmol) v acetanhydride (10 ml) sa 18 hodín mieša pri 130 °C, ochladí a pri použití nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (200 mg).
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m), 3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s),
7,18 - 7,43 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH+)
Preparatívny postup 48 terc-Butyl-3-(3-exo-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
NHSO2Me
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 (1,0 g, 3,91 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s N-etyldiizopropylaminom (815 μΐ, 4,69 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá bis(tetrametylén)fluórformamidiumhexafluórfosfát (1,48 g, 4,68 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá N-hydroxy-2-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}etánimidová kyselina (J. Med. Chem., 1993, 36(11), 1529), (1,14 g, 4,69 mmol) a N-etyldiizopropylamín (680 μΐ, 3,91 mmol). Výsledný roztok sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zahrieva na 50 °C, aby sa skoncentroval. K skoncentrovanému roztoku sa pridá dioxán (20 ml). Dioxánový roztok sa 3 hodiny zahrieva na 120 °C, ochladí na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom a výsledná zmes sa zalkalizuje pri použití 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (1,48 g).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m), 1,75 (3H, m), 1,95 - 2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m).
Preparatívny postup 49 9-Benzyl-7-(2-metyl-exo- lH-benzimidazol-1 -y l)-3 -oxa-7-azabicyklo[3,3,1 jnonán
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 42 (2,87 g, 8,9 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 20 : 80 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (1,47 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d),
3,90 (2H, s), 3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m).
LRMS: m/z 348,1 (MH+)
SK 287020 Β6
Preparatívny postup 50 terc-Butyl-7-(2-metyl-endo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]nonán-9-karboxylát
O
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 43 (1,88 g, 5,6 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (250 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá 4-toluénsulfónová kyselina (300 mg, 1,57 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a etylacetátová suspenzia sa premyje 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,64 g).
Zistené: C 67,00, H 7,67, N 11,64 %
C20H27N3O3, vyrátané C 67,20, H 7,67, N 11,64 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62 - 3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m).
LRMS: m/z 358,2 (MH+)
Preparatívny postup 51 9-Alyl-7-(2-metyl-exo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]nonán
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 44 (3,68 g, 12,21 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Nadbytok trietylortoacetátu sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99,5 : 1 ako elučného činidla. Produkt sa suspenduje v toluéne (80 ml) a k vzniknutej suspenzii sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (katalytická). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa Tozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky (1,25 g).
Zistené: C 67,81, H 7,44, N 12,86 % C18H23N3S.0,35 H2O, vyrátané C 67,61, H 7,47, N 13,14 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,60 (6H, m), 5,10 - 5,40 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,71 (1H, m). LRMS: m/z 314 (M+H+)
Preparatívny postup 52 exo-1 -(8-Azabicyklo [3,2,1] okt-3 -yl)-2-metyl-1 H-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 45 (1,3 g, 4,15 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (6M, 30 ml) sa 20 hodín zahrieva na 120 °C. Ochladená reakčná zmes sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného (15 %) a výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (620 mg).
‘H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64 - 1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,63 (1H, m).
LRMS: m/z 242 (MH4)
Alternatívny postup
Mravčan amónny (2,82 g, 44,8 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 46 (2,84 g, 8,6 mmol) a hydroxidu paládnatému (2,0 g) v etanole (60 ml). Výsledná zmes sa 1,5-hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje cez Arbocel(R). Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,74 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74 - 1,87 (4H, m), 1,90 - 2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,76 (2H, bm), 4,56 (1H, m), 7,13 - 7,25 (2H, m), 7,52 - 7,57 (1H, m), 7,64 - 7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 242,1 (MH4)
Preparatívny postup 53
Dihydrochlorid endo-l-(8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-metyl-lH-benzimidazolu
2HCI
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (2,0 g, 9,2 mmol) a trietylortoacetátu (50 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku (150 °C). Ochladená zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml 2,25M metanolickej kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,05 g).
*H NMR (400 MHz, D20): δ [ppm] 2,20 - 2,42 (6H, m), 2,71 - 2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21 - 4,27 (2H, m), 4,94 - 5,06 (1H, m), 7,50 - 7,55 (2H, m), 7,68 - 7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m).
Preparatívny postup 54 endo-l-(8-Ázabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-lH-benzimidazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (1,10 g, 5,06 mmol) v 30 ml trietylortoformiátu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa v 30 ml zmesi dioxánu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 : 1) 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (540 mg).
LRMS: m/z 228 (MH4)
Preparatívny postup 55 l-(3-Azabicyklo[3,l,0]hex-6-yl)-2-metyl-lH-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 47 (200 mg, 0,70 mmol), mravčanu amónneho (1,4 g,
22,2 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (90 mg) v metanole (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez celit, pričom premytie sa vykoná pri použití ďalšieho metanolu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa žltý olej. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (56 g).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m).
LRMS: m/z 214,4 (MH+)
Preparatívny postup 56 N-(4-{[5-exo-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]metyl}fenyl)metánsulfónamid
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 48 (1,48 g, 3,20 mmol) v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (15 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a roztok uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 89 : 10 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (375 mg).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,58 (1H, bs),
3,62 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,30 (2H, m).
LRMS: m/z 363,1 (MH+)
Preparatívny postup 57
7-(exo-2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo-[3,3,l]nonán
K titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 49 (1,12 g, 3,2 mmol) a hydroxidu paládnatému (0,1 g) v etanole (50.ml) sa pridá mravčan amónny (1 g, 15,8 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 97 : 3 : 0 až 89 : 5 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (651 mg). Zistené: C 67,86, H 7,79, N 15,47 %
Ci5Hi9N2O.0,5 H2O, vyrátané C 67,64, H 7,57, N 15,78 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,90 - 4,00 (4H, m), 5,07 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,60 (1H, d), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 258,2 (MH+)
Preparatívny postup 58
7-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo-[3,3,l]nonán
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 50 (1,64 g, 4,59 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (15 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavej pevnej látky (1,08 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,20 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m).
LRMS: m/z 258,1 (MH+)
Preparatívny postup 59
7-(exo-2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo-[3,3,l]nonán
Tris(dibenzyHdénacetón)dipaládium (176 mg, 0,192 mmol) a l,4-bis(difenylfosfino)bután (82 mg, 0,192 mmol) sa 30 minút miešajú v tetrahydroíuráne. K vzniknutej zmesi sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 (1,2 g, 3,80 mmol) a 2-merkaptobenzoová kyselina (0,70 g, 4,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín mieša a potom odparí pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky (0,66 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H, d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,1 - 7,23 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 274,3 (MH4)
Preparatívny postup 60
-[(Benzyloxy)karbonyl]-3-azetidínkarboxylová kyselina
Roztok 3-azetidínkarboxylovej kyseliny (0,50 g, 4,9 mmol), trimetylsilylchloridu (1,25 ml, 9,8 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (2,20 ml, 12,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 20 minút zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nej benzylchlórformiát (0,92 ml, 6,4 mmol). Výsledná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (1,01 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28 - 7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1(MNH4 +)
OH
Preparatívny postup 61
-(terc-Butoxykarbonyl)-3-azetidínkarboxylová kyselina
Diterc-butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) sa pri 0 °C za miešania pridá k suspenzii 3-azetidínkarboxylovej kyseliny (1 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (1,8 g, 13 mmol) vo vode (18 ml) a dioxáne (18 ml). Výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 15 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prídavkom IM kyseliny citrónovej okyslí na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefíltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,1 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (IH, m), 4,14 (4H, m).
LRMS: m/z 200 (MH4)
Preparatívny postup 62 terc-Butyl-(lS)-3-[exo-3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Triacetoxybórhydrid sodný (395 mg, 1,86 mmol) a ľadová kyselina octová (75 mg, 1,25 mmol) sa pridajú k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 52 (300 mg, 1,24 mmol) a 7 (341 mg, 1,37 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuj e 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefíltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (444 mg).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,37 (9H, s), 1,72 (4H, m), 1,88 (IH, m), 1,98 - 2,15 (3H, m), 2,50 (2H, t), 2,62 (5H, m), 3,39 (IH, m), 3,45 (IH, m), 4,55 (IH, m), 4,87 (IH, s), 6,50 (IH, m), 7,20 (2H, m),
7,25 (IH, m), 7,36 (4H, m), 7,58 (IH, m), 7,66 (IH, d).
LRMS: m/z 475 (MH4)
Preparatívny postup 63 terc-Butyl-(lS)-3-[endo-3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 (480 mg, 1,93 mmol) a 53 (600 mg, 1,91 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (600 mg, 2,83 mmol) v 30 ml zmesi ľadovej kyseliny octovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zalkalizuje 6M hydroxidom sodným a potom extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (900 mg).
LRMS: m/z 475,1 (MH4)
Preparatívny postup 64 terc-Butyl-( 1 S)-3-[3-exo-(3- {4-[(metylsulfony 1 )amino]benzyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl] -1 -fenylpropylkarbamát
Podobným postupom, aký j e opísaný v preparatívnom postupe 62, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 56 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise.
Surový produkt sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 99 : 1 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (392 mg). ’H NMR (400 MHz, CDCIj): ô [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, vs), 1,70 - 2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10 - 7,30 (9H, m).
Preparatívny postup 65 terc-Butyl-(lS)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký j e opísaný v preparatívnom postupe 64, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 57 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (90 %).
Zistené: C 69,10, H 7,91, N 10,47 %
C29H38N4O3.0,8 H2O, vyrátané C 68,95, H 7,90, N 10,37 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90 - 2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65 - 2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25 - 7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 491,2 (MH4)
Preparatívny postup 66 terc-Butyl-(lS)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 59 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (77 %).
*H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80 - 2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70 - 2,90 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, br s), 6,0 (1H, br s), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,40 (5H, m), 7,55 (1H, d), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 507,1 (MH+)
Preparatívny postup 67 (lS)-3-[exo-3-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylamin
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 62 (1,00 g, 2,1 mmol) a trifluóroctovej kyseliny (8 ml) v dichlórmetáne (20 ml) sa 60 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x) a spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (600 mg).
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,60 - 1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01 - 2,14 (2H, bm), 2,51 (3H, m), 2,54 - 2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,52 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,22 - 7,28 (1H, m), 7,31 - 7,41 (4H, m), 7,47 - 7,53 (1H, m), 7,64 - 7,69 (1H, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH+)
Preparatívny postup 68 (lS)-3-[endo-3-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylamín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 63 (900 mg, 1,90 mmol) v 3 ml zmesi dichlórmetánu a trifluóroctovej kyseliny v pomere 4 : 1 sa 1 hodinu mieša pri 40 °C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (330 mg).
LRMS: m/z 375,2 (MH4)
Preparatívny postup 69
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu 58 (500 mg, 1,94 mmol) a 7 (53 3 mg, 2,13 mmol), triacetoxybórhydrid sodný (618 mg, 2,91 mmol) a ľadová kyselina octová (115 ml) v dichlórmetáne (10 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a oddelia sa fázy. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa
SK 287020 Β6 premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý zvyšok vo forme peny sa 1 hodinu mieša v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml). Nadbytok rozpúšťadla sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (729 mg).
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH+)
Preparatívny postup 70
Trihydrochlorid (1 S)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1 ]non-9-yl]-1 -fenyl-1-propánamínu
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 65 (1,10 g, 2,24 mmol) v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,30 g).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d^): δ [ppm] 2,45 - 2,70 (3H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,95 - 4,10 (2H, m), 4,30 (1H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m), 7,35 - 7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H, bs), 9,10 (1H, d), 12,28 (1H, bs).
LRMS: m/z 391,2 (MH+)
Preparatívny postup 71
Benzyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklot[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl] -1 -azetidínkarboxylát
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 50 (136 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (136 mg, 0,71 mmol), N-etyldiizopropylamínu (108 μΐ, 0,62 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (88 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 (222 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (279 mg). lH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm]
1,62 - 1,72 (2H, bm), 1,76 (2H, m), 1,94 - 2,18 (4H, m), 2,44 - 2,58 (3H, m), 2,58 - 2,68 (4H, m), 3,21 - 3,32 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,08 - 4,17 (2H, bm), 4,55 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,08 - 7,24 (3H, m), 7,28 - 7,41 (9H, m), 7,46 - 7,54 (1H, m), 7,63 - 7,72 (1H, m).
LRMS: m/z 592,6 (MH+)
Preparatívny postup 72 terc-Butyl-l-[({(lS)-3-exo-[3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl]amino)karbonyl]-cyklopentylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 71, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 a l-[(terc-butoxykarbonyl)amino]cyklopentánkarboxylovej kyseliny (J. Med. Chem. 14, 1971, 904) (61 mg, 0,27 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (85 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54 - 1,86 (10H, m), 1,90 - 2,20 (5H, m), 2,20 - 2,37 (2H, bm), 2,37 - 2,64 (7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, bm), 5,16 (1H, m), 7,14 - 7,22 (2H, m), 7,30 - 7,38 (4H, m), 7,42 - 7,58 (2H, bm), 7,63 - 7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 586,1 (MH+)
Preparatívny postup 73 terc-Butyl-(lS)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu 7 (592 mg, 2,37 mmol) a 54 (540 mg, 2,37 mmol) a triacetoxybórhydrídu sodného (750 mg, 3,54 mmol) v 25 ml zmesi ľadovej kyseliny octovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa suspenduje v nasýtenom roztoku uhličitanu sodného a suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (750 mg).
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,35 - 1,48 (9H, m), 1,60 - 1,71 (2H, m), 1,87 - 2,16 (6H, m), 2,29 - 2,37 (2H, m), 2,69 - 2,81 (2H, m), 3,32 - 3,39 (1H, m), 3,42 - 3,47 (1H, m), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,69 - 4,82 (1H, m), 4,82 - 4,95 (1H, m), 6,63 - 6,73 (1H, m), 7,23 - 7,39 (7H, m), 7,39 - 7,53 (1H, m), 7,77 - 7,82 (1H, m), 8,05 (1H, s).
Preparatívny postup 74 terc-Butyl-3-[({(lS)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-1 -azetidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 73 (750 mg, 1,63 mmol) v zmesi dichlórmetánu a trifluóroctovej kyseíiny v pomere 4 : 1 (20 ml) sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje pri použití nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na sili kagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme peny (480 mg).
Zmes tohto intermediámeho amínu (480 mg, 1,33 mmol), titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 (250 mg, 1,33 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-3-etylkarbodiimidu (280 mg, 1,46 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo fonne peny (730 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,60 - 1,69 (2H, m), 1,96 - 2,10 (6H, m), 2,29 - 2,35 (2H, m), 2,55 - 2,74 (2H, m), 3,13 - 3,26 (IH, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 4,02 - 4,18 (4H, m), 4,66 - 4,76 (IH, m),
5,19 - 5,26 (IH, m), 7,00 - 7,13 (IH, bs), 7,23 - 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,45 (3H, m), 7,77 - 7,82 (IH, m), 8,06 (IH, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH4)
Preparatívny postup 75 N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluórfenyl)-propánamid
K 4-fluórfenyloctovej kyseline (1,42 g, 9,2 mmol), N-etyldiizopropylamínu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,77 g, 9,2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,41, 9,2 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 26 (2,0 g,
9,2 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95,5 : 4 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,04 g).
NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s), 4,10 (IH, m), 7,00 (2H, m), 7,15 - 7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353,1 (MH4)
Preparatívny postup 76 terc-Butyl-3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo-[3,2,l]oktán-8-karboxylát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 75, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 a 4-íluórfenyloctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (86 %) vo forme bielej pevnej látky.
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,38 - 1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0 - 2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0 - 4,20 (3H, m), 5,70 (IH, m), 7,10 (IH, m), 7,20 - 7,30 (3H, m).
LRMS: m/z 385,3 (MNa4)
Preparatívny postup 77
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 75 (2,69 g, 7,63 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (0,5 g) v etylacetáte (30 ml) sa 48 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri 50 °C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel® a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,96 g). ‘H NMR (300 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65 - 1,80 (4H, m), 1,80 - 2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m), 5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m).
LRMS: m/z 263,1 (MH4)
Preparatívny postup 78
Hydrochlorid N-(8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-3-endo-(4-fluórfenyl)propánamidu
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 76 (2,04 g, 5,62 mmol) v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml) sa mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,55 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, bs),
7,1 (2H, m), 7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d),8,85 (1H, bs), 9,1 (1H, bs).
LRMS: m/z 262,9 (MH4)
Preparatívny postup 79 terc-Butyl-( 1 S)-3-(3 -endo- {[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino} -8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-y 1)-1 -fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64, sa z titulných zlúčenín z preparatívneho postupu 7 a 78 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (68 %).
‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,0 - 2,0 18H, m), 2,10 - 2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2 - 7,4 (7H, m).
LRMS: m/z 496,9 (MH4)
Preparatívny postup 80
Hydrochlorid N-{8-[(3S)-3-exo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl}-3-(4-fluórfenyl)propánamidu
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu 77 (1,96 g, 7,47 mmol) a 7 (2,9 g, 9,58 mmol), triacetoxybórhydridu sodného (2,37 g, 11,2 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (0,5 ml) v dichlórmetáne (30 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pri použití nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 95 : 5. Získa sa 2,49 g bielej pevnej látky.
SK 287020 Β6
Tento medziprodukt sa pri teplote miestnosti mieša v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,26 g).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98 - 2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 1H, m), 3,08 (1H, m), 3,80 - 4,02 (3H, m), 4,40 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, m), 8,25 (m, 1H), 8,80 (2H, bs), 10,75 (1H, bs).
LRMS: m/z 396,1 (MH*)
Preparatívny postup 81
Hydrochlorid N-(8-[(3S)-3-endo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl}-3-(4-fluórfenyl)propánamidu
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky (v kvantitatívnom výťažku). LRMS: m/z 396,1 (MH*)
Preparatívny postup 82
-(Acetylamino)cyklopentánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v Bull. Soc. Chim. Fr. 1965,2942.
Preparatívny postup 83
-Benzyl-3 -pyrolidinkarboxylo vá kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v J. Org. Chem., 1968,33,3637.
Preparatívny postup 84 8-Benzyl-N-(4-fluór-2-nitrofenyl)-8-azabicykIo[3,2,l]oktán-3-exo-amin
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluómitrobenzénu (5,41 g, 34,0 mmol) a uhličitanu draselného (13,4 g, 0,97 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa 12 hodín zahrieva na 100 °C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 : 0 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky (7,6 g).
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,15 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,60 (2H, s),
3,8 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,18 - 7,42 (6H, m), 7,86 (2H, m).
LRMS: m/z 356,4 (MH+)
Preparatívny postup 85 l-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-4-fluór-l,2-exo-benzéndiamin
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 84 (7,6 g, 21,41 mmol) a 5 % paládium na uhlíku (0,8 g) v etanole (50 ml) a tetrahydrofuráne (150 ml) sa 24 hodín mieša za tlaku vodíka 0,1 MPa pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa prefiltruje cez arbocel a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavočerveného oleja (6,0 g).
‘H NMR (400 MHz, CDClj): ô [ppm] 1,38 - 1,76 (5H, m), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,36 -
- 3,70 (5H, m), 6,40 (2H, m), 6,60 (1H, m), 7,18 - 7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 326,6 (MH+)
Preparatívny postup 86 l-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-exo-5-fluór-lH-benzimidazol
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 85 (3,0 g, 9,22 mmol) v trietylortoformiáte (20 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Nadbytok trietylortoformiátu sa odparí pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa vyberie do toluénu (80 ml). Toluénový roztok sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku v prítomnosti katalytickej p-toluénsulfónovej kyseliny. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlej ružovej pevnej látky (1,91 g). 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,8 (2H, q), 1,98 (2H, m), 2,20 - 2,36 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,63 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,20 - 7,50 (6H, m), 8,03 (1H, s).
LRMS: m/z 336,3 (MH+)
Preparatívny postup 87 l-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-exo-5-fluór-lH-benzimidazol
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 86 (1,91 g, 5,71 mmol) v etanole (80 ml) sa zmieša s mravčanom amónnym (2,75 g, 43,6 mmol) a 20 % hydroxidom paládnatým na uhlíku (500 mg). Reakčná zmes sa 5 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez arbocel. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme červeného oleja (1,23 g).
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,77 - 2,30 (9H, m), 3,72 (2H, s), 4,52 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,44 (1H, dd), 7,98 (1H, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH+)
Preparatívny postup 88 terc-Butyl-(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 88 (1,23 g, 5,03 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (1,25 g, 5,025 mmol), triacetoxybórhydrid sodný (1,60 g, 7,55 mmol) a ľadová kyselina octová (0,30 ml).
Vzniknutý roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x) a spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 1,505 g svetlej ružovej pevnej látky.
’HNMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,20 - 1,47 (10H, m), 1,62 - 1,88 (3H, m), 1,90 - 2,18 (5H, m), 2,20 -
- 2,46 (4H, m), 3,38 (1H, s), 3,60 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,0 (2H, m), 7,20 - 7,50 (5H, m), 7,55 (lH,d), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 479,0 (MH+)
Preparatívny postup 89 terc-Butyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl] -1 -azetidínkarboxylát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 88 (1,505 g, 3,15 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Nadbytok rozpúšťadla sa odparí pri zníženom tlaku. Krémovo zafarbený pevný zvyšok sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 61 (0,695 g, 3,46 mmol), diizopropyletylamínu (2,2 ml, 12,6 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,663 g, 3,446 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,467 g, 3,46 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje 10 % roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 4 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (1,182 g).
'H NMR (400 MHz, CDClj): ô [ppm] 1,4 (10H, m), 1,8 (2H, m), 1,92 - 2,30 (9H, m), 2,48 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,96 - 4,20 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,20 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10 - 7,40 (6H, m), 7,54 (1H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 489,2 (MH+)
Príklad 1
Dihydrochlorid N-{3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 52 (0,20 g, 0,829 mmol) a preparatívneho postupu 3 (0,174 g, 0,753 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestností počas 24 hodín miešajú s triacetoxybórhydridom sodným (0,240 g, 1,13 mmol) a kyselinou octovou (0,05 ml, 8,33 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá 10 % roztok uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, potom rozpustí v dietyléteri nasýtenom chlorovodíkom. Po odparení do sucha sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (127 mg).
'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,66 - 1,80 (4H, m), 1,85 - 2,23 (10H, m), 2,25 - 2,40 (2H, m), 2,50 - 2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,08 (1H, m), 3,44 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,28 - 7,40 (5H, m), 7,52 (1H, m), 7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 457,6 (MH+)
Príklad 2 N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (224 mg, 1,89 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 67 (646 mg, 1,72 mmol) a trietylamínu (505 μΐ, 3,62 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá ďalší trietylamín (500 (μΐ, 3,62 mmol) a chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (104 mg, 0,876 mmol). K výslednej zmesi sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán: metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,5 až 95 : 4 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (196 mg).
Zistené: C 73,91, H 8,08, N 11,82 %
CMH36N4O.l H2O, vyrátané C 73,39, H 8,07, N 11,80 % 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60 - 1,80 (4H, m), 1,90 - 2,20 (9H, m), 2,25 - 2,40 (3H, m), 2,50 - 2,58 (2H, m), 2,55 - 2,65 (4H, m), 3,08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,80 (1H, d),
7,18 - 7,40 (6H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m).
LRMS: m/z 457,2 (MH+) [a]D -40,0° (c = 0,10, CH2C12)
Príklad 3
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 68 (565 mg, 1,51 mmol), chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (207 μΐ, 1,81 mmol) a trietylamín (464 μί, 3,32 mmol) sa 18 hodín pri teplote miestnosti miešajú v dichlórmetáne (15 ml). Reakčná zmes sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 1,5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (260 mg).
Zistené: C 74,13, H 7,97, N 11,97 %
C2gH36N4O.0,7 H2O, vyrátané C 74,23, H 8,03, N 11,94 % *H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (2H, m), 1,82 - 2,00 (3H, m), 2,10 - 2,20 (4H, m), 2,22 - 2,35 (4H, m), 2,47 (5H, m), 2,60 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, bs), 4,75 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,30 (1H, d),
7,18 (2H, m), 7,20 - 7,30 (6H, m),
7,62 (1H, m).
LRMS: m/z 457,4 (MH+)
Príklad 4
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 67 (86 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseline (30 mg, 0,23 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (53 mg, 0,28 mmol), N-diizopropyletylamínu (44 μΐ, 0,25 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (34 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán: metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (48 mg).
Zistené: C 70,59, H 7,83, N 10,94 %
C30H38N4O2.l,3 H2O, vyrátané C 70,64, H 8,02, N 10,98 % 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71 -1,92 (6H, m), 1,96 - 2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46 - 2,68 (7H, m), 3,39 - 3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,79 (1H, m), 7,13 - 7,21 (2H, m), 7,23 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,40 (4H, m), 7,42 - 7,54 (1H, m), 7,62 - 7,72 (1H, m).
LRMS: m/Z 487,3 (MH4)
Teplota topenia [°C] 95 až 96
Príklady 5 až 15
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu
uvedené v nasledujúcej tabuľke sa vyrobia z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 a zodpovedajú15 cich kyselín podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 4.
Príklad číslo Zlúčenina R Charakteristika Výťažok (%)
5 O A 41 Zistené: C, 68,66; H, 7/0; N. 13,00%
i-acetyi-N-{(lS)-3- CíoHjjNsOjJ/SHjO Vyrét: C, 68/2; H, 7,66;
-[3-exo-(2-iwtyl- N, 13,30%
-lH-benzimiclazol-l- *H NMR (400 MHZ, COCI3): δ (ppmj 1,61-1,84
-yl|-8-azabicyklo- (4H, m), 1,84 (3H, s), 1,93-2,20 (4H. bm). 2,44-2,71 (7H,
[3,2,l]okt-8-yl]-l- m), 3,24 (1H, m), 3,42 (2H, bs). 4,04-4,15 (3H. m), 4,42
-fenylpropyl}-3azetidiakarboxaBid (1H, q), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, bm), 7,11-7,21 (6H, m), 7,44-7,56 (1H. m), 7,63-7,73 (1 H, m) LRMS: míz 500.7 (MH*)
6 l-hydtoxy-K-(|lS)-3- ' -[3-exo-(2-nietyl·· -lB-benzúídazol-l- -yl)-8-azabicyklo- [3,2,l)okt-8-yl]-l-fenylprapyljcyklopentánkarboxaaid 29 zistené: C. 71,31; H, 7,58; N. 10,87% CMHMN<02:0,7H20;0,1CHSC12 Vyrát: C. 71,20; H, 7,86; N, 11,03% Ή NMR (400 MHz, CDCIj): δ (ppm] 1,47-1,92 (10H, m), 1,96-2,14 (5H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,53-2,67 (5H, m), 3,41 (2H, bs). 4,52 (1H, m). 5,20 (1H, m), 7,12-7,23 (2H, m), 7,23-7,30 (1H. m), 7,307,41 (4H, m). 7,51-7,60 (1H, m), 7,62-7,70 (1H. m). 7,82 (1H, ti). LRMS: m/z 487.2 (MH*) Teplota topenia: [C]; 90-91
7 2-netyl-H-{(lS)-3- A 84 zistené: C, 74,17; H. 8,04; N, 11,63% C29Hj,N4O;0,75H2O vyrát:C, 74,09; H, 8,04; N. 11,92%
-[3-exo-(2-aetyl- ’H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 0,98-1,26
-IB-benziaidazol-l- (6H, m), 1,32-1,41 (1H, m), 1,62-1,80 (4H, m), 1,93-2,18
-yl)-8-azabicyklo- (4H, m), 2,43-2,72 (7H, m), 3,38-3,52 (2H, m), 4,54 (1H,
[3,2,l]okt-8-yl]-l- m). 5,20 (1H, q), 7,05 (1H, bd). 7,11-7,22 (2H, m). 7,24-
-íenylpropyljcyklo- 7,30 (1H, m), 7,32-7,40 (4H, m), 7,47-7,54 (1H, m),
propánkarboxaoiid &,62-7,71 (1H. m) LRMS: m/Z 457,6 (MH*) Teplota topenia; (°C): 105-106
8 'a'x 83 Zistené: C, 73,28; H, 7,99; N, 11,77% C29HMN40;1H20·'Vyrát: c, 73,39; H, 8,07; N,
2-cyklopropyl-K- 11,88%
-{(IS)-J-p-exo- ’H NMR (400 MHz, COCI,): δ [ppm] 0,21 (2H,
-(2-netyl-lH-benz- m), 0,61 (2H, m), 0,97-1,08 (1H, m), 1,61-1,80 (4H, m).
ÍAÍdazol-l-yl)-8- 1,96-2,14 (4H, bm). 2,21 (2H, m). 2,44-2,68 (7H, m),
-azabicyklo[3,2,l)- 3,42 (2H. bs). 4,54 (1H. m), 5,24 (1H, m), 6,8B (1H, d),
okt-8-yl]-l-£enyl- 7,16-7,22 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,32-7,41 (4H. m),
ptopyl)acetamid 7,47-7,56 (1H. m), 7.62-7,70 (1H. m) LRMS; m/z 456,9 (MH*) Teplota topenia: l’C]: 85-86
9 r\ 56 Zistené: C. 70,92; H. 7,73; N, 11,41%
CjaHajN^IHjO vyrát:C, 70,99; H, 7,81; N,
H-((lS)-3-[3-exo- 11,42%
-(2-aetyl-lH-benz- ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,68 (2H,
inidazol-l-yl)-8- bm), 1,73 (2H, d), 1,94-2,26 (6H. m), 2,48-2,56 (3H. m),
-azabicyklo[3,2,l]- 2,56-2,68 (4H, m), 2,92 (1H, bm), 3,43 (2H. bs), 3,76-
okt-8-yl]-l-fenyl- 3,84 (1H. m), 3,86-4,01 (3H, m), 4,56 (1H, m). 5,21 (1H,
propyl)tetrahydro-3- m), 7,03-7,12 (1H, bm), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,40
-fwánkarboxanid (5H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,64-7,72 (1H, m)
LRMS: m/z 473,6 (MH*)
Teplota topenia: [’C]. 93-94
10 F F. \ 72 zistené: C, 66,18; H, 6,51; N, 11,33%
C22H3,FjN4O;0,3H2O Vyrát:C, 66,19; H. 6,50;
3,3,3-trifhór-B- N, 11,43%
-((lS)-3-[3-exo-(2- ’H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,67 (2H, d),
-netyl-lH-benziai- 1,76 (2H, d), 2,01 (1H, m), 2,06-2,18 (3H. m). 2,47-2,68
dazol-l-yl)-8-azabi- (7H, m), 3,10 (2H, q), 3,44 (2H. bm), 4,54 (1H. m), 5,22-
cyklo[3,2,l]okt-8- 5,31 (1H, m), 7,14-7,22 (2H. m), 7,22-7,34 (3H, m). 7,34-
-ylj-1-fenylpropyl}- 7,40 (2H, m), 7,43-7,54 (2H, m). 7,64-7,72 (1H. m)
propánanid LRMS: m/z 485,3 (MH*)
11 93 zistené: C. 71,06; H, 7,66; N. 11,08%
8-{(lS)-3-[3-exo-(2- CmHmN4O2;1HjO vyrát: C, 70,99; H, 7,81; N,
-aetyl-18-benzini- 11,42%
- dazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l)okt-8-yl}-l-fenylpropyl)tetrahydro-2-furánkarboxanid 'H NMR (400 MHz, C0CI3): 8 (ppm) 1/8-1,76 (4H, bm), 1,79-1,94 (2H, m). 1,98-2,16 (5H, bm), 2,202,35 (1H, m). 2,40-2,67 (7H, bm), 3,32-3,47 (2H, bm), 3,81-4,00 (2H, m), 4,26-4,44 (1H, m), 4,52 (1H, m), 5,135,33 (1H. m), 7,12-7,23 (2H, m). 7,26-7,42 (5H, m). 7,477,58 (1H. m), 7,57-7,71 (1H,m) LRMS: m/z 473,0 (MH*)
12 Ύ° 40 Zistené: C, 66,86; H, 7,34; N, 12,21%
C32H4iN5O3;0,7CH2CI2 Vyrát: C. 66,89; H,
l-(acetylaeino)-H- CA 7,28; N, 11,93%
-{(lS)-3-[3-exo-(2- ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 1/6-1,82
-metyl-lH-benzimi- (5H, bm), 1,88-2,19 (11H, m). 2,19-2,42 (3H, bm), 2,42-
dazol-l-yl)-8-azahicyklo[3,2,l]dct-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxaaid 2,76 (8H, bm). 3,44 (2H. bs), 4,52 (1H, m), 5,09 (1H. m), 5,72 (1H. bs), 7,16-7,23 (2H. m), 7,28-7,40 (4H, m), 7,59 (1H, bs), 7,63-7,70 (1H, m), 7,92 (1H, bd) LRMS: m/z 528.6 (MH4)
13 CH,—- Zistené: C. 74,09; H, 7,84; N, 13,10% C,6H32N.O;0.3H2O Vyrát. C, 74,01; H, 7,79; N,
«-{{lS)-3-[3-exo-(2- 13,28%
-setyl-lH-benzisi- ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm] 1,64-1,80
dazol-l-yl}-3-azabi- (4H, m), 1,92-2,18 (7H, m), 2,43-2,57 (3H, m), 2,60-2,68
(4H, m), 3,37-3,52 (3H, m). 4,54 (1H, m). 5,23 (1H. m).
cyklo[3,2,l]okt-8- 7,12-7,21 (3H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,68
-yl]-l-fenylpropyl}- (1H, m)
acetanid LRMS: m/z 417,5 (MH4)
14 66 Zistené: C, 71,95; H. 8,11; N, 10,77%
]-netoxy-K-{(1SJ-3-[3-exo-(2-eetyl-lE-benzúaidazol-l-yl)-8-a2abicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl)cyklopentánkarboxaaíd Cb C3iH4oN402;0,9H20 Vyrát·. C, 72,03; H, 8,15; N, 10,84% 'H NMR (400 MHz, COCI3): δ (ppm) 1,61-1,80 (6H. m). 1,81-1,94 (2H, m), 1,94-2,20 (7H. m), ς.43-2,67 (7H, m), 3,23 (3H, s), 3,43 (2H. bs). 4,54 a 4,85 (1H, 2 x m). 5,19 (1H, m), 7,13-7,22 (2H, m), 7,23-7,28 (1H. m). 7,29-7,40 (4H, m), 7,56-7,64 (1H. m), 7,68 (1H. m) LRMS. m/z 501,9 (MH4)
(vedfajší produkt z príkladu 5)
15 35 zistené: C, 67,53; H, 7,66: N. 12,99%
l-»etyl-8-((lS)-3-[3- CjoHjpNsO^HjO Vyráf.C, 67,27; H, 7,71; N.
-exo-(2-aetyl-lH-benz- / 13,07%
H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,64-1/2
iiíida2ol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl·]-l-fenyLpropyLJ-2-οκο-4-pyrolidínkarboxanid (2H, m), 1,78 (2H. d), 1,95-2,18 (4H, m), 2,45-2,78 (9H, m). 2,83 (3H, s), 3,07 (1H, m). 3,40-3,54 (3H, m). 3,623,76 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,22 (1H. q), 7,12-7,24 (3H, m). 7,31 (3H, m). 7,34-7,41 (2H, m). 7,48 (1H, m), 7,68 (1H, m) LRMS: m/z 500,5 (MH*)
Príklad 16 l-Amino-N-[(lS)-3-exo-[3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 72 (135 mg, 0,23 mmol) a trifluóroctová kyselina (2 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešajú. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozloží nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Tento vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2,0 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (96 mg). Zistené: C 71,87, H 8,26, N 14,03 %
C30H39N5O.0,9 H2O, vyrátané C 71,80, H 8,19, N 13,95 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,27 - 1,89 (11H, m), 1,89 - 2,18 (5H, m), 2,18 - 2,35 (2H, m), 2,41 - 2,53 (2H, m), 2,55 - 2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 a 4,77 (1H, 2 x m), 5,06 - 5,18 (1H, m), 7,12 - 7,22 (2H, m), 7,22 - 7,33 (1H, m), 7,33 - 7,39 (4H, m), 7,52 - 7,59 (1H, m), 7,63 - 7,71 (1H, m), 8,24 a 8,43 (1H, 2 x m).
LRMS: m/z 486,9 (MH+)
Príklady 17 a 18
-Acetyl-N - {(1 S)-3-[3 -endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1] okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
N-{(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} acetamid
Hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 (150 mg, 0,40 mmol) a l-acetyl-3-azetidínkarboxylovej kyseliny (69 mg, 0,48 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a výsledný roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (príklad 17) vo forme bielej peny (75 mg): Zistené: C 67,96, H 7,44, N 13,09 % C3oH37N502.1,5 H2O, vyrátané c 68,18, H 7,67, N 13,25 % lH NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,68 - 1,80 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,92 - 2,31 (8H, m), 2,40 - 2,48 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,36 - 3,47 (2H, m), 4,00 - 4,22 (3H, m), 4,37 - 4,46 (1H, m), 4,68 - 4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13 (1H, bd), 7,15 - 7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m).
LRMS: m/z 500,4 (MH*) a zlúčenina uvedená v nadpise (príklad 18) (20 mg):
*H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71 - 1,84 (2H, m), 1,96 - 2,03 (7H, m), 2,05 - 2,33 (4H, m), 2,40 - 2,58 (2H, m), 2,63 (3H, m), 3,38 - 3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m), 6,34 (1H, d), 7,14 - 7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 417,2 (MH*)
Príklad 19
N-{(lS)-3-[6-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo-[3,l,0]hex-3-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulné zlúčeniny z preparatívneho postupu 55 (0,056 g, 262 mmol) a preparatívneho postupu 8 (0,091 g, 0,394 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti 4 hodiny miešajú s triacetoxybórhydridom sodným (0,083 g, 0,394 mmol) a kyselinou octovou (0,015 ml, 0,26 2 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla, potom rozpustí v zmesi acetónitrilu a vody a lyofilizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg). Zistené: C 73,35, H 7,65, N 12,51 %
C27H32N4O.0,75 H2O, vyrátané C 73,36, H 7,64, N 12,67 % 'H NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,80 - 2,20 (8H, m), 2,20 - 2,36 (2H, m), 2,40 - 2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,00 (1H, m), 3,37 - 3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,18 - 7,38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 429,4 (MH*) [ct]D-39,4 (c = 0,10, CH3OH)
Príklad 20
Trifluóracetát l-cyklopropyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(3-{4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamidu
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 64 (392 mg, 6,58 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Bezfarebný olejovitý zvyšok (150 mg, 0,302 mmol), cyklopropánoctová kyselina (36 mg, 0,363 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (70 mg, 0,363 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zalkalizuje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 96 : 4 a potom preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami pri použití elučného gradientu 0,1 % trifluóroctová kyselina vo vode : acetonitril 90 : 10 až 10 : 90. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (44 mg).
Zistené: C 55,09, H 5,77, N 9,43 %
C31H39N5O4S.1,5 H2O.l CF3CO2H, vyrátané C 55,14, H 6,03, N 9,74 % *H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,70 - 2,10 (11H, bm), 2,18 (2H, d), 2,40 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,40 (1H, bs), 4,00 (1H, s), 5,20 (1H, m), 7,10 - 7,30 (9H, m), 8,40 (1H, bs).
LRMS: m/z 578,3 (MH+)
Príklad 54
N-{(lS)-3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (57 mg, 0,48 mmol) a N-diizopropyletylamínu (313 μΐ, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (43,2 mg).
Zistené: C 71,32, H 7,74, N 11,31 %
C29H36N4O2.1 H2O, vyrátané C 70,99, H 7,81, N 11,42 % *H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,75 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,95 - 2,10 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65 - 2,78 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, d), 3,02 (1H, m), 3,95 (3H, m), 4,02 (1H, t), 5,28 (1H, m), 5,62 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,30 - 7,40 (6H, m), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 473,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 0,54, MeOH)
Príklad 55
2-Cyklopropyl-N- {(1 S)-3-[7-exo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3 -oxa-9-azabicyklo[3,3, l]non-9-yl] -1 -fenylpropyl] acetamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (48 mg, 0,48 mmol), N-diizopropyletylamínu (312 μΐΐ 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán: metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (109 mg).
Zistené: C 71,52, H 7,81, N 11,41 %
C29H36N4O4.0,8 H2O, vyrátané C 71,52, H 7,78, N 11,50 %
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,6 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,75 (2H, dd), 1,95 - 2,10 (2H, m), 2,18 (2H, d), 2,62 (3H, s), 2,65 - 2,90 (5H, m), 2,95 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,95 (1H, s), 4,00 (1H, t), 5,30 (1H, m), 5,62 (1H, m), 6,62 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,30 - 7,40 (6H, m), 7,65 (1H, d).
LRMS: m/z 473,3 (MH+) [a]D -29 (c = 1, MeOH)
Príklad 23
3,3,3-Trifluór-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-
-fenylpropyl) propánamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k
3,3,3-trifluórpropiónovej kyseline (62 mg, 0,48 mmol), N-diizopropyletylamínu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (146 mg).
Zistené: C 63,14, H 6,33, N 10,89 %
C27H31N4F3O2.0,7 H2O, vyrátané C 63,19, H 6,36, N 10,92 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 1,75 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,64 - 2,80 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, s), 3,10 (2H, m), 3,95 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,62 (1H, m), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 501,1 (MH+) [a]D -30 (c = 1, MeOH)
Príklad 56
N-{(lS)-3-[7-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (57 gl, 0,61 mmol), N-diizopropyletylamínu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zalkalizuje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (133 mg).
Zistené: C 71,67, H 7,79, N 11,46 %
C29H36N4O2.0,7 H2O, vyrátané C 71,78, H 7,77, N 11,55 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (1H, m), 1,95 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,58 (2H, t),
2,64 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,00 (3H, m), 3,45 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,85 (1H, m), 5,20 (1H, d), 5,82 (1H, d),
7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,79 (1H, m).
LRMS: m/z 473,7 (MH+) [a]D -44 (c = 2, MeOH)
Príklad 25
2-Cyklopropyl-N-{(lS)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fe- nylpropyl} acetamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (58 μΐ, 0,61 mmol), N-diizopropyletylamínu (133 μΐ 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická vrstva sa ex
SK 287020 Β6 trahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 96 : 4. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (209 mg).
Zistené: C 71,37, H 7,81, N 11,44 %
C29H36N4O2.1 H2O, vyrátané C 70,99, H 7,81, N 11,42 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,2 (2H, m), 0,6 (2H, m), 0,95 (1H, m), 2,02 (2H, m), 2,19 (2H, m),
2,32 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, d), 3,05 (1H, d), 3,42 (2H, d), 3,90 (2H, t),
4,90 (1H, m), 5,27 (1H, m), 6,22 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H,
m).
LRMS: m/z 474,4 (MH4) [a]D -40 (c = 2, MeOH)
Príklad 26
N-((lS)-3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 66 (0,936 g, 1,85 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Zo vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí nadbytok rozpúšťadla a pevný krémovo zafarbený zvyšok sa pridá k cyklobutánkarboxylovej kyseline (0,2 ml, 2,03 mmol), N-diizopropyletylamínu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (390 mg, 2,03 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (275 mg, 2,03 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (656 mg). Zistené: C 69,84, H 7,45, N 11,17 %
C29H36N4OS.O,6 H2O, vyrátané C 69,77, H 7,51, N 11,22 % *H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,80 - 2,50 (12H, m), 2,63 (3H, S), 2,70 - 2,95 (4H, m), 3,05 (1H, m),
3,20 - 3,50 (4H, m), 5,25 (1H, d), 6,35 (1H, d), 6,70 (1H, m), 7,0 - 7,4 (7H, m), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 489,2 (MH4) [a]D -31,5 (c = 1, MeOH)
Príklad 27
2-Cyklopropyl-N-[( 1 S)-3-(3-endo- {[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-amino} -8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl)-1 -fenylpropyl] acetamid .0
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (0,2 g, 0,42 mmol) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (51 mg, 0,52 mmol), N-diizopropyletylamínu (0,26 ml, 1,47 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopro
pyl)-3-etylkarbodiimidu (82 mg, 0,42 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (66 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán ; metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (40 mg).
Zistené: C 70,73, H 7,54, N 8,47 %
C29H36FN3O2.0,8 H2O, vyrátané C 70,79, H 7,54, N 8,54 % 'H NMR (400 MHz, CDC13): ô [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,0 (IH, m), 1,20 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,5 - 2,0 (4H, m), 2,0 - 2,2 (4H, m), 2,2 - 2,4 (2H, m), 3,1 (IH, s), 3,25 (IH, s), 3,55 (2H, s), 4,1 (IH, m), 5,1 (IH, m), 5,7 (IH, d), 7,0 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,4 (7H, m), 7,8 (IH, d).
LRMS: m/Z 478,4 (MH+) [a]D -36,0 (c = 1,0, MeOH)
Príklad 28
N-[(lS)-3-(3-{[3-endo-(4-Fluórfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (0,3 g, 0,640 mmol) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (0,084 ml, 0,735 mmol) a N-diizopropyletylamínu (0,38 ml, 2,18 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefíltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95 : 5 : 0,4. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (80 mg).
Zistené: C 70,40, H 7,61, N 8,12 %
C29H36FN3O2.1 H2O, vyrátané C 70,28, H 7,73, N 8,48 % ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,75 - 2,40 (14H, m), 3,0 (IH, q), 3,15 (IH, s), 3,25 (IH, s), 3,65 (2H, s), 4,10 (IH, m), 5,10 (IH, m), 5,7 (IH, m), 7,10 (2H, m), 7,15 - 7,3 (7H, m),
8,9 (IH, s).
LRMS: m/z 478,0 (MH+) [a]D -46,4 (c = 1,0, MeOH)
Príklad 29 N-[(lS)-3-(3-([3-exo-(4-Fluórfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
F
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 28, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklobutánkarboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (30 %). Zistené: C 71,36, H 7,64, N 8,54 % C29H36N3O2.0,6 H2O, vyrátané C 71,31, H 7,68, N 8,60 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,22 - 1,40 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,75 - 2,35 (14h, m), 290 (IH, m),
3,20 (IH, s), 3,25 (IH, s), 3,50 (2H, s), 4,10 (IH, m), 5,10 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,18 - 7,30 (8H, m), 7,50 (IH, d).
LRMS: m/z 478,5 (MH+) [a]D -20 (c = 0,4, MeOH)
SK 287020 Β6
Príklad 30
2-Cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]-amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenyl- propyl] acetamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 27, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklopropánoctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (20 %).
Zistené: C 71,06, H 7,67, N 8,48 %
C29H36FN3O2.0,7 H2O, vyrátané C 71,05, H 7,69, N 8,57 % 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 0,15 (2H, m), 0,58 (2H, m), 0,95 (1H, m), 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,98 (7H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,20 (2H, d), 3,45 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,15 - 7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 477,9 (MH+) [a]D-30 (c = 0,4, MeOH)
Príklad 31 N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
HN
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 52 (Alternatívny postup), sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 71 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho skla (64 %). Zistené: C 68,29, H 7,64, N 14,01 % C28H35Ns0.2 H2O, vyrátané C 68,13, H 7,96, N 14,19 %
Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,56 - 1,91 (5H, m), 1,97 - 2,20 (4H, m), 2,44 - 2,71 (7H, m), 3,31 - 3,54 (3H, m), 3,68 - 3,80 (2H, m), 3,84 - 3,96 (2H, m), 4,44 - 4,61 (1H, m), 5,15 - 5,28 (1H, m), 7,12 - 7,41 (7H, m), 7,44 - 7,57 (1H, m), 7,61 - 7,74 (1H, m).
LRMS: m/z 458,7 (MH+)
Príklad 32
N- {(1 S)-3-[3 -exo-(2-Metyl-l H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -1 -propionyl-3-azetidínkarboxamid
Propionylchlorid (14 μΐ, 0,16 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 31 (70 mg, 0,15 mmol) a trietylamínu (24 μΐ, 0,17 mmol) v dichlórmetáne (6 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98:2: 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (29 mg).
Zistené: C 67,72, H 7,85, N 12,48 %
C3iH39N5O2.2 H2O, vyrátané C 67,73, H 7,88, N 17,74 % 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d), 1,94 - 2,18 (7H, bm), 2,44 - 2,67 (8H, bm),
3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05 - 4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m), 5,24 (1H, m), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,28 - 7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63 - 7,71 (1H, d).
LRMS: m/z 514,6 (MH+)
Príklad 33
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 68 (110 mg, 0,29 mmol), tetrahydro-3-furánová kyselina (36 mg, 0,31 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (62 mg, 0,3 2 mmol) v 5 ml dichlórmetáne sa miešajú 30 minút pri teplote miestnosti. Zo vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2,0 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (69 mg).
Zistené: C 71,40, H 7,82, N 11,62 %
C29H36N4O2.0,9 H2O, vyrátané C 71,25, H 7,79, N 11,46 % ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68 - 1,81 (2H, m), 1,92 - 2,06 (4H, m), 2,06 - 2,32 (7H, m), 2,39 - 2,53 (2H, m), 2,58 - 2,65 (3H, m), 2,85 - 2,97 (1H, m), 3,35 - 3,45 (2H, m, 3,77 - 3,85 (1H, m), 3,85 - 3,98 (3H, m), 4,69 - 4,80 (1H, m), 5,13 - 5,23 (1H, m), 6,29 - 6,40 (1H, m), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,23 - 7,42 (5H, m), 7,65 - 7,73 (1H, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
Príklad 34
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 33, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 a tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 41 %).
Zistené: C 71,93, H 7,96, N 11,29 %
C30H38N4O2.0,8 H2O, vyrátané C 71,91, H 7,97, N 11,18 % ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68 - 1,90 (6H, m), 1,94 - 2,03 (4H, m), 2,06 - 2,19 (2H, m), 2,19 - 2,52 (5H, m), 2,63 (3H, s), 3,32 - 3,45 (4H, m), 3,98 - 4,05 (2H, m), 4,68 4,81 (IH, m), 5,13 - 5,23 (IH, m), 5,92 - 5,97 (IH, d), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,26 - 7,40 (6H, m), 7,65 - 7,68 (lH,m).
LRMS: m/z 478,0 (MH+)
Príklad 35
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 33, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 a tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67 %).
Zistené: C 71,78, H 7,73, N 11,63 %
C29H36N4O2.0,7 H2O, vyrátané C 71,78, H 7,77, N 11,55 %
Ή NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,68 - 2,35 (12H, m), 2,39 - 2,55 (2H, m), 2,58 - 2,65 (3H, m), 3,32 - 3,45 (2H, m), 3,84 - 4,00 (4H, m), 4,32 - 4,39 a 4,39 - 4,45 (IH, m), 4,74 - 4,87 (IH, m), 5,13 - 5,23 (IH, m), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,23 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,39 (5H, m), 7,65 - 7,71 (IH, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
Príklad 36 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 73 (730 mg, 1,34 mmol) v 10 ml zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 4 : 1 sa 8 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zo vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa medziprodukt vo forme peny (500 mg).
Intermediámy azetidín (100 mg, 0,23 mmol) a trietylamín (34 μΐ, 0,25 mmol) sa pri 0 °C rozpustia v dichlórmetáne (6 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá acetylchlorid (17 μΐ, 0,24 mmol). Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (62 mg).
Zistené: C 68,31, H 7,46, N 13,75 %
C29H35N5O2.1 H2O.l CH2C12, vyrátané C 68,25, H 7,32, N 13,67 % ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94 - 2,10 (6H, m), 2,27 - 2,39 (2H, m), 2,55 - 2,74 (2H, m), 3,16 - 3,29 (IH, m), 3,32 - 3,42 (2H, m), 4,03 - 4,24 (3H, m), 4,35 - 4,45 (IH, m),
4,65 - 4,76 (1H, m), 5,16 - 5,27 (1H, m), 6,87 - 6,94 a 7,00 - 7,13 (1H, m), 7,23 - 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,03 - 8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 486,0 (MH*)
Príklad 37
N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 36, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 73 a propionylchloridu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 55 %.
Zistené: C 70,19, H 7,62, N 13,60 %
C3oH37N502.0,8 H2O, vyrátané C 70,09, H 7,57, N 13,62 %
Ή NMR (400 MHz, CDClj): δ [ppm] 1,06 - 1,13 (3H, t), 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,92 - 2,13 (8H, m), 2,29 -
- 2,39 (2H, m), 2,53 - 2,74 (2H, m), 3,18 - 3,32 (1H, m), 3,18 - 3,32 (1H, m), 3,32 - 3,42 (2H, m), 4,05 - 4,23 (3H, m), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,66 - 4,76 (1H, m), 5,16 - 5,27 (1H, m), 6,84 - 6,94 a 7,06 - 7,13 (1H, m), 7,23
- 7,32 (5H, m), 7,32 - 7,44 (3H, m), 7,76 - 7,82 (1H, m), 8,03 - 8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 500,0 (MH*)
Príklad 62
Metyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-1 -azetidínkarboxylát
O
Metylchlórformiát (11 gl, 0,14 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 31 (64 mg, 0,14 mmol) a trietylamínu (21 μΐ, 0,15 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol: 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (20 mg).
*H NMR (400 MHz, CDClj): ô [ppm] 1,69 (2H, bm), 1,78 (2H, bd), 1,95 - 2,18 (4H, m), 2,46 - 2,70 (8H, m), 3,16 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 3,64 (3H, s), 4,06 - 4,14 (2H, m), 4,14 - 4,24 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,12 - 7,23 (3H, m), 7,28 - 7,32 (3H, m), 7,33 - 7,42 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 516,3 (MH*)
Príklad 63
-Acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-fluór- lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl] - 1-fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 89 (0,591 g, 1,052 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí nadbytok rozpúšťadla. Krémovo zafarbený pevný zvyšok sa pridá k ľadovej kyseline octovej (0,072 ml, 1,263 mmol), diizopropyletylamínu (0,75 ml, 4,21 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,24 2 g, 1,263 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,171 g, 1,263 mmol) v dichlórmetáne (8 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje 10 % roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 ; 4 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (0,160 g).
Zistené: C 65,28, H 6,87, N 13,410 %
C29H34FN5O2.1,7 H2O, vyrátané C 65,20, H 7,06, N 13,11 % ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75 - 2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,02 - 4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m), 4,58 (1H, m), 5,12 (1H, q), 7,02 (1H, m), 7,10 - 7,42 7H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 505 (MH+) [a]D -59,0° (c = 1,0, MeOH)
Nasledujúce zlúčeniny boli vyrobené pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané.
N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -1-propionyl -3-azetidínkarboxamid
l-Acetyl-N-((lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid
3-[Acetyl(metyl)amino]-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,l ] okt-8-yl]-1 -
-fenylpropyljpropánamid
2-Metoxy-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-1 H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl}acetamid
3-Metoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propánamid
l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrolidínkarboxamid
l-Metyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-25 -oxo-4-pyrolidínkarboxamid
-Acetyl-N-{( 1 S)-3-[3-exo-(2-etyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo-[3,2, l]okt-8-yl]-65-fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
O
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
O
-Acetyl-N-(( 1 S)-1 -fenyl-3- {3-exo-[2-(trifluónnetyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl} propyl)-3 -azetidínkarboxamid
N-((lS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
N-((lS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)acetamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-((l S)-1 -fenyl-3- {3-exo-[2-(trifluórmetyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl} -propyl)acetamid
l-Acetyl-N-{(lS)-67-[3-exo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(lH-BenzimidazoI-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]-okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-35 -azetidínkarboxamid
l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(5-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-67-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
O
-Acetyl-N- {(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
O
N-{(lS)-3-[3-exo-(5-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l5 -propionyl-3-azetidínkarboxamid
O
-Metyl-N- {(1 S)-3-[3 -exo-(68-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1] okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
(2S)-l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropy 1} -2-azetidínkarboxamid
(2R)-l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l5 -fenylpropyl} acetamid
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-
-fenylpropyl}propánamid
l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-pyrolidínkarboxamid
N- {(1 S)-3 -[3-exo-(2-Metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-8-y 1] -1 -fenylpropyl} -1 -(trifluórmetyl)cyklopropánkarboxamid
2-Metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-Metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}- propánamid
1-Acetyl-N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl] -1 -fenylpropyl} -3-azetidinkarboxamid
N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamíd
N
l-Metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l5 -propionyl-3-azetidínkarboxamid
O
2-Metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} acetamid
N-{( 1 S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl- lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid
3-Metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenyl- propyl}propánamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid
3-[Acetyl(metyl)amino]-N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl- lH-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl Jpropánami d
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metyl-3 -oxetánkarboxamid
3-Etyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpro- pyl} -3-oxetánkarboxamid
SK 287020 Β6
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
3-Etyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-
-oxetánkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metyl-3-oxetánkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-Fluór-1 H-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo-[3,2,1 ] okt- 8-yl] -1 -fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-metyl-3-azetidínkarboxamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propio5 nyl-3-azetidmkarboxamid
N- {(1 S)-3-[3-exo-(4-Fluór- lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo-[3,2,1 ] okt-8-yl] -1 -fenylpropyl}-2-metoxyacetamid
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicklo-[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metoxypropénamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyljacetamid
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fiuór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-
-fenylpropyljpropánamid

Claims (14)

1. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) [RegionalfäJ-fRegionbetaJ’fRegion gamaj-fRegiondelta] kde [R^gionalfa] predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (2.0.0) (2.0.0) , kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku vzorca (2.0.0) k R^gkonubeta;
R4 predstavuje vodík;
R6 predstavuje vodík;
A predstavuje fenylskupinu:
R5 a predstavuje priamu väzbu;
W1 predstavuje skupinu -CO- a
R27 je zvolený z (i) alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R28;
(ii) skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkyle, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R28;
(iii) tetrahydrofurylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, pyrolidinylskupiny alebo azetidinylskupiny, z ktorých je každá prípadne substituovaná (a) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch uhlíka až 3 substituentmi R28 alebo (b) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch dusíka, ktoré nie sú miestom pripojenia heterocyklického zvyšku, až 3 substituentmi R13b, n je číslo 0, 1 alebo 2,
R28 je zvolený z fluóru, chlóru, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, -NR29R30 a -NR29C(=O)R30;
R29 a R30 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: a R'\ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -COalkyl s alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka; [Regionbeta] predstavuje etylén;
[Regiongama] predstavuje azabicyklo[3.2.1]oktyl, azabicyklo[3.1.0]hexyl, 3-oxaazabicyklo[3,3,l]nonyl alebo
3-tiaazabicyklo[3,3.1]nonyl; a [Rcgiondelta] predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín vzorca
F (5.0.36) (50.38) (5.042) (5.0,43) (5.2 4) (5.4.5) kde R90 a R90b predstavuje každý vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a jeho farmaceutický prijateľné soli.
2. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je N-{3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl] -1 -fenylpropyl} cyklobutánkarboxamid, N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid, N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid, N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid, l-acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-mety]-lH-benzimidazol-l-yl}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
1- hydroxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid,
2- metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopropánkarboxamid, 2-cyklopropyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} acetamid, N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid,
3,3,3-trifluór-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyljpropánamid, N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid, l-(acetylamino)-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} cyklopentánkarboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} acetamid, l-metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid,
1 -amino-N- {(1 S)-3-[3-exo-(2-metyl- lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl] -1-fenylpropyl} cyklopentánkarboxamid, l-metyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid,
1- acetyl-N-{(lS)-3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid, N-{(lS)-3-[6-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,l,0]hex-3-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid,
3,3,3-trifluór-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl} propánamid,
N-{(lS)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid,
2- cyklopropyl-N-{(lS)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl} acetamid,
N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3.3.1]non-9-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid,
2-cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid,
2-cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-fenylpropyljacetamid,
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-3-fúránkarboxamid,
N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-l H-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -fenylpropyl} tetrahydro-2H-pyrán-4- karboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid,
1- acetyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid,
N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid, metyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl] -1 -azetidínkarboxylát,
N-{(1 S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1 -yl)-8-azabicyklo[3,2,l ]okt-8-yl-1 -fenylpropyl} - 1-propionyl-3-azetidínkarboxamid,
2- metoxy-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazo]-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid,
3- metoxy-N- {(1 S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol- l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl] -1 -fenylpropyl} propánamid, l-metyl-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid,
1 -acetyl-N-(( 1 S)-1 -fenyl-3- {3-exo-[2-(trifluórmetyl)- lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl}propyl)-3 -azetidínkarboxamid, l-acety]-N-{(lS)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl} -3 -azetidínkarboxamid, (lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-(trifluórmetyl)cyklopropánkarboxamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 1 alebo 2, spolu s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor HIV proteázy alebo inhibítor HIV reverznej transkriptázy.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že mhibítorom HIV proteázy je indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir alebo amprenavir a inhibítorom HIV reverznej transkriptázy je nevirapin, delavirdin a efavirenz; zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir alebo adefovir dipivoxil.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor proliferácie, imunomodulátor, interferón, derivát interferónu, fúzny inhibítor, inhibítor integrázy, inhibítor RNázy, inhibítor vírusovej transkripcie alebo inhibítor replikácie RNA.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom proliferácie je hydroxymočovina, imunomodulátorom je sargramostim, fúznym inhibítorom je plerixafor (AMD3100), eníuvirtide (T-20), CD4-IgG2 (PRO-542) alebo analóg zápalového proteínu-1 a makrofágu BB10010; a inhibítorom integrázy j e AR177 (Zintevir).
8. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
9. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5.
10. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká.
11. Azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie alebo prevenciu respiračných chorôb.
12. Použitie azabicykloalkánu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo kompozície s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR5.
13. Použitie azabicykloalkánu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej sob, alebo kompozície s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká.
14. Použitie azabicykloalkánu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, alebo kompozície s jeho obsahom podľa niektorého z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu respiračných chorôb.
SK875-2001A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom SK287020B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8752001A3 SK8752001A3 (en) 2003-02-04
SK287020B6 true SK287020B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK875-2001A SK287020B6 (sk) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (sk)
EP (1) EP1140085B1 (sk)
JP (1) JP3602795B2 (sk)
KR (1) KR100425612B1 (sk)
CN (1) CN1331591A (sk)
AP (1) AP1697A (sk)
AR (1) AR024233A1 (sk)
AT (1) ATE505190T1 (sk)
AU (1) AU763644B2 (sk)
BG (1) BG65448B1 (sk)
BR (1) BRPI9917007B8 (sk)
CA (1) CA2350073C (sk)
CO (1) CO5300387A1 (sk)
CR (2) CR6392A (sk)
CU (1) CU23344A3 (sk)
CY (1) CY1111504T1 (sk)
CZ (1) CZ300926B6 (sk)
DE (1) DE69943352D1 (sk)
DK (1) DK1140085T3 (sk)
DZ (2) DZ2979A1 (sk)
EA (1) EA004988B1 (sk)
EE (1) EE05170B1 (sk)
EG (1) EG24400A (sk)
GC (1) GC0000117A (sk)
GE (1) GEP20033131B (sk)
HK (1) HK1039902A1 (sk)
HR (2) HRP20010468B1 (sk)
HU (1) HU228754B1 (sk)
ID (1) ID28965A (sk)
IL (2) IL143512A0 (sk)
IS (1) IS5944A (sk)
MA (1) MA26714A1 (sk)
ME (1) ME00513B (sk)
NO (1) NO330677B1 (sk)
NZ (1) NZ511794A (sk)
OA (1) OA11735A (sk)
PA (1) PA8487201A1 (sk)
PE (1) PE20001420A1 (sk)
PL (1) PL201875B1 (sk)
PT (1) PT1140085E (sk)
RS (1) RS51701B (sk)
SI (1) SI1140085T1 (sk)
SK (1) SK287020B6 (sk)
TN (1) TNSN99252A1 (sk)
TR (1) TR200101793T2 (sk)
TW (1) TW577888B (sk)
UA (1) UA72750C2 (sk)
WO (1) WO2000038680A1 (sk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
UA72750C2 (en) 2005-04-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287020B6 (sk) Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
JP4854970B2 (ja) 療法において有用なトロパン誘導体
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
US7309790B2 (en) Chemical compounds
AU2003214503A1 (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
US8592395B2 (en) Therapeutic compounds
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20191223