UA72750C2 - Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition - Google Patents

Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
UA72750C2
UA72750C2 UA2001064397A UA2001064397A UA72750C2 UA 72750 C2 UA72750 C2 UA 72750C2 UA 2001064397 A UA2001064397 A UA 2001064397A UA 2001064397 A UA2001064397 A UA 2001064397A UA 72750 C2 UA72750 C2 UA 72750C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
title compound
dichloromethane
alkyl
reduced pressure
Prior art date
Application number
UA2001064397A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of UA72750C2 publication Critical patent/UA72750C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Description

СОМ лавть; -МАлаВль; -МАаС(-О)Вв; -МАаС(-О)ОВЬ: -МАЛа5(-О)рАв; -5(-О)6МАлаВЬ; (С1-Са)алкіл та (Сі-
Са4)алкокси, в яких згадані алкіл та алкокси кожний заміщені від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (Сі-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл; та (С1-Сг)алкілкарбонілокси; в яких: - р є цілим числом, вибраним з 0,1 та 2; - В'а4Та В"ь кожний незалежно вибраний з водню та (С1-Сг)алкілу; - фрагмент, представлений Формулою (1.0.1): ев дну 11.0.1) в Формулі (1.0.0) представляє моноциклічну гетероциклічну групу або біциклічну бензо-конденсовану кільцеву систему, яка містить згадану гетероциклічну групу, в якій згадана гетероциклічна група має загалом 5- або 6- атомів, з яких один або два згаданих атома є азотом, присутність необов'язкового другого атому азоту позначається як: "(М)"; В якій згадана гетероциклічна група або кільцева система вибрана з групи, до складу якої входять піроліл; піразоліл; імідазоліл; піридиніл; піразиніл; піримідиніл; піридазиніл; піперазиніл; індоліл; індазолініл; бензімідазоліл; хінолініл; ізо-хінолініл; та хіназолініл; де: - В'га є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; Е; СІ; -СО287; оксо; «ОН; СМ; МН»;
МН(Сі-Сг)алкіл;. М(С1-Сг)гдіалкіл; -СЕз; (Сі-Са)алкіл; (Сі-Са)алкеніл; (Сі-Са)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл; та феніл; в яких згаданий алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісниками РУ, де: - В" є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять Е; СІ; -СО28; -«ОН; ціано; -СОМВАаВь; -
МАВ; -МАаС(-О)ВЬ; «-«МАТаС(-О)ОВЬ; -«МАаб(-О)рАль; -5(-О)6МАаВь; (Сі-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Сау)алкокси, в яких згаданий алкіл та алюокси кожний незалежно заміщений від 0 до З зхамісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбонілу; (С1-Сг)алкілкарбонілу; та (С1і1-Сг)алкілкарбонілокси; та - В!25 відсутній або є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; (С1-Са)алкіл; (Сі1-
Са)алкеніл; (С1-Сг)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл; та феніл; в яких згаданий алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісниками РУ, де ЕЗ має ті самі значення, вказані вище, за виключенням того, що він незалежно вибраний з них; та 2. гетеро-фенілметиленовий фрагмент Формули (1.1.0): "ее о ве па «і (ву ал) - в якій: символ о"; 5; ВВ; В" ВВ; | та т є такими, як вказано вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; - фрагмент, представлений Формулою (1.1.1): т-С (я7у, (111) в Формулі (1.1.0) представляє: - а. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5 або 6 членів, з яких один згаданий член є азотом і О вибраний з О та 5, де згаданий 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, -5(-0)2; де згадана гетероциклічна група вибрана з групи, яка складається з оксазолілу; оксазолідинілу; ізоксазолілу; тіазолілу; тіазолідинілу; ізо-тіазолілу; морфолінілу та тіоморфолінілу; або - Б. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5 або 6 членів, з яких два згаданих члена є азотом, а третій і четвертий згадані члени незалежно вибрані з М, О, і 5, де згаданий 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, -5(-0)2; де згадана гетероциклічна група вибрана з групи, яка складається з триазолілу; триазинілу; тетразолілу; оксадіазолілу; тіадіазолілу; та - ВЗ. вибраний з групи, до складу якої входять водень; Е; СІ; -СО2В; оксо; -«ОН; СМ; МНег; МН(Сі-Сг)алкіл;
М(С1-Сг2)гдіалкіл; -СЕз; (С1-Са)алкіл; (Со-Са)алкеніл; (С1-Сг)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл і феніл; де згадані алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл і феніл заміщені від 0 до 2 замісниками Є", де: - В"! є членом, вибраним з групи, до складу якої входять Е; СІ; -СО287; -«ОН; -СМ; -«СОМВаВль: -«МВаВль; -
МАлас(-О)вль; -МАЛаС(-О)оВь;. -МАЛа5(-О)рАЬ;. -5(-О)6МАаВиь; (С1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-
Са4)алкокси, в якій згадані алкіл та алкокси кожний незалежно заміщені від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл та (С1-Сг)алкілкарбонілокси; та - В'Я» є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; (С1-Са)алкіл; (Сг-Са)алкеніл; (Сі-
Сг)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл; С(-О)(С1-Са)алкіл; 5(-0)2(С1-Са)алкіл та феніл; де згадані алкіл, алкеніл,
алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісниками В, де Е!! має ті самі значення, вказані вище, за виключенням того, що він вибраний незалежно; - В. (заміщений)амідоарил або -гетероциклільний залишок, вибраний з групи, до складу якої входять - 1. алкіл-, алкеніл-, та алкініл-заміщений-амідо-арильні фрагменти Формули (2.0.0):
А
--- ра вА--м ій в (2.0.0) - в якій: символ """; В" та РУ є такими, як вказано вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; - А є членом, вибраним з групи, до складу якої входять: - 1. фрагмент Формули (2.0.3) т (2.0.3) - в якій: символ В"; ВЗ та т є такими, як вказано вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; і символ: """ вказує на точку приєднання фрагменту А до залишкових частин Формули (2.0.0); - 2. фрагмент Формули (2.0.4) ри (ви М дну (2.04) який представляє моноциклічну гетероциклічну групу, вибрану з групи, до складу якої входять піроліл; піразоліл; імідазоліл; піридиніл; піразиніл; піримідиніл; де: символ Ва та Е?ь є такими, як визначено вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; і символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту А до інших, залишкових частин Формули (2.0.0); - 3. фрагмент Формули (2.0.5) те-(3 (у), (2.05) який представляє: - а. моноциклічну гетероароматичну групу, яка містить загалом 5 або 6 членів, з яких один із згаданих членів є азотом і О вибрано з О та 5, де згаданий 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, -5(-0)2; вибрану з групи, до складу якої входять оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; та ізо-тіазоліл; або - Б. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5 або 6 членів, з яких два згаданих члени є азотом і третій або четвертий згаданий член незалежно вибрані з М, О та 5, де згаданий 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, -5(-0)2; вибрану з групи, до складу якої входять триазоліл; триазиніл; тетразоліл; оксадіазоліл та тіадіазоліл; і - де: ВЗА, В'Зр та | є такими, як визначено вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; і символ: """ вказує на точку приєднання фрагменту А до інших, залишкових частин Формули (2.0.2); - Ва є членом, вибраним з групи, яка складається з простого зв'язку; -С(:0)-; та -5(-0)2-; - М/! являє собою (1.) простий зв'язок; (2.) у випадку, коли БЕЗ є -С(20)- або -5(-0)2, М/! є простий зв'язок або -(С1-Сз)алкілен-, в якому будь-який один атом вуглецю заміщений від 0 до 2 замісниками ВЗ де ВЗ є членом, вибраним з групи, яка складається з -Е; -СІ; -СО287; -ОН; -СМ; (С1-Сд)алкокси, (Сз-С7)циклоалкілу та фенілу; де згаданий алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісники В, де згаданий Е!! є таким, як визначено вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; або (3.) є членом, незалежно вибраним з групи, яка складається з фрагментів Формул (2.0.6) до (2.0.16);
р р о в: . Ток, (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
Аи АК Оу
М
Їй ах (2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) ех Ф» де с» со о 5. 5 - ЩО и, ваша ХА (2-0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16) - в яких: символ:"-»" вказує на точку приєднання фрагменту М/! до атому азоту в Формулі (2.0.0), і символ: "х" вказує на точку приєднання фрагменту М/! до інших, залишкових частин Формули (2.0.0); і Б" є таким, як визначено вище, але вибраним на незалежній основі; - В: вибрано з групи, до складу якої входять водень та (С1-Са)алкіл; та - ЩВ25 і їт26 кожний вибрано з групи, до складу якої входять -ОН; (Сі1і-Сг)алкіл, заміщений від 0 до З замісниками, вибраними Е та ОН; і (С1і-Сг)алкокси і - В?" вибрано з групи, до складу якої входять (С1-Св)алкіл; (С2-Св)алкеніл та (С2-Св)алкініл; де згадані алкільні, алкенільні та алкінільні групи заміщені від 0 до З замісниками Р28, де: - В28 вибрано з групи, до складу якої входять феніл; Е або СІ; оксо; гідрокси; (С1-Сг)алкіл; (С1-Сз)алкокси; - с(-ФОВ; -С(50)(С1-Са)алкіл; -5(20)2(С1-Сд)алкіл; -С(-О)МА2 Зо; -Мд2з Зо; -МАг9с(-0)839; -МА29С(-О)ОВ880; - мАг 5(-О)рАЗо ї -5(-0)2М8228З80, де: - ВЗ та 1230 кожний є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень та (С1-Са)алкіл, заміщений від 0 до З замісниками, вибраними з групи, яка складається з Е та Сі; - 2. циклоалкіл-заміщений-амідоарильний фрагмент Формули (2.1.0):
А я--- в? - "
З в (2.1.0) - де А; М/; символ ""; В; Ва та РУ мають ті самі значення, що вказані вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; і - ФВЗ2 є членом, вибраним з групи, яка складається з -(СНг)п-(Сз-С7)циклоалкілу, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2; у випадку, коли п дорівнює 0, о-вуглецевий атом згаданого (Сз-С7)циклоалкілу заміщений
О або 1 (Сі-Са4)алкілом або фенілом, де згадані алкіл або феніл заміщені 0,1 або 2 СНз, ОСН»з, ОН або ММ»; і у випадку, коли п дорівнює 1 або 2, утворений метилен або етилен заміщений 0 або 1 Е; МНг; М(СНз)»; ОН;
Осн»; (Сі-Са)алкіл або феніл; де згадані алкіл та феніл заміщені 0,1 або 2 СНз, ОСН», ОН та МН»; і в подальшому де згаданий (Сз-С7)циклоалкіл заміщений від 0 до З замісниками Р28, де 228 є таким, як визначено вище, але вибраний незалежно; - 3. арил та гетероциклічний-заміщенийц-амідоарильний фрагмент Формули (2.2.0):
А т-- т, вен
Ми я (2.2.0) - де: А; ММ; символ"; ВА; Ва та РЕЯ мають ті самі значення, що вказані вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно з їх значень, вказаних вище; і - ФЩВЗ5 вибрано з групи, до складу якої входять феніл; фурил; тетрагідрофураніл; тетрагідропіраніл; оксетаніл; тієніл; піроліл; піролідиніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; імідазоліл; піразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піперазиніл; піримідиніл; піраніл; азетидиніл; морфолініл; паратіазиніл; індоліл; індолініл; бензо(р|Іфураніл; 2;3-дигідробензофураніл; бензотієніл; 1Н-індазоліл; бензімідазоліл; бензоксазоліл; бензізоксазоліл; бензтіазоліл; хінолініл; ізохіноліні л; фталазиніл; хіназолініл та хіноксалініл; де (1.) згадана група 25 може бути заміщена на будь-якому одному або більше атомів вуглецю від 0 до З замісниками Р28, де 228 є таким, як визначено вище, за виключенням того, що він вибраний незалежно; (2.) згадана група ВЗ заміщена по будь-якому одному або більше атому азоту, який не є точкою приєднання згаданого арильного або гетероциклічного фрагменту, від 0 до З замісниками В", де ВЗ, є таким, як визначено вище, за виключенням того, що він вибраний незалежно; і (3.) згадана група ЕЗ5 по будь-якому атому сірки, який не є точкою приєднання згаданого гетероциклічного фрагменту, заміщена 0 або 2 атомами кисню; ІРегіон рВ| являє собою алкільний містковий елемент Формули
(3.0.0): ко ре
Ме й (3.0.0) в якій: - й" Є символом, який показує точку приєднання фрагменту Формули (3.0.0) до Регіону с; -"-"6 символом, який показує точку приєднання фрагменту Формули (3.0.0) до Регіону у; -В та Е"! незалежно вибрані з групи, до складу якої входять водень; (С1-Сг)алкіл, у тому числі диметил; гідрокси та (С1-Сг)алкокси; (Регіон у| являє собою аза-біциклічний фрагмент Формули (4.2.0): в к
Ж ач
Ка й
Й
(4.2.0) в якій - й" Є символом, який показує точку приєднання фрагменту Формули (4.2.0) до Регіону ВД; -"--н 6 символом, який показує ковалентний зв'язок від будь-якого атома вуглецю фрагменту Формули (4.2.0) до Регіону 6; -МА є простим зв'язком або є членом, незалежно вибраним з групи, яка складається з Формул від (4.2.1) до (4.2.6): н, н н н с 2 ра ра ра що т с н. н, (42.1) (4.2.2) (42.3) н, н, н. Н, . ик ау рань «тв - ве (4.2.4) (42.5) (42.6) - в ЯКИХ: - ЩДл2 є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; феніл; (С1-С4)алкіл, заміщений 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з (С1і-Сг)алкокси та -СО2ВУ; (Сз-Св)циклоалкіл; -СО2В7; -30; С(2ОХ(С1-
Сз)алкіл; -С(-О)МАаВть; -3(хО)(С1-Са)алкіл та (С1-Сг)алкілкарбоніл; де Б", В"а та Р" є такими, як визначено вище, але вибраними на незалежній основі; - ВЯ! є відсутнім або є членом, вибраним з групи, яка складається з (С1-Са)алкілу, заміщеного 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з (С1і-Сг)алкокси та -СО2В", де РЕ" є таким, як визначено вище; і -50; не обхідно розуміти, що у випадку, коли замісник РУ! присутній, атом азоту знаходиться в кватернізованій формі; і - К, ї та т кожний є цілим числом, вибраним з 01, 2 та 3;
Регіон 5) є членом, вибраним з групи, до складу якої входять: - А. п'ятичленний гетероциклічний фрагмент, який містить два атоми азоту, Формул від (5.0.0) до (5.0.10): 1 бо
А - АХ, я й вдо тю м т т М є зі рі й ви дя, вив, ве (5.00) (5.01) (5.02) в Ве, ве де пешй -д тд ве, ве, ви о в ве, (5.0.3) (5.0.4) (5.0.5) (5.0.6) ве, ве «ДИВ они ци . в не ве ке, вий в, ве» "я (5.0.7) (5.0.8) (5.0.9) (5.0.10) - в яких: символ: "" вказує на точку приєднання кожного фрагменту Формул від (5.0.0) до (5.0.10), включно, Регіону у; - Во, до 605, включно, Вес; та 99; кожний є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; -
СО»вВи: -С(-0)8лавть; -5(-О)рАлаАть; де: Б"; В'я та ЛЬ є такими, як визначено вище, але вибраними на незалежній основі; -20; -(С1-Сг)алкілкарбоніл; -(Сі-Сдалкіл; -("СНе)п(Сз-С7)циклоалкіл; -(С2-Сз)алкеніл; - (СНег)афеніл) та -(СМ2)ц(ГЕТІ), де п є цілим числом, незалежно вибраним з 0, 1 та 2; де згадані (С1-С4)алкільна, алкенільна, циклоалкільна, фенільна та гетероциклільна групи незалежно заміщені від 0 до З замісниками Р,
де: - ГЕТІ являє собою гетероциклічну вибрану з групи, до складу якої входять тієніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; піразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; паратіазиніл та морфолініл; де: - Вб є членом, вибраним з групи, до складу якої входять -Е; -СІ; -ОН; ціано; -С(-О)В8898; -С(-О)МАе8де8; -
МАВ: -МАеВО(-О)889: -МАеЗОо(-0)О8е9; -МАе85(-0)2869; -5(-0)2М А: (С1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Са)алкокси, де згадані алкіл та алкокси кодний незалежно заміщений від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл та (С1-Сг)ал кіл карбоніл окси, де: - ВВ та 69 кожний є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень та (С1-Сг)алкіл; і де згадані: - де.; ВУ; ВО. та Ве. до ВУ, включно; ба до 94, включно; БУ5а до БбЗс, включно; и Б955 до Р, включно, кожний є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; -ОН; -СЕз: ціано; -(С1і-Сз)алкокси; -(-Ф008; -С(-О)МАавть; -«МАЛаВть; «МА аС(-О)Вь; «МА аС(-О)ОВЬ; -«МАа5(-О)рАть; -(-О)рАлаВть; де: В; Ва та ль є такими, як визначено вище, але вибраними на незалежній основі; -(С1і-Сдалкіл; -(СНг)п(Сз-
С7)циклоалкіл; -(Со-Сз)алкеніл; -"«СНг)пфеніл) та -«СНег)«ГЕТІ), де п є цілим числом, незалежно вибраним з 0,1 та 2; де згадані (Сі-Са4)алкільна, алкенільна, циклоалкільна, фенільна та гетероциклільна групи, де гетероциклільні групи є такими як визначено вище, незалежно заміщені від 0 до З замісниками Р, де: -ВЯ6 є таким, як визначено вище, або -8ба до В9Я; включно; 3 до Я включно; 2954 до Вб5с: включно; та 2955 до В95; включно, можуть, взяті разом в їх парах, позначених однаковими субіндексами, разом з залишковими частинами фрагментів Формул від (5.0.0) до (5.0.2), та від (5.0.6) до (5.0.8), утворювати конденсовану біциклічну кільцеву систему, яка містить член, незалежно вибраний з групи, до складу якої входять бензімідазоліл; пуриніл, наприклад, імідазопіримідиніл та імідазопіридиніл; де згадана конденсована біциклічна кільцева система незалежно заміщена від 0 до З замісниками РЄЄ, де Р? має ті самі значення, як наведено вище, за виключенням того, що він незалежно вибраний з них; - В. (заміщений)амідний, карбаматний або сечовинний фрагмент, вибраний з групи, до складу якої входять: - 1. алкільний, циклоалкільний та алкеніл-(заміщений)амідний карбаматний або сечовинний фрагменти
Формули (5.1.0): а -7 уи-яи (Бл) - в якій: символ "" є таким, як вказано вище; - ВЗ є членом, вибраним з групи, яка складається з водню та (С1і-Сг)алкілу; - МІ? вибраний з групи, яка складається з фрагментів Формул (5.1.1) до (5.1.12): ) Ї и ) я в
АХ А АХ АД
(5.1.1) (5.1.2) (5.1.3) 45.1.4)
Ї . (Ф, Фе
А А я речи 3 (45) (5.1.6) (5.17) І (548) 75
Фо А ; рі Х рі . шана а ша: т БАВ) (5410) (Бл) (Бл) - в яких: символ: "-у" вказує на точку приєднання фрагменту М", представленого Формулами (5.1.1) до (5.1.12), включно, до атому азоту в Формулі (5.1.0), і символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту МИ до
В", визначеного в подальшому нижче; - В'ї та В? кожний вибраний з групи, до складу якої входять водень; (С1-Сг)алкіл, заміщений 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з ОН та (С1і-Сг)алкокси; і - В" є членом, вибраним з групи, яка складається з (Сі-Св)алкілу; (Сі-Св)алкенілу; та -(СНг)п(Сз-
С7)циклоалкілу, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2; і де згадані алкільна, алкенільна та циклоалкільна групи заміщені від 0 до З замісниками Р", де: - ВЗ є членом, вибраним з групи, яка складається з оксо; -ОН; -(С1-Сг)алкілу; -(Сі-Сз)алкокси; -СЕз; - с(-ФОвВ; -С(-ОМА Во; «МА ВВо; «МА С(-О)889; -«МАС(-О)0О 889; -МА"5(-0)2О889 ї -5(-0)2МА ВВ, де: - В? та 89 кожний є членом, незалежно вибраним з групи, яка складається з водню та (С1-Са)алкілу; і - 2. арил та гетероцикліл-(заміщений)-амідний, карбаматний або сечовинний фрагменти Формули (5.2.0):
Ой І
Мне (5.2.0)
- де: символ: "" ВЗ; та М» мають ті ж самі значення, що і для визначень Формули (5.1.0), наведених вище, за виключенням того, що вони незалежно вибрані з них; та для М/? символи: "-у" та "" є такими, як визначено для Формули (5.1.0); та - ВВ? є членом, вибраним з групи, до складу якої входять феніл; цинолініл; фурил; тієніл; піроліл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; імідазоліл; імідазолініл; піразоліл; піразолініл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; паратіазиніл; індоліл; ізоіндоліл; індолініл; бензо(б|фураніл; 2;3-дигідробензофураніл; бензо(бІгіофеніл; 1Н-індазоліл; бензімідазоліл; бензтіазоліл; хінолініл; ізохінолініл; фталазиніл; хіназолініл; хіноксалініл; де: - арильний або гетероциклільний фрагмент заміщений від 0 до З замісниками ВЗ, де Б" є таким як визначено вище, але вибраний на незалежній основі; або -б. (заміщений)-гетероциклільний фрагмент, незалежно вибраний з групи, до складу якої входять: - 1. гетероциклільний фрагмент Формули (5.3.0): вх,
І
- в о (5.3.0) - де: символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту Формули (5.3.0) до Регіону у; ОО являє собою М, О або 5 і - Формула (5.3.0) представляє: - а. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5-членів, з яких один згаданий член є азотом, а другий згаданий член вибраний з О та 5, де згадана 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, де згадана гетероциклічна група вибрана з групи, до складу якої входять оксазоліл; ізоксазоліл; тіазолілі; та ізотіазоліл; або - БЮ. моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5-членів, з яких два згаданих члена є азотом, а третій або четвертий згаданий член незалежно вибраний з М, СО, та 5, де згадана 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі, -5(-0)2; де згадана гетероциклічна група незалежно вибрана з групи, до складу якої входять триазоліл; тетразоліл; оксадіазоліл; та тіадіазоліл; і -Во; та ЗО, кожний є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень, -(Сі1-
Сг)алкілкарбоніл; -(С1-Са)алкіл; -(СНг)п(Сз-С7)циклоалкіл; -(С2-Сз)алкеніл; -«СНг)п(феніл) та -«(СНог)п-(ГЕТ»), де п є цілим числом, незалежно вибраним 0, 1 та 2; де згадані (С1і-Са)алкільна, алкенільна, циклоалкільна, фенільна і ГЕТ» групи незалежно заміщені від 0 до З замісниками РЕ", де: - ) має ті ж самі значення, що наведені вище, але вибраний з них на незалежній основі; - ГЕТ» є гетероциклільною групою, вибраною з групи, до складу якої входять тієніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; піразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; паратіазиніл; та морфолініл; де: - В! вибрано з групи, до складу якої входять -Е; -СІ; -СО287; «ОН; -СМ: -«СОМАУЗВя: -МАЗдя: с(О)(С1-
Сд)алкіл; -МАЗЗС(-О)8; -«МАЗС(-О)ОВя -МАЗ5(-О)88; -5(-0)МАЗ8: (ССа)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Са)алкокси, де згадані алкіл та алкокси кожний незалежно заміщені від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл; та (С1-Сг)алкілкарбонілокси; де: - ВЗ та 92 кожний є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень; та (С1-Сг)алкіл; і 2. гетероциклільний фрагмент Формули (5.4.0): (в, --- и (я, , (5.4.0) - де: Вба; До0Ь уають ті ж самі значення, що наведені вище, але вибрані незалежно.
Заслуговують уваги наші заявки, діловодство по яким ще не закінчено, МеМмеРбО190УМО та РБО191УМО.
Важливий аспект даного винаходу полягає в обмеженні Регіону у. Споріднені заявки стосуються альтернативних обмежень Формули (1).
Даний винахід також охоплює фармацевтичні композиції та лікарські форми, які містять як активний інгредієнт сполуку Формули І. Також охоплюється використання сполуки Формули І у виробництві композицій або лікарських форм та способи лікування. (Регіон «| знаходиться з лівого краю модулятора ССК5 рецептор модулятор згідно з даним винаходом.
Регіон, позначений як Регіон ох може містити фрагмент, вибраний з декількох різних класів заміщувальних компонентів, усі з яких можуть бути і переважно є ізотерами один іншого.
Перший клас заміщувальних компонентів Регіону ос (вказаних для А.) являє собою гетероциклілфенілметиленові фрагменти, описані в подальшому нижче. Переважна група втілень гетероциклілфенілметиленових фрагментів (вказаних для А.1.) містить групу, яка складається з гетеро- фенілметиленових фрагментів Формули (1.0.0).
ША й ві
Їх І не с дну (1205)
Замісник ЕЗ є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять простий зв'язок; -О-; -С(20)-; -
МА-- Та-5(-О)р-; де
В" є водень або (С1-Сг)алкіл.
Замісник ЕУ є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень; (С1-Сг)алкіл; (С1-
Сг)алкокси; -С(-О)МН»; -СМ; та -ОН. Найбільш переважно Р: є воднем і не має замісників в цьому положенні.
Формула (1.6.0) охоплює варіанти позиційних ізомерів, які не показані, але вникають, коли необов'язкові замісники РЕ" та Р є різними. Замісники В" та Р присутні в кількості одного або двох або взагалі не присутні, як це вказано їх позначеннями: "(В')т" та "(РЗ)п", де т визначається як ціле число, вибране з 0, 1 та 2. В більшості переважних втілень даного винаходу, т дорівнює 0, хоча в альтернативних втіленнях т дорівнює 1.
Замісники БЕ" та ЕЗ приймають значення -Е; -СІ; -«СО2В; «ОН; -СМ; -«СОМАавть; -«МАВаВив; «-«МАаС(-О)Вв; - мАаС(-ОЮВЬ; -«МАа5(-О)рАь: -5(-О)6МАлаВль; (Сі1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Са)алкокси, де згаданий алкіл та алкокси кожний незалежно заміщений від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з -Е та -
СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл; та (С1-Сг)алкілкарбонілокси. Замісники Б та В", в свою чергу, вибрані з водню та (С1-Сг)алкілу. Стосовно В" та ВЗ заміщувальних груп переважним варіантом є такий, коли вони відсутні (т:0); або коли вони присутні, вони повинні бути метилом; циклопропілом, циклобутилом; метокси; -«СООН; -ОН; -Е; -СІ; -сОФ(С1-Сг)алкілом або -СЕз. Серед цих випадків найбільш переважними варіантами для Р" та Р є такий, коли вони відсутні або такий, коли вони приймають значення -Е або СІ.
В», як визначено Формулою (1.0.0), переважно є простим зв'язком. Фрагмент Е? може альтернативно бути вибраний з -О-; -С(20)-; -МВ"-, де Р є водень або (СгСг)алкіл; Та-5(-0)р-.
В Формулі (1.0.0), присутність замісника Б!74 позначається субіндексом "|", який є цілим числом, незалежно вибраним з 0,1 та 2. Коли | дорівнює 0, відповідно, замісник Р? буде відсутнім. Коли | дорівнює 1 або 2, можуть бути присутніми один або два замісники В"?а, і вони можуть бути приєднані до будь-якого доступного атома вуглецю Формули (1.0.0).
В!га є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень; -Е; -СІ; -СО2В", де В" є водень або (С1-Сг)алкіл, як уже визначалося вище; -оксо; -ОН; -СМ; -МН»; -МН(С1-Сг)алкіл; -М(С1-Сг)гдіалкіл; -СЕз; (С1-
Сад)алкіл; (Со-Са)алкеніл; (С1-Са)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл та феніл; де згадані алкільна, алкенільна, алкокси, циклоалкільна та фенільна групи заміщені від 0 до 2 замісниками РУ, де Р? є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять -Е; -СІ; -СО2В", де Б" є водень або (Сі-Сг)алкіл; -ОН; ціано; -СОМВаВ"ь; -
МАВ; -МАаС(-О)ВЬ; «-«МАТаС(-О)ОВЬ; -«МАаб(-О)рАль; -5(-О)6МАаВь; (Сі-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Са)алкокси, де згаданий алкіл та алкокси кожний незалежно заміщений від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл та (С1-Сг)алкілкарбонілокси.
Коли замісник ЕК '2а присутній і складається з алкільної, алкенільної, алкокси, циклоалкільної або фенільної групи, він, в свою чергу, необов'язково може бути моно- або ди-заміщений додатково замісником РУ, який є незалежно вибраним з вище наведеної групи. Вона включає, зокрема, (С1-Са)алкіл, заміщений від 1 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ. Відповідно, замісник -СЕз є переважним визначенням РЕ? в сполуках Формули (1.0.0).
Замісник В!25 приєднаний безпосередньо до атому азоту гетероциклічної групи, зображеної в Формулі (1.0.0), і його присутність визначається субіндексом ")", який є цілим числом, незалежно вибраними з 0, 1 та 2.
Коли | дорівнює 0, відповідно, замісник К'?ь є відсутнім. Той випадок, коли атом азоту приєднаний подвійним ковалентним зв'язком до сусіднього атому в гетероциклічній групі, зображений в Формулі (1.0.0). Коли дорівнює 1 або 2, буде один або два замісники Б'гь, приєднані до атому азоту гетероциклічної групи, зображеної в Формулі (1.0.0). Коли приєднані два таких замісники Б'7а, атом азоту знаходиться в кватернізованій формі. Замісник В?» незалежно вибраний з групи, до складу якої входять водень; (С1-Са)алкіл; (С1-Са)алкеніл; (С1-С2)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл та феніл; де згадані алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від О до 2 замісниками РЕ", де ЕЗ має ті ж самі значення, як для РЕ", визначених вище, за виключенням того, що він незалежно вибраний з них.
Група, яка представлена Формулою (1.0.1): р (вт в) два (1041) являє собою моноциклічну гетероциклічну групу або біциклічну бензо-конденсовану кільцеву систему, яка містить згадану гетероциклічну групу, де згадана гетероциклічна група містить загалом 5- або 6- членів, з яких один або два згаданих члени є азотом, присутність необов'язкового другого атому азоту показано позначкою: "|МІ"; де згадану гетероциклічну групу або кільцеву систему вибрано з групи, до складу якої входять піроліл; піразоліл; імідазоліл; піридиніл; піразиніл; піримідиніл; піридазиніл; піперазиніл; індоліл; індазолініл; бензімідазоліл; хінолініл; ізо-хінолініл; і хіназолініл.
М-місткі гетероциклічні фрагменти Формули (1,0.0) входять до деяких наступних переважних втілень
Регіону а, представлених Формулами від (1.0.4) до (1.0.10), включно:
Е . он СМ - сі ж . - с -- е
Си ся що. у Й що тсв, 5 с (104) (105) (106) (107) (9) ще фі « рік . у ші - хе Мн
Р-, шо вх (1.0.8) (1.0.9) (1010)
Наступна група М-містких гетероциклічних фенілметиленових фрагментів (вказаних для А.2) містить декілька субгенеричних груп в межах Формули (1.1.0): (я (о г їх І я (я), (10) де символ" та Ре; Ве: В"; ВВ; | та т є такими, як вказано вище; і 234 є членом, вибраним з групи, до складу якої входять водень; Е; СІ; -СО2В2; оксо; -«ОН; СМ; МН»г; МН(С1-
Сг)алкіл; М(С1-Сг)г2діалкіл; -СЕз; (С1і1-Са)алкіл; (Со-Са)алкеніл; (С1-Сг)алкокси; (Сз-С7)циклоалкіл; та феніл; де згадані алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісниками В, де В! є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять Е; СІ; -СО282; -«ОН; -СМ; -«СОМАаВь; -МАаВль; -МАаС(-О)вь; -МАлаС(-ОЮВв; «МА а5(-О)рАь; -5(-О)0МАаВть; (С1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (Сі-Са)алкокси, де згаданий алкіл та алкокси кожний незалежно заміщений від 0 до З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбоніл; (С1-Сг)алкілкарбоніл та (С1-Сг)алкілкарбонілокси; і КЗ» вибрано з групи, до складу якої входять водень; (С1-Са)алкіл; (Со-С4)алкеніл; (С1-Сг)алкокси; (С2-С7)циклоалкіл; С(2О)(С1-
Са)алкіл; 5(-0)2(С1-Са)алкіл та феніл; де згадані алкіл, алкеніл, алкокси, циклоалкіл та феніл заміщені від 0 до 2 замісниками КЕ", де В"! має ті ж самі значення, які вказано вище, за виключення того, що він незалежно вибраний з них. Фрагмент Формули (1.1.1): и (82), (14 представляє серед інших моноциклічну гетероциклічну групу, яка містить загалом 5 членів, серед яких один згаданий член є азотом, а О вибраний з О та 5.
Гетероциклічна група може бути вибраної з групи, до складу якої входять оксазоліл; оксазолідиніл; ізоксазоліл; тіазоліл; тіазолідиніл; ізо-тіазоліл: морфолініл та тіаморфолініл.
Фрагмент Формули (1.1.0), який містить групу Формули (1.1.1) входить до деяких наступних переважних втілень Регіону с, представлених Формулами від (1.1.3) до (1.1.9):
Е рі Ї є що А Мав о 5 о сн, З бе не сн, (11.3) (11.4) (1.1.5) (11.6) (1.1.7) іде ще і І М 7 ще О-х (1.1.8) (1.1.8)
В альтернативних переважних втіленнях гетероциклічна група може вибиратися з групи, до складу якої входять триазоліл; триазиніл; тетразоліл; оксадіазоліл та тіадіазоліл.
Подальші переважні втілення Регіону с, представлені Формулами від (1.1.20) до (1.1.24), включно: й З с цим сн, М. Су М "М й " сн, осн, (1.1.20) пл) (11.22) (11.23) (1124)
Інший клас, в якому фрагменти Регіону с; (вказані для В) являють собою (заміщений)-амідоарильні або - гетероциклільні фрагменти, які можуть бути незалежно вибраними з декількох груп, описаний більш детально нижче.
Перший такий клас (заміщений)-амідоарильних або-гетероциклільних фрагментів Регіону «а є фрагменти, в яких амідоарильна або -гетероциклільна частина групи заміщена алкілом-, алкеніом- або алкінілом, як це показано Формулою (2.0.0)
А вт є 4 її " к-М
Ми вт (2.0.0) де символ "" та Б" та Бе та т, Е" та ЕЗУ в подальших визначеннях А; є такими, як це показано вище в
Формулах, за виключенням того, що всі вище згадані замісники вибрані незалежно.
Фрагмент А в Формулі (2.0.0) є членом незалежно вибраним з групи, до складу якої входять деякі різні класи фрагментів, як це буде обговорюватися нижче. Перший клас, представлений Формулою (2.0.3) являє собою переважні втілення даного винаходу. ет (2.0.3) де символи ВЕ"; ВЗ та т є такими, як визначено в Формулах раніше, за виключенням того, що всі вище згадані замісники вибрані незалежно з їх значень в згаданих Формулах раніше; та символ; "" вказує на точку приєднання фрагменту А до іншої, залишкової частини Формули (2.0.0).
Подальші втілення фрагменту А представлені Формулами (2.0.4) та (2.0.5). Формула (2.0.4), зображена як: (ву М
М
(2.04) представляє моноциклічну гетероциклічну групу, вибрану з групи, до складу якої входять піроліл; піразоліл; імідазоліл; піридиніл; піразиніл; та піримідиніл. Відзначалось, що у фрагменті Формули (2.0.3), символи Б? та БК"? та субіндекс "0", який визначає їх присутність є такими як визначено в Формулах, наведених вище, за виключенням того, що "У" дорівнює 0 або 1 і всі з вище наведених замісників вибрані незалежно з їх значень, вказаних раніше; а символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту А до інших, залишкових частин Формули (2.0.0).
Подальші втілення фрагменту А зображені Формулою (2.0.5) шжнь о (вм), (2.0.5) яка представляє моноциклічну гетероароматичну групу, яка має загалом 5- членів, з яких один згаданий член є азотом, а О вибраний з О та 5, де згадана 5 може необов'язково бути в сульфонатній формі -5(-0)».
Згадана гетероциклічна група може бути вибрана з групи, до складу якої входять оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; і ізо-тіазоліл; триазоліл; триазиніл; тетразоліл; оксадіазоліл та тіадіазоліл. Відзначається, що символи
ВІЗА та ВЗ та субіндекс ")". який вказує на їх присутність, є такими, як визначено в Формулах раніше, за виключенням того, що "У" дорівнює 0 або 1 і що всі вищенаведені замісники вибрані незалежно з їх значень в
Формулах, згаданих раніше; а символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту А до інших, залишкових частин Формули (2.0.0).
Група Ра вибрана з простого зв'язку; -С(х0)- та -5(-0)». В переважних втіленнях даного винаходу Ра є простим зв'язком. Між тим, передбачується, що коли Ра є -СО- або -502-, двовалентний фрагмент М/1, визначений додатково, включає таке значення як простий зв'язок.
В Формулі (2.0.0), В?" є членом, вибраним з групи, яка складається з (С1і-Св)алкілу; (С1-Св)алкеніл та (С2-
Св)алкініл; де згадані алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть бути заміщені від 0 до З замісниками 28, де 228 вибраний з групи, до складу якої входять ЕК; Сі; оксо; гідрокси; (С1-Сг)алкіл; (С1-Сз)алкокси; -С(-0)0828;
С(2О)(С1-Са)алкіл; -5(20)2(С1-Са)алкіл; -С(-0)МА2ЗВЗО: -МАгОІО: 0 -МАгЗС(-0)830; -МАО(-0О)ОВО- мА? 5(-0)2839 та -5(-0)2М82ЗАЗО, де 29 та 30 незалежно вибрані з водню та (С1і-Са)алкілу.
Фрагмент М// є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять двовалентні фрагменти
Формул від (2.0.6) до (2.0.16), включно: рі Жи о де й . я кА І (2.0.6) (2.07) (2.0.8) о. о ре Кк Ц ї -
ОО
Е в ве І54 (20.19) (20.10) (201)
Фу (р де « х
Ф) й « - ти то р АХ
Тез (2.0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16) де символ: "-»" вказує на точку приєднання фрагменту М/! до атому азоту в Формулі (2.0.0), а символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту М/! до фрагменту Р", який представляє залишкові частини Формули (2.0.0); і 225 та 2256 кожний незалежно є членом: вибраним з групи, до складу якої входять водень; (С1-Сг)алкіл, заміщений 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з Е та ОН; і (С1і-Сг)алкокси.
Містковий елемент -М(В7)-М/1- може альтернативно складати або містити декілька різних функціональних груп. Першою і найбільш переважною з них є амідна функціональна група, яка може бути представлена як: -
МАУ-С(-0)-. Інші типи функціональних груп включають сульфонамідо- та уреїдо- залишки в межах Формул від (2.0.6) до (2.0.16).
Переважні алкільні та алкенільні групи 2" включають: метил; етил; ізо-пропіл; т-бутил та пропеніл (аліл).
Такі алкільні та алкенільні групи можуть бути заміщені від 0 до З замісниками 228. Переважним є те, що коли замісник присутній, він повинен бути єдиним замісником, незалежно вибраним з Е; СІ; ОН; СЕз; СНз; ОСНз;
СМ; МНг; МНОН»; М(СНз)г: МНСОСН»з та МЕеНУ(СОСН»). Таким чином, групи Формули (2.0.0), які є переважними втіленнями даного винаходу, що складають Регіон с, включають наступні фрагменти Формул від (2.0.30) до (2.0.36), включно: рн, сн, но нс н не Н нео Н оновив х Я 2.00) (2.0.31) (2.0.32) | (0.33) ва, сн. вс сн,
Ге) 3 З чщ ил
У- обу з- о . о - Ге - дк -5 (2.0.34) (2.0.35) (2.0.36)
Другий клас (заміщений)-амідо-арильних фрагментів, що складають Регіон а, являє собою такі фрагменти, в яких амідо-арильна частина групи заміщена -(циклоалкілом) або -алкіл(іциклоалкілом), як показано у Формулі (2.1.0).
А е-- в
ИЙ . к- нй в
І (ло) де; А; ММ; символ "та В; ВЗ.; ВЯ та т, В" та ЕЗ в подальших визначеннях А; мають ті ж самі значення, як це вказано в Формулах, наведених вище, за виключенням того, що всі з цих вищевказаних замісників вибрані незалежно з їх значень, наведених вище. З: є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять - (СНег)п-(Сз-С7)циклоалкіл, де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2; у випадку, коли п дорівнює 0, с- вуглецевий атом згаданого (Сз-С7)циклоалкілу може бути заміщений (С1-Са)алкілом або фенілом, де згаданий алкіл або феніл можуть бути заміщені 1 або 2 СНз, ОСН»з, ОН або ММ; і у випадку, коли п дорівнює 1 або 2, відповідно метиленова або етиленова група може бути заміщена Е; СІ; СМ; МНг; М(СНз)г; ОН; ОСН»; (Сі-
Са)алкілом або фенілом. Необхідно також в подальшому відзначити, що основна (Сз-С7)циклоалкільна група, що входить до складу РЗ2, може також бути заміщена від 0 до З замісниками Р28, де 228 має ті ж самі значення, що наведені вище для замісників групи В2", вказаної для Формули (2.0.0), але незалежно вибрані з них.
Представниками циклоалкільних та алкілциклоалкільних груп в межах замісника 32 є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил; циклопропілметил; циклобутилетил; циклопентилпропілметил; та циклопентилметил. Більш переважними єдиними замісниками для таких циклоалкільних та алкілциклоалкільних груп є Е, СІ та СМ, особливо ОН; ОСНз та МН». Відповідно, групи Формул (2.1.0), які є переважними втіленнями Регіону с, включають Формули від (2.1.3) до (2.1.10). н о
Я од оту о пав (3) ла) 5). сля)
Цю, о вва сь осн, ел (ев) 219) слло)
Третій клас (заміщений)-амідо-арильних фрагментів, що складають Регіон а, являє собою такі фрагменти, в яких амідо-арильна частина групи заміщена арил- та гетероцикліл-заміщений-амідо-арильними фрагментами Формули (2.2.0).
А
«-- т, - ви (22.0) де А; М/!; символ "" та В; ВУ.; Ве; та т, В" та РУ в визначеннях А; мають ті ж самі значення, як це вказано вище, за виключенням того, що всі вищезгадані замісники вибрані незалежно.
Фрагмент 35 може бути вибраний з групи, до складу якої входять феніл; фурил; тетрагідропіраніл; тетрагідрофураніл; оксетаніл; тієніл; піроліл; піролідиніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; |ізотіазоліл; імідазоліл; імідазолініл; піразоліл; піразолініл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піперазиніл; піримідиніл; піраніл; азетидиніл; морфолініл; паратіазиніл; індоліл; ізоіндоліл; ЗН- індоліл; індолініл; бензо(р|фураніл; 2;3-дигідробензофураніл; бензотієніл; 1Н-індазоліл; бензімідазоліл; бензоксазоліл; бензізоксазоліл; бензтіазоліл; бензоксдіазолілі; хінолініл; ізохінолініл; фталазиніл; хіназолініл; та хіноксалініл.
Переважними значеннями 35 є феніл; піроліл; оксазоліл; імідазоліл; піридиніл; піримідиніл; триазоліл; індоліл; бензімідазоліл; бензотриазоліл; хінолініл; тієніл; фурфурил; бензофураніл; тіазоліл; оксазоліл; ізоксазоліл; оксадіазоліл і бензоксазоліл; та бензоксадіазоліл. Найбільш переважними тетрагідропіраніл; оксетаніл; азетидиніл та тетрагідрофураніл. Група 35 може бути заміщена З замісники Р28, де 28 має ті ж самі значення, як визначено вище, але вибраний незалежно.
Альтернативні арильні та гетероциклільні групи, які є частиною значень 235 включають феніл; піроліл; імідазоліл; піридил; оксазоліл; фурил та бензофураніл. Переважними єдиними або подвійними замісниками для цієї групи є -СМ; -Е; -СІ; -СОМН»; -СНз; -СЕз та -ОСН».
Таким чином, групи Формули (2.2.0), які є переважними втіленнями Регіону с, описуються Формулами від (2.2.3) до (2.2.14)
ів)
Геї - о т (о) - с (22.3) (2.2.4) 225) 28) й о, У, "З, ще (с) і. о - Геї . о -
Е
02) (2.2.8) 229) е20) в) Ге, у- о В;
Н Н ре (в) й ій о щ (9) й о й (21 (2242) (22.13) (2)
ІРегіон В| може розглядатися як такий, що знаходиться з лівого боку молекули згідно з даним винаходом, як це зображено, і являє собою містковий елемент між Регіоном о описаним вище, та Регіоном у, описаним нижче.
Алкільний містковий елемент Регіон В охоплює фрагмент Формули (3.0.0): ко ри їй (3.0.0) де символ "" означає точку приєднання алкільного місткового елементу фрагменту Формули (3.0.0) до
Регіону « модуляторної сполуки Формули (І); а символ "-»" означає точку приєднання алкільного місткового елементу фрагменту Формули (3.0.0) до Регіону у модуляторної сполуки Формули (І). Замісники БО та Б"! є обидва незалежно вибраними з групи, до складу якої входять водень; (С1-Сг2) алкіл, у тому числі диметил; гідрокси; та (С1-Сз)алкокси; за умови, що лише один з КО та В"! може бути (С1-Сз) алкокси або гідрокси, а інший 9 або В"! є вибраним з водню та (С1-Сг) алкілу, у тому числі диметилу.
Таким чином, КО? та В"! можуть бути воднем; метилом; етилом; диметилом, тобто, двома метильними групами, пов'язаними з одним атомом вуглецю, до якого 22 або В" приєднані; гідрокси; метокси; етокси; або пропокси.
Деякі приклади втілень алкільного місткового елементу Формули (3.0.0) включають наступні фрагменти
Формул від (3.0.1) до (3.0.7), включно: с, С сн, сн, ТК, осн, с? (3.0.1) (3.02) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.5) (306) (307)
В найбільш переважних втіленнях модуляторних сполук даного винаходу як БО, так і 2" є воднем, а алкільний містковий елемент Формули (3.0.0) є незаміщеним етиленом. В переважних втіленнях може бути присутній одиничний метил, гідрокси або метокси-замісник, внаслідок чого утворюються алкільні місткові елементи, такі як представлені Формулами від (3.0.8) до (3.0.10): рай У а й сн, о сн, (3.0.8) (3.0.9) (3010) (Регіон у) містить аза-біциклічні фрагменти Формули (4.2.0): кї з
Й
(8.2.0) де "" є символом, який вказує на точку приєднання фрагменту Формули (4.2.0) до Регіону В сполуки
Формули (1); а символ "-»" означає точку приєднання до Регіону 5. Заміщувальна група Р"! є відсутньою або є членом, вибраним з групи, до складу якої входять: (С1-Са)алкіл, заміщений 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з (С1-Сг)алкокси та -СО2В", де РЕ" є таким, як визначено вище; та -20; причому необхідно розуміти, що у випадку, коли замісник РЕ"! присутній, атом азоту Формули (4.2.0) знаходиться в кватернізованій формі.
Ме у фрагменті Формули (4.2.0) означає містковий елемент і може бути простим зв'язком або вибраним з групи, до складу якої входять фрагменти Формул від (4.2.1) до (4.2.6); н. н, н, н, . ра мав Кум н, н, (427) (422) (42.3) н.е н, в, н., В, кб мух, ра лег 24 (25) 28)
В може бути вибраний з водню, фенілу; (С1і-Са)алкілу, заміщеного 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з (Сі-Сг)алкокси і -СО2В7, де В" є таким, як визначено вище; (Сз-Св)циклоалкілу; -СО2ВУ; (Сі-
Сг)алкоксикарбонілу; -20; -С(-О)МАаВгь; -5(-О)р(С1-Са)алкілу та (С1-Сг)ал кіл карбонілу.
Субіндекси "К", "І" та "т" кожний є цілим числом, незалежно вибраним 301,2 і 3.
В переважних втіленнях Формули (4.2.0), два вуглецевих атома знаходяться між точкою приєднання до
Регіону б і атомом азоту приєднання фрагменту Формули (4.2.0) до Регіону В. Переважно таке співвідношення підтримується при будь-яких значенняхк, | і т.
Серед переважних втілень Формули (4.2.0) є Формули від (4.2.16) до (4.2.27). Пунктирні лінії вказують точки приєднання. Далі наводиться деяка кількість конформерів Формули (4.2.0): . і: ' , 3 : : : /й ц : ї Б шт абАяЯ я.) (4216) (4217) (4218) 4219) (4220) (42.21) зов : ' и З М М (4222) (4223) (42.24) (42.25) (42.26) (4227)
Група 22 вибрана з водню; фенілу; (С1-Са)алкілу, заміщеного 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з (С1-Сг)алкокси та -СО2В; (Сз-Св)циклоалкілу; С(О)(С1-Са)алкілу; 5(20)2(С1-Са)алкілу; -с0; -С(-О)МАаВь; - 5(-О)р(Сі-Са)алкілу та (С1-Сг)алкіл карбонілу; де РК, В», та Р"ь є такими як визначено вище, але вибраними на незалежній основі. Загалом більш переважним є, коли атом азоту незаміщений, тобто, коли РЕ? є воднем, але інші переважні втілення включають такі, коли 2 є метилом, метилкарбоксилатом, метилкарбонілом, або -20.
Можуть також передбачуватися кватернізовані солі.
Заміщувальна група РЕ"! переважно є відсутньою. (Регіон 6| складає праву сторону сполук Формули (І) і приєднаний безпосередньо до Регіону у, описаному вище. Регіон 5 складається з трьох різних груп: біциклічних гетероциклів; заміщених амідів та моноциклічних гетероциклів, які всі описані детально нижче.
Перша група фрагментів (вказані для А.) складається з п'ятичленних гетероциклічних фрагментів, які містять два атоми азоту, Формул від (5.0.0) до (5.0.10): ве, во
А Х їх ти у сть ян В
І і З є ви, ви в М ве (5.0.0) (5.0.1) (Бог) вт, ве ве Й
М. 1 мех 61 бе, М л ща г 7 ке Геї ве ве 0503) (5.0.4) (5.0.5) ов)
К ве, в -к в, - "М в . Гід . о ОВУ Ма ве ве ве, в го ве яв дю, (5.077) (5.0.8) (5.0.9) (5010) де символ: "" вказує на точку приєднання кожного фрагменту Формул від (5.0.0) до (5.0.10), включно, до
Регіону у.
Один з двох атомів азоту в гетероциклічних фрагментах Формул від (5.0.0) до (5.0.10) заміщений замісниками 99, до 2505, Ве», та Ро, і ці замісники вибрані з водню; -СО2В; -С(-О)МАаВь; -(5(-О)6МАаВиь; де: 7; Ва та Кль є такими, як визначено вище, але вибраними на незалежній основі; -20; (С1-Сг)алкіл карбонілу; -(С1-Са)алкілу; -(СНг)п-(Сз-С7)циклоалкілу; -(С2-Сз)алкенілу; -«СНг)п-фенілу та -(СНео)п-(ГЕТІ), де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2; де згадані -(С1-Са)алкіл, алкеніл, циклоалкіл, феніл і ГЕТІ групи незалежно заміщені від 0 до З замісниками Р,
Символ "ГЕТІ:" означає гетероциклільну групу, вибрану з групи, до складу якої входять тієніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; піразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; паратіазиніл та морфолініл. Гетероциклільна група ГЕТ може бути приєднана безпосередньо або через алкіленовий місток, який знаходиться в межах "-(СНг)п-", де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2. Коли така гетероциклільна група або алкільна, алкенільна, циклоалкільна або фенільна група, що визначають одну з 90 групи, присутня, вона може бути заміщена, в свою чергу, замісником групи Є, Групу 96 вибрано з групи, до складу якої входять -Е; -СІ; -ОН; -СМ; -С(-0)О88; -С(-О)МАеВАеЗ; -МАВАбз: -МАВО(-О)8Я»; - мА о(-0)Ове; -МАОЗ5(-0)2899; -5(-0)2М ВОЗ; -(С1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та -(Сі-Са)алкокси, де згадані алкіл і алкокси, кожний незалежно, заміщені З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-
Сг)алкоксикарбонілу; (С1-Сг)алкілкарбонілу та (С1-Сг)алкілкарбонілокси. Замісники БУ8 Її їбЗ, в свою чергу, вибрані з водню та (С1-Сг)алкілу. В найбільш переважних сполуках Формули (І), такі атоми азоту будуть заміщені або воднем або метилом.
Інші замісники: 913, Вб; Ве; ВТ до Ве; ба до 94; ба до Вб5с. та 955 до 55, кожний незалежно, вибрані з групи, до складу якої входять водень; ОН; СЕз; -СМ; (С1-Сз)алкокси; -С(-0)0ОВ82; -С(-О)МАаВь; -
МАлавть; -МАаС(-О)ВЬ; -МАЛаС(-О)Вь; -МАла5(-О)рАль; та -5(-О)6МАлаВть, де В; Ва і Ель такими, як визначено раніше; -(С1-Са)алкіл; -«СНг)п-(Сз-С7)циклоалкіл; -(Сго-Сз)алкеніл; -«СНг)п-феніл та -(СНг)п-(ГЕТІ), де п є цілим числом, вибраним з 0,1 та 2, і ГЕТІ, включаючи можливі замісники, які визначені вище.
Таким чином, переважні втілення моноциклічних гетероциклічних фрагментів Формул від (5.0.0) до (5.0.10), необов'язково заміщених, як описано вище, включають Формули від (5.0.15) до (5.0.30): о А
О.О де де -к7 пом не ча ря ( (5.0.15) 45.0.16) (5.0.117) (волв) сн, їв А с, «у й й о
Не не. Ко, сно ФДиНия; (5.0.19) (5.0.20) (5.021) (5022) нс. исН, тн, -2 бо шо У х/ Ду, -й 7 й сн, щі сн, (5.0.23) (5.0.24) (5.0.25) (5.0.26) ех з Но Н. ів; щі -0х що
М у
С Е І З Ве (5.0.27) 0. (50.28) (5.0.29) (6030)
Переважними підкласами фрагментів, що визначаються Формулами від (5.0.0) до (5.0.10), є такі, де Ва до Ні 5 до 94,, Вб5а до Вб5с, та 955 до 55, взяті разом в їх визначених тими ж самими субіндексами парах з залишковими частинами фрагментів Формул від (5.0.0) до (5.0.10), утворюють конденсовану біциклічну кільцеву систему, яка охоплює бензімідазоліл; пуриніл, тобто, імідазопіримідиніл; або імідазопіридиніл. Вищезгадані конденсовані біциклічні кільцеві системи також необов'язково заміщені до З замісниками Р5, незалежно вибраними з Е; Сі; оксо; -ОН; -СМ; (С1-Сг)алкілу; -СЕз; -С(-О0)О 888; -С(-О)МАде»; -мАбвдез; -МАеВО(-О)НЯЗ; -МАЗО(-О)ОВез; -МАЯЗВ(-0)2889 та -5(-0)2МАЯЗАЄ, де 8 ї в кожний незалежно вибраний з водню та (С1-Сг)алкілу.
Переважні втілення цього типу фрагментів, що охоплюються Формулами від (5.0.0) до (5.0.10) ілюструються наступними Формулами (5.0.35) до (5.0.47)
нс. иСсН,
Н, св, сн не. в - д. но щу 4 / , ї ) (і сн, іо! Я я М іє / (5.035) 5.0.3. т ) 6037) (5038) (5.0.9) з Є. -ц7У ек, зм У - Ї . не не
У р х ) 9 З сн, (5.0.40; .0. ) (5.0.41) (5.0.42) (6043) т . не
Х Н. . " 7м сн, що з А сн, Щі 1 чо що Но
М хи хи (8044) 5.0. м (5.0.45) (5.0.46) (болт
Інший клас фрагментів (вказані для В.), які визначають Регіон 5 сполук Формули (І) являє собою (заміщені)-аміди, карбамати або сечовини, які включають підкласи, що складаються з алкільних, циклоалкільних і алкенільних замісників; та арильних і гетероциклільних замісників. Перший підклас складають фрагменти Формули (5.1.0): ко -в7 . о ще (5.1.0) де символ "" має ті ж самі значення, як визначено раніше; "З є водень або (С1і-Сг)алкіл; а М вибраний з фрагментів Формул від (5.1,1) до (5.1.12), включно:
Ї те
АХ АХ, рої і 7 Кк - ран (Бл Б. ) (42) (Б1.3) вла о А . (о, Фо
І Ге) 2 ра я р р а (5.1.5; 1 ) (515) (лл) (Бл8) (у й . рі и рі ій Ї рай ва М А М т в" В" Ве т, (5.1.8) (Бо) (ла шо 1.11) (ла) де символ "-у" означає точку приєднання фрагменту М", представленого Формулами (5.1.1) до (5.1.12), до атому азоту в Формули (5.1.0), а символ: "" вказує на точку приєднання фрагменту М? до В". Замісники В" та В? є незалежно вибраними з водню; (ССг)алкілу, заміщеного 0 або 1 замісником, незалежно вибраним з
ОН та (С1-С2)алкокси.
Група "7 може бути вибрана з (С1-Св)алкілу; (Со-Св)алкенілу та -(СНг)п-(Сз-С7)циклоалкіл, де п дорівнює 0, 1 або 2; і де згадані алкільна, алкенільна, алкінільна та циклоалкільна групи заміщені від 0 до З замісниками
В", де ВЗ вибраний з оксо; -ОН; (С1-Сг)алкілу; (С1-Сз)алкокси; -СЕз; -С(-0)0О87; -Ф(-О)МАВ89, -МАЗВВО, -
МмАО(-О)НВо: -МАО(-О)ОвВо -МАЗ5(-0)2889 та -5(-0)2МА"АВО, де ВЗ та 80 кожний є воднем або (С!-
Са)алкілом.
Переважні групи Формули 5.1.0 включають сечовини та аміди. Карбамати є найбільш переважними.
Алкільні і алкенільні групи, які містять фрагменти 27" переважно включають такі групи як метил; етил; ізо- пропіл; трет-бутил та пропеніл (аліл). Такі алкільні та алкенільні групи заміщені від 0 до З замісниками 28, згаданими вище. Переважним є, у випадку присутності замісника, щоб він був одиничним замісником, вибраним з -ОН; -СЕз; -СНз; -ОСН»з та -МН». Таким чином, групи Формули (5.1.0), які є переважними втіленнями
Регіону 5, включають Формули від (5.1.15) до (5.1.22):
сн. не, «( й ше сн сн
Н но щі з ЦІ з
М-дго М 4 -
М ИН и (5.1.15) (5.1.16) (Б1.17) о лав (8; й пою Ром о КАШ ща о МИ У, (61.19) (51.20) (5.1.21) (51.22)
Інший підклас фрагментів (заміщеного)-аміду, карбамату або сечовини, що визначають Регіон б, включає арильні та гетероциклільні замісники. Другий підклас складають фрагменти Формули (5.2.0): рій . --М
Мене (5.2.0) де символ: "" ВЗ та М приймають ті ж самі значення, що і визначені для Формули (5.1.0), вказаної вище; і для МИ? символ: """ є таким, як визначено для Формули (5.1.0). Групу 282 вибрано фенілу; цинолінілу; фурилу; тієнілу; піролілу; оксазолілу; ізоксазолілу; тіазолілу; ізотіазолілу; імідазолілу; імідазолінілу; піразолілу; піразолінілу; оксадіазолілу; тіадіазолілу; триазолілу; піридилу; піразинілу; піридазиніул; піримідинілу; паратіазинілу; індолілу; ізоіндолілу; індолінілу; бензо|б|фуранілу; 2;3-дигідробензофуранілу; бензо|бБІгтиофенилу; 1Н-індазолілу; бензімідазолілу; бензтіазолілу; хінолінілу; ізохінолінілу; фталазинілу; хіназолінілу та хіноксалінілу. Арильні або гетероциклільні групи, які містять 82, можуть бути заміщені З замісниками РЕ", де РЕ" має ті ж самі значення, які вказані вище. Таким чином, переважні втілення сполук даного винаходу включають Формули від (5.2.1) до (5.2.10): й осн,
Н. о сн, о сн, о о о (5.2.1) (5.2.2) (5.2.3) (5.2.4) (52.5) осн, -т сн, ми нов щен,
Ї о ве а ! ше
Но що в о о (52.6) (5.2.7) (52.8) (5.2.8) (5.2.10)
Інший клас фрагментів (вказані для С), які визначають Регіон 5 сполук Формули (І) має два підкласи (заміщених)-гетероциклільних фрагментів. Перший підклас (вказані для С.2.) таких гетероциклільних фрагментів вибраний з таких Формул (5.3.0);
Во
І
-е о (5.3.0) де символ: """ вказує на точку приєднання Формули (5.3.0) до Регіону у, ОО являє собою М, О або 5; а 2203 та БО,, незалежно вибрані з групи, до складу якої входять водень, -(С1-Сг)алкілкарбоніл; -(Сі-Саалкіл; - (СНг)п-(Сз-С7)циклоалкіл; -(С2-Сз)алкеніл; -(СНг)п(феніл); та -«СНг)«(ГЕТ»), де п є цілим числом, вибраним з 0, 1 та 2. Крім того, | має ті ж самі значення, які вказані вище, але вибрані незалежно. Більш переважно, щоб дорівнював 0, в цьому випадку замісник ЕОь є відсутнім. Однак, більш переважні втілення даного винаходу також включають такі, де | дорівнює 1, а 229, є метилом.
Гетероциклільга група ГЕТ» може бути вибрана з групи, до складу якої входять тієніл; оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; піразоліл; оксадіазоліл; тіадіазоліл; триазоліл; піридил; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; паратіазиніл; морфолініл.
Вищезгадані алкільна, алкенільна, циклоалкільна, фенільна і гетероциклільна групи необов'язково заміщені до З замісниками Е"!, незалежно вибраними з групи, до складу якої входять Е; СІ; -С(-0)О835; -ОН; -
СМ; С(хОуСі-Са)алкіл; 5(20)2(С1-Са)алкіл; -СОМАЯЗАЯЄ -МАЗАЯЯ-; -МАЗО(-О)НЯ -МАЗО(-О)ОВ; - мА 5(-О)28; -5(-0)2893Д8: (С1-Са)алкіл, у тому числі диметил, та (С1-Са)алкокси, кожний заміщений від 1 до
З замісниками, незалежно вибраними з Е та СІ; (С1-Сг)алкоксикарбонілу; (С1-Сг)алкілкарбонілу та (Сі-
Сг)алкілкарбонілокси, де ВУЗ та Б кожний є членом, незалежно вибраним з групи, до складу якої входять водень та (С1-Сг)алкіл.
Гетероциклічна група, яка складає частину фрагменту Формули (5.3.0) може бути 5-членною моноциклічною групою, яка містить два або більше атомів М, О або 5, наприклад, оксазоліл; ізоксазоліл; тіазоліл; ізо-тіазоліл; триазоліл; триазиніл; тетразоліл; оксадіазоліл та тіадіазоліл.
Переважні втілення включають Формули від (5.3.5) до (5.3.9);
М. " М. в о. Ах, до до . ж Й Ма , м-н
А т/ М
Кк ь (5.35) (5.36) (5.3.7) (5.3.8) (5.3.8)
Таким чином, наступні формули є переважними втіленнями сполук даного винаходу, які містять фрагменти, що визначають Регіон б у відповідності з Формулою (5.3.0), що представлена Формулами від (5.3.15) до (5.3.26). сі СІ
І Е осн, вер» а 9) - - -4 жк а - - - зл) (зл) (зл) (538) не -7й мно, сн,
М По - -е гор М. я Мат -4ї ось, Я (5.3.19) баг (5321) (5322)
Е о. нс, СН, М Х ось АХ з у -і« Го сн - 16 -ї А й МК з що! дя -О - (5323) (53.24) (5.3.25) (5.3.26)
Другий підклас фрагментів (вказані для С.2.), що визначають Регіон 6, може бути вибраний з наступної
Формули (5.4.0): (в, -С (ВК,
Мо (5.4.0) де О, БО. та РО, мають ті ж самі значення, які вказані вище, але вибрані незалежно.
Гетероциклічна група може бути такою ж, як у Формулі 5.3.0, за виключенням того, що атом азоту є точкою приєднання. Таким чином, одержуються Формули від (5.4.5) до (5.4.8). в, о ем р Ме лем - - -ї пух -- М з я - де. Ме де, Ме де ве в бав) (вав) (Бал) (АВ)
Наступні переважні втілення Регіону 6 представлені Формулами від (5.4.10) до (5.4.17):
Ну ше зем ем сн -М 1 а лег з
Ко шетв 2-7 кан не мам (б4л10) (Балі) (5412) (5413) о Мер Ме Й - "М, і -кА - о, ва он, й г) сі
Е
(5.4.14) (54.15) (5.416) бат
Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватися у формі кислот, ефірів або інших хімічних похідних. Об'ємом даного винаходу також охоплюється застосування цих сполук у формі фармацевтично прийнятних солей, що утворюються з різних органічних та неорганічних кислот і основ згідно з методиками, добре відомими в даній галузі. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль," що використовується тут, означає, що активний інгредієнт, який являє собою сполуку Формули (І), застосовується у формі її солі, особливо, коли форма згаданої солі надає згаданому активному інгредієнту покращені фармакокінетичні властивості у порівнянні з вільною формою згаданого активного інгредієнту або іншою, раніше описаною формою солі.
Форма фармацевтично прийнятної солі згаданого активного інгредієнту може також надавати бажану фармакокінетичну властивість згаданому активному інгредієнту, котрий раніше не мав цієї властивості, і може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку згаданого активного інгредієнту щодо його терапевтичної активності в організмі.
Фармакокінетичні властивості згаданого активного інгредієнту, на які можна сприятливо впливати, включають, наприклад, трансмембранний спосіб транспорту активного інгредієнту, що у свою чергу може безпосередньо і позитивно впливати на поглинання, розподіл, біотрансформацію або екскрецію згаданого активного інгредієнту. У той час, як шлях уведення фармацевтичної сполуки є важливим і різні анатомічні, фізіологічні і патологічні фактори, можуть критично впливати на біодоступність, розчинність згаданого активного інгредієнту зазвичай залежить від характеру конкретної форми солі, яка застосовується. Крім того, водний розчин може забезпечувати найбільш швидку абсорбцію активного інгредієнту в організмі пацієнта, якого лікують, у той час як ліпідні розчини і суспензії, також як і тверді дозовані форми, мають менш швидку абсорбцію. Оральний прийом згаданого активного інгредієнту-найбільш переважний шлях введення з точки зору безпеки, зручності і економії, але на абсорбцію такої оральної форми дозування можуть несприятливо впливати фізичні характеристики типу полярності, блювота, викликана подразненням шлунково-кишкової слизової оболонки, деструкція дигестивними ферментами і низький рівень рН, нерегулярна абсорбція або просунення у присутності їжі або на інших ліків, і метаболізм ферментами слизової оболонки, кишкової флори або проходження через печінку. Уведення в рецептуру згаданого активного інгредієнту у формі різних фармацевтично прийнятних солей може бути ефективним у подоланні або пом'якшення дії однієї або більшої кількості вищезгаданих проблем, з якими зіштовхуються при абсорбції оральних форм дозування.
Добре відомі фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються ними: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бесилат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малеат, манделат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, саліцилат, фосфат натрію, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіоцианат, тіомалат, тосилат та ундеканоат.
Основні солі сполук даного винаходу включають, але не обмежуються ними: солі амонію; солі лужних металів, такі як солі натрію та калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію; солі з органічними основами, такими як дициклогексиламін, меглумін, М-метил-О-глюкамін, тріс-(гідроксиметил)- метиламін(трометамін), і солі з амінокислотами, такими як аргинін, лізин і т.п. Сполуки даного винаходу, які містять основні азотмісткі групи, можуть бути кватернізовані такими агентами, як (С1-Са)алкілгалогеніди, наприклад, метил, етил, ізопропіл та трет-бутил хлориди, броміди та йодіди; ди(С1-С4)алкілсульфат, наприклад, диметил, діетил і диамілсульфат; (Ст1о-Сів)алкілгалогеніди, наприклад, децил, додецил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди та йодіди, та арил-(С1-Са)алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Такі солі дозволяють одержати водорозчинні та маслорозчинні сполуки даного винаходу.
Серед вище вказаних фармацевтичних солей ті, що є переважними, включають, але не обмежуються ними: ацетат, бесилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглумін, нітрат, олеат, фосфат, пивалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін.
В межі даного винаходу включені форми складних солей, де сполука даного винаходу містить більше, ніж одну групу здатну до утворення таких фармацевтично прийнятних солей. Приклади типових форм солі включають, але не обмежуються ними: бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид.
Сполуки даного винаходу можуть призначитися самостійно, але взагалі призначаються в суміші з одним або більше придатних фармацевтичних екціпієнтів, розчинників або носіїв, вибраних в залежності від шляху введення і стандартної фармацевтичної практики.
Наприклад, сполуки формули (І) можуть призначатися орально або сублігнвально у формі таблеток, капсул, овул, еліксирів, розчинів або суспензій миттєвого або контрольованого вивільнення, що можуть містити ароматизатори або барвники.
Такі таблетки можуть містити екціпієнти, такі як мікрокристалічну целюлозу, лактозу, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальційфосфат і гліцин, дезінтегратори, такі як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоїковий крохмаль), альгінова кислота і комплексні силікати і зв'язуючи гранулювання типу полівінілпіролідону, сахарози, желатину та акацієвої камеді. Додатково можуть бути включені змащувальні агенти типу стеарату магнію, лаурилсульфату натрію і тальку.
Тверді композиції подібного типу можуть також використовуватися як наповнювачі желатинових капсул.
Переважні екціпієнти у цьому відношенні включають як лактозу або молочний цукор, так і високомолекулярні поліетиленгліколі. Для водних суспензій та/або еліксирів, сполуки Формули (І) можуть бути об'єднані з різними підсолоджувачами, ароматизаторами, барвниками або забарвлюючими агентами, з емульгаторами та/або суспендуючими агентами та розбавниками типу води, етанолу, пропілегліколю і гліцерину та їх комбінаціями.
Сполуки Формула (І) можуть також бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, інтраперитонально, інтратекально, інтравентрикулярно, інтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'язово або підшкірно, або вони можуть бути введені інфузійними методами. Найкраще використовувати їх у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солі або глюкози для утворення розчину, ізотонічного з кров'ю. Водні розчини повинні бути відповідно забуферовані (переважно до рН від З до 9), якщо необхідно. Виготовлення придатних парентеральних форм відбувається в стерильних умовах згідно зі стандартними фармацевтичними методами, відомими спеціалістам в даній галузі.
Для орального та парентерального призначення людям, щоденний рівень дозування для сполук Формули (І) буде зазвичай від 1мкг/кг до 25мг/кг (однією або розподіленими дозами).
Так, таблетки або капсули сполуки Формули (І) можуть містити від 0,05мг до 1.0г активної сполуки для призначення однократно або двократно, або більше разів відповідно. Лікар у будь-якому випадку визначить фактичне дозування, що буде найбільш придатним для будь-якого індивідуального пацієнта, і яке бути залежати від віку, ваги і реакції конкретного пацієнта. Вищезгадані дозування наведені як приклади для усередненого випадку. Можуть, звичайно, бути індивідуальні випадки, коли потрібні вищі або нижчі діапазони дозування і які також входять в об'єм цього винаходу.
Сполуки Формули (І) можуть також призначатися інтраназально або інгаляційно і є зручними у формі сухого порошкового інгалятора або аерозольного спрею, представленого у вигляді контейнера під тиском або пульверизатора Кк використанням придатного пропелента, наприклад, дихлорфторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан (НЕА 134а), діоксиду вуглецю або іншого придатного газу. У випадку аерозольного контейнера під тиском, одиниця дозування може бути визначена шляхом застосування клапану для постачання дозованої кількості. Контейнер під тиском або пульверизатор може містити розчин або суспензію активної сполуки, наприклад, з використанням суміші етанолу і пропеленту у якості розчинника, котрий може додатково містити лубрикант, наприклад, триолеат сорбітану. Капсули і картриджі (виготовлені, наприклад з желатину) для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути виготовлені таким чином, щоб містити порошкову суміш сполуки
Формули (І) і придатну порошкову основу типу лактози або крохмалю.
Форма аерозолю або сухого порошку переважно виконана так, щоб кожна доза або "затягування" містили від 20мкг до 20мг сполуки Формула (І) для постачання пацієнту. Повна щоденна доза з аерозолем буде в діапазоні від 20мкг до 20мг, котра може призначатися у вигляді однократної дози або, більш звичайно, у розподілених дозах протягом дня.
Альтернативно, сполуки Формули (І) може призначатись у формі супозиторію або песарію, або вони можуть застосовуватися місцево у формі лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки. Сполуки Формули (І) може також бути призначеними трансдермально за допомогою пластиру. Вони також можуть застосовуватись місцево в офтальмології, особливо для лікування неврологічних розладів ока.
Для офтальмологічного використання, сполуки може бути застосовані у вигляді мікронізованих ізотонічних, рН відрегульованих, стерильних суспензій або, переважно, у вигляді ізотонічних, рн відрегульованих, стерильних розчинів, необов'язково у комбінації з консервантом типу хлориду бензалконію.
Альтернативно, вони можуть бути уведені в рецептуру у вигляді мазі, типу петролату.
Для місцевого застосування на шкіру, сполуки Формули (І) можуть бути уведені в рецептуру у вигляді придатної мазі, що містить активну сполуку, суспендовану або розчинену в, наприклад, суміші з одним або більшою кількістю наступних речовин: мінеральне масло, рідкий петролат, білий петролат, пропіленгліколь, сполука поліоксиетилену та, проліоксипропілену, емульговані воски та вода. Альтернативно, вони можуть бути уведені в рецептуру у вигляді придатного лосьйону або крему, суспендовані або розчинені в, наприклад, суміші однієї або більшої кількості наступних речовин: мінеральне масло, моностеарат сорбітану, поліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, воск цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт і вода.
Сполуки Формули (І) описані тут, як такі, що мають біологічну активність, завдяки чому вони здатні модулювати активність ССК5 хемокінових рецепторів і наступний або асоційований патогенний процес, згодом опосередковуються ССК5 рецепторами та їх лігандами. Під виразом "модулятор активності ССК5 хемокінових рецепторів", який використовується тут, розуміється керування основними фізіологічними процесами та органами, до яких залучаються ССК5 хемокінові рецептори та їхні ліганди. Включеними у межі цього виразу є усі типи і субтипи ССК5 рецепторів у будь-яких тканинах конкретного пацієнта, де вони знайдені, і в або на будь-яких компонентах клітин, що включені в ті тканини, де вони можуть бути розташовані.
Найбільш загально ССК5 рецептори розташовані на клітинних мембранах специфічних типів клітин, таких як моноцити. ССК5 рецептори беруть участь і визначають, поряд з різними ендогенними лігандами, з якими вони природно зв'язані, сигнальні шляхи, що керують важливими клітинними і тканинними функціями шляхом впливу, який вони виявляють на активацію агентів типу хемокінів, всередину і назовні цих клітин таї тканин.
Основне функціонування ССЕ5 рецепторів і їх лігандів може модулюватися безліччю шляхів, і об'єм даного винаходу не вносить ніяких обмежень стосовно будь-яких конкретно існуючих або гіпотетичних шляхів або процесів. Таким чином, під модуляцією активності ССК5 хемокінових рецепторів розуміють також використання штучно отриманих похідних модуляторів, що вводяться пацієнту, якого лікують, таких, наприклад, як сполук Формули (І), що описані тут. Ці екзогенні агенти можуть модулювати активність ССК5 рецепторів такими відомими механізмами як конкурентне зв'язування, при якому природні ліганди заміщуються і властиві їм функції порушуються. Однак, представлений винахід не обмежується будь-яким конкретним механізмом або способом дії. Так, термін "модуляція", який використовується тут, призначений, щоб охопити переважно антагонізм, але також і агонізм, частковий антагонізм та/або частковий агонізм.
Відповідно, термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що викличе біологічну або фармакологічну відповідь тканини, організму, тварини або людини.
Термін "пацієнт" у даному описі відноситься особливо до людей. Однак, сполуки, методи і фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватися і для лікування тварин.
Далі, включеними у межі даного винаходу є-метаболіти або залишки сполук Формули (1), які мають таку біологічну активність, що вони є здатними модулювати активність ССЕ5 хемокінових рецепторів, і викликані або пов'язані з ними патогенні процеси, що керуються СС5 рецепторами і їх лігандами. Після того, як модулятори активності ССК5 хемокінових рецепторів синтезовані, специфічність сполук Формули (1) відповідно до існуючого винаходу може бути визначена, використовуючи тести іп міїго або іп мімо, що описані докладно в подальшому.
Необхідна біологічна активність сполук Формули (І) може також бути поліпшена шляхом додавання відповідних функціональних груп, що підвищують існуючі біологічні властивості сполуки, покращують селективність сполук до існуючої біологічної активності, або додають до існуючої біологічної активності подальшу бажану біологічну активність. Такі модифікації відомі в цій галузі і включають ті, котрі збільшують біологічне проникнення в дану біологічну систему, наприклад, кров, лімфатичну систему і центральну нервову систему; підвищують придатність для орального прийому; підвищують розчинність для ін'єкційного введення; змінюють метаболізм; і змінюють шляхи виведення сполуки Формули (1).
Дозування і норма дози сполук Формули (І), які є ефективними для лікування або профілактики захворювань і станів у пацієнтів, що опосередковані або пов'язані з модуляцією активності ССК5 хемокінових рецепторів, як описано тут, а також для сприятливого впливу на результат цього у згаданого пацієнта, відповідно до способів лікування згідно з даним винаходом, які полягають в призначенні згаданому пацієнту ефективної кількості сполук Формули (І), будуть залежати від різних факторів, таких як природа активного інгредієнту, конституція пацієнта, мета лікування, характер патології, яку лікують, специфічність використовуваної фармацевтичної композиції, супутнє лікування, спостереження і висновки лікаря.
Загалом, однак, ефективна терапевтична доза сполука Формули (І), що буде призначатися пацієнту, буде між, приблизно 1Омкг (0.01мг)/кг і приблизно 60.Омг/кг ваги тіла у день, переважно, між приблизно 100мкг (0.1мгукг і приблизно 10мг/кг ваги тіла у день, більш переважно, між, приблизно 1.Омг/кг і приблизно 6б.Омг/кг ваги тіла у день, і найбільш переважно між, приблизно 2.Омг/кг і приблизно 4.Омг/кг ваги тіла у день активного інгредієнту Формули (1).
Включеними в межі даного винаходу є такі його втілення, що полягають в співпризначенні композицій, які містять, крім сполуки даного винаходу, як активного інгредієнту, додаткові терапевтичні агенти і активні інгредієнти. Такі багаторазові медикаментозні режими, згадувані часто як комбінована терапія, можуть використовуватися в лікуванні та профілактиці кожної з хвороб або станів, опосередкованих або пов'язаних з модуляцією ССК5 хемокінових рецепторів, особливо інфекці вірусом імунодефіціту у людей, ВІЛ.
Використання таких комбінацій терапевтичних агентів особливо придатне для лікування і профілактики інфекції і розмноження в організмі пацієнта, що потребує лікування, або при виникненні ризику у такого пацієнта людського вірусу імундефіціту, ВІЛ, і пов'язаних з цим патогенних ретровірусів. Здатність такого штаму патогена розвиватись в межах відносно короткого періоду часу до резистентного до будь-якої монотерапії, що призначалася згаданому пацієнту, відома в технічній літературі..
Крім вимог терапевтичної ефективності, що потребує використання активних агентів на додаток до сполук
Формули (І), що є модуляторами ССК5 хемокінових рецепторів, можуть матися додаткові обгрунтування, які змушують або настійно рекомендують використання комбінацій ліків, що включають активні інгредієнти, які представляють додаткову терапію, тобто, доповнюють функцію, виконувану сполуками даного винаходу, які є модуляторами ССК5 хемокінових рецепторів. Такі додаткові терапевтичні агенти, використовувані з метою допоміжного лікування включають ліки які, замість безпосереднього лікування або профілактики хвороби або стану, опосередкованих або пов'язаних з модуляцією СС5 хемокінових рецепторів, лікують хвороби або стани, що безпосередньо випливають або побічно супроводжують основні хвороби або стани або ті, що зумовлені модуляцією СС5 хемокінових рецепторів. Наприклад, у випадку, де основною хворобою або станом, модульваними ССК5 хемокіновими рецепторами є ВІЛ інфекція, може бути необхідним або, принаймні, бажаним лікування опортуністичних інфекцій, неоплазм і інших станів, що виникають як результат імуно-зкомпроментованого стану пацієнта, якого лікують. Інші активні агенти можуть використовуватися зі сполуками Формули (І), наприклад, щоб забезпечити імуностимуляцію або, щоб лікувати біль і запалення, що супроводжують початкову стадію ВІЛ інфекції.
Таким чином, способи лікування і фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, можуть застосовувати сполуки Формули (І) у вигляді монотерапії, але згадані способи і композиції можуть також використовуватися у вигляді комбінованої терапії, у якій одна або більша кількість сполук Формули (Її) співпризначаються у комбінації з одним або більшою кількістю відомих терапевтичних агентів, таких які описані детально тут далі. Даний винахід також охоплює способи лікування, в котрих згадані фармацевтичні композиції призначаються пацієнту. Такі способи стосуються лікування або профілактики хвороби або стану шляхом модуляції активності СС5 хемокінових рецепторів, і пов'язані або виникли внаслідок патогенних процесів, опосередкованих ССК5 рецепторами і активними лігандами, з якими відбувається взаємодія, або зв'язування. ССК5 і інші хемотактичні цитокіни, тобто, хемокіни, рецептори, відіграють ключову роль у регулюванні численних процесів, які відбуваються в організмі тварин. Хемокінові рецептори, яких як відомо, існує більше, ніж сорок різновидів, розділених на чотири сімейства, являють собою білки, що мають безліч структурних особливостей, які діють через хімічну передачу сигналів. У о-сімействі хемокінів одна амінокислота (Х) відокремлює перші два цистеїнові залишки, у той час як в рД-хемокінах перші два цистеїнові залишки пов'язані один з іншим (С-С). Таким чином, ці два сімейства ідентифіковані як СХС і СС хемокіни, відповідно. Хемокіни зв'язуються зі специфічними рецепторами поверхні клітин, які належать до сімейства с- протеїн-зв'язаних семи-трансмембранних-деменних білків, що звуться "хемокінові рецептори", і які називаються відповідно до класу хемокінів, з якими вони зв'язуються, і супроводжуються літерою "КЕ" і номером. Таким чином, "ССК5" являє собою С-С хемокіновий рецептор. Див. Ногик, Ттепав Ріапт. 5бсі. 15, 159-165 (1994) для подальших деталей. ССК5, таким чином, належить до сімейства В-хемокінових рецепторів, яке, як відомо, містить вісім членів від ССК1 до ССЕ8.
СС тип хемокінових рецепторів взаємодіє з різними сигнальними протеїнами, в тому числі, і протеїнами хемоаттрактантних моноцитів, МСР-1, -2, -3, -4, і -55; еотаксином-1; протеїнами запальних макрофагів МІР-1с і та МіІР-18; і протеїнами, які регулюють активацію, що секретуються і експресуються нормальними Т- клітинами,. Відомо, що тип ССК5 хемокінових рецепторів, зокрема, взаємодіє з МІРТЯ, МІР-1в8; та КАМТЕ5З в моноцитах, активованих Т-клітинах, дендритах клітин і природних клітинах-кілерах. Ці р-хемокіни не діють на нейтрофіли, а скоріше залучають моноцити, еозінофіли, базофіли і лімфоцити з різними ступенями селективності.
Даний винахід стосується сполук Формули (І), що є корисними в лікуванні або профілактиці ВІЛ інфекції, і способів лікування та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки у якості активного інгредієнту.
Повинно бути зрозумілим, що термін "ВІЛ", який використовується тут, стосується вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), який є етіологічним агентом СНІДу (синдрому набутого імунодефіциту), хвороби, в результаті якої прогресивно руйнується імунна системи і відбувається дегенерація центральної і периферічної нервової системи. Деякі інгібітори реплікації ВІЛ у даний час використовуються як терапевтичні або профілактичні агенти проти СНІДУ, а численні інші досліджуються.
Недавно було показано, що крім СО4 на поверхні клітини, для проникнення в клітини-мішені, вірусам імунодефіциту у людини необхідні хемокінові рецептори, серед яких ССК5 і СХОСВ-4, а також первинний рецептор СО04 вірусу. Основним кофактором для проникнення, опосередкованим оболонковими глікопротеїнами первинних тропічних штамів ВІЛ-1, що мають спорідненість до макрофагів, є ССК5, які, як уже згадувалось, є рецептором для рВ-хемокінів КАМТЕ5, МІР-1ох та МІР-1Д. Див. Оепо, та ін., Машгеє, 381, 661-666 (1996) для подальшого опису ССК5, опосередкованого ВІЛ, проникнення.
ВІЛ приєднується до СО4 молекули на клітинах через регіон його оболонкового протеїну, др120, і др120 є частиною мультисубодиничного комплексу, найбільш ймовірно траймером ор1ібо, тобто др120-одра1.
Припускається, що СО4 зв'язуючий сайт на др1і20 ВІЛ взаємодіє з СО4 молекули на поверхні клітини, ініціюючи конформаційні зміни поперек траймеру, які дозволяють йому зв'язуватись з іншим рецептором поверхні клітини, таким як ССК5. Цей у свою чергу дозволяє др41 стимулювати з'єднання з мембраною клітини і входження вірусного ядра в клітину. Крім того, було показано, що оболонкові протеїни тропічних вімрусів ВІЛ та 5ІМ, що мають спорідненість до макрофагів, індукують сигнал через ССК5 на СО4-- клітини, що може збільшувати реплікацію вірусу. Див. Умеізз5тап, та ін., Машге, 389, 981-985 (1997) для опису цього феномену. Далі, було показано, що комплекс др120 і солюбільний СО4 взаємодіє специфічно з ССК5 і інгібує зв'язування природних лігандів ССК5, як описано в УмМи, та ін., Майте, 384, 179-183 (1996); та Тгкоїа, та ін.,
Маїшйге, 384, 184-187 (1996). В подальшому було показано, що р-хемокіни і зв'язані молекули, наприклад, (ДОР) КАМТЕФ5, запобігають з'єднанню ВІЛ з клітинною мембраною і наступному інфікуванню, як іп міо, як описано в Огадіс, та ін.,,. Майте, 381, 667-673 (1996), так і на моделях у тварин. Нарешті, відсутність ССК5, здається, надає захист від ВІЛ-1 інфекції, як описано в Майшге, 382, 668-669 (1996). Зокрема, було показано, що успадкована змінювана мутація каркасу в ССК5 гені, АЗ2, повинна руйнувати функціональну експресію гена іп міо, а гомозиготні індивідууми для мутації очевидно не чутливі до ВІЛ інфекції, у той час як вони, здається, не повинні бути імуно-зкомпроментовані цим варіантом Крім того, такі гетерозиготні індивідууми, що були інфіковані ВІЛ, прогресують більш повільно до повних клінічних прояв СНІДу. Крім обгрунтованої ролі
ССР5 в інфекційному циклі ВІЛ, вищезгадані спостереження підтверджують, що ССК5 є необов'язковим у дорослому організмі.
Хоча більшість ВІЛ-1 ізолятів, досліджених на даний час, використовують ССК5 або СХОВ-4, принаймні дев'ять інших хемокінових рецепторів, або структурно пов'язаних молекул також були описані, як такі, що підтримують ВІЛ-1 опосередковане оболонкою мембранне зв'язування або вірусне входження іп міго. Вони включають ССК2р, ССЕз, ВОВ/ОРА15, Воп2о/5ТВІ 33/Т МТА, ОРАТ, ССВА8, 0528, М28/СХЗСВІ1, І ТВ-4 та
АРУ. Існують тверді докази того, що ССКЗ може ефективно використовуватися значною фракцією ВІЛ-1 ізолятів іп міо, за умови, що такий протеїн надмірно експресується у трансфікованих клітинах. Однак, послідовні докази вказують на те, що анти-ВІЛ ліки, які спрямовані на хемокінові рецептори, можуть бути не ефективними внаслідок варіабельності. Дійсно, хемокіни КАМТЕ5, МІР-1ох, МІР-18, 5ОЕ-1, як було показано, придушують реплікацію ізолятів первинного ВІЛ. Похідне КАМТЕ5, (ДОР) ВАМТЕ5, є субнаномолярним антагоністом функції ССК5 в моноцитах. Як повідомлялось, моноклональні антитіла до ССЕ5, блокують інфекцію клітин вірусом ВІЛ іп міго. Невелика молекула антагоністу СХОКА4, ідентифікована як АМОЗ3100, як доповідалось, інгібує інфекцію сприйнятливих культур за допомогою СХОСКА4 залежних первинних і пристосовани лабораторією ВІЛ вірусів, в той час як інша маленька молекула, що зветься ТАК 779, блокує входження ССРО5-тропічних штамів (Вара, та інші. РМАБ5, 96 (10), 5698-5703 (1999); Крім того, більшість первинних штамів з ранніх і пізніх стадій хвороби використовує ССК5 виключно або на додаток до інших хемокінових рецепторів, вказуючи на те, що від ССК5 інфекція може грати суттєву роль в Ініціюванні й підтриманні продуктивної ВІЛ інфекції у хазяїна. Відповідно очікується, що агент, який блокує ССК5 у пацієнтів, у тому числі у ссавців, і особливо у людей, хто має нормальні хемокінові рецептори, може запобігати інфекції у здорових індивідуумів і сповільнювати або зупиняти вірусну прогресію у інфікованих пацієнтів.
Таким чином, даний винахід спрямований на споли Формули (І), що інгібують входження вірусу імунодефіциту людини в клітини-мішені і тому є цінними в профілактиці та/або лікуванні інфекції викликаної
ВІЛ, а також які в профілактиці та/або лікуванні синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). Можуть бути наведені докази того факту, що сполуки Формули (І), описані тут, інгібують проникнення вірусу шляхом селективної блокади ССЕК5 залежного з'єднання. Отже, даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки Формули (І) у якості активного інгредієнту, а також відповідного способу використання сполук Формули (1) як самостійних агентів, або в поєднанні з іншими агентами для профілактики і лікування ВІЛ інфекції і СНІДУ.
Корисність сполук Формули (І) даного винаходу як інгібіторів ВІЛ інфекції може демонструватися будь- якою однією або більшою кількістю методик, відомих у даній галузі, такими як випробування ВІЛ мікрокультури, описані у Оітйгом та ін., 9. Сіїп. Місгобріо!. 28, 734-737 (1990)), ї випробування псевдотипованого
ВІЛ репортеру, описане у Соппог та ін.,., Мігоюду 206 (2) 935-44 (1995). Зокрема показано, що конкретні сполуки Формули (І), розкриті тут, як переважні варіанти реалізації, інгібувують утворення ра4 після реплікації лабораторно-адаптованих і первинних штамів ВІЛ у лімфоцитах первинної крові (РВІ 5) і клонованих ліній клітин, відомих для підтримки реплікації як ССК5, так і СХОК-4 тропічних вірусів, наприклад, РМ-1 і МО! ТА-
СГОМЕ 8. Також відзначалось, що тільки ті вірусні штами, стосовно яких відомо, що вони використовують
ССР, повинні інгібуватися, в той час як на реплікацію СХОК-4 тропічних вірусів, як було показано, вони не повинні впливати що вказує на те, що сполуки Формули (І), описані тут, здатні запобігти вірусному входженню через селективну блокаду ССК5 залежного зв'язування,. Крім того, сполуки Формули (І) інгібують входження хімерних ВІЛ репортерних вірусів, псевдотипованих з оболонкою від ССК5 залежного штаму (АДА). Нарешті, було показано, що сполуки Формули (І) інгібують інфекцію первинних клітин вірусом ВІЛ, виділеним з інфікованої крові пацієнта Подальше підтвердження цього анти-ВІЛ механізму забезпечується експериментами, в загальних рисах наведеними нижче.
Здатність сполук Формули (І) модулювати активність хемокінових рецепторів демонструється відповідно до методик, відомих в даній галузі, такими як випробування на ССК5 зв'язування згідно з методиками, описаними в Сотрадіеге та ін., у). І еикос. Віої, 60, 147-52 (1996); або випробуваннями щодо інтрацелюлярної мобілізації кальцію, описаними тими ж авторами. Лінії клітин, які експресують рецептор, що представляє інтерес, включають такі лінії, які природним чином експресують рецептор, такий як РМ-1, або 1/-2 стимульовані лімфоцити периферійної крові (РВІ), або клітину, яка запрограмована експресувати рекомбінантний рецептор, такий як СНО, 300.19, 11.2 або НЕК-293. Зокрема, показано, що сполуки Формули (І), розкриті тут, мають активність у профілактиці зв'язування всіх відомих хемокінових лігандів з ССК5 у вищезгаданих випробуваннях на зв'язування. Крім того, сполуки Формули (І), описані тут, як показано, запобігають інтрацелюлярній мобілізації кальцію у відповідь на ендогенні агоністи, що узгоджується з їхнім функціонуванням як ССК5 антагоністів. Для лікування інфекції, викликаної ВІЛ, і профілактики і/або лікування синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), викликаного ним, сполукам Формули (Її), які, як показано, повинні бути антагоністами, віддається перевага перед сполуками Формули (Її), які, як показано, є агоністами.
Даний винахід в одному з його переважних варіантів реалізації спрямований на використання сполук
Формули (І), описаних тут, для профілактики або лікування інфекції, викликаної ретровірусами, зокрема, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), і лікування і/або уповільнення початку патологічних станів, що виникають в результаті, що включають, але не обмежуються СНІД. Вираз "лікування або профілактика СНІД", і "профілактика або лікування інфекції: викликаної ВІЛ " в контексті даного винаходу означає лікування широкого діапазону станів ВІЛ інфекції: СНІД, АКЗ (пов'язаний зі СНІД комплекс), як симптоматичне, так і асимптоматичне, у дійсних або потенційних носіїв ВІЛ. Цитований вираз не призначений, однак, для обмеження згаданих лікувань, а скоріше розглядається як такий, щоб охоплює усі корисні використання, що стосуються станів, які відносяться до агенту, що викликає СНІД. Наприклад, сполук Формули (І) є корисними в лікуванні інфекції, спричиненої ВІЛ, після того, як виникла підозра в інфікуванні в минулому ВІЛ, наприклад, при переливанні крові, трансплантації органу, обміні рідинами тіла, сексуальних спілкуваннях, укусах, уколах голкою або при маніпуляціях з кров'ю інфікованого пацієнта. Крім того, сполука Формули (І) може використовуватися в профілактиці інфікування вірусом ВІЛ, і профілактиці СНІДу, такій як оральна та посткоїтальна профілактика або в профілактиці материнської передачі вірусу ВІЛ до зародка або дитини під час народження, протягом періоду годування, або в будь-якій іншій манері як описано вище.
У варіанті реалізації даного винаходу сполука Формули (І) може використовуватися в способі інгібування зв'язування вірусу імунодефіциту людини з хемокіновим рецептором, таким як ССК5, який полягає в контактуванні клітини-мішені з терапевтично ефективною кількістю сполуки Формули (І), що є ефективною інгібування зв'язування вірусу з хемокіновим рецептором. Суб'єктом, якого лікують цими переважними способами даного винаходу, є ссавець, переважно людина, чоловічої або жіночої статі, для яких бажана модуляція активності хемокінових рецепторів і передбачається, що вона буде ефективною. Як вказувалося раніше, під терміном "модуляція" в даному контексті розуміють переважно антагонізм, але також і агонізм, частковий антагонізм і/або частковий агонізм. Також, вираз "терапевтично ефективна кількість", який використовується тут, означає кількість сполуки Формули (І), описаної тут, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь тканини, системи або тварини, особливо людини, якої прагнуть.
В іншому переважному втіленні даного винаходу сполука Формули (І) може використовуватися для оцінки путативного тетровірусу, особливо ВІЛ, мутантів, які, як вважається, будуть резистентними до анти-ВІЛ терапевтичних агентів, у тому числі сполук Формули (І), описаних тут. Мутантні віруси можуть бути виділені з культур іп міо методами, відомими в даній галузі, але можуть також бути виділені з тваринних моделей інфекції іп мімо, що були описані в даній галузі. Більш важливо, мутантні віруси можуть бути виділені зі зразків пацієнтів, яких піддавали лікуванню, або оптимальному, або суб-оптимальному, яке полягало в призначенні сполуки Формули (1), або будь-якої її комбінації з іншими відомими або такими, які будуть виявлені, терапевтичними агентами, Такі мутантні віруси або їх компоненти, особливо їх оболонкові протеїни, можуть використовуватися для декількох переважних цілей, у тому числі, але не обмежені ними наступні: (/) оцінка або розвиток нових хемокінових модуляторів або інші агенти, що мають покращену активність проти таких мутантних вірусів; і (//) розвиток діагностики, здатної допомагати лікарям або інші клініцистам у виборі терапевтичного режиму і/або прогнозуванні результату для пацієнта.
В подальшому переважному втіленні даного винаходу сполуки Формули (І), описані тут, використовуються як інструменти для визначення спорідненості ко-рецептора ретровірусів, у тому числі ВІЛ і 5ІМ, або їх компонентів, особливо їх оболонкових протеїнів. Ці дані по спорідненості можуть використовуватися для декількох переважних цілей, у тому числі, але не обмежений ним, до фенотипування даної вірусної популяції, наприклад, перед призначенням анти-ретровірусної терапії. Дані по спорідненості можуть також використовуватися для передбачення прогресії і результату інфікування вірусною популяцією.
В іншому переважному втіленні даного винаходу, сполука Формули (І) використовується в підготовці та здійсненні скринінгових випробувань для сполук, що модулюють активність хемокінових, особливо ССК5 рецепторів. Наприклад, сполук Формули (І), як розкрито тут, є корисними для виділення рецепторних мутантів, які можуть потім бути застосовані як скринінговий інструменти для відкриття навіть більш могутніх сполук згідно з методиками, відомими в даній галузі. Крім того, сполуки Формули (І) є корисними у встановленні або характеристиці зв'язування сайтів інших лігандів, у тому числі сполуки інші, ніж сполуки Формули (І), і вірусних оболонкових протеїнів з хемокіновими рецепторами, наприклад, конкурентним інгібуванням. Сполуки Формули (1) також є корисними для оцінки путативних специфічних модуляторів різних хемокінових рецепторів. Як буде оцінено спеціалістом, повна оцінка специфічних агоністів та антагоністів вище описаних хемокінових рецепторів була утруднена недостатньою ктлькістю непептидільних, тобто, метаболічно стійких сполук з високо зв'язувальною спорідненістю до цих рецепторів. Таким чином, сполуки Формули (І) є корисними як продукти, які можуть комерційно застосовуватися для цих і інших корисних цілей.
Включені в об'єм даного винаходу комбінації сполук Формули (І) з одним або більшою кількістю терапевтичних агентів, є корисними в профілактиці або лікуванні СНІДу. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть ефективно призначатися або в періоди перед-контакту та/або після-контакту з ВІЛ, у комбінації з терапевтично ефективними кількостями відомих СНІД антивірусних засобів, імуномодуляторів, антиінфекційних засобів, або вакцин, відомих фахівцю у даній галузі. Повинно бути зрозумілим, що рамки таких комбінацій, які включають сполуки Формули (І), не обмежені вищезгаданим переліком, але включають також будь-яку комбінацію з іншим фармацевтично активним агентом, що є корисною для профілактики або лікування ВІЛ та СНІДУ.
Переважні комбінації даного винаходу включають одночасне або послідовне лікування сполукою Формули (І) та одним або більшою кількістю інгібіторів ВІЛ протеази і/або інгібіторів ВІЛ зворотної транскриптази, переважно вибраних з класу ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази (ННІЗТ), у тому числі, але не обмежені ними: невірапін, делавірдин і ефавіренц; з числа нуклеозид/нуклеотидних інгібіторів, у тому числі, але не обмежені ними: зидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин, абакавір і адефовір дипівоксил; і з числа інгібітоів протеази, у тому числі, але не обмежені ними: індинавір, ритонавір, саквінавір, нелфінавір та ампренавір. Інші агенти, корисні в вищеописаних переважних комбінаціях даного винаходу включають сучасні і ті, що знаходяться в дослідженнях, засоби з будь-якого з вище наведених класів інгібіторів, у тому числі, але не обмежені ними: ЕТС, РМРА, фозивудин, тидоксил, талвіралін, 5-1153, МКО- 442, М50-204, М5Н-372, ЮМРАБО, РМИО-140690, АВТ -378 і КМІ-764. В межі переважних втілень даного винаходу включено також комбінації сполук Формули (І) разом з додатковим терапевтичним агентом, який використовується з метою допоміжної лікування, де згаданий додатковий терапевтичний агент включає один або більшу кількість членів, незалежно вибраних з групи, до складу якої входять інгібітори проліферації, наприклад, гідроксисечовина; імуномодулятори, наприклад, сарграмостин, і різні форми інтерферону або його похідні; інгібітори зв'язування, наприклад, АМО3100, тТ-20, РАО-542, АЮО-349, ВВ-10010 і інші агоністи/антагоністи хемокінових рецепторів; інгібітори інтегрази, наприклад, АК177; інгібітори РНазил; інгібітори вірусної транскрипції і РНК реплікації; і інші агенти, що інгібують вірусну інфекцію або покращують стан або наслідки ВІЛ-інфікування у пацієнтів через різні механізми.
Переважні способи лікування згідно з даним винаходом для профілактики ВІЛ Інфекції або лікування авіремічних та асимптоматичних суб'єктів, потенційно або ефективно інфікованих ВІЛ, включає, але не обмежується ним: призначення члену незалежно вибраного з групи, що складається з: (ї) сполука в межах
Формули (І) як розкрито тут; (ІЇ) одного ННІЗТ на додаток до сполуки (Її); (ії) двох НІЗТ на додаток до сполуки (); (м) одного НІЗТ на додаток до комбінації (її); і (м) сполуки, вибраної з класу інгібіторів протеази, що використовують замість НІЗТ у комбінаціях (ії) та (ім).
Переважні способи даного винаходу для терапії ВІЛ-інфікованих індивідуумів з віремією або анормально низькою кількістю СО4 надалі включають способи, вибрані з: (мі) лікування згідно з (ї на додаток до стандартно рекомендованого початкового режиму для терапії встановленої ВІЛ інфекції, наприклад, як описано в Вапіей, у). б., "1998 Медіса! тападетепі ої НІМ іптесіоп", Ууопп5 Норкіп5 Опімегейу рибіїзпегв5, ІЗВМ 0- 9244-2809-0. Такі стандартні режими включають, але не обмежуються ними, агенти класу інгібіторів протеаз у комбінації з двома НІЗТ; і (мі) стандарти рекомендованого початкового режиму для терапії встановленої ВІЛ інфекції, наприклад як описано в Вапіей, 9. б., "1998 Медіса! тападетепі ої НІМ іп'есіоп ", допп5 НоркКіп5
Опімегейу рибіїзпегв, ІЗВМ 0-9244-2809-0), де будь-який компонент інгібіторів протеаз, або один чи обоє НІЗТ замінені сполукою в межах обсягу Формули (І), як розкрито тут.
Переважні способи даного винаходу для терапії ВІЛ-інфікованих індивідуумів, для яких антивірусна терапія була неефективна, включають способи, що вибираються з: (мії) лікування згідно з (ї), наведеним вище, на додаток до стандарту рекомендованого режиму для терапії таких пацієнтів, наприклад, як описано в
Вашей, 9. с, "1998 Медіса! тападетепі ої НІМ іпїесбйоп", допп5 Норкіпз Опімегейу рибіїзнегз, ІЗВМ 0-9244- 2809-0); та (їх) стандарту рекомендованого початкового режиму для терапії пацієнтів, для яких антиретровірусна терапія була неефективною, наприклад, як описано в Вагпей, 9. с., "1998 Медісаї тападетепі ої НІМ іпбГесіоп ". донп5 Норкіпз Опімегейу рибіїзнегз, ІЗВМ 0-9244-2809-0), в яких або компоненти одного інгібітора протеаз, або один чи обидва НЗІТ замінені сполукою в межах обсягу Формули (І), як описано тут.
У вищеописаних переважних втіленнях комбінацій даного винаходу сполука Формули (І) і інші терапевтичні активні агенти можуть призначатися на певний термін в дозованих формах або окремо, або в поєднанні одного з іншим, і в межах часу їх призначення або послідовно, або одночасно. Таким чином, призначення одного складового агента може бути попереднім, супутнім, або наступним після призначення іншого складового агента.
Сполуки Формули (І) можуть призначатися відповідно до режиму від 1 до 4 разів у день, переважно один раз або двічі на день. Визначений рівень доз і частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта можуть бути змінені і будуть залежати від ряду факторів, в тому числі активності використовуваної сполуки, метаболічної стабільності і тривалості дії цієї сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, способу і періоду призначення, швидкості екскреції, комбінації препаратів, серйозності стану, і хазяїна, якого піддають лікуванню. Зокрема однак, лікування ретровірусної інфекції, і більш конкретно ВІЛ, може керуватись генотипом і фенотипом вірусу в ході або перед призначенням терапевтичного агента. Таким чином, можливо оптимізувати режими дозування і ефективність при призначенні сполуки Формули (1) для профілактики або лікування ретровірусної інфекції, зокрема вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).
Сполуки даного винаходу можуть використовуватися для лікування респіраторних розладів, в тому числі: респіраторного дистрес-синдрома (АКОБ), бронхіту, хронічного бронхіту, хронічної обструкції дихальних шляхів, цистофіброзу, астми, емфіземи, риніту і хронічного синуситу.
Винахід в подальшому ілюструється прикладами, але ні в якому разі не обмежується ними.
Застосовувалися наступні методи синтезу.
Синтез
Мн, о й Ро нн
Ся н, Сун ! и
Рем М й вн «У, ВІ до сл М п М
Мн, 1
М ех, «и ві
М
МІ
Одержання сполук Формули ІІ з похідної амінокислоти І, де Р є придатною захисною групою (переважно
БОК), може бути проведено, наприклад, шляхом взаємодії з ди-трет-бутилдикарбонатом в присутності основи, такої як водний гідроксид натрію, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран.
Сполуки Формули ІІЇ можуть бути одержані відновленням сполук Формули ІІ, використовуючи придатний відновний агент, переважно діззобутилалюмінійгідрид в дихлорметані при -7820.
Сполуки загальної Формули ІМ можуть бути одержані відновним алкілуванням придатного аміну Формули
М за допомогою альдегіду Формули ІІ. Реакцію може бути проведено в присутності надлишку (наприклад, триацетоксиборогідриду натрію) в системі протонних розчинників (оцтова кислота в дихлорметані або 1,1,1- трихлоретан), при кімнатній температурі
Наступне видалення азотзахисної групи може бути досягнуте з використанням трифтороцтової кислоти або хлороводневої кислоти в розчиннику, такому як діоксан або дихлорметан при кімнатній температурі протягом від 1 до 60 годин з одержанням сполуки Формули МІ. Сполуки загальної Формули МІ! можуть бути одержані сполученням аміну Формули МІ з кислотою (22ОН) або похідним кислоти (наприклад, 2-СІ) Формули
МІ з використанням стандартних методів утворення амідного зв'язку. Наприклад, кислоту МІ може бути активовано за допомогою карбодіїміду, такого як 3-(З-диметиламіно-1-пропіл)-1-етилкарбодіїмід, необов'язково в присутності 1-гідроксибензотриазолгідрату. Ці реакції можуть бути проведені в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, необов'язково в присутності третинного аміну, такого як триетиламін або М- етилдіїзопропіламін, при температурі близько кімнатної.
Альтернативно ацилхлорид Формули МіІІЇ, може взаємодіяти з аміном Формули Мі в присутності третинного аміну, такого як триетиламін або М-етилдіїзопропіламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан при кімнатній температурі протягом близько З годин.
В подальших варіантах сполука Формули МІ може бути утворена в "однорезервуарну стадію" депротектонуванням сполуки Формули ІМ, та сполученням одержаного аміну Формули МІ з похідним кислоти
Формули МІ з використанням методів, описаних раніше.
Синтез ІЇ
Мн, еХа кв о ом» МИ Со от»
І їх
Її мою во7жноо й ван ві
С не У су ол М. х Мі
Сполуки Формули ІХ можуть бути одержані сполученням похідного амінокислоти Формули | з хлорангідридом Формули МІ в присутності третинного аміну, такого як триетиламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі між 0"С та кімнатною температурою. Сполуки Формули Х можуть бути одержані відновленням сполук Формули ІХ, згідно з методикою, описаною в синтезі І. Відновне алкілування аміну Формули М, альдегідом Формули Х, згідно з методикою, описаною в синтезі І, може забезпечити одержання сполук Формули МІ.
Синтез ПІ о
Її
Мн, Ві п ще в! си Р.Х прин --
М хі ще вас Ї бує й ловив М хи ЗМІНЕНА СТОРІНКА (ПРАВИЛО 28)
ХХ
Сполуки загальної Формули ХіЇ можуть бути одержані сполученням аміну Формули Мі із захисним похідним амінокислоти Формули Хі (де 75СІ або ОН, а Р є переважно БОК або бензил), з використанням методик, описаних раніше в синтезі І. Видалення азотзахисної групи з використанням стандартних методик забезпечує одержання сполуки Формули ХІІ. Типово, видалення СВ7 захисної групи може бути досягнуто за умов каталітичного гідрування з використанням каталізатора, такого як каталізатор Реагітап, в присутності надлишку амонійформіату, в придатному розчиннику, такому як етанол, за умов кип'ятіння зі зворотнім холодильником.
Сполуки Формули ХІМ можуть бути одержані сполученням аміну Формули ХІІ! з придатним ацилхлоридом, з використанням методик, описаних раніше в синтезі ЇЇ.
Альтернативно, сполука Формули ХІМ може бути утворена в "однорезервуарну стадію", депротектуванням азотної групи, та сполученням одержаного похідного з ацилхлоридом, як описано вище.
Синтез ІМ
Р. Рі о
Мн, ЯМ ва ху хм нм. ре
Р. гі
ДОЮ
ІН на о ка
ХМ ХМ в с. «ев,
У ка
Сполуки Формули ХМІ можуть бути одержані алкілуванням амінів Формули ХМ з використанням придатного алкілувального агенту, переважно 2-фторнітробензолу, в присутності надлишку придатної основи, зазвичай карбонату калію, в розчиннику, такому як М,М-диметилформамід при температурі між 1002С та 140"С протягом близько 2 до 18 годин. Сполуки Формули ХМІІ можуть бути одержані відновленням відповідних сполук Формули ХМІ. Таке відновлення може бути проведено в різних умовах реакції. Наприклад, каталітичним гідруванням (1095 паладій-на-вугіллі, в розчиннику, такому як етилацетат, необов'язково в присутності спирту, такого як метанол, при тиску Татм. Но та кімнатній температурі) або шляхом відновлення, каталізованого переносом металу (при температурі кипіння в присутності надлишку порошку заліза в оцтовій кислоті, або порошку заліза та хлориду кальцію в водному етанолі, або надлишку дигідрата хлориду олова в етанолі протягом близько 2 годин). Фахівцю повинно бути зрозумілим, що коли Рі є кислотонестійким (наприклад,
БОК), умови, які необхідні для відновлення, каталізованого переносом металу, можуть також приводити до одночасного депротектонування азотної групи.
Сполуки Формули ХМІЇІ! можуть бути одержані конденсацією аміну Формули ХМІ! та придатного ортоефіру в умовах кип'ятіння, необов'язково в присутності кислотного каталізатора (наприклад, хлороводневої кислоти або р-толуолсульфокислоти).
Депротектування азотзахисної групи (при необхідності) для одержання аміну амін Формули М може бути проведено з використанням методу Сепеї та ін. (Теї. Ген.-36; 8; 1267,1995) або з використанням методик, які описувалися раніше.
Синтез М не попи очни он мл н
ХІХ хх м? МН
НН 2
ХХІ Ху
Амін Формули ХХ може бути одержаний із спирту Формули ХІХ реакцією з захищеним аміном, (Р2МНг), наприклад, фталімідом, згідно зі способом Міїзипоби (Огуд. Кеасі. 1992; 42; 335). Сполука Формули ХХІ може бути одержана узгодженим деметилуванням та захистом аміну Формули ХХ. Зазвичай це досягається шляхом використання великого надлишку етилхлороформіату в придатному розчиннику, такому як толуол, при температурі близько 90"С. Депротектуванням азоту (Рг) сполуки Формули ХХІ з використанням, наприклад, гідразингідрату в придатному розчиннику, такому як етанол при температурі кипіння одержують амін Формули
ХМ.
Синтез МІ
Р, Ріє
Ге) М Мн,
ХХ ХХІ хх
Оксими загальної Формули ХХІ можуть бути одержані конденсацією сполук загальної Формули ХІЇ з гідроксиламінгідрохлоридом, в присутності основи, такої як піридин та в придатному розчиннику, зазвичай, етанолі, при температурі кипіння протягом близько 2 годин. Відновлення сполук Формули ХХІ може бути досягнуто з використанням натрію в присутності спирту, зазвичай пентанолу, для одержання аміну Формули
ХМ.
Синтез МІЇ шо ще вх
Ал о ти мн н 2
ХХ хх Хх
Азотзахищений діамін Формули ХХІ може альтернативно бути одержаний взаємодією кетону Формули
ХХІ їз захищеним аміном (переважно, бензил) з використанням методики відновного амінування, як описувалося раніше в синтезі І. Депротектування цієї бензильної групи, зазвичай в умовах каталітичного гідрування з використанням паладію-на-вугіллі як каталізатора, в придатному розчиннику, такому як етилацетат, при тиску тТатм Но при температурі між приблизно кімнатною та 50"С, приводить до одержання аміну Формули ХУ.
Синтез МІЇЇ що юблт шо -- М оя--
Мн, Ж н
ХУ ХХ г о бе о фі
І ув
М М
Сполуки Формули ХХІ, можуть бути одержані сполученням захищеного аміну Формули ХМ (Рі являє собою, наприклад, БОК або бензил) з карбоновою кислотою Формули (Е5СНгСООН). Сполучення може бути досягнуто з використанням придатної методики утворення амідного зв'язку, як описано в синтезі І. Наприклад, кислота може бути активована з використанням карбодіїміду, такого як 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил- карбодіїмід, в присутності 1-гідроксибензотриазолу в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, в присутності третинного аміну, такого як діззопропіламін. Сполуки Формули М можуть бути одержані депротектуванням азоту сполук Формули ХХІЇЇ, з використанням методик, описаних вище. Сполуки Формули МІ можуть бути одержані відновним амінуванням амінів Формули М з придатним альдегідом Формули ІІІ. Реакцію може бути проведено в присутності придатного відновного агенту (наприклад, триацетоксиборогідриду натрію) в системі протонних розчинників (наприклад, оцтова кислота, дихлорметан). Депротектуванням азоту з використанням стандартних методик, описаних раніше, одержують сполуки загальної Формули МІ.
Синтез ІХ попа ом ів) 4 О50,СЕ, хх ХХ шт ше тт СА же тої (9) о
ХХУ ХХМІ
М. дк ді ді
ХХМІ ХХМЇ
Сполуки Формули ХХІМ можуть бути одержані з карбонільних сполук Формули ХХІЇ, обробкою спочатку придатною основою, такою як літійдізопропіламін при -78"С, та гасінням одержаного аніону придатним електрофільним трифлатом, таким як М-(5-хлор-2-піридил)утрифлімід, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, згідно з методом Сотіпз (Теї. Гей. 33; 6299; 1992).
Сполуки Формули ХХМ можуть бути одержані зі сполук Формули ХХІМ, каталітичною функціоналізацією на паладії вінілтрифлатної групи. Наприклад, обробка сполуки ХХІМ паладієвим каталізатором (одержаним в-в5іш з ацетату паладію та трифенілфосфіну) в присутності придатної основи, такої як триетиламін, в суміші ОМЕ та метанолу, у атмосфері монооксиду вуглецю приводить до утворення сполук Формули ХХУ.
Сполуки Формули ХХМІ можуть бути одержані в "однорезервуарнму" двостадійному процесі зі сполук
Формули ХХІМ. Відновлення подвійного зв'язку проводять в умовах гідрування, зазвичай з використанням каталізатора, такого як КапеуФ МісКе!І, в спирті (наприклад, метанолі), при тиску Но бОпсі та кімнатній температурі. Гідроліз проміжного алкілового естеру, згідно з багатьма нині відомими методами, приводить до утворення сполук Формули ХХМІ. Наприклад, обробкою гідроксидом натрію в суміші тетрагідрофурану та води при кімнатній температурі. Сполуки Формули ХХМІ! можуть бути одержані сполученням кислоти Формули ХХМІ з придатним оксимом, з наступною е-5іш циклоконденсацією. Наприклад, кислота може бути активована з використанням фторуючого агенту, такого як М,М,М',М'-біс(тетраметилен)фторформамідин гексафторфосфату (9.А.С.5. 1995; 117(19); 5401) в присутності основи, такої як М-етилдіїзопропіламін, в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, при кімнатній температурі. Циклоконденсація одержаної проміжної сполуки згодом може бути досягнута нагріванням в придатному розчиннику, такому як діоксан, при підвищеній температурі (наприклад, 130"С) протягом близько З годин.
Депротектування азотної групи (зазвичай ВОС) сполук Формули ХХМІІ з використанням стандартної методики, такої як протоноліз, із застосуванням хлороводневої кислоти згідно зі способами, описаними вище, приводить до утворення сполук Формули ХХМІЇЇ.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 1
Метил З3-аміно-3-фенілпропаноату гідрохлорид
Мн,
Су
Не
З-Феніл-р-аланін (13.0г, 78.дммоль) розчиняли в метанольному розчині хлороводневої кислоти (200мл, 2.25 М). Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 18 годин, потім охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 16.9Гг.
ІН-ЯМР (400МГЦц, СОзО0Б): 6 |м.ч.| 3.00-3.19 (2Н, м), 3.72 (ЗН, с), 4.74 (1Н, т), 7.48 (5Н, с).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 2
Метил 3-((циклобутилкарбоніл)аміно|-3-фенілпропаноат о
Су
Циклобутанкарбонілхлорид (6,91мл, 86.7ммоль) додавали по краплям до розчину вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 1 (16.9г, 78.8ммоль) та триетиламіну (24.2мл, 173.4ммоль) в дихлорметані (200мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 56 годин при кімнатній температурі: після чого суміш промивали водою, потім насиченим розчином солі, висушували (Ма5зО»4), фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 20.8г.
ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 2.00-2.10 (2Н, м), 2.10-2.35 (АН, м). 2.80-3.00 (2Н, м), 3.03 (1Н, м), 3.62 (ЗН, с), 5.42 (1Н, м), 6.50 (ІН, т7.25-7.35 (5Н, м).
НРМС: т/2 262 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД З
М-(3-Оксо-1-фенілпропіл)уциклобутанкарбоксамід де 0
Діізобутилалюмінійгідрид (42.1мл 1.0М розчину в дихлорметані, 42.1ммоль) додавали по краплям до розчину вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 2 (5.0г, 19.1ммоль) в дихлорметані (100мл) при -78"С. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом години, потім додавали метанол (бмл), попередньо охолоджений до -78"С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і промивали 2М розчином хлороводневої кислоті, водою, насиченим розчин солі, висушували (Мд5О54), фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 3.3г.
ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.81-2.35 (6Н, м), 2.90-3.10 (ЗН, м), 5.50 (1Н, м), 6.00 (1Н, шд), 7.23-7.39 (5Н, м), 9.75 (1Н, м).
НРМС: т/г 232 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 4
Метил (35)-3-аміно-3-фенілпропаноат ня осн,
Ї о
Розчин (трет-бутил (35)-3-аміно-3-фенілпропаноат (5.04г, 22.9ммоль) в 2.25М метанольному розчині хлороводневої кислоті (100мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, доводили основність за допомогою насиченого розчину карбонату натрію до рН 8 і фази відокремлювали. Водний шар екстрагували дихлорметаном (4х), об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (М95О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 3.97г. 1ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 |м.ч.1| 1.70 (2Н, с), 2.66 (2Н, д), 3.68 (ЗН, с), 4.43 (1Н, т), 7.25-7.А0 (5Н, м).
НРМС: т/ 180.3 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 5
Метил (35)-3-К(трет-бутоксикарбоніл)аміно|-3-фенілпропаноат на ее) (о;
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 4 (5.38г, ЗОммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (8.72г, 40ммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) та 2М розчин гідроксиду натрія (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, шари відокремлювали і водну фазу екстрагували етилацетатомом (2х). Об'єднані органічні розчини промивали водою, насиченим розчин солі, висушували (Мд5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 8.39г.
ІТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): б (м.ч.| 1.41 (9Н, с), 2.84 (2Н, м), 3.61 (ЗН, с), 5.10 (1Н, шо), 5.А1 (1Н, шоб), 7.22- 7.36 (5Н, м).
НРМС: т/г 279.7 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 6
Метил (35)-3-((циклобутилкарбоніл)аміно|-3-фенілпропаноат о ке о в)
Одержували з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 4 та циклобутанкарбонілхлориду у вигляді твердої речовини коричневого кольору з виходом 8295 з використанням процесу, подібного до вказаного в препаративному прикладі 2.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз: 6 (м.ч.) 1.81-2.06 (2Н, м), 2.10-2.40 (5Н, м), 2.82-3.08 (2Н, м), 3.62 (ЗН. с), 5.42 (1Н.
М), 6.42 (1Н, д), 7.22-7.38 (5Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 7 трет-Бутил(15)-3-оксо-1-фенілпропілкарбамат не о. Я н тв
Діізобутилалюмінійгідрид (1М в дихлорметані, ббмл, ббммоль) охолоджували до -78"С та додавали по краплям до розчину вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 5 (8.39г, ЗОммоль) в дихлорметані (150мл) при -78"С. Реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин, потім додавали метанол (попередньо охолоджений до -78"С) (40мл). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і виливали в 2М хлороводневу кислоту (200мл). Шари відокремлювали і водну фазу екстрагували дихлорметаномом (2х).
Об'єднані органічні шари висушували (Ма5О»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 6.72г.
ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.42 (9Н, с), 2.86-3.00 (2Н, м), 5.06 (1Н, шоб), 5.20 (1Н, шоб), 7.22-7.38 (5Н. м), 9.75 (1Н, с).
НРМС: т/г 250.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 8
М-((15)-3-оксо-1-Фенілпропіл|циклобутанкарбоксамід ко н
Одержували з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу б у вигляді масла коричневого кольору з виходом 8295 з використанням процесу, подібного до вказаного в препаративному прикладі 7.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.81-2.35 (6Н, м), 2.90-3.10 (ЗН, м), 5.53 (1Н, м), 5.98 (1Н, шд), 7.23-7.39 (5Н, м), 9.78 (1Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 9 екзо 2-(8-Метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-1 Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон ж о ів)
Діетилазодикарбоксилат (61.3бмл, 0.39моль) додавали по краплям приблизно протягом 1 години до суміші трифенілфосфіну (102.2г, 0.39 моль), фталіміду (52.04г, 0.З5моль) та тропіну (50г, 0.35моль) в тетрагідрофурані (40О0мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, і розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані, розчин екстрагували хлороводневою кислотою (2х1М) і об'єднані водні екстракти робили основними за допомогою карбонату калію. Такий водний розчин потім екстрагували дихлорметаномом (х3), об'єднані органічні екстракти висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт розтирали з ефіром і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12г). Фільтрат випарювали при зниженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол (95:5 до 90:10) для одержання додаткової кількості вказаної в заголовку сполуки (З0г в цілому).
ІН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.40 (2Н, м), 1.74 (2Н, м), 2.12 (2Н, м), 2.54 (ЗН, с), 2.63 (2Н, м), 3.32 (2Н,
М), 4.52 (1Н, м), 7.68 (2Н, м), 7.80 (2Н, м).
НРМС: т/г 271 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 10
Етил екзот-3-(1.3-діоксо-1.3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат в) во о З й (2)
Етилхлорформіат (22мл, 0.2моль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 9 (20г, 7.Аммоль) в толуолі (200мл). Розчин нагрівали до 90"С протягом б годин, потім суміш охолоджували, і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини, 22.3г.
ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.33 (ЗН. т), 1.62 (2Н, м), 1.85 (2Н, м), 2.06 (2Н, м), 2.61 (2Н, т), 4.21 (2Н,
М), 4.38 (2Н, м), 4.68 (1Н, м), 7.68 (2Н, м), 7.80 (2Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 11
Етил екзот-3-аміно-8-азабіциклої|3.2.1 |октан-8-карбоксилат о
ШХ
М.
Гідразингідрат (3.73г, 74.бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 10 (22.4г, 68.2ммоль) в етанолі (200мл) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 1722 годин.
Додавали воду (500мл) до охолодженої суміші, цей розчин підкислювали, використовуючи хлороводневу кислоту (100мл), осад відфільтровували і доводили рН водного фільтрату до 8 за допомогою карбонату натрію. Цей водний розчин ом дихлорметан (х3), об'єднані органічні екстракти висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 12.7г.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІЗз: 5 (м.ч.| 1.24 (ЗН, т), 1.40-1.60 (2Н, м), 1.64 (2Н, м), 1.85 (2Н, м), 1.99 (2Н, м), 2.41 (2Н, шо), 3.20 (1Н, м), 4.12 (2Н, кю), 4.28 (2Н, шоб).
НРМС: т/2199(МН")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 12 8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-он я
С
Розчин 2,5 диметокситетрагідрофурану (50г, 378ммоль) в 0.025 хлороводневої кислоти (16Омл) охолоджували до 0"С протягом 16 годин. Додавали гідрохлорид бензиламіну (65г, 453ммоль), кетомалонову кислоту (55г. З77ммоль) і водний розчин ацетату натрію (З0Омл, 0.69М) і реакцію проводили при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш нагрівали до 50"С протягом подальших 90 хвилин і потім охолоджували в крижаній бані, одночасно доводячи основність до рН 12 за допомогою 2М розчину гідроксиду натрію. Шари відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатомом (Зх). Об'єднані органічні розчини промивали водою, висушували (Мд5О54), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишкове масло коричневого кольору переганяли при зниженому тиску (12672 (Ф Зтт Но) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білуватого кольору, 37.81г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.64 (2Н, м), 2.06-2.14 (2Н, м), 2.18 (1Н, с), 2.23 (1Н, с), 2.68 (1Н, м), 2.72 (ІН, м). 3.48 (2Н, с), 3.73 (2Н, с), 7.20-7.29 (1Н, м), 7.32 (2Н, м), 7.42 (2Н, д).
НРМС: т/2216.3(МНУ.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 13 трет-Бутил 3-оксо-8-азабійикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат нс сн, і о ноу о
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 12 (15.0г, 69.7ммоль) ди-трет- бутилдикарбонату (18.2г, 83.4ммоль) та 2095 ваг./ваг. гідроксиду паладію-на-вугіллі (3.0г) в етилацетаті (165мл) перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі у атмосфері водню з тиском З9псі. Суміш фільтрували через Агросеї!ф і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю гексан: етиловий ефір (100:0 до 50:50) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, яке кристалізується при стоянні, 16.2г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.| 1.48 (9Н, с), 1.60-1.68 (2Н, м), 2.00-2.11 (2Н, м), 2.26-2.34 (2Н, м), 2.48- 2.82 (2Н, м), 4.35-4.58 (2Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 14 2-(2.2-діетоксиетокси)-1,1-діетоксиетан
Но о о. сн, о ов
Глікольальдегід діетилацеталь (45.4г, З3вммоль) додавали по краплям при перемішуванні до розчину гідриду натрію (14.3г, 6095 дисперсія в мінеральному маслі, 357ммоль) в ксилолі (100мл), і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали бромацетальдегід діетилацеталь (100г, 507ммоль). Одержаній розчин нагрівали при кип'ятінні протягом 20 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишковий розчин переганяли при зниженому тиску (80"С (Ф бтт Но), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 60.8г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.) 1.22 (12Н, т), 3.55 (8Н, м), 3.70 (4Н, м), 4.60 (2Н, т).
НРМС: т/2 269 (ММНа).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 15 9-Бензил-3-окса-9-азабійикло|3.3.1|нонан-7-он й : о
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 14 (53.бг, 214ммоль) в 0.025М розчині хлороводневої кислоти (90мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавалі бензиламіну гідрохлорид (30.7г, 213ммоль), кетомалонову кислоту (26г, 178ммоль) і розчин ацетату натрію (8г,
97ммоль) у воді (18Омл) реакцію проводили при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 1 години, потім нагрівали до 50"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували в крижаній бані і доводили основність до рН 12, використовуючи 1М розчин гідроксиду натрію. Шари відокремлювали і водну фазу екстрагували етилацетатомом (2х). Об'єднані органічні розчини промивали водою, висушували (Ма50О5), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи етилацетат як елюент, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 41.5г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзОБ): б |м.ч.1 0.75 (2Н, д), 1.38 (2Н, м), 1.70 (2Н, д), 2.19 (2Н, д), 2.30 (2Н, д), 2.45 (2Н, с), 5.78 (1Н, м), 5.83 (2Н. т), 5.95 (2Н, д).
НРМС: т/г 232.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 16
Трет-Бутил 7-оксо-3-окса-9-азабіцикпо|3.3.1|нонан-9-карбоксилат о щі дію (в)
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 15 (10г, 43.2ммоль), 20905 гідроксиду паладію-на-вугіллі (2г) та ди-трет-бутилдикарбонату (11.32г, 51.8ммоль) в етилацетаті (100мл) гідрували при тиску водню 40псі протягом 16 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш фільтрували через Агросе!Ф і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол (98:2 до 94:6) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 9.80г.
ІН ЯМР (З0О0МГЦ, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.25 (2Н, м), 1.50 (9Н, с), 2.50 (2Н. м), 3.50 (2Н, м), 3.75 (2Н, м), 4.38 (1Н,
М), 4.45 (1Н, м).
НРМС: т/2 264.0 (ММа")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 17 9-Аліл-3-тіа-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-7-он иа я-
Розчин тіодиглікольальдегіду біс(діетилацеталю) (З0г, 112.3ммоль) (Сагропудг. Кев5. 1981 90(2) 309) в 0.025М хлороводневій кислоті (ФОмл) перемішували при 100"С протягом 1 години. Розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали гідрохлорид аліламіну (13.65г, 146бммоль), кетомалонову кислоту (16.4г, 112.7ммоль) і ацетат натрію (5.1г, б2ммоль) у воді (130мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім нагрівали до 50"С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували в крижаній бані, доводили основність до рН 12 за допомогою 1М розчину гідроксиду натрію. Шари відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатомом (ЗХ). Об'єднані органічні розчини промивали водою, висушували (Ма5О5), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан: метанол (99:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини рожевого кольору, 6.41г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОзСіз): б (м.ч.| 2.15 (2Н, д), 2.30 (2Н, д), 2.55 (2Н, м), 3.15 (2Н, д), 3.30 (2Н, д), 3.50 (2Н, с), 5.20 (2Н, м), 5.65 (1Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 18 трет-Бутил-3-(трифторметил)сульфоналіокси)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-2-ен-8-карбоксилат ех Я ово, не сі й (в)
Літій діізопропіламін (2М в гексані) (Збмл, 71ммоль) додавали при перемішуванні до розчину вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 13 (13.41г, 59ммоль) в тетрагідрофурані при -78"С, і реакцію проводили при перемішуванні протягом 2 годин. Розчин М-(5-хлор-2-піридил)трифлімід (25.71г, 65.45ммоль) в тетрагідрофурані (бОмл) додавали по краплям і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при -787С, потім залишали нагріватися до кімнатної температури. Розчин розподіляли між дихлорметаном і водою, шари відокремлювали і органічну фазу промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма5О») і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на основі активованого оксиду алюмінію з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол (100:0 до 98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору. 14.1г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б (м.ч.| 1.50 (9Н, с), 1.70 (1Н, ше), 1.90-2.10 (ЗН, шм), 2.25 (1Н, шоб), 3.00 (1Н, м), 4.40 (2Н. м), 6.10 (1Н, с).
НРМС:т/я 357 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 19
8-(трет-Бутил) 3-метил 8-азабіцикло|3.2.1|окт-2-ен-3.8-дикарбоксилат що Уа и ї, в)
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 18 (14.1г, 39.4ммоль), ацетату паладію (270мг), трифенілфосфіну (620мг, 2.37ммоль), триетиламіну (1їмл, 78.9ммоль) та метанолу (бОмл) перемішували в М.М-диметилформаміді (150мл) при кімнатній температурі в атмосфері монооксиду вуглецю протягом 12 годин. Розчин розподіляли між водою та етилацетатом, і водний шар екстрагували етилацетатомом (Зх). Об'єднані органічні розчини промивали водою, потім насиченим розчином солі, висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Маслоподібний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол (100:0 до 95:5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла чорного кольору, 10.4г.
ІН ЯМР (400МГуц, СОСІз: 6 (м.ч.| 1.45 (9Н, с), 1.6 (1Н, м), 1.95 (2Н. м), 2.10 (1Н, д), 2.15 (1Н, м), 2.90 (1Н, шм), 3.70 (ЗН, с), 4.30-4.50 (2Н, шм), 7.10 (1Н. с).
НРМС: т/ 535.2 (2МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 20 8-(трет-Бутоксикарбоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-екзо-карбонова кислота тя
М й бос о
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 19 (10.4г, 38.9ммоль) і нікель Капеуф (4г) в метанолі (7/Омл) перемішували під тиску водню 60 псі протягом 7 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через СеїШеФ і розчинник видаляли при зниженому тиску. Одержану тверду речовину білого кольору перемішували з гідроксидом натрію (1.32г, ЗЗммоль), водою (1О0мл) та тетрагідрофураном (70мл) протягом 20 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляли між водою і дихлорметаном, шари відокремлювали і водну фазу екстрагували дихлорметаномом (2Х). Об'єднані органічні розчини висушували (М950.4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент суміш дихлорметан: метанол (98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 3.23г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.1. 1.45 (9Н, с), 1.65 (2Н, м), 1.59 (2Н, м), 1.90 (2Н, м), 2.00 (2Н, м), 2.82 (1Н,
М), 4.25 (2Н, шд).
НРМС: т/2 279.0 (ММа").
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 21 8-Бензил-8-азабіцикло!|3.2.1|октан-3-он оксим он
Ом
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 12 (17.72г, 82ммоль), гідроксиламіну гідрохлориду (5.72г, 82ммоль) та піридину (7.2мл, 89ммоль), нагрівали при кип'ятінні в етанолі (500мл) протягом 20 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і розбавляли насиченим розчином карбонату натрію. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали при зниженому тиску.
Залишок розподіляли між дихлорметаном та водою, шари відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаномом (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мо505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки як блідо- коричневу тверду речовину, 18.10г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 (м.ч.1 1.45-1.56 (1 М, м), 1.60-1.67 (1 М, м), 1.96-2.07 (2Н, шм), 2.12 (1Н, м), 2.21 (ІН, м), 2.57 (1Н, м), 2.97 (1Н, м), 3.32 (2Н, м), 3.64 (2Н, с), 7.06 (1Н, с), 7.21-7.28 (1Н, м), 7.32 (2Н, м), 7.38 (2Н, д).
НРМС: т/2231.2(«МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 22 трет-Бутил 3-ендо-(бензиламіно)-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат що-у и
ДИ
(9)
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 13 (10.0г, 44.4ммоль), бензиламін (4.85мл, 49.7ммоль) та натрій триацетоксиборогідрид (14.11г, 66.бммоль) перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі в суміші льодяну оцтова кислота: дихлорметан (290мл) (1:9). Розчинники випарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим розчином карбонату натрію і потім водою. Органічний розчин висушували (М950»х), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан: метанол: 0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 7.00г.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): б (м.ч.| 1.42-1.48 (11Н, м), 1.52-1.61 (2Н, м), 1.85-2.19 (5Н, м), 2.95-3.03 (1Н, м), 3.74 (2Н, с), 4.03-4.23 (2Н, м), 7.20-7.26 (1Н, м), 7.26-7.32 (АН, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 23 9-Бензил-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-7-он оксим у о но-
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 15 (7г, ЗОммоль), гідроксил аміну гідрохлорид (2.31г, ЗЗммоль) та піридину (Змл, З7/ммоль) в етанолі (З0Омл) нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури та додавали насичений водний розчин карбонату натрію. Суміш фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розподіляли між водою та дихлорметаном і шари відокремлювали. Водну фазу екстрагували в подальшому дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма50О54), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки як блідо- коричневу тверду речовину, 6.бд.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 5 (м.ч.| 2.25 (1 М, с), 2.32 (1 М, с), 2.40 (2М, м), 2.70 (2Н, м), 2.90 (4Н, шо), 3.12 (ІН, с), 3.18 (1Н, с), 3.70 (2Н, д), 3.78 (2Н, д), 7.25-7.40 (1ОН, м).
НРМС: т/г 247.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 24 трет-Бутил 7-ендо-(бензиламіно)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилат
БОС со
Ся
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 16 (9.80г, 40.бммоль), бензиламіну(5.32мл, 48.7ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (12.9г, 60.9ммоль), та льодяну оцтової кислоти (2.5мл) в дихлорметані (120мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Доводили основність реакційної суміші до рН 8, використовуючи насичений водний розчин карбонату натрію. Шари відокремлювали і водну фазу екстрагували дихлорметаномом (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (М95О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2.45г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.45 (9Н, с), 1.75 (2Н, д), 2.15 (2Н, м), 2.72 (1Н, м), 2.80 (1Н, м), 3.58-3.72 (АН, м), 3.80 (2Н, м), 3.95 (1Н, д), 4.10 (1Н, д), 7.18 (1Н, м), 7.30 (4Н, м).
НРМС: т/2 333.3 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 25 9-Аліл-3-тіа-9-азабіциклої|3.3.1|нонан-7-ону оксим її у тон я-
Вказану в заголовку сполуку з препаративного прикладу 17 (6.4г, 32.4ммоль), гідроксиламіну гідрохлорид (2.48г, 37.7ммоль) та піридин (3.2мл, З9ммоль) нагрівали при кип'ятінні в етанолі (140мл) протягом 2 годин.
Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску.
Залишок розподіляли між насиченим розчином карбонату натрію та дихлорметаном, шари відокремлювали і водну фазу екстрагували дихлорметаномом (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд950О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору, 6.33Гг.
ІН ЯМР (400МГу, СОС»): 6 (м.ч.| 2.15-2.45 (АН, м), 2.65 (1Н, м), 3.1 (1Н, д), 3.2-3.4 (6Н, м), 5.1-5.3 (2Н, м), 5.8 (1Н, м), 8.0-8.6 (1Н, шо).
НРМС: т/г 212.9 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 26 8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-екзо-амін соб
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 21 (18.10г, 79ммоль) в пентанолі (500мл) нагрівали при кип'ятінні з додавання порціями натрію (22.0г, 957ммоль) близько 2/2» годин. Реакційну суміш потім нагрівали при кип'ятінні протягом подальших 2 годин, потім охолоджували до 0"С в крижаній бані та додавали воду до того моменту, поки не припинялося виділення газоподібного водню. Суміш підкислювали, використовуючи 6М хлороводневу кислоту, і фази розділяли. Органічний шар екстрагували 6М хлороводневою кислотою (Зх), доводили основність об'єднаних водних екстрактів до рН12 за допомогою гранул гідроксиду натрію (400г) і водний розчин екстрагували етилацетатомом (Зх). Об'єднані органічні розчини висушували (Мо9505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 15.65г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): б (м.ч.1| 1.20-1.40 (2Н, шм), 1.48 (2Н, м), 1.58 (2Н, д), 1.64-1.76 (2Н, шм), 2.00 (2Н, шм), 2.95 (1Н, м), 3.19 (2Н, шоб), 3.57 (2Н, с),.7.18-7.26 (1Н, м), 7.30 (2Н, м),7.37(2Н, д).
НРМС:т/я 217.3 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 27 трет-Бутил 3-ендо-аміно-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-карбоксилат ну ОВ, Мн,
ФО
(9)
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 22 (7.00г, 22.1ммоль), амонію форміату (7.00г, 111ммоль) та 2090 ваг./ваг. гідроксиду паладію-на-вугіллі (700 мг) в етанолі (200мл) нагрівали до 507С доти, поки не припинялося виділення газу. Охолоджену суміш фільтрували через Агросе!Ф і фільтрат випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміаку (98:2:0.25 до 95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 4.70г.
НРМС: т/г 227.2 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 28 9-Бензил-3-екзо-окса-9-азабіцикло|3.3.1 |нон-7-іламін
МН, .
Вказану в заголовку сполуку одержували (64905) з вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 23, використовуючи методику, подібну до тієї, яка описана в препаративному прикладі 26.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз): 5 (м.ч.1 1.70 (4Н, м), 2.70 (2Н, с), 3.70 (ЗН. м), 3.80-3.95 (ВН, м), 7.20-7.40 (5Н, м).
НРМС:т/я 233.1 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 29 трет-Бутил 7-енбо-аміно-3-окса-9-азабіцикло/3.3.1 |нонан-9-карбоксилат о кр
Дн ни
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 24 (2.45г, 7.7ммоль) та 1095 паладій-на- вугіллі (300 мг) в етилацетаті (40мл) гідрували при тиску 50 псі протягом 36 годин при 50 "С. Охолоджена реакційна суміш фільтрували через Агросе!Ф і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (79:20:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 1.44г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.45 (9Н, с), 1.55 (2Н, м), 2.18-2.30 (2Н, м), 3.0 (1Н, м), 3.60-3.78 (АН, м), 3.97 (1 Н, м), 4.10 (1Н, м).
НРМС: ту 242.5 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 30 9-Аліл-3-тіа-9-азабіциклої3.3.1|нон-7-іл-екзо-амін
З
Дт
Вказану в заголовку сполуку з препаративного прикладу 25 (5.33г, 25.1ммоль) нагрівали при кип'ятінні в пентанолі (200мл) з додаванням порціями натрію (5.8г, 251.1ммоль) близько 1 години. Реакційну суміш потім нагрівали при кип'ятінні протягом подальших 2 годин, потім охолоджували до 0"С в крижаній бані і додавали воду до того моменту, поки не припинялося виділення водню. Суміш підкислювали за допомогою бМ хлороводневої кислоти, шари відокремлювали і органічну фазу екстрагували 6М хлороводневою кислотою (3х). Доводили основність об'єднаних водних екстрактів до рН12, використовуючи гранули гідроксиду натрію і розчин екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні шари висушували (Ма505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску і висушували виморожуванням з суміші вода/ацетонітрил з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку коричневого кольору, 4.7 3Гг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС»): б (м.ч.1| 1.30-1.70 (4Н, м), 1.90 (2Н, м), 2.10 (2Н, д), 3.06-4.42 (6Н, м), 4.62 (1Н, м), 5.0-5.23 (2Н, м), 5.80 (1Н, м).
НРМС: ті/ 199.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 31
Етил екзо 3-(2-нітро)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат не- що сур
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 11 (12.7г, 64.1ммоль), карбонату калію (9.0г, 65.1ммоль) та 1-фтор-2-нітробензолу (7.44мл, 70.5ммоль) в М,М-диметилі (ЗОмл) нагрівали при 15070 протягом 2 72 годин. Охолоджену реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і залишок розподіляли між водою та етилацетатом. Фази відокремлювали, органічний шар висушували (Мд5О»4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (1000 до 98:22) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини, 16.9г.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.32 (ЗН, т), 1.60-1.80 (4Н, м), 2.13 (4Н, м), 4.02 (1Н, м), 4.19 (2Н, к), 4.41 (2Н, ше), 6.62 (1Н, м), 6.86 (ТН, д), 7.42 (1Н, м), 7.90 (1Н, д), 8.16 (1Н, м).
НРМС: т/2 320 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 32
М-(8-Бензил-8-азабіциклої|3.2.1|окт-З-ил)-екзо-М-(2-нітрофеніл)амін
Ооту бе
Вказану в заголовку сполуку з препаративного прикладу 26 (8.47г, З9ммоль), 1-фтор-2-нітробензол (4.55мл, 4Зммоль) та карбонат калію (5.50г, 40ммоль) нагрівали до 120"С в М,М-диметилформаміді протягом 475 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і концентрували при зниженому тиску. Залишок переносили в етилацетат і промивали водою. Органічний шар висушували (Ма505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світлого оранжево-жовтого кольору, 8.80г.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.66-1.80 (4Н, м), 1.92-2.02 (2Н, м), 2.08-2.20 (2Н, м). 3.32 (2Н, с), 3.60 (2Н, с), 3.85 (1Н, м), 6.60 (1Н, м), 6.87 (1Н, д), 7.20-7.28 (1Н, м), 7.32 (2Н, м), 7.38 (ЗН. м), 7.97 (1Н. шд), 8.16 (1Н, д)
НРМС: т/2 338.5 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 33 трет-Бутил 3-ендо-(2-нітроаніліно)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат о,
З В ще с не в (в) .
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 27 (4.69г, 20.7ммоль), 1-фтор-2- нітробензолу (3.21г, 22.7ммоль) та карбонату калію (3.21г, 23.3ммоль) нагрівали протягом 2 годин в М.М- диметилформаміді (/75мл) при 100"С. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Шари відокремлювали і водну фазу екстрагували етилацетатомом. Органічні розчини висушували (Мд5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла світло-оранжевого кольору, яке кристалізується при стоянні, 7.50г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 |м.ч.| 1.48 (9Н, с), 1.80-1.87 (2Н, м), 2.00-2.16 (АН, м), 2.16-2.41 (2Н, м), 3.87- 3.94 (1Н, м), 4.14-4.39 (2Н, м), 6.60-6.74 (1Н, м), 6.69-6.74 (1Н, д), 7.39-7.45 (1Н, м), 8.16-8.21 (1Н, д), 8.68-8.77 (1Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 34
М-(18,55)-3-Бензил-3-азабіциклої3.1.ОІгекс-б-ил|-М-(2-нітрофеніл)амін
ЩІ с: чи о
Карбонат калію (4.59г, 33.2ммоль), після якого 1-фтор-2-нітробензол (1.87г, 13.3ммоль) додавали до розчину (18,55)-3-бензил-3-азабіциклоїЇ3.1.0|гексо-б-иліамін (М/О 9318001), (2.50г, 13.Зммоль) в М.М- диметилформаміді (40мл), і реакційну суміш перемішували при 130"С протягом 18 годин. Охолоджену суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою, фази розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О54), фільтрували і випарювали під зниженим тиском. Залишкове масло коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю пентан:етилацетат (95:5 до 90:10) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної піни оранжевого кольору, 3.11г.
ІН ЯМР (400МГу, СОС»): 6 (м.ч.1 1.64 (2Н. с), 2.54 (2Н, м), 2.96 (1Н, с), 3.18 (2Н, м), 3.62 (2Н, с), 6.68 (1Н,
М), 7.19 (1Н, м), 7.29 (5Н, м), 7.43 (1Н, м), 7.96 (1Н, ше), 8.16 (1Н, м).
НРМО: т/г 309.8 (М")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 35
М-(9-Бензил-3-окса-9-азабіцикло!|3.3.1|нон-7-іл)-М-(2-нітрофеніл)-екзо-амін м ною,
С тви оо
Вказану в заголовку сполуку одержували (6395) у вигляді твердої речовини світлого оранжево-жовтого кольору, зі сполуки препаративного прикладу 28, згідно з методикою, описаною для препаративного прикладу 32.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІЗз): 6 (м.ч.1| 1.90-2.10 (АН, м), 1.90 (2Н, с), 3.82 (2Н, д), 3.90 (2Н, с), 3.97 (2Н, д), 4.90 (ІН, м), 6.60 (1Н, м), 7.00 (1Н, д), 7.30 (1Н, м), 7.35 (2Н, м). 7.40 (ЗН, м), 8.00 (1Н, д), 8.18 (1Н, д).
НРМО: т/г2 354.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 36 трет-Бутил 7-ендо-(2-нітроаніліно)-3-окса-9-азабійикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилат сн. й не н.е. з М оо о
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді масла жовто-оранжевого кольору (9995) з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 29 та 1 -фтор-2-нітробензолу, згідно з методикою, описаною для препаративного прикладу 32.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.1 1.50 (9Н, с), 1.80 (2Н, м), 2.38 (2Н, м), 3.75 (2Н. м), 3.85 (2Н, м), 3.95 (1Н,
М), 4.10 (1Н, м), 4.18 (1Н, м), 6.60 (1Н, м), 6.80 (1Н, д), 7.40 (1Н, м), 8.18 (1Н, д), 9.22 (1Н, д).
НРМО: т/г 364.1 (МН")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 37
М-(9-Аліл-3-тіа-9-азабіцикло|3.3.1|нон-7-іл)-М-(2-нітрофеніл)-ендо-амін мак ши-7 но
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді масла жовто-оранжевого кольору (5395) з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 30 та 1 -фтор-2-нітробензолу, згідно з методикою, описаною для препаративного прикладу 32.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б (м.ч.| 1.90 (2Н, м), 2.10-2.32 (АН, м), 3.25 (2Н. с), 3.40 (4Н, м), 5.11 -5.3 (2Н, м), 5.80 (2Н, м), 6.62 (1Н, м), 7.0 (1Н, д), 7.40 (1Н, м), 7.91 (1Н, д), 8.15 (1Н, д).
НРМО: т/г 320.3 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД з8
Етил 3-екзо-(2-аміноаніліно)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат нео н мн, я що
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 31 (16.9г, 52.9ммоль), та 1095 паладію-на- вугіллі (2.0 г) в метанолі (5Хбмл) та етилацетаті (ЗООмл) гідрували при тиску водню їатм. та кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували через Агросе!Ф, і фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини темного кольору, 14.7г.
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз): 5 (м.ч.| 1.30 (ЗН, т), 1.43-1.63 (2Н, м), 1.79 (2Н, м), 2.00-2.18 (АН, м), 3.18-3.35 (2Н. ше), 3.78 (1Н, м), 4.15 (2Н, к), 4.39 (2Н, шс), 6.65-6.80 (4Н, м).
НРМО: т/г2 290 (МН")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 39
М!-Бензил-8-азабіцикло!|3.2.1|окт-3-іл)екзо-1.2-бензолдіамін нЖ а,
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 32 (8.80г, 2бммоль) та 1095 паладію-на- вугіллі (1.0 г) в етилацетаті (З0Омл) та метанолі (5Омл) перемішували під 1 атмосферою водню протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через Агросе!Ф і фільтрат видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла темно-коричневого кольору, 7.23г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.59 (2Н, м), 1.67-1.76 (2Н, м), 1.92-2.02 (2Н, м), 2.06-2.15 (2Н, м), 3.27 (ЗН, м), 3.52-3,67 (ЗН, м), 6.60-6,72 (ЗН, м), 6.78 (1Н, м), 7.20-7.28 (1Н, м), 7.32 (2Н, м), 7.38 (2Н, д).
НРМО: т/2 308.6 (МН).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 40
М-ендо-(2-Амінофеніл)-М-(8-азабіцикло(|3.2.1|окт-З-ил)амін ще но- сн со ву не сли ай о
Дигідрат хлориду олова (ІІ) (25.0г, 111ммоль) додавали рівними порціями по 5г в 5 прийомів до розчину вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 33 (7.50г, 21.бммоль) в етанолі (200мл) протягом періоду часу близько 25 хвилин і суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску і залишок обробляли ЄМ розчином гідроксиду натрію до основної реакції.
Додавали етилацетат, суміш фільтрували через СеїйеФф і шари відокремлювали. Органічну фаза висушували (Ма505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 3.10г.
НРМО: т/2218.9(МН")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 41
М-(2-Амінофеніл)-М-(3-бензил-3-азабіциклої|3.1.0Ігекс-б-ил)амін
В
Фе оо
Порошок заліза (2.44г, 43.бммоль) та хлориду кальцію (269 мг, 2.42ммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 34 (1.50г, 4.85ммоль), і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 18 годин. Охолоджену суміш фільтрували через СеїйетФ, промиваючи етанолом, фільтрат випарювали при зниженому тиску, і азеотропували з толуолом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (97.5:2.5:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла темно-коричневого кольору, 751 мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б (м.ч.| 1.58 (2Н. м), 2.49 (2Н, м), 2.81 (1Н, с), 3.14 (2Н, м), 3.48 (2Н, с), 3.60 (2Н, с), 6.68 (2Н, м), 6.82 (1Н, м), 6.95 (1Н, м), 7.26 (5Н, м).
НРМО: т/г 280.8 (МІМ")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 42
М-(9-Бензил-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-7-іл)-1,2-екзо-бензолдіамін
Св Є й
Со
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 35 (4г, 11ммоль) та 1095 паладію-на- вугіллі (0.5 г) в етилацетаті (боОмл) гідрували під тиском водню 71 атм. протягом 4 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш фільтрували через АгросеіФ і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 2.87г.
ІН ЯМР (400МГу, СОС»): 5 (м.ч.1 1.80 (2Н, м), 2.08 (2Н, м), 2.78 (2Н, с), 3.17 (1Н, с), 3.30 (2Н, с). 3.80 (2Н, д), 3.90 (2Н, с), 3.95 (2Н, д), 4.60 (1Н, м), 6.65 (1Н, м), 6.70 (1Н, м), 6.80 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.30 (2Н, м), 7.40 (2Н, д).
НРМО: т/г2 323.7 8 325.3 (МН).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 43 трет-Бутил 7-енбо-(2-аміноанілін)-3-окса-9-азабіциклої/3.3.1 |нонан-9-карбоксилат о Н; н.с. сн, М о
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді темного масла (97905) з вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 36, згідно з методикою, описаною для ; препаративного прикладу 42.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.| 1.00 (2Н, шоб), 1.50 (9Н, с), 1.60 (1Н, с), 1.85 (2Н, д), 2.15-2.32 (2Н, м), 3.70- 3.85 (5Н, м), 4.00 (1Н, шс), 4.10 (1Н, шоб), 6.62 (2Н, м), 6.70 (1Н, м), 6.78 (1Н, м).
НРМС: т/2 334.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 44
М!-Аліл-3-тіа-9-азабіцикло|3.3.1|нон-7-іл)-1.2-екзо-бензолдіамін
Жде ра 3
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 37 (3.9г 12.211ммоль), порошку заліза (10 г) та льодяної оцтової кислоти (1О0мл) нагрівали до кипіння у суміші вода:етанол (2:11 150мл) протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, робили основною за допомогою 1М розчину гідроксиду натрію і розбавляли етилацетатом. Суміш фільтрували, шари відокремлювали і водну фазу екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору, 3.7г.
ІН ЯМР (400МГу, СОС»): 6 (м.ч.1| 1.77 (2Н, м), 2.10-2.25 (АН, м), 2.45-3.20 (ЗН, шс), 3.20-3.45 (ВН, м), 5.10- 5.30 (2Н, м), 5.40 (1Н, м), 5.80 (1Н, м), 6.60-6.85 (4Н, м).
НРМС: т/2 290.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 45
Етил 3-екзо-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат нео т о
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 38 (14.7г, 50.д8ммоль) в триетилортоацетаті (200мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 18 годин. Охолоджену реакційну суміш випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору, яка кристалізувалася при стоянні, 15.9г.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 6 (м.ч.| 1.19-1.31 (2Н, м), 1.40 (ЗН, м), 1.82 (4Н, м), 2.20 (2Н, м), 2.62 (ЗН, с), 4.31 (2Н, м), 4.57 (2Н, шо), 4.74 (1Н, м), 7.18 (2Н, м), 7.49 (1Н, м), 7.64 (1Н, м).
НРМС: т/ 314 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 46 1-(8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-екзо-2-метил-1Н-бензімідазол
Ото ном
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 39 (17.00г, 55ммоль) нагрівали при кип'ятінні в триетилортоацетаті (250мл) протягом 16 годин, потім охолоджували.Надлишок триетилортоацетату випарювали при зниженому тиску і залишок та 4-толуолсульфокислоту (3.00г) нагрівали при кип'ятінні в толуолі (250мл) протягом 18 годин. Охолоджену суміш випарювали при зниженому тиску, залишок суспендували в дихлорметані, і промивали насиченим розчином карбонату натрію, водою та насиченим розчином солі. Органічний розчин висушували (Ма5О5), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 18.32г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 (м.ч.1| 1.65-1.74 (2Н, м), 1.74-1.82 (2Н, м), 2.14-2.28 (2Н, м), 2.58-2.72 (5Н, м), 3.40 (2Н, ше), 3.66 (2Н, с), 4.56 (1Н, м), 7.16-7.32 (ЗН, м), 7.37 (2Н, м), 7.47 (2Н, д), 7.66 (2Н, м).
НРМС:т/2331.9(МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 47 1-(3-Бензил-3-азабіциклої3.1.0)гексо-б-ил)-2-метил-1Н-бензімідазол ще
СО,
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 41 (751мг, 2.69ммоль) в оцтовому ангідриді (ІОмл) перемішували при 130"С протягом 18 годин. Доводили основність охолодженого розчину до рН 8, використовуючи насичений водний розчин бікарбонату натрію і цю суміш екстрагували етилацетатом (3х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишкове масло коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан : метанол : 0.88 аміак (97.5:2.5:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору, 200 мг.
ІН ЯМР (З00МГу, СОСІЗз): 6 (м.ч.1 2.02 (2Н, с), 2.60 (5Н, м), 3.34 (2Н, м), 3.59 (1Н, с), 3.66 (2Н, с), 7.18-7.43 (ВН, м), 7.64 (1Н, м).
НРМС: т/ 304.0 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 48 трет-Бутил 3-(3-екзо-(4-((метилсульфоніл)аміно|бензил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цоктан-8- карбоксилат
М не о- о МНБО,Ме
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 20 (1.0г, 3.91ммоль) в дихлорметані (ІОмл) обробляли М-етилдіїзопропіламіном (815мкл, 4.б9ммоль). Додавали бісстетраметилен)уфторформамідину гексафторфосфат (1.48г, 4.68ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали М-гідрокси-2-і4-
Кметилсульфоніл)аміно|феніл)етанімідинову кислоту (У.Мей.Спет. 1993; 36(11); 1529), (1.14г, 4.69ммоль) та
М-етилдіізопропіламін (бдОмкл, 3.9їммоль), одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім нагрівали до 50"С, щоб концентрувати розчин. Додавали діоксан (20мл), розчин нагрівали до 120"С протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і робили основним за допомогою 1095 водного розчину бікарбонату натрію. Шари відокремлювали, водну фазу екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні розчини висушували (Мд5О»х), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент суміш дихлорметан: метанол (98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 1.48г.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.45 (9Н, с), 1.65 (ЗН, м), 1.75 (ЗН, м). 1.95-2.10 (6Н, м), 3.65 (2Н, с), 4.00 (2Н, с), 6.90 (1Н, ше), 7.20 (2Н, д), 7.30(2Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 49 9-Бензил-7-(2-метил-екзо-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-7-азабіцикло|3.3.1|нонан не
Се г й о
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 42 (2.87г, 8.9ммоль) в триетилортоацетаті (20мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 8 годин. Охолоджену реакційну суміш випарювали при зниженому тиску. Маслоподібний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат: пентан (20: 80) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла жовтого кольору, 1.А7г.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.78 (2Н, м), 1.90 (ЗН, с), 2.05 (2Н, м), 2.75 (2Н, с), 3.80 (2Н, д), 3.90 (2Н. с), 3.95 (2Н, д), 4.60 (1Н, м), 6.60 (2Н, м), 6.80 (1Н, д), 6.90 (1Н, м), 7.23 (1Н, м), 7.30 (2Н, м), 7.38 (2Н, м).
НРМС: т/2 348.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 50
Трет-Бутил 7-(2-метил-ендо1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-забіциклої|3.3.1|нонан-9-карбоксилат не. веду ї ще ий
Ге)
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 43 (1.88г, 5бммоль) в триетилортоацетаті (20мл) нагрівали при кип'ятінні протягом 7 годин. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску і залишок повторно розчиняли в толуолі (250мл). Додавали 4-толуолсульфокислоту (300мг, 1.57ммоль) і реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин, потім охолоджували. Розчинник випарювали при зниженому тиску, залишок суспендували в етилацетаті і промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар висушували (Ма»5О»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 1.64г.
Одержано: С, 67.00; Н, 7.67; М, 11.6490.
Розраховано для СгоН2г7МзОз: С, 67.20; Н, 7.67; М 11.64965.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 |м.ч.1 1.30 (9Н, с), 2.30 (2Н, м), 2.55 (ЗН, с), 2.60 (2Н, м), 3.62-3.80 (АН, м), 4.12 (ІН. м), 4.25 (1Н, д), 4.40 (1Н, д), 7.20 (2Н, м), 7.65 (2Н, м).
НРМС: т/г 358.2 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 51 9-Аліл-7-(2-метил-екзо-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-тіа-9-азабіцикло|3.3.1|Нонна га сн, ней 0?
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 44 (3.68г, 12.21ммоль) нагрівали при кип'ятінні в триетилортоацетаті (20мл) протягом 16 годин. Надлишок триетилортоацетату випарювали при зниженому тиску. Одержане масло очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан: метанол (99.5:1). Продукт суспендували в толуолі (8Омл), додавали пара- толуолсульфокислоту (каталізатор), і суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотнім холодильником протягом З годин, потім охолоджували і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали водним насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим розчином солі. Органічний шар висушували (Ма50»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, 1.25г.
Одержано: С, 67.81; Н, 7.44; М, 12.8690.
Розраховано для СівНгзМз5 0.35Н2О: С, 67.61; Н, 7.47; М, 13.14905.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.1 1.50 (2Н, м), 2.25 (2Н, д), 2.63 (ЗН, с), 2.80-2.90 (2Н, м), 3.30-3.60 (6Н, м), 5.10-5.40 (2Н, м), 5.85 (1Н, м), 6.75 (1Н, м), 7.20 (2Н, м), 7.60 (1Н, м), 7.71 (1Н, м).
НРМС: т/2314(М-АН")
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 52 екзо 1-(8-Азабіцикло|3.2.1|окт-З-ил)-2-метил-1Н-бензімідазол не тд С.
Суміш вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 45 (1.3г, 4.15ммоль) в хлороводневій кислоті (6М, ЗОмл) нагрівали до 120"С протягом 20 годин. Охолоджену реакційну суміш робили основною за допомогою розчину гідроксиду натрію (1595) і екстрагували розчин дихлорметаном (х4). Об'єднані органічні екстракти висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи дихлорметан:метанол:0.88 аміак (95:5:0.5) як елюент, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини, 620 мг.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС»): 6 (м.ч.1 1.64-1.98 (6Н, м), 2.49 (2Н, м), 2.59 (ЗН, с), 3.66 (2Н, м), 4.50 (1Н, м), 7.12 (2Н, м), 7.51 (1Н, м), 7.63 (1Н, м).
НРМС: т/г 242 (МН)
АЛЬТЕРНАТИВНИЙ СПОСІБ
Амонійформіат (2.82г, 44.дммоль) додавали до вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 46 (2.84г, 8.бммоль) та гідроксид паладію (2.0 г) в етанолі (бОмл). Суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 1 72 годин, і реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, після чого фільтрували через
Агросе!Ф. Розчинник випарювали під зниженим тиском, і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан : метанол : 0.88 аміак (98:2:0.25 до 95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 1.74г.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 6 |м.ч.| 1.74-1.87 (4Н, м), 1.90-2.02 (2Н, м), 2.53 (2Н, м), 2.63 (ЗН, с), 3.76 (2Н, шм), 4.56 (1Н, м), 7.13-7.25 (2Н, м), 7.52-7-57 (1Н, м), 7.64-7.71 (1Н, м).
НРМС: т/г 242.1 (МНУ.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 53 ендо 1-(8-Азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-2-метил-1 Н-бензімідазолу дигідрохлорид о
Я ,М 2не
ІН
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 40 (2.0г, 9.2ммоль) та триетилортоацетату (5О0мл) нагрівали при кип'ятінні при 1507"С протягом 1 години. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним розчином карбонату натрію і потім водою. Органічний розчин висушували (Мд5оОай), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 50мл 2.25М метанольного розчину хлороводневої кислоти і нагрівали при кип'ятінні протягом 24 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої сполуки білуватого кольору, 1.05г.
ІН ЯМР (400МГЦ, 020): 5 (м.ч.| 2.20-2.42 (6Н, м), 2.71-2.84 (2Н, м), 2.80 (ЗН, с), 4.21-4.27 (2Н, м), 4.94-5.06 (ІН, м), 7.50-7.55 (2Н, м), 7.68-7.74 (1Н, м), 7.75 (1Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 54 ендо-1-(8-Азабіциклої|3.2.1|окт-3-ил)-1Н-бензімідазол їОї ли о
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 40 (1.10г, 5.0бммоль) в З0Омл триетилортоформату нагрівали при кип'ятінні протягом З годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок нагрівали при кип'ятінні протягом 1 годині в ЗОмл суміші діоксан:концентрована хлороводнева кислота (2:11). Розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок робили основним за допомогою насиченого розчину карбонату натрію і екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні розчини висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді гуми, 540 мг.
НРМС: т/г 228 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 55 1-(3-АзабіциклоїЇ31.0|гексо-б-ил)-2-метил-1Н-бензімідазол
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 47 (200мг, 0.70ммоль), форміату амонію(1.4г, 22.2ммоль) та 1095 паладію-на-вугіллі (9Омг) в метанолі (1Омл) нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрували через СеїйетФт, промиваючи додатковою кількістю метанолу.
Фільтрат випарювали при зниженому тиску з одержанням масла жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:0.88 аміак (95:5:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 56бмг.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 5 (м.ч.| 2.12 (2Н, м), 2.63 (4Н, м), 3.02 (1Н, м), 3.18 (2Н, д), 3.50 (1Н, с), 7.22 (2Н,
М), 7.42 (1Н, м), 7.66 (1Н, м).
НРМС: ту/г 214.5 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 56
М-(4-((5-екзо-(8-Азабіциклої3.2 1 |окт-3-ил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-метилуфеніл)уметансульфонамід
Де н
МН5БО,Ме
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 48 (1.48г, 3.20ммоль) в 4М хлороводневій кислоті в діоксані (15мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі Розчинник випарювали при зниженому тиску і маслоподібний залишок розподіляли між дихлорметаном та розчином карбонату натрію. Фази відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні розчини висушували (МдзоОз), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол: 0.88 аміак (98:2:0 до 89:10:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору, 375 мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС Із): 6 (м.ч.1 1.70 (4Н, м), 1.90 (6Н, м), 3.00 (ЗН, с), 3.30 (1Н, м), 3.58 (1Н, ше), 3.62 (1Н, м), 4.00 (2Н, с), 7.15 (2Н, д), 7.30 (2Н, м).
НРМС:т/я 363.1 (МН).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 57 7-(екзо-2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нонан нс. на че ів)
Формат амонію (1г, 15.дммоль) додавали до вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 49 (1.12г, 3.2ммоль) та гідроксиду паладію (0.1г) в етанолі (5Омл), і суміш нагрівали при кип'ятінні протягом 2 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і фільтрували через Агросе!Ф).
Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (97:33:00 до 89:5:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 651 мг.
Одержано: С, 67.86; Н, 7.79; М, 15.4790.
Розраховано для С15М19М2О 0.5 НгО: С, 67.64; Н, 7.57; М 15.7895.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 2.10 (2Н, м), 2.65 (ЗН, с), 2.80 (2Н, м), 3.18 (2Н. с), 3.90-4.00 (АН, м), 5.07 (ІН, м), 7.18 (2Н, м), 7.60 (1Н, д), 7.70 (1Н, д).
НРМС: т/г 258.2 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 58 7-ендо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нонан т го нада
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 50 (1.64г, 4.59ммоль) та 4АМ хлороводневої кислоти в діоксані (15мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і доводили основність залишку до рН 8 за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5Оз), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини темного кольору, 1.08Гг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 2.20 (2Н, м), 2.60 (2Н, м), 2.65 (ЗН, с), 3.25 (2Н, м), 3.72 (4Н, м), 4.70 (1Н,
М), 7.20 (2Н, м), 7.70 (1Н, м), 7.75 (1Н, м).
НРМС: т/2 258.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 59 7-(екзо-2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-тіа-9-азабіцикло|3.3.1|нонан о 2
Тріс(дибензилідинацетон)дипаладій (176мг, 0.192ммоль) та 1,4-бісідифенілфосфіно)бутан (82мг, 0.192ммоль) перемішували протягом 30 хвилин в тетрагідрофурані. Додавали розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 51 (1.2г, 3.80ммоль) та 2-меркаптобензойної кислоти (0.70г, 4.бммоль) в тетрагідрофурані (1Омл) і розчин перемішували протягом 16 годин, потім випарювали при зниженому тиску.
Тверду речовину червоного кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент дихлорметан: метанол (97:3). Продукт розчиняли в дихлорметані і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою та насиченим розчином солі. Органічний шар висушували (Мд5оОа), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, 0.6бг.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІЗз): 6 |м.ч.| 2.05 (2Н, м), 2.52 (2Н. д), 2.63 (ЗН, с), 2.83 (2Н, м), 3.30 (2Н, д), 3.60 (2Н, с), 6.70 (1Н, м), 7.1-7.23 (2Н, м), 7.60 (1Н. м), 7.70 (1Н, м).
НРМС: т/г 274.3 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 60 1-(Бензилокси)карбоніл|-3-азетидинкарбонова кислота о ша о М
С
Розчин 3-азетидинкарбонової кислоти (0.50г, 4.9ммоль), триметилсилілхлориду (1.25мл, 9.8ммоль) та М- етилдіізопропіламіну (2.20мл, 12.бммоль) нагрівали при кип'ятінні в дихлорметані (20мл) протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш охолоджували в крижаній бані і додавали бензилхлорформат (0.92мл, 6.4ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин перед гасінням насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Шари відокремлювали і водну фазу підкислювали до рн 2 за допомогою 2М хлороводневої кислоти та екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти висушували (Мд5О). фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла коричневого кольору, 1.01г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 5 (м.ч.| 3.44 (1Н, м), 4.21 (4Н, д), 5.09 (2Н, с), 7.28-7.А1 (5Н, м).
НРМС: т/» 253.1 (ММН).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 61 1-(трет-Бутоксикарбоніл)-3-азетидинкарбонова кислота вк
М о. ша
Ди-трет-бутилдикарбонат (3.02г, 13.дммоль) додавали до суспензії 3-азетидинкарбонової кислоти (г, 10ммоль) та карбонату калію (1.8г, 1Зммоль) у воді (18мл) та діоксані (1Змл) при 0"С з перемішуванням і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом 15 годин і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок підкислювали до рН 4 додаванням 1М розчину лимонної кислоти і екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, потім насиченим розчином солі, висушували (Ма5О5), фільтрували і розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 2.1г.
І"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.44 (9Н, с), 3.38 (1 М, м), 4.14 (АН, м).
НРМС: т/2 200 (ММ.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 62 трет-Бутил (15) З-(екзо 3-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропілкарбамат де сн, ни р ре
СИ ІФ.
Триацетоксиборогідрид натрію (395мг, 1.8бммоль) та льодяну оцтову кислоту (75мг, 1.25ммоль) додавали до розчину вказаних в заголовку сполук препаративних прикладів 52 (300мг, 1.24ммоль) та 7 (341мг, 1.37ммоль) в дихлорметані (1ІОмл), і реакцію проводили при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш робили основною за допомогою 1095 водного розчину карбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 444мг.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІЗз): 6 |м.ч.| 1.37 (9Н, с), 1.72 (4Н, м), 1.88 (1Н, м), 1.98-2.15 (ЗН, м), 2.50 (2Н, т), 2.62 (5Н, м), 3.39 (1Н, м), 3.45 (1Н, м), 4.55 (1Н, м), 4.87 (1Н, с), 6.50 (1Н, М), 7.20 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.36 (4Н, м), 7.58 (1Н, м), 7.66 (1Н, д).
НРМС: т/г 475 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 63 трет-Бутил (15) З-(ендо 3-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропілкарбамат перен не не пе це Л т
Р у ЯМ
Розчин вказаних в заголовку сполук з препаративних прикладів 7 (480мг, 1.93ммоль) та 53 (боООмг, 1.9ммоль) і триацетоксиборогідрид натрію (б0Омг, 2.83ммоль) перемішували разом в ЗОмл суміші льодяну оцтова кислота : дихлорметан (1:9) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі Розчинники видаляли при зниженому тиску і залишок робили основним за допомогою ЄМ Маон, потім екстрагували дихлорметаном (х3).
Об'єднані органічні екстракти висушували (М950х), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, 900мг.
НРМС: т/г 475.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 64 трет-Бутил (15)-3-І3-екзо-(3--4-(метилсульфоніл)аміно|бензил)-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-8- азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропілкарбамат нео Ар сн, о 7 М З мно ме
Вказану в заголовку сполуку одержували з вказаних в заголовку сполук з препаративних прикладів 7 та 56 згідно з процесом, подібним до того, який описаний в препаративному прикладі 62.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан: метанол (99:11 до 98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, 392мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.1 1.38 (9Н, с), 1.55 (5Н, ше), 1.70-2.10 (12Н, м), 2.35 (ЗН, м), 3.00 (ЗН, с), 3.19 (1Н, м), 3.25 (1Н, м), 3.37 (1Н, м), 4.00 (2Н, с), 7.10-7.30 (9Н, м).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 65 трет-Бутил (15)-3-(7-екзо-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл|-1- фенілпропілкарбамат й но пе Ії й іо, сю Н ж о
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору (9095), з вказаних в заголовку сполук препаративних прикладів 7 та 57, згідно з методикою препаративного прикладу 64.
Одержано: С, 69.10; Н, 7.91; М, 10.4790.
Розраховано для СгоНзаМаОз'0.8НгоО: С, 68.97; Н, 7.90; М 10.3795.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.40 (9Н, с), 1.78 (2Н, м), 1.90-2.08 (2Н, м), 2.62 (ЗН, с), 2.65-2.95 (6Н, м), 3.92 (2Н, м), 4.05 (2Н, м), 4.90 (1Н, с), 5.65 (1Н, м), 6.15 (1Н, д), 7.18 (2Н. м), 7.25-7.38 (5Н, м), 7.42 (1Н, д), 7.70 (ТН, д).
НРМС: т/2491.2(«МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 66 трет-Бутил (15)-3-(7-екзо-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-тіа-9-азабіцикло(|3.3.1|нон-9-іл|-1-
Фенілпропілкарбамат н.е не "ко, Й аа
Ху 7
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору (7795), з вказаних в заголовку сполук препаративних прикладів 7 та 59, згідно з методикою препаративного прикладу 64.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС Із): 6 (м.ч.| 1.4 (9Н, с), 1.80-2.0 (4Н, м), 2.36 (2Н, т), 2.64 ЗН, с), 2.70-2.90 (4Н, м), 3.35 (2Н, с), 3.45 (2Н, т), 4.90 (1Н, шс), 6.0 (1Н, ше), 6.75 (1Н, м), 7.20 (2Н, м), 7.25-7.40 (5Н, м), 7.55 (1Н, д), 7.70 (ТН, д).
НРМС: т/г 507.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 67 (15)3-(екзо 3-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклоїЇ3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіламін лі,
У Мертон « у
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 62 (1.00г, 2.1ммоль) та трифтороцтову кислоту (8мл) в дихлорметані (20мл) перемішували протягом 60 годин при кімнатній температурі Розчинник концентрували при зниженому тиску і залишок гасили водним насиченим розчином карбонату натрію. Цю водну суміш екстрагували дихлорметаном (3х) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма5Оз5), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки, б00Омг.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): б (м.ч.| 1.60-1.84 (6Н, м), 1.92 (2Н, м), 2.01-2.14 (2Н, шм), 2.51 (ЗН, м), 2.54-2.66 (АН. м), 3.44 (2Н, м), 4.17 (1Н, м), 4.52 (1Н, м), 7.18 (2Н, м), 7.22-7.28 (1Н, м), 7.31-7.А1 (4Н, м), 7.47-7.53 (1Н, м), 7.64-7.69 (1Н, м).
НРМС: т/ 375.6 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 68 (15)3-(ендо 3-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіламін
Ну 4 кі що
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 63 (900мг, 1.90ммоль) перемішували протягом 1 годині при 40"С в ЗОмл суміші дихлорметан : трифтороцтова кислота (41). Розчинники видаляли при зниженому тиску, залишок робили основним за допомогою насиченого розчину карбонату натрію і екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували (Мо50О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, З30мг.
НРМС: т/г 375.2 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 69 (15)-3-(І7-ендо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіциклої|3.3.1|нон-9-іл|-1-феніл-1-пропанамін
Ї дс
Нм 5-0,
Суміш вказаних в заголовку сполук з препаративних прикладів 58 (500мг, 1.94ммоль) та 7 (533Змг, 2.1Зммоль), триацетоксиборогідрид натрію (618мг, 2.9'ммоль) та льодяну оцтову кислоту (115мл) в дихлорметані (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином карбонату натрію, і фази розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Маг50О»5), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Одержану піну коричневого кольору перемішували в 4М розчині хлороводневої кислоти в діоксані (20мл) протягом 1 години. Надлишок розчинника випарювали при зниженому тиску і залишок робили основним за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном (3Х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма»5О»4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору, 729мг.
ІН ЯМР (400МГу, СОС): 5 |м.ч.| 1.90 (2Н, м), 2.30 (2Н, м), 2.60 (2Н, м), 2.64 (ЗН, с), 2.80 (2Н, м), 3.00 (2Н. м), 3.40 (2Н, Д), 3.70 (2Н, м), 3.90 (2Н, м), 4.07 (1Н, т), 4.80 (1Н, м), 7.20 (2Н, м), 7.25 (1Н, м), 7.35 (АН, м), 7.68 (ІН, м). 7.78 (ІН. м).
НРМС: т/г 391.1 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 70 (15)-3-І(7-екзо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл|-1-феніл-1-пропанаміну тригідрохлорид о сн,
ЧК нд Су "Знеї
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 65 (1.10г, 2.24ммоль) в 4М розчині хлороводневої кислоти в діоксані (ТОмл) перемішували протягом 71 години. Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 1.30г.
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО- дв): 5 (м.ч.1 2.45-2.70 (ЗН, м), 2.92 (ЗН, с), 3.40 (АН, м), 3.72 (1Н, м), 3.83 (1Н, м), 3.95-4.10 (2Н, м), 4.30 (1Н, д), 4.45 (2Н, м), 5.82 (1Н, м), 7.35-7.55 (5Н, м), 7.60 (2Н, д), 7.80 (1Н, д), 8.80 (2Н, ше), 9.10 (1Н, д), 12.28 (1Н, шоб).
НРМС: т/2391.2 (МН)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 71
Бензил 3-41 5)-3-І3-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіл)аміно)карбоніл|-1-азетидинкарбоксилат о, Ат. с н,
Я Н м 8
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 67 (222мг, 0.59ммоль) в дихлорметані (бмл) додавали до вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 60 (13бмг, 0.58ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїміду (1З3бмг, 0.71ммоль), М-етилдізопропіламіну (108мкл, 0.62ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (88мг, 0.65ммоль) в дихлорметані (5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат, промивали водою, насиченим розчином солі, висушували (Ма5О4) фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Твердий залишок блідо-коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 279мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б (м.ч.| 1.62-1.72 (2Н, шм), 1.76 (2Н, м), 1.94-2.18 (4Н. м), 2.44-2.58 (ЗН, м), 2.58- 2.68 (АН, м), 3.21-3.32 (1Н, м), 3.44 (2Н, м), 4.08М7 (2Н, шм), 4.55 (1Н, м), 5.08 (2Н, с), 5.24 (1Н, м), 7.08-7.24 (ЗН, м), 7.28-7.41 (9Н, м), 7.46-7.54 (1Н, м), 7.63-7.72 (1Н, м).
НРМС: т/г 592.6 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 72 трет-Бутил 1-Щ441158)-3-екзо-ІЗ-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло-І3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіл)іаміно)укарбоніліциклопентилкарбамат нон че
Ру,
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору (85905) з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 67 та 1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|циклопентанкарбонової кислоти (у). Мей. Спет. 14; 1971; 904) (б1мг, 0.27ммоль), згідно з методикою, описаною для препаративного прикладу 71.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.) 1.42 (9Н, с), 1.54-1.86 (1ОН, м), 1.90-2.20 (5Н, м), 2.20-2.37 (2Н, шм), 2.37- 2.64 (7Н, м), 3.41 (2Н, шо), 4.52 (1Н, м), 4.77 (1Н, шм), 5.16 (1Н, м), 7.14-7.22 (2Н, м), 7.30-7.38 (АН, м), 7.42-7.58 (2Н, шм), 7.63-7.71 (1Н, м).
НРМС: т/ 586.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 73 трет-Бутил (15)-3-ендо-|3-(1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропілкарбамат г н. шк дика
Суміш вказаних в заголовку сполук з препаративних прикладів 7 (592мг, 2.37ммоль) та 54 (540Омг,
2.37ммоль) та триацетоксиборогідриду натрію (750мг, 3.54ммоль) перемішували разом в 25мл суміші льодяна оцтова кислота:дихлорметан (1:9) протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчинники видаляли при зниженому тиску, залишок суспендували в насиченому розчині карбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували (М9502), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, 750мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.35-1.48 (9Н, м), 1.60-1.71 (2Н, м). 1.87-2.16 (6Н, м), 2.29-2.37 (2Н, м), 2.69-2.81 (2Н, м), 3.32-3.39 (1Н, м), 3.42-3.47 (1Н, м), 3.68-3.76 (1Н, м), 4.69-4.82 (1Н, м), 4.82-4.95 (1Н, м), 6.63- 6.73 (1Н, м), 7.23-7.39 (7Н, м), 7.39-7.53 (1Н, м), 7.77-7.82 (1Н, м), 8.05(1Н, с)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 74 трет-Бутил ІЩ(15)-3-еноо-|3-(1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіл)аміно)карбоніл|-1-азетидинкарбоксилат о ол ІЕМ
ОД 0, що З
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 73 (750мг, 1.63ммоль) перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі в суміші дихлорметан"трифтороцтова кислота (4:1), (20мл).
Розчинники видаляли при зниженому тиску, залишок робили основним, використовуючи насичений розчин гідрокарбонату натрію, та екстрагували дихлорметаном (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували (Ма505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, 480мг.
Суміш цього проміжного аміну (480мг, 1.33ммоль), вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 61 (250мг, 1.3З3ммоль) та гідрохлориду 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (280мг, 1.4бммоль) перемішували разом протягом 1 години при кімнатній температурі в дихлорметані (1О0мл).
Розчинник видаляли при зниженому тиску, залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та водою. Органічний розчин висушували (Мд5О»4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, 73омг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.| 1.42 (9Н, с), 1.60-1.69 (2Н, м), 1.96-2.10 (6Н. м), 2.29-2.35 (2Н, м), 2.55- 2.14 (2Н, м), 3.13-3.26 (1Н, м), 3.34-3.40 (2Н, м), 4.02-4.18 (4Н, м), 4.66-4.76 (1Н, м), 5.19-5.26 (1Н, м). 7.00-7.13 (ІН, ше), 7.23-7.32 (5Н, м), 7.32-7.45 (ЗН, м), 7.77-7.82 (1Н, м), 8.06(1 Н, с).
НРМС: т/г 544.4 (МНУ)
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 75
М-(8-Бензил-8-азабіциклої|3.2.1|окт-3-ил)-3-екзо-(4-фторфеніл)пропанамід о Е
Вказану в заголовку сполуку з препаративного прикладу 26 (2.0г, 9.2ммоль) додавали до 4- фторфенілоцтової кислоти (1.42г, 9.2ммоль), М-етилдізопропіламіну (1.бмл, 9,2ммоль), гідрохлориду 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміда (1.77г, 9.2ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (1.41г, 9.2ммоль) в дихлорметані (20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім додавали насичений водний розчин карбонату натрію (ЗОмл). Шари відокремлювали і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали водою, висушували (Мдз5ох), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0 до 95.5:4:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 1.04г.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.40 (2Н, м), 1.70 (2Н, д), 1.75 (2Н, м), 2.02 (2Н, м), 3.18 (2Н, с), 3.50 (4Н, с), 4.10 (1Н, м), 7.00 (2Н, м), 7.15-7.32 (7Н, м).
НРМС: т/2 353.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 76 трет-Бутил 3-ендо((2-(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат н, но р сю а ни.
ТО,
Вказану в заголовку сполуку одержували (86905) у вигляді твердої речовини білого кольору з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 27 та 4-фторфенілоцтової кислоти за методикою, подібною до тієї, яка описана в препаративному прикладі 75.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.10-1.30 (2Н, м), 1.38-1.60 (11Н, м), 1.83 (2Н, м), 2.0-2.30 (2Н, шм), 3.56 (2Н, с), 4.0-4.20 (ЗН, м), 5.70 (1Н, м), 7.10 (1Н, м), 7.20-7.30 (ЗН, м).
НРМС: т/:2 385.3 (ММа").
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 77
М-(8-Азабіциклої|3.2.1|окт-3-ил)-3-екзо-(4-фторфеніл)пропанамід н К ро,
Суміш вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 75 (2.69г, 7 6Зммоль) та 1095 паладію-на- вугіллі (0.5 г) в етилацетаті (ЗОмл) гідрували при тиску 5 псі при 50"С протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували через Агросе!Ф і фільтрат видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 1.96г.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 6 (м.ч.| 1.30 (2Н, м), 1.65-1.80 (4Н, м), 1.80-2.20 (5Н. м), 3.55 (2Н, с), 4.15 (1Н, м), 5.20 (1Н, д), 7.00 (2Н, м), 7.20 (2Н, м).
НРМО: іт/:2 263.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 78
М-(8-Азабіциклої3.2.1|окт-З-ил)-3-ендо-(4-фторфеніл)пропанаміду гідрохлорид са ни.
Розчин вказаної в заголовку сполуки з препаративного прикладу 76 (2.04г, 5.62ммоль) перемішували в АМ розчині хлороводневої кислоти в діоксан (20мл). Надлишок розчинника випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 1.55Гг.
ІН ЯМР (400МГуц, ДМСО-аб): 5 (м.ч.1 1.85 (4Н, м), 2.1 (4Н, м), 3.45 (2Н. с), 3.7 (1Н, м), 3.85 (2Н, шоб), 7.1 (2Н, м), 7.25 (2Н, м), 8.15 (1Н, д), 8.85 (1Н, шс), 9.1 (1Н, ше).
НРМС: т/ 262.9 (ММ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 79 трет-Бутил (15)-3-(З-ендо-((2-(4-фторфеніл)ацетилі|аміно)-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-1- фенілпропілкарбамат нн. о нео
СУ
М
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору (6895) з вказаних в заголовку сполук препаративних прикладів 7 та 78 за методикою, подібною до тієї, яка описана в препаративному прикладі 64.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.0-2.0 (18Н, м), 2.10-2.30 (4Н, м), 3.02 (1Н, с), 3.15 (1Н, с), 3.50 (1Н, с), 4.15 (ТН, к), 4.77 (ІН, ше), 5.53 (1Н, д), 7.04 (2Н, м), 7.2-7.4 (7Н, м),
НРМС: іт/2 496.9 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 80
М-(8-(35)-3-екзо-Аміно-3-Фенілпропіл|-8-азабіцикло(/3.2.1|окт-З-илу-3-(4-фторфеніл)пропанаміду гідрохлорид
Мн,
Н сту о Е
Суміш вказаних в заголовку сполук з препаративних прикладів 77 (1.96г, 7.47ммоль) та 7 (2.9г, 9.58ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (2.37г, 11.2ммоль) та льодяну оцтову кислоту (0.5мл) в дихлорметані (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Доводили основність реакційної суміші до рН 8, використовуючи насичений розчин бікарбонату натрію. Фази відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма50О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98:2 до 95:5) з одержанням 2.49г твердої речовини білого кольору.
Цю проміжну сполуку перемішували в 4М розчині хлороводневої кислоти в діоксані (20мл) при кімнатній температурі Розчинник випарювали при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 2.26г.
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.ч.1 1.90 (4Н, м). 1.98-2.20 (4Н, м), 2.40 (2Н, м), 2.78 (1Н, м), 3.08 (1Н, м), 3.80-4.02 (ЗН, м), 4.40 (1Н, м), 7.10 (2Н, м), 7.25 (2Н, м), 7.42 (2Н, м), 7.58 (2Н, м), 8.25 (1Н, м), 8.80 (2Н, шс),
10.75 (1Н, шо).
НРМС: т/2 396.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 81
М-(8-(35)-3-ендо-Аміно-3-Фенілпропіл|-8-азабіциклої3.2.1|окт-3-ил)-3-(4-Фторфеніл)пропанаміду гідрохлорид
Мн,
С зе
Ге) Е
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини кремового кольору (кількісно) з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 80, згідно з методикою препаративного прикладу 79.
НРМС: т/: (МН) 396.1 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 82 1--Ацетиламіно)циклопентанкарбонова кислота 9, он
Вказану в заголовку сполуку одержували за способом, описаним в ВиїЇ. ос. Спіт.Рг. 1965,2942.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 83 1-Бензил-3З-піролідинкарбонова кислота
Вказану в заголовку сполуку одержували за способом, описаним в У.Огд.Спет 1968; 33; 3637.
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 84 8-Бензил-М-(4-фтор-2-нітрофеніл)-8-азабіциклої|3.2.)1 октан-3-екзо-амін
Суміш вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 26 (7.0г, 32.4ммоль), 2,5- дифторнітробензолу (5.41г, 34.0ммоль) та карбонату калію (13.4г, 0.97ммоль) в диметилформаміді (100мл) нагрівали до 100"С протягом 12 годин. Охолоджену суміш концентрували при зниженому тиску, розчиняли в дихлорметані (ЗООмл) і промивали водою, а потім насиченим розчином солі. Органічний шар висушували (М9504) і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент дихлорметан:метанол (98:2:0) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, 7.6г.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.1 1.74 (АН, м); 1.95 (2Н, м); 2.15 (2Н, м); 3.34 (2Н, с); 3.60 (2Н, с); 3.8 (1Н, м); 6.82 (1Н, м); 7.18-7.42 (6Н, м); 7.86 (2Н, м).
НРМС: т/2 356.4 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 85 1-(8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-4-Фтор-1.2-екзо-бензолдіамін
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 84 (7.6г, 21.41ммоль) і 595 паладій-на-вугіллі (0.8г) в етанолі (5Омл) та тетрагідрофурані (150О0мл) перемішували під тиском водню 1атм протягом 24 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш фільтрували через Агбросеї, і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла темно-червоного кольору, 6.0г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС»): 6 (м.ч.| 1.38-1.76 (5Н, м); 1.85 (2Н, м); 2.06 (2Н, м); 3.26 (2Н, с); 3.36-3.70 (5Н, м); 6.40 (2Н, м); 6.60 (1Н, м); 7.18-7.40 (5Н, м).
НРМС: т/2 326.6 (ММ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 86 1-(8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)-екзо-5-Фтор-1Н-бензімідазол
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 85 (3.0г, 9.22ммоль) кип'ятили зі зворотнім холодильником в триетилортоформаті (20мл) протягом 16 годин. Надлишок триетилортоформату випарювали при зниженому тиску. Маслоподібний залишок переносили в толуол (8Омл), кип'ятили з каталітичною кількістю пара-толуолсульфокислоти протягом З годин і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент дихлорметан:метанол (98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої сполуки світло-рожевого кольору, 1.91г.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.8 (2Н, к); 1.98 (2Н, м); 2.20-2.36 (АН, м); 3.40 (2Н, с); 3.63 (2Н, с); 4.56 (ІН, м); 7.03 (1Н, м); 7.20-7.50 (6Н, м); 8.03 (1Н, с).
НРМС: т/2 336.3 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 87 1-(8-Азабіциклої|3.2.1|окт-3-ил)-екзо-5-фтор-1Н-бензімідазол
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 86 (1.91г, 5.71ммоль) в етанолі (8О0мл) обробляли амонійформіатом (2.75г, 43.6бммоль) та 2095 гідроксидом паладію-на-вугіллі (50О0мг) і суміш нагрівали до кипіння в атмосфері азоту протягом 5 годин. Охолоджену суміш фільтрували через Агросеї! і концентрували при зниженому тиску. Суміш розчиняли в дихлорметані (100мл) і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, потім насиченим розчином солі, висушували (Мд5О4) і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла червоного кольору, 1.23г.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС»): 6 (м.ч.| 1.77-2.30 (9Н, м); 3.72 (2Н, є); 4.52 (1Н, м); 7.02 (1Н, м); 7.34 (1Н, м); 7.44 (ІН, дд); 7.98 (1Н, с).
НРМС: т/г 246.0 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 88 трет-Бутил (15)-3-І3-екзо-(5-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропілкарбамат
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 88 (1.23г, 5.0З3ммоль) перемішували в дихлорметані (1Омл). Додавали вказану в заголовку сполука препаративного прикладу 7 (1.25г, 5.025мМмоль), триацетоксиборогідрид натрію (1.60г, 7.55ммоль) та льодяну оцтову кислоту (0.3ЗОмл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш робили основною за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на ссилікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол (98:2) з одержанням 1.505 г твердої речовини світло-рожевого кольору.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.20-1.47 (1ОН, м); 1.62-1.88 (ЗН, м); 1.90-2.18 (5Н, м); 2.20-2.46 (4Н, м); 3.38 (1Н, с); 3.60 (1Н, с); 4.52 (1Н, м); 4.90 (1Н, м); 7.0 (2Н, м); 7.20-7.50 (5Н, м); 7.55 (1Н, д); 8.0 (1Н, с).
НРМС: т/ 479.0 (МНУ).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 89 трет-Бутил 3-І4(15)-3-(З-екзо-(5-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-8-ил(|-1-
Фенілпропіл)іаміно)карбоніл|-1-азетидинкарбоксилат
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 88 (1.505г, 3.15ммоль) та 4М хлороводневу кислоту в діоксані (1ІОмл) перемішували протягом 1 години. Надлишок розчинника випарювали при зниженому тиску з одержанням твердої речовини кремового кольору, яку додавали до вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 61 (0.695г, 3.46ммоль), дізопропілетиламіну (2.2мл, 12.бммоль), гідрохлориду 1-(3- диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (0.663г, 3.4бммоль) та 1-гідроксибензотриазол-гідрату (0.467г, 3.46бммоль) в дихлорметані (20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували і розчиняли в етилацетаті, потім промивали 1095 розчином карбонату натрію.
Органічний шар висушували (Мд5О»54), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол (99:4) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 1.182г.
ІН ЯМР (400МГц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.4 (ТОН, м); 1.8 (2Н, м); 1.92-2.30 (9Н, м); 2.48 (1Н, м); 3.15 (1Н, м); 3.42 (2Н, м); 3.96-4.20 (АН, м); 4.55 (1Н, м); 5.20 (1Н, к); 7.02 (1Н, м); 7.10-7.40 (6Н, м); 7.54 (1Н, м); 8.0 (1Н, с).
НРМС: т/ 489.2 (МНУ).
Приклад 1
М-(3-(З-екзо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіліциклобутанкарбоксаміду дигідрохлорид 9 не
М
Вказані в заголовку сполуки препаративного прикладу 52 (0.20г, 0.829ммоль) та препаративного прикладу
З (0.174г, 0.753ммоль) перемішували разом з триацетоксиборогідридом натрію (0.240г, 1.13ммоль) та оцтовою кислотою (0.05мл, 0.833ммоль) в дихлорметані (1Омл) у атмосфері азоту протягом 24 годин при кімнатній температурі. Додавали 1095 розчин карбонату натрію і продукт екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти висушували (Мд5О4) і розчинник випарювали при зниженому тиску. Продукт очищали хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент дихлорметан:метанол (98:2), потім розчиняли в діетиловому етері, насиченому НСІ. Випарюванням до сухого залишку одержували вказану в заголовку сполуку, 127 мг.
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.66-1.80 (4Н, м), 1.85-2.23 (10ОН, м), 2.25-2.40 (2Н, м), 2.50-2.58 (2Н, м), 2.65 (ЗН, с), 3.08 (1Н, м), 3.44 (2Н, м), 4.58 (1Н, м), 5.20 (1Н, м), 6.85 (1Н, д), 7.22 (2Н, м), 7.28-7.40 (5Н, м), 7.52 (ІН, м), 7.68 (1Н, м).
НРМС: т/г 457.6 (МН)
ПРИКЛАД 2
М-((1 5)-3-(З-екзо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіл)уциклобутанкарбоксамід о
З
М не
У
ІФ
Хлорангідрид циклобутанкарбонової кислоти (224мг, 1.89ммоль) додавали до вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 67 (64бмг, 1.72ммоль) та триетиламіну (505мкл, 3.62ммоль) в дихлорметані (Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого додавали ще триетиламіну (500мкл, 3.62ммоль) та хлорангідриду циклобутанкарбонової кислоти (104мг, 0.876бммоль). До суміші додавали воду, продукт екстрагували дихлорметаном (2х), об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О»4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі використовуючи градієнт елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.5 до 95:41) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 196мг.
Одержано: С, 73.91; Н, 8.08; М, 11.8290
Розраховано для СгоНзеМа.О"1 нг: С, 73.39: Н, 8.07; М, 11.8090
ІН ЯМР (400МГЦц, СОС»): 6 (м.ч.| 1.60-1.80 (4Н, м), 1.90-2.20 (9Н, м), 2.25-2.40 (ЗН, м), 2.50-2.58 (2Н, м), 2.55-2.65 (АН, м), 3.08 (1Н, м), 3.40 (2Н, м), 4.58 (1Н, м), 5.20 (1Н, м), 6.80 (1Н, д), 7.18-7.40 (ВН, м), 7.50 (1Н, м), 7.65 (1Н, м)
НРМС: т/г 457.2 (МНУ)
ІєЧо-40.07 (0-0.10, СНесСі»)
ПРИКЛАД З
М-(15)-3-(З-ендо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіл)уциклобутанкарбоксамід я са"
М
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 68 (565г, 1.51ммоль), хлорангідрид циклобутанкарбонової кислоти (207мкл, 1.81ммоль) та триетиламін (464мкл, 3.32ммоль) перемішували в дихлорметані (15мл) протягом 18 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти висушували (М95054), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:1.5:0.5у з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 260мг.
Одержано: С, 74.13; Н, 7.97; М, 11.9790
Розраховано для СгоНзеМаО"0.7НгО: С, 74.23; Н, 8.03; М 11.9490
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.70 (2Н, м); 1.82-2.00 (ЗН, м); 2,10-2.20 (АН, м); 2.22-2.35 (АН, м); 2.47 (5Н, м); 2.60 (ЗН, с); 3.00 (1Н, м); 3.40 (2Н, ше); 4.75 (1Н, м); 5.15 (1Н, м); 6.30 (1Н, д); 7.18 (2Н, м); 7.20-7.30 (6Н, м); 7.62 (1Н, м)
НРМС: т/г 457.4 (МНУ).
ПРИКЛАД 4
М-(15)-3-ІЗ-екзо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропілутетрагідро-2Н- піран-4-акрбоксамід
Оу (в)
Сн,
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 67 (8бмг, 0.23ммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (ЗОмг, 0.23ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)-
З-етилкарбодіїміду (5Змг, 0.28ммоль), М-діізопропілетиламіну (дА4мкл, 0.25ммоль) та 1- гідроксибензотриазолгідрату (34мг, 0.25ммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат, промивали водою, насиченим розчином солі, висушували (МдзО4) фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишкову тверду речовину блідо-коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25 до 95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 48мг.
Одержано: С, 70.59; Н, 7.83; М, 10.94905
Розраховано для СзоНзвМаО2"1.3НгО: С, 70.64; Н, 8.02; М, 10.9895
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.65 (2Н, шм), 1.71-1.92 (ВН, м), 1.96-2.22 (АН, м), 2.37 (1Н, м), 2.46-2.68 (7Н, м), 3.39-3.50 (АН, м), 3.98 (2Н, м), 4.54 (1Н, м), 5.20 (1Н, м), 6.79 (1Н, м), 7.13-7.21 (2Н, м), 7.23-7.30 (1Н, м), 7.30-7.40 (АН, м), 7.42-7.54 (1Н, м), 7.62-7.72 (1Н, м).
НРМС: т/я 487.3 (МНУ)
Точка плавлення |"Сі|: 95-96
ПРИКЛАДИ 5-16
Сполуки наступних прикладів, зведених в таблицю, які мають загальну структуру: й у р у па: одержували, використовуючи спосіб, подібний до способу Приклада 4, з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 67 та відповідних кислот.
Номер р
Б в ВЛ па "Одевхань Є, банями дю 00000 як теАдетятвнця ВВІВ а і Со МЕС БНЬО розрахованою для С, 88:42; М, 7.56; М, 153095 ексо-(2-метип 1 ебензімідазопо ї сн МР МГЦ, СОС о мо 551-184 (АН, му, 1.84 (З, с), 1:98-8.20 (АН, м), 244. 1-й) В-азабіцикпої 8.2. Доктев» | Е 2.71 (7Н, м), 3:24 (14, м). 3.42 (М, шо), 4,04-4:15 (ЗН, м), 4.42 (1, К), 4.56 (1, м), 5.24 І илігі-феніппропілі-3- | | ЦаВ, м); Ж. 11-7.91 (ВН, м), 7:44-7.5641Н, м), 703-778, м) Ї ацетидинкарбаксамід і | ІНРМО: тих БООСУЧМНЕ) титр пбдержено бі ІН Й ВВ Ява 1-Гідроквсме ДНЯ Я-а-18- | Ми ! ІСзоавмесьос Но Охо 1ОНЬСЇ розраховано для С; 71.20; Н, 7.85; М, 11.0995 ексо-(2-метил-ї Н.бемзімідазоле| | Ен ЯМ (400. МГги, Об: БМ. 1,Й-1.92 (ТОН, м), 1:96-2.14 (БМ, м), 2:44-2.28 (2, М),
Тліп)-8-азабіциклої 3.2. Нокт-8» | ї ї2во (2, м); 2:53-2.67 (5, м); ЗАЛ (ен, бю), 2.52, м), 5.20 (18; м), 7:12-7:28 (ОН: Му мг) фенійпропій- ! ! ГРБЗ-7ЗО НМ), 73074 (АН м) 7581-7001, м), 7.822770 (1, му), 7.82 (1Н, ду циклопантанкароокоамід, і | ; НРМС: пух АВ? 2 (МН)
Іточка плавлення "СК 90-91
АВ барана 2-Метил-лнці Ба екро і «СНО вно розраховано для С, 74095, ВО М, 119295 метия-ТН-бензімідазол-ї-п)-В: І І пн ЯМР (400 Мгц, СВОЇ: 5 м.ч4 088-196 (НН, м), 1.32-14 (1Н. м), 1.682184, му, азабіциклої 3.2. Цокт-Ячилі. І | 141.83-Р. ТВА, м), 2435272 (7Н, м). З.38-3.50(2Н, м), А:БА ИН; м), 5.20 (1Н, ю). 7:О5:Н, феаніппропіяу. І . пиду; 7.4-752 2, Му, 7/ВАСИВО ИН, му, 730-740 (ЯН, м), 77-75 му Вобостот (В, циклапропанкарроксамід | і м ним: пт/г 457.8 (МН Я Ї п Н гтачка плавлення ТС; 105-106 і мини сл ШИ о реп Ек: Інна оо а 2-Циклопропіг- ЛА 5)-3543- і ї «СхнНавОо на розраковано для С, 73.39; Н, 8.07; М, 118895 ексо-(е-метил-ї Нібензімідазол! і "н яМР'(Ю МГ, СБС: ІМ ат (еН; м), 0.61 (2НЬ м), 0.857518 СТНок), 51- Кен, пнів алко : | м), Т.О 2ЛАЯН, М), 221 (ЯН, м), 2:44-2:68(7Н, м); 3-49 (2Н; ніс), 4БАІМ, м), 524, илі-февіппропілі-яцетамід і і ім). 5.88 (ІН; ду), 7.18:7.22 (ан; му); 7.24-7,30 СНЯ, м), 732-791 (4, м) ла УББ Н, м),
І І 82-70 (Нм)
Я І УРМС: пу» 456.9 (МН)
Е "Точка плавлення (Сі: 85-86
Дн Пиво Одержано ставний м т пеня
ТМ 8)- аа -ексо-(д-метипї Не і Ваши І "СениМмаи ню розраховано для С, 70-99; Н, 7:81; М, 114290 /бемзімідазольи -зпі-В-азабізикло | ! "н ЯМР (400 Мгц, СВОЇ): ВМ 1.88 (2Н, ком), 1.78 (2, д); 1-94-2:26 (6Н, м), 228-256 аг. цеківчні -феніппропіпу» | ! вн. м), 252.8 АН, м), 2921, шм), ЗАЗ (2Н, шої, 3.782841, м); ЗЯв-О (ЗН, м), ' ітетрагідро-з-фуранкарбокоамід ! м-БВ (Нм); 581 (Нм), 7.03-7121Н, шк), 7.13-7.23(2Н, м), 723-740 (5Н, м), 7:45-УБА !
Тан, му 7ва-7.72 ан, м) їй ІНеМс: тих дзен 1 ! | Точка плпавпення СС: 93-04 | !
Сл мини пече й Одержана С, бб8Н, БМ 1335 й ши
ІЗ Трифтор-лні Вняяая 10, ! "Се НьсРУМОю08НІО бограховано для С, 88.19; Н, 6.50; М, 11485 вксочочневит Небензімідазольї | І "няМме (400 Мгц, СОС 5 пис. 1872, д), 1276 (24, ду. 2.03 (1, м); 2.08-2.18 (ЗН, пу -в-азабіцикло І3.2.Покт-В: | | му 2.А7-Р.ВВ (Нм), 3:10 (2Н, кю), ЗА; им), 4.54 (1, м); 5.22-5.31 (1, м), 7.14:7.22 (нпрл-фенійпропілі) пропанамід | : чен. м) же2-7.ЗА(ЗН м), 7.347492, м), 748-754 (ОН, м), 74-74 (Нм) !
І | ІНРМС: ті/х 4853 (МН)
Спи оо З т бдержене бу ЗОВ М ов тт жа вув | 5 СенеМю» ТНІгО розраховано для С, Тов; ВМ, аа
ІЗ-ексо-(2-Метиг-18- : Я "НЯМ 460 Мгц, СОІУ: мч. 1558-1764, вм), тв ЯА (2Н. м), ЗВ Б(БНІСС бензімідазол-тн)-В-азабіцикпею | : ішму, 2:20-2.35(41Н, м), 2.405287 (УНІ; шк); З.32-3;47 (НІ, шм), 3.81-4.00(2Н, м), аов-йаа, 88. Пект-В-ип 1«феніля ропіл) ' ' ат, м) Ба, М), 518-533, м), 7.12 ан, м), 7. 28-7.42 (ВН, м), 7. 47-7.58Н, тетраїдро-2-руранкарбоксамід: І тм). 757-771 ЯН м) ! ! Інвме: т/х 47804)
ІН НИ. АКБ бдержнно б, ваним аа
Моршин 8І-З-І3- ! СК : Івана М5О2:0.7СНоСів розраховано дпя С, 36.89; Н, 7.2; М, 159 екооче метин- і РЕбензімідазолої -- І Сн ЯМ (400 Му, СОС): 8 кис.) 1.651282 (БАН, нім), 1882. (ТН, му, 2.1а-яа2ЗН, "1 ілув-азабіциктое Т8-2 окт» | шкі), 2-42:0,76 (ВН, м), 3.44 (2Н, іо), 4.52, м); 5.09'(Н, м), 5.79 СН, шо), 7218:753 нтіл-венілпросия : ! ен. м), 7:2Всяіо (44; м), 7.58, шо), 7.837279 (1Н, м), Же ИН, шд) щикпопентан-карбоксамід ' ! ІНРМС: пух БВ (МНу шини и нн НН нина на
М ВУЗ І3-ексоч(о-Метиляї Н. | ІЮжзоМО:0:ЗНО розраховано для С, 745015; М, 7.795.М, 13.а896 бензімідазол-ія)-ве і ! "н ЯМР (400 Мгц, СОС: ВТМ) 384-180 (АН, м), 1.925218 (7Н, м); 243-257 (ВЗН, м). азабідикпо(а.2. 1) | ! і2-во-2.68 (ЯН, м), 3-52 (ЗН, мі, БАЯН. М БІ НН, м), 7125721 (З, м), 730-748 окт-вчип| і«феніляропіл)ацете З І Ман, му; 7.5О(ТН, м), 7681, м) амід (продукт Прикладу 6) | ІНРМО: тих 417,5(МЕГ) ато СТбБ ОО бдержано б, 7Х5Б:Н, ВЛ пан т 1-Метокси-Ммч(1 5) 3- ІЗ ексо-(2- ! Че "бонамоваень розраховано для С, 72:03; НН, 815; М, 10:8495 метиптН:-бензімідазол- ічіп)-В» І | ПІГЯМР (400 мг, СОС); 8 (ач) 4.61-1.80 (ВН, м); 1.815284 (ОН, м), 1х94-а20(УН, м), гзабіциклої3 2.1) | 2:48-2:67 (78, Му, 3.23 (ЗН, с), 3:43 (2М, зро), 4-БА та АВ (ЯН; 2 х мі; БО ЯН, М), 7.18 окт-вчийд- Я офенія гропігу | ' тва РН, м); 728-728 (1Н; м), 729-749 (З, м), 7:58-7.64 (Нм), 7.68 (ІН, м) цикпог: ФнтанкаріоамМд 0 НЕМО ту БМ нн! й ее я СВБ одержано С, вва М, ВМ а | З
Мети Ан 5)-8-(3-акса-(е- : рай ! Сон ОкаНньО розраховано дпя С: 67271 71: МИ мети бенімідазетні- | | Лн'ямР(аво МА, СОС: 5 Гм.) 164-172 (Нм). 1278(2Н од), 1еБ ВІН, Му нічювьннваля | | І278493, м), 2.83 (ЗН, с), 3.07 (1, м), 3.40-9.54 (ЗМ, м); 3.624376, м), 4.56 (1, М), і окгев-илі-1-феніллропілі- : | ве (Нею, 112-724. (ЗН, м), 7:81 (ЗН, ка, 75345741 (ВН, м), 7.28 (1, му, ТВ Н,М) рак я Пірролідинкарбонсамід | (НРМО: пух БО0:Б (МН) шк
ПРИКЛАД 16 1-Аміно-М-((15)-3-екзо-(3-(2-метмл-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабійиклої|3.2.1|окт-8-ил/|-1- фенілпропіл)уциклопентанкарбоксамід н,
Ос
РИ д
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 72 (135мг, 0.23ммоль) і трифтороцтову кислоту (2мл) в дихлорметані (мл) перемішували протягом 16 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок гасили насиченим водним розчином карбонату натрію. Цей водний розчин екстрагували дихлорметаном (Зх) і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма5О), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25 до 95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 96бмг.
Одержано: С, 71.87; Н, 8.26; М, 14.0395
Розраховано для СзоНзоМ5070.9Нго: С, 71.80; Н, 8.19; М, 13.9590
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.27-1.89 (11, м), 1.89-2.18 (5Н, м), 2.18-2.35 (2Н, м), 2.41-2.53 (2Н, м), 2.55-2.66 (5Н, м), 3.40 (2Н, шо), 4.52 і 4.77 (1Н, 2хм), 5.06-5.18 (1Н, м), 7.12-7.22 (2Н, м), 7.22-7.33 (1Н, м), 7.33- 7.39 (4Н, м), 7.52-7.59 (1Н, м), 7.63-7.71 (1Н, м), 8.24 та 8.43(1Н, 2хм)
НРМС: т/ 486.9 (МНУ).
ПРИКЛАДИ 17 та 18 1-Ацетил-М-((15)-3-(З-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої(3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід «в, 7 о М х це та
М-((15)-3-ІЗ-ендоо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіліацетамід з
Ше й не
С
1--3-Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду гідрохлорид (100мг, 0.52ммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 68 (150мг, 0.40ммоль) та 1-ацетил-3- азєтидинкарбонової кислоти (б9мг, 0.48ммоль) в дихлорметані (1О0мл). Реакційну суміш перемішували протягом З годин, після чого розчин випарювали до сухого залишку, повторно розчиняли в етилацетаті, промивали насиченим водним розчином карбонату натрію і потім водою. Органічний шар висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент дихлорметан:метанол:0.88 аміак (95:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки прикладу 17 у вигляді білої піни (75МмгГг),
Одержано: С, 67.96; Н, 7.44; М, 13.0990.
Розраховано для СзоНз7М50271.6НгО: С, 68.18; Н, 7.67; М, 13.25905.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІЗз): 5 (м.ч.| 1.68-1.80 (2Н, м), 1.87 (ЗН, с), 1.92-2.31 (8Н, м), 2.40-2.48 (2Н, м), 2.63 (ЗН, с), 3.10 (1Н, м), 3.36-3.47 (2Н, м), 4.00-4.22 (ЗН, м), 4.37-4.А6 (1Н, м), 4.68-4.80 (1Н, м), 5.20 (1Н, м), 6.13 (1Н, шд), 7.15-7.41 (ВН, м), 7.67 (1Н, м)
НРМС: т/г 500.4 (МНУ) і вказану в заголовку сполуку прикладу 18, 20мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.71-1.84 (2Н, м), 1.96-2.03 (7Н, м), 2.05-2.33 (4Н, м), 2.40-2.58 (2Н, м), 2.63 (ЗН, м), 3.38-3.42 (2Н, м), 4.72 (1Н, м), 5.1.9 (1Н, м), 6.34 (1Н, д), 7.14-7.40 (8Н, м), 7.64 (1Н, м)
НРМС: т/г 417.2 (МНУ).
ПРИКЛАД 19
М-(15)-3-(6-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-азабіциклої|3.1.О|гекс-3-ил/|-1- фенілпропілуциклобутанкарбоксамід се с : п
Н
Вказані в заголовку сполуки препаративних прикладів 55 (0.056г, 0.262ммоль) та препаративного прикладу а (0.091г, 0.394ммоль) перемішували разом з триацетоксиборогідридом натрію (0.083г, 0.394ммоль) та оцтовою кислотою (0.015мл, 0.262ммоль) в дихлорметані (1Омл) у атмосфері азоту протягом 4 годин при кімнатній температурі Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і продукт екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим розчином солі, висушували (Ма504) і розчинник випарювали при зниженому тиску. Продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат:метанол:0.88 аміак (97.5:2.5:0.25), потім розчиняли в суміші ацетонітрил/вода і висушували шляхом заморожування з одержанням вказаної в заголовку сполуки, 5О0мг.
Одержано: С, 73.35; Н, 7.65; М, 12.5190
Розраховано для С27НзгМаО"0.751Н20: С, 73.36; Н, 7.64; М, 12.6790
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.1| 1.80-2.20 (8Н, м), 2.20-2.36 (2Н, м), 2.40-2.56 (4Н, м), 2.63 (ЗН, с), 2.88- 3.00 (1Н, м), 3.37-3.42 (ЗН, м), 5.06 (1Н, м), 6.20 (1Н, м), 7.18-7.38 (7Н, м), 7.40 (1Н, м), 7.64 (1Н, м).
НРМС: т/г 429.4 (МНУ)
ІєЧо-39.47 (с-:0.10, СНЗОН)
ПРИКЛАД 20 2-циклопропіл-Ім-((1 5)-3-ІЗ-екзо-(3--4-(метилсульфоніл)аміно|бензил)-1,2.4-оксадіазол-5-іл)-8- азабіцикло!|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)ацетамідутрифторацетат
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 64 (392мг, 6.58ммоль) та 4М хлороводневу кислоту в діоксані (ІОмл) перемішували протягом 1 години і реакційну суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розподіляли між дихлорметаном і водним розчином карбонату натрію і водний шар екстрагували дихлорметаном (2Х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (Ма50О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Одержане безбарвне масло (150мг, 0.302ммоль), циклопропаноцтову кислоту (Збмг, 0.36б3ммоль) та гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (70мг, 0.363ммоль) в дихлорметані (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш робили основною за допомогою 1095 водного розчину карбонату натрію та екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою, висушували (Ма5ЗО4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан"метанол (98:22 до 96:4), потім очищенням препаративною високоефективною рідинною хроматографією із зворотною фазною з використанням градієнтного елюювання сумішшю 0.195 трифтороцтова кислота у воді: ацетонітрил (90:10 до 10:90) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору, 44мгГг.
Одержано: С, 55.09; Н, 5.77; М, 9.43905
Розраховано для СзіНзоМ5О4571.5 М2О"1СЕзСО»М: С, 55.14; М, 6.03; М 9.7490
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 0.18 (2М, м); 0.55 (2Н, м); 1.05 (1Н, м); 1.62 (2Н, м); 1.70-2.10 (11Н, шм); 2.18 (2Н, д); 2.40 (2Н, м); 3.00 (2Н, с); 3.23 (2Н, м); 3.40 (1Н, шс); 4.00 (1Н, с); 5.20 (1Н, м); 7.10-7.30 (9Н, м); 8.40 (ІН, шс)
НРМС: т/2 578.3 (МНУ)
ПРИКЛАД 21
М-4(15)-3-(7-екзо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-8-азабіциклої|3.2.1|нон-9-іл|-1- фенілпропіл|циклобутанкарбоксамід о сн, о
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 70 (200мг, 0.4ммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до хлорангідриду циклобутанкарбонової кислота (57мг, 0.4дммоль) та М-дізопропілетиламіну (313мкл, 1.дммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім промивали водою і насиченим розчином солі. Органічний шар висушували (Мао), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол (98:2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 43.2мг.
Одержано: С, 71.32; Н, 7,74; М, 11.3190
Розраховано для СгоНзеМаО2"1НгО: С, 70.99; Н, 7.81; М 11.4295
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.) 1.75 (2Н, м); 1.90 (1Н, м); 1.95-2.10 (ЗН, м); 2.15 (2Н, м); 2.30 (2Н, м); 2.62 (ЗН, с); 2.65-2.78 (2Н, м); 2.82 (2Н, м); 2.92 (2Н, д); 3.02 (1Н, м); 3.95 (ЗН, м); 4.02 (1Н, т); 5.28 (1Н, м); 5.62 (1Н, м); 6.50 (1Н, д); 7.18 (2Н, м); 7.30-7.40 (6Н, м);7.70(1Н, д)
НРМС: т/г 473.2 (МНУ)
ІєЧо-31.57 (с-0.54, МеОН)
ПРИКЛАД 22
2-циклопропіл-Ім-((1 5)-3-(7-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіциклої|3.3.1|нон-9-іл|-1-
Фенілпропіліацетамід (в, сн, о та ) ; І І (
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 70 (200мг, 0.А4ммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до циклорпропаноцтової кислоти (48мг, 0.48ммоль), М-дізопропілетиламіну (312мкл, 1.8ммоль), 1- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлориду (77мг, 0.40ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (б1мг, 0.40ммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім промивали 1095 водним розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували (Мд5Оа), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98:22 до 97:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 109мг.
Одержано: С, 71.52; Н, 7.81; М, 11.4190
Розраховано для СгоНзеМаО4"0.8Нго: С, 71.52; Н, 7.78; М 11.5090
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): б (м.ч.1 0.20 (2Н, м); 0.6 (2Н, м); 1.00 (1Н, м); 1.75 (2Н, дд); 1.95-2.10 (2Н, м); 2.18 (2Н, д); 2.62 (ЗН, с); 2.65-2.90 (5Н, м); 2.95 (1Н, с); 3.92 (2Н, м); 3.95 (1Н, с); 4.00 (1Н, т); 5.30 (1Н, м); 5.62 (1Н, м); 6.62 (1Н, д); 7.15 (2Н, м); 7.30-7.40 (6Н, м); 7.65 (1Н, д)
НРМС: т/ 473.3 (МНУ)
ІсЧо-29(с-1, МеОнН)
ПРИКЛАД 23 3.3.3- Трифтор-М-1(15)-3-(7-екзо-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл|-1-
Фенілпропіліпропанамід се) й
Е ле
А ія м
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 70 (200мг, 0.4ммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до 3,3,3-трифторпропіонової кислоти (6б2мг, 0.48ммоль), М-діззопропілетиламіну (312мкл, 1.8ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїмід гідрохлориду (77мг, 0.40ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (б1мг, 0.40ммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім промивали 1095 водним розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували (Ма5О4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98:22 до 97:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 146мг.
Одержано: С, 63.14; Н, 6.33; М, 10.8990
Розраховано для С27НзіМаЕзО2" 0.7НгО: С, 63.19; Н, 6.36; М 10.9295.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): 6 (м.ч.1 1.75 (2Н, м); 2.08 (2Н, м); 2.62 (ЗН, с); 2.64-2.80 (2Н, м); 2.82 (2Н, м); 2.92 (2Н, с); 3.10 (2Н, м); 3.95 (ЗН, м); 4.05 (1Н, м); 5.35 (1Н, м); 5.62 (1Н, м); 7.10-7.20 (ЗН, м); 7.30 (ЗН, м); 7.35 (ЗН, м); 7.70 (1Н, д)
НРМС: т/г 501.1 (МНУ)
ІсдЧо-З0(с-1, меон)
ПРИКЛАД 24
М-(15)-3-(7-ендо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-8-азабіциклої|3.2.1|нон-9-іл|-1- фенілпропіл)уциклобутанкарбоксамід 4 й о-ї Гій
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 69 (200мг, 0,5їммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до хлорангідриду циклобутанкарбонової кислота (57мкл, 0.6б1ммоль), М-дізопропілетиламіну (13З3мкл, 0.76бммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїмід гідрохлориду (99мг, 0.5їммоль) та 1- гідроксибензотриазолгідрату (79мг, 0.51ммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім робили основною за допомогою 1095 водного розчину карбонату натрію і фази розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98:22 до 96:14) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 133мг.
Одержано: С, 71.67; Н, 7.79; М,11.4690
Розраховано для СгоНзеМаО2" 0.7НгО: С, 71.78; Н, 7.77; М 11.5590
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.1 1.85 (1Н, м); 1.95 (ЗН, м); 2.10 (2Н, м); 2.28 (АН, м); 2.58 (2Н, т); 2.64 (ЗН, с); 2.75 (2Н, м); 3.00 (ЗН, м); 3.45 (2Н, д); 3.90 (2Н, т); 4.85 (1Н, м); 5.20 (1Н, д); 5.82 (1Н, д); 7.20 (2Н, м); 7.30 (ЗН, м); 7.38 (2Н, м); 7.70 (1Н, м); 7.79 (1Н, м)
НРМС: т/г 473.7 (МНУ)
ІЧо-44(с-2, МеОН)
ПРИКЛАД 25 2-циклопропіл-Ім-(1 5)-3-(7-ендо-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-окса-9-азабіцикло|3.3.1|нон-9-іл|-1-
Фенілпропіл)ацетамід "М о іх
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 69 (200мг, 0.51ммоль) в дихлорметані (2.5мл) додавали до циклопропаноцтової кислоти (58мкл, 0.61ммоль), М-діїзопропілетиламіну (13Змкл, 0.7бммоль), 1- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлориду (99мг, 0.51ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (79мг, 0.51ммоль) в дихлорметані (2.5мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім робили основною за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Фази відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували (Мд5О»4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98.2 до 96:4), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 209мг.
Одержано: С: 71.67; Н, 7.79; М, 11.46 95
Розраховано для СгоНзеМаО2"1Н2гО: С, 70.99; Н, 7.81; М 11.4295
ІН ЯМР (400МГЦ, СОС»): б (м.ч.1 0.2 (2Н, м); 0.6 (2Н, м); 0.95 (1Н, м); 2.02 (2Н, м); 2.19 (2Н, м); 2.32 (2Н, м); 2.58 (2Н, м); 2.65 (ЗН, с); 2.78 (2Н, м); 2.95 (1Н, д); 3.05 (1Н, д); 3.42 (2Н, д); 3.90 (2Н, т); 4.90 (1Н, м); 5.27 (1Н, м); 6.22 (1Н, д); 7.20 (2Н, м); 7.30 (ЗН, м); 7.38 (2Н, м); 7.68 (1Н, м); 7.78 (1Н, м).
НРМС: т/г 474.4 (МНУ).
Ісдо-40 (с-2, МеОН)
ПРИКЛАД 26
М-4(15)-3-(7-екзо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-3-тіа-9-азабіциклої3.3.1|нон-9-іл|-1- фенілпропіл)уциклобутанкарбоксамід
У, 5 но дер
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 66 (0.936г, 1.85ммоль) та 4М хлороводневу кислоту в діоксані (ІОмл) перемішували протягом 1 годин. Надлишок розчинника випарювали при зниженому тиску з одержанням твердої речовини кремового кольору, яку додавали до циклобутанкарбонової кислоти (0.2мл, 2.03ммоль), М-діїззопропілетиламіну (1.бмл, 9.2ммоль), 1-"З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлориду (390мг, 2.03ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (275мг, 2.03ммоль) в дихлорметані (5мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували при зниженому тиску і розчиняли в етилацетаті, потім промивали 1095 водним розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол (99:11) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 656мг.
Одержано: С, 69.84; Н, 7.45; М, 11.1790
Розраховано для СгоНзвіМм«О570.6НгО: С, 69.77; Н, 7.51; М 11.2295.
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.80-2.50 (12Н, м); 2.63 (ЗН, с); 2.70-2.95 (АН, м); 3.05 (1Н, м); 3.20-3.50 (4Н, м); 5.25 (1Н, д); 6.35 (1Н, д), 6.70 (1Н, м); 7.0-7.4 (7Н, м); 7.45 (1Н, м); 7,70(1 Н, м).
НРМС: т/ 489.2 (МНУ).
ІЧо-31.5 (с--1, МеОН)
ПРИКЛАД 27
2-циклопропіл-м-К(1 5)-3-(3-ендо-Ц2-(4-Фторфеніл)ацетил|аміно)-8-азабіцикло!ї3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіліацетамід о» й
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 81 (0.2г, 0.42ммоль) додавали до циклопропаноцтової кислоти (51мг, 0.52ммоль), М-діїзопропілетиламіну (0.2бмл, 1.47ммоль), 1-(3- диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід гідрохлориду (82мг, 0.42ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (ббмг, 0.42ммоль) в дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім промивали в насиченому водному розчині карбонату натрію. Органічний шар висушували (Ма505), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол (98:22 до 97:3) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 40мг.
Одержано: С, 70.73; Н, 7.54; М, 8.479050
Розраховано для СгоНзвЕМзО»2" 0.8НгО: С, 70.79; Н, 7.54; М, 8.5495.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз): 6 (м.ч.1 0.18 (2Н, м); 0.55 (2Н, м); 1.0 (1Н, м); 1.20 (2Н, м); 1.5 (2Н, м); 1.6-2.0 (4Н, м); 2.0-2.2 (АН, м); 2.2-2.4 (2Н, м); 3.1 (1Н, с); 3.25 (1Н, с); 3.55 (2Н, с); 4.1 (1 М, м); 5.1 (1 М, м); 5.7 (1 М, д); 7.0- 7.1 (2Н м); 7.2-7.4 (7Н, м); 7.8 (1Н, д).
НРМС: т/г 478.4 (МН)
ІсЧо-36.0(с-1.0, МеОнН)
ПРИКЛАД 28
М-(И 5)-3-(3-(3-ендо-(4-Фторфеніл)пропаноїл|аміно)-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-1- фенілпропіл|цикпобутанкарбоксамід
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 81 (0.3г, 0.640ммоль) додавали до хлорангідриду циклобутанкарбонової кислоти (0.084мл, 0.735ммоль) та М-дізопропілетиламіну (0.3д8мл, 2.18ммоль) в дихлорметані (1О0мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і робили основною за допомогою насиченого водного розчину карбонату натрію. Фази відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном (2х). Об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином солі, висушували (М9504), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0 до 95.5:4:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 8Омг.
Одержано: С, 70.40; Н, 7.61; М, 8.12 965
Розраховано для: СгоНзвЕМазО2"1НгО С, 70.28; Н, 7.73; М, 8.4895
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): б (м.ч.| 1.20 (2Н, м); 1.55 (2Н, м); 1.75-2.40 (14Н, м); 3.0 (1Н, к); 3.15 (1Н, с); 3.25 (ІН, с); 3.65 (2Н, с); 4.10 (1Н, м); 5.10 (1Н, м); 5.7 (1 Нм); 7.10 (2Н, м); 7.15-7.3 (7Н, м); 8.9(1Н, с).
НРМС: т/г 478.0 (МНУ)
ІсЧо-46.4(с-1.0, Меон)
ПРИКЛАД 29
М-( 5)-3-(3-(3-екзо-(4-Фторфеніл)пропаноїл|аміно)-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил)-1- фенілпропіл)циклобутанкарбоксамід (в) тн
М.
Га
Г-4
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді порошку білого кольору (3095) із сполуки препаративного прикладу 80 (0.2г, 0.42ммоль) та циклобутанкарбонової кислоти, згідно з методикою, описаною в прикладі 28.
Одержано: С, 71.36; М, 7.64: М, 8.549060
Розраховано для СгоНзеМзО2"0.6НгоО: С, 71.31; Н, 7.68; М, 8.6095
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з): б (м.ч.1 1.22-1.40 (2Н, м); 1.65 (2Н, м); 1.75-2.35 (14Н, м); 2.90 (1Н, м); 3.20 (1Н, с); 3.25 (1Н, с); 3.50 (2Н, с); 4.10 (1Н, м); 5.10 (2Н, м); 7.05 (2Н, м); 7,18-7.30 (7Н, м); 7.50 (1Н, д).
НРМС: т/г 478.5 (МНУ)
ІсЧо-20(с-0.4, МеОН)
ПРИКЛАД 30 2-циклопропіл-м-(1 5)-3-(3-екзо-Ц2-(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил)-1-
Фенілпропіл|іацетамід о фр го в
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді порошку білого кольору (2095) із сполуки препаративного прикладу 80 (0.2г, 0.42ммоль) та циклопропаноцтової кислоти (51мг, 0.52ммоль згідно з методикою прикладу 27.
Одержано: С, 71.06; Н, 7.67; М, 8.4895
Розраховано для СгоНзвЕМа3О2"70.7НгО: С, 71.05; М, 7.69; М 8.5790
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 6 (м.ч.1 0.15 (2Н, м); 0.58 (2Н, м); 0.95 (1Н, м); 1.25-1.40 (2Н, м); 1.70 (2Н, м); 1.75- 1.98 (7Н, м); 2.10 (2Н, м); 2.30 (2Н, м); 3.20 (2Н, д); 3.45 (2Н, с); 4.10 (1Н, м); 5.10 (2Н, м); 7.00 (2Н, м); 7.15-7.35 (7Н, м).
НРМС: т/г 477.9 (МНУ)
Іо -30 (с-0.4, МеОН)
ПРИКЛАД 31
М-Ц15)-3-ІЗ-екзо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл|-3- азетидинкарбоксамід ще (9)
Вказану в заголовку сполуку одержували з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 71 у вигляді прозорого скла з 6495 виходом, використовуючи методику, подібну до тієї яка описана в препаративному прикладі 52 (альтернативний метод).
Одержано: С, 68.29; Н, 7.64; М, 14.0190
Розраховано для Сг8вНз5М5О2Него: С, 68.13; Н, 7.96; М, 14.19965
ІН ЯМР (400МГц. СОСІз): 6 (м.ч.| 1.56-1.91 (5Н, м), 1.97-2.20 (4Н, м), 2.44-2.71 (7Н, м), 3.31-3.54 (ЗН, м), 3.68-3.80 (2Н, м), 3.84-3.96 (2Н, м), 4.44-4.61 (1Н, м), 5.15-5.28 (1Н, м), 7.12-7.А41 (7Н, м), 7.44-7.57 (1Н, м), 7.61 -7.14 (1Н, м).
НРМС: т/г 458.7 (МН)
ПРИКЛАД 32
М-(15)-3-ІЗ-екзо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід «Ж о
Су що 2
Пропіонілхлорид (14мкл, 0.1бммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки прикладу 31 (70мг, 0.15ммоль) та триетиламіну (24мкл, 0.17ммоль) в дихлорметані (бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат, промивали насиченим розчином солі, висушували (М95054), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25 до 90:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 29мг.
Одержано: С, 67.72; Н, 7.85: М, 12.4890
Розраховано для СзіНзоМ5О02"2НгО: С, 67.73: Н, 7.88; М, 17.7490
ІН ЯМР (400МГу, СОСІз): 5 (м.ч.) 1.08 (ЗН, т), 1.76 (2Н, д), 1.94-2.18 (7Н, шм), 2.44-2.67 (8Н, шм), 3.26 (1Н,
М), 3.44 (2Н, ше), 4.05-4.24 (ЗН, м), 4.А1 (1Н, м), 4.56 (1Н, м), 5.24 (1Н, м), 7.15-7.23 (2Н, м), 7.28-7.43 (6Н, м), 7.48 (1Н, м), 7.63-7.71 (1Н, д).
НРМС:т/я 514.6 (МНУ).
ПРИКЛАД 33
М-(15)-3-ІЗ-енд / -(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропілітетрагідро-3- фуранкарбоксамід де мара
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 68 (110мг, 0.29ммоль), тетрагідро-3-фуранову кислоту (Збмг, 0.3'ммоль) та 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (62мг, 0.32ммоль) перемішували разом протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в 5мл дихлорметану. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали насиченим водним розчином карбонату натрію, а потім водою. Органічну фазу висушували (Мд5О5»), фільтрували і випарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали, використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни, бомг.
Одержано: С, 71.40; Н, 7.82; М, 11.6290
Розраховано для СгоНзєМаО2"0.9 НгО: С, 71.25; Н, 7.79; М, 11.46905
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 (м.ч.1| 1.68-1.81 (2Н, м), 1.92-2.06 (АН, м), 2.06-2.32 (7Н, м), 2.39-2.53 (2Н, м), 2.58-2.65 (ЗН, м), 2.85-2.97 (1Н, м), 3.35-3.45 (2Н, м), 3.77-3.85 (1Н, м), 3.85-3.98 (ЗН, м), 4.69-4.80 (1Н, м), 5.13- 5.23 (1Н, м), 6.29-6.40 (1Н, м), 7.15-7.23 (2Н, м), 7.23-7.42 (5Н, м), 7.65-7.73 (1Н, м)
НРМС: т/г 473.0 (МНУ)
ПРИКЛАД 34
М-Ц15)-3-ІЗ-ендо-(2-Метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропілутетрагідро-2Н- піран-4-карбоксамід до нара
Вказану в заголовку сполуку одержували з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 68 та тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти з 4195 виходом, використовуючи методику, подібну до тієї, яка описана в прикладі 33.
Одержано: С, 71.93; Н, 7.96; М, 11.2990
Розраховано для СзоНзвіМаО2"0.8НгО: С, 71.91; Н, 7.97; М, 11.1895
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.68-1.90 (6Н, м), 1.94-2.03 (АН, м), 2.06-2.19 (2Н, м), 2.19-2.52 (5Н, м), 2.63 (ЗН, с), 3.32-3.45 (АН, м), 3.98-4.05 (2Н, м), 4.68-4.81 (1Н, м), 5.13-5.23 (1Н, м), 5.92-5-97 (1Н, д), 7.13-7.23 (2Н, м), 7.26-7.40 (ВН, м), 7.65-7.68 (1Н, м).
НРМС: т/г 487.0 (МНУ)
ПРИКЛАД 35
М-(15)-3-ІЗ-ендо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропілугетрагідро-2- фуранкарбоксамід
М по,
М сл щої із)
Вказану в заголовку сполуку одержували з 6795 виходом з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 68 та тетрагідро-2-фуранової кислоти, використовуючи методику, подібну до тієї, яка описана в прикладі 33.
Одержано: С, 71.78; Н, 7.73; М, 11.6390
Розраховано для СгоНзеМаО2"0.7НгО: С, 71.78; Н, 7.77; М, 11.5590
ІН ЯМР (400МГЦц. СОСІз): 6 (м.ч.| 1.68-2.35 (12Н, м), 2.39-2.55 (2Н, м), 2.58-2.65 (ЗН, м), 3.32-3.45 (2Н, м), 3.84-4.00 (4Н, м), 4.32-4.39 та 4.39-4.А45 (1Н, м), 4.74-4.87 (1Н, м), 5.13-5.23 (1Н, м), 7.13-7.23 (2Н, м), 7.23-7.32 (2Н, м), 7.32-7.39 (5Н, м), 7.65-7.71 (1Н, м)
НРМС: т/ 473.0 (МНУ)
ПРИКЛАД 36 1-Ацетил-М-(1 5)-3-ІЗ-ендо-(1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід пу з)
Хор щ о
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 73 (7ЗОмг, 1.34ммоль) перемішували протягом 8 годин при кімнатній температурі в 1їОмл суміші дихлорметан:трифтороцтова кислота (4:11). Розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок робили основним за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (х4). Об'єднані органічні шари висушували (МдзОа), фільтрували і випарювали при зниженому тиску з одержанням піни, 500мг.
Цей проміжний азетидин (10Омг, 0.23ммоль) та триетиламін (З4мкл, 0.25ммоль) розчиняли в дихлорметані (бмл) при 0"С та додавали ацетилхлорид (17мкл, 0.24ммоль). Розчинник видаляли при зниженому тиску.
Залишок робили основним за допомогою насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували (Мд5О»х), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол:0.88 аміак (95:5:0.5), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни, б2мг.
Одержано: С, 68.31; Н, 7.46; М, 13.7590
Розраховано для СгоНз5М5О»" 1Н2070.1 СНоСіг: С 68.25; М, 7.32; М, 13.6795
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6 (м.ч.| 1.60-1.68 (2М, м), 1 84 (ЗН, с), 1.94-2.10 (6Н, м), 2.27-2.39 (2Н, м), 2.55- 2.14 (2Н, м). 3.16-3.29 (1Н, м), 3.32-3.42 (2Н, м), 4.03-4.24 (ЗН, м), 4.35-4.45 (1Н, м), 4.65-4.76 (1Н, м), 5.16-5.27 (ІН, м), 6.87-6.94 та 7.00-7.13 (1Н, м), 7.23-7.32 (5Н, м), 7.32-7.44 (ЗН, м), 7.76-7.82 (1Н, м), 8.03-8.06 (1Н, м)
НРМС: т/ 486.0 (МНУ)
ПРИКЛАД 37
М-Ц15)-3-ІЗ-ендо-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід во,
ДИ оду щ о
Вказану в заголовку сполуку одержували з вказаної в заголовку сполуки препаративного прикладу 73 та пропіонілхлориду, використовуючи методику, подібну до тієї, яка описана в прикладі 36, з 5595 виходом.
Одержано: С, 70.19; Н, 7.62; М, 13.6090
Розраховано для СзоНз7М5О2" 0.8НгО: С, 70.09; Н, 7.57; М, 13.62
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІ»з): 6 (м.ч.1| 1.06-1.13 (ЗН, т), 1.60-1.68 (2Н, м), 1.92-2.13 (8Н, м), 2.29-2.39 (2Н, м), 2.53-2.14 (2Н, м), 3.18-3.32 (1Н, м), 3.32-3.42 (2Н, м), 4.05-4.23 (ЗН, м), 4.35-4.45 (1Н, м), 4.66-4.76 (1Н, м), 5.16- 5.27 (1Н, м), 6.84-6.94 та 7.06-7.13 (1Н, м), 7.23-7.32 (5Н, М), 7.32-7.44 (ЗН, м), 7.76-7.82 (1Н, м), 8.03-8.06 (1Н, мМ)
НРМС: т/г 500.0 (МНУ)
ПРИКЛАД 38
Метил 3-01 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло(3.2.1|окт-8-ил/|-1-
Фенілпропіл)іаміно)карбоніл|-1-азетидинкарбоксилат о в (в) рящ Я
Метилхлорформіат (11мкл, 0.14ммоль) додавали до розчину вказаної в заголовку сполуки прикладу 31 (б4мг, 0.14ммоль) та триетиламіну (21мкл, 0.15ммоль) в дихлорметані (мл) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску і залишок переносили в етилацетат, промивали насиченим розчином солі, висушували (М950О54), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, з використанням градієнтного елюювання сумішшю дихлорметан:метанол:0.88 аміак (98:2:0.25 до 90:5:0.5) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, 20мг.
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): б (м.ч.1| 1.69 (2Н, шм), 1.78 (2Н, шд), 1.95-2.18 (4Н, м), 2.46-2.70 (8Н, м), 3.16 (1Н, м), 3.44 (2Н, шоб), 3.64 (ЗН, с), 4.06-4.14 (2Н, м), 4.14-4.24 (2Н, м), 4.57 (1Н, м), 5.13 (1Н, м), 7.12-7.23 (ЗН, м), 7.28-7.32 (ЗН, м), 7.33-7.42 (1Н, м), 7.53 (1Н, м),7.68 (1Н, м)
НРМС:т/ 516.3 (МН)
ПРИКЛАД 39
1-Ацетил-М-4(1 5)-3-(З-екзо-(4-фФтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід
ІЙ
С ні Ар що І
Вказану в заголовку сполуку препаративного прикладу 89 (0.591г, 1.052.ммоль) та 4М хлороводневу кислоту в діоксані (1ІОмл) перемішували протягом 1 години. Надлишок розчинника випарювали при зниженому тиску з одержанням твердої речовини кремового кольору, яку додавали до льодяної оцтової кислоти (0.072мл, 1.263ммоль), діїзопропілетиламіну (0.75мл, 4.21ммоль), гідрохлориду 1-(З-диметилатіпопропіл)-3- етилкарбодіїміду (0.242г, 1.263ммоль) та 1-гідроксибензотриазолгідрату (0.171г, 1.263ммоль) в дихлорметані (вВмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, концентрували і розчиняли в етилацетаті, після чого промивали 1095 розчином карбонату натрію. Органічний шар висушували (Мд5Оз4), фільтрували і випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент суміш дихлорметан:метанол (99:4) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді порошку білого кольору, 0.160г.
Одержано: С, 65.28; Н, 6.87: М, 13.41095
Розраховано для СгоНзаЕМ50271.7НгО: С, 65.20; Н, 7.06; М,13.11
ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІз): 5 (м.ч.| 1.75-2.70 (16Н, м), 3.24 (1Н, м), 3.56 (2Н, м), 4.02-4.22 (ЗН, м), 4.40 (1Н,
М), 4.58 (1Н, м), 5.12 (1Н, кю), 7.02 (1Н, м), 7.10-7.42 (7Н, м), 8.0(1Н, с)
НРМС: т/2 505 (МН)
ІЧо-59.07(с-1.0, меон)
Наступні сполуки були одержані, використовуючи методи, подібні до тих, які описані вище:
М-Ц15)-3-ІЗ-ендо-(2-Метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід «Ж 7 шо -703 ще - 1-Ацетил-М-(15)-3-І(З-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-2- азетидинкарбоксамід й пи Ку - нм. М о й
Х
2-(Ацетил(метил)аміно|-М-((15)-3-ІЗ-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)ацетамід о М. почни ще Д с і ;М
З-(Ацетил(метил)аміно|-М-((15)-3-ІЗ-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло(|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)іпропан амід / й 5 у-н-е о е ; АК 2-Метокси-М-(1 5)-3-І(З-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіліацетамід -- і: х
З-Метокси-М-(1 5)-3-І(З-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-илі-1-
Фенілпропіл)іпропан амід й - -2О ет М 1-Ацетил-М-(1 5)-3-ІЗ-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- піролідинкарбоксамід
Її
Ко СО о І
НА. М
Ф с. 1-Метил-(15)-3-ІЗ-ендо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-2-оксо- 4-піролідинкарбоксамід о,
М
-по
Бо М м м -Оо с і 1-Ацетил-М-(1 5)-3-ІЗ-екзо-(2-етил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід
Ж шо й
М-4(15)-3-(З-екзо-(2-Етил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.Цокт-8-ил|-1--Фенілпропіл)-1--пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід що Д
Со йо;
З 95 ку 1-Ацетил-М-4(15)-1-феніл-3-(3-екзо-(2-«трифторметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8- ил|пропіл)-3-азетидинкарбоксамід та, ко о т нм. р и до щ
М-(15)-1-Феніл-3-(3-екзо-(2-«трифторметил)-1Н-бензімідазол-1-іл|-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-иліпропіл)-3- азетидинкарбоксамід ше ви ни. ре до щу
М-((15)-1-феніл-3-(3-єкзо-(2-«(трифтормеєтил)-1Н-бензімідазол-1-іл|-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8- ил)пропіл)ацетамід
Е Е ва де е і о 4 2--Ацетил(метил)аміно|-М-((15)-1-Феніл-3-(3-екзо-(2-(трифторметил)-1 Н-бензімідазол-1-іл|-8- азабіцикло|3.2.1|окт-8-иліпропіл)ацетамід чав що м бек «чу 1-Ацетил-М-((15)-3-(3-екзо-(1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід о в і Ас
М-(15)-3-(З-екзо-(1Н-Бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід о о в ; М ук 1-Ацетил-М-4(1 5)-3-І(З-екзо-(5-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід о о нм чи ше
А
М-4(15)-3-(З-екзо-(5-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло(3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід о «Ж, ях
СА м ) 1-Аиетил-М-((1 5)-3-ІЗ-екзо-(5-Фтор-2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)-З-азетидинкарбоксамід
АХ о би АКА
Й і
М-4(15)-3-(З-екзо-(5-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1- пропіоніл-3-азетидинкарбоксамід (9; а, (о) нм ра А,
У , 1-Метил-(15)-3-|З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл|-3- азетидинкарбоксамід - (о, о уч у е у КМ (25)-1-Ацетил-М-(1 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)- 2-азетидинкарбоксамід - йо А А, м (28)-1-Ацетил-М-(1 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)- 2-азетидинкарбоксамід о
Ша: ча АХ
НМ. М о А -
ІАцетил(метил)аміно 1-М-(1 5)-3-|ІЗ-екзо-(2-метил-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.Покт-8-ил/|-1-
Фенілпропіліацетамід
Ш-е о ох го
ІАцетил(метил)аміно|-ІМ-4(1 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіліпропан амід (в)
ЦК А А
1-Ацетил-М-(1 5)-3-ІЗ-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- піролідинкарбоксамід ідо
М о щ (З, ж ((15)-3-ІЗ-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2. Цокт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1- (трифторметил)йиклопропанкарбоксамід
А
(в) і го 2-Метокси-М-((1 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіліацетамід - (в) в) що ра Х до щу
З-Метокси-М-(1 5)-3-(З-екзо-(2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)іпропан амід ра о 1-Ацетил-М-(1 5)-3-|ІЗ-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)-3-азетидинкарбоксамід о оо о
А. . ( у.
М-Ц15)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід не п (в, не мч А, до о- и 1-Метил-Мм-(15)-3-(3-екзо-(4-фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил/|-1-
Фенілпропіл)-З-азетидинкарбоксамід до (о)
НМ ра А, до сі
М-(15)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1- пропіоніл-3-азетидинкарбоксамід «Ж о нм вве 7 ТЕ 2-Метокси-М-((1 5)-3-(З-екзо-(4-фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил/|-1-
Фенілпропіл)іацетамід - о гг) ще | Ар
Е
М-4(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропіліацетамід о йо ААА
З і у.
З-Метокси-М-(1 5)-3-(З-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил/|-1-
Фенілпропіл)пропан амід йо (в) ни Агов о Е 2--Ацетил(метил)аміно|-М-((15)-3-(3-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8- ил|-1-Фенілпропіл)ацетамід
Хо (о)
КАХ, ни. М ) Е
З-(Ацетил(метил)аміно|-М-4(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8- иліІ-1-феніл)пропіліпропанамід ва це (о) нм А 7 Е
М-(15)-3-І(З-екзо-(4-Фтор-2-метмл-1 Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- метил-3З-оксетанкарбоксамід ки нм а А і
З-етил-М-((15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-
З-оксетанкарбоксамід (в) нм ох . Е
М-(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-2-метил-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- оксетанкарбоксамід шо нм Аг в
Е
З-Етил-М-(1.5)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.ПДокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- оксетанкарбоксамід
Ск нм М и і ( д-Е
М-4(15)-3-(З-екзо-(4-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-3-метил-3- оксетанкарбоксамід (в) ще
НМ. М що ! | я
М-(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.ПЦокт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-3- оксетанкарбоксамід ї-- нм. М ще і у
М-Ц1 5)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-3- азетидинкарбоксамід ше (е, нм А 7» -
М-(15)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-Фенілпропіл)-1-метил-3- азетидинкарбоксамід
ТК
Ще.
НМ М ще ! і у
М-Ц15)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|-1-фенілпропіл|-1-пропіоніл-3- азетидинкарбоксамід «Ж що ни. ра З Ї
Х .
М-(15)-3-ІЗ-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-8-ил)-1-фенілпропіл)-2- мєтоксиацєтамід - о а ча ра
НМ М м
А
М-(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіліацетамід ва нм М ще ї ї у
М-(15)-3-(З-екзо-(4-Фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло|3.2. Цокт-8-ил|-1-фенілпропіл)-3- метоксипропанамід ййт-то о) те ча ре ни. М 2--Ацетил(метил)аміно|-М-((15)-3-ІЗ-екзо-(4-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-8-ил|-1-
Фенілпропіл)іайетамід
АХ
(о;
М щ ,
З3-(Ацетил(метил)аміно|-М-4(15)-3-|ІЗ-екзо-(4-фтор-1Н-бензімідазол-1-іл)-8-азабіцикло/3.2.1|окт-8-ил|-1- фенілпропілІіпропан амід те о не ер
UA2001064397A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition UA72750C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72750C2 true UA72750C2 (en) 2005-04-15

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001064397A UA72750C2 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (uk)
EP (1) EP1140085B1 (uk)
JP (1) JP3602795B2 (uk)
KR (1) KR100425612B1 (uk)
CN (1) CN1331591A (uk)
AP (1) AP1697A (uk)
AR (1) AR024233A1 (uk)
AT (1) ATE505190T1 (uk)
AU (1) AU763644B2 (uk)
BG (1) BG65448B1 (uk)
BR (1) BRPI9917007B8 (uk)
CA (1) CA2350073C (uk)
CO (1) CO5300387A1 (uk)
CR (2) CR6392A (uk)
CU (1) CU23344A3 (uk)
CY (1) CY1111504T1 (uk)
CZ (1) CZ300926B6 (uk)
DE (1) DE69943352D1 (uk)
DK (1) DK1140085T3 (uk)
DZ (2) DZ2979A1 (uk)
EA (1) EA004988B1 (uk)
EE (1) EE05170B1 (uk)
EG (1) EG24400A (uk)
GC (1) GC0000117A (uk)
GE (1) GEP20033131B (uk)
HK (1) HK1039902A1 (uk)
HR (2) HRP20010468B1 (uk)
HU (1) HU228754B1 (uk)
ID (1) ID28965A (uk)
IL (2) IL143512A0 (uk)
IS (1) IS5944A (uk)
MA (1) MA26714A1 (uk)
ME (1) ME00513B (uk)
NO (1) NO330677B1 (uk)
NZ (1) NZ511794A (uk)
OA (1) OA11735A (uk)
PA (1) PA8487201A1 (uk)
PE (1) PE20001420A1 (uk)
PL (1) PL201875B1 (uk)
PT (1) PT1140085E (uk)
RS (1) RS51701B (uk)
SI (1) SI1140085T1 (uk)
SK (1) SK287020B6 (uk)
TN (1) TNSN99252A1 (uk)
TR (1) TR200101793T2 (uk)
TW (1) TW577888B (uk)
UA (1) UA72750C2 (uk)
WO (1) WO2000038680A1 (uk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ES2215129T3 (es) * 2000-05-26 2004-10-01 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como modulares de ccr5.
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1354587A1 (en) * 2000-12-22 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR041786A1 (es) * 2002-03-15 2005-06-01 Novartis Ag Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
ATE328882T1 (de) * 2002-04-08 2006-06-15 Pfizer Tropanderivative als ccr5-modulatoren
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
CA2509711A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
ATE384724T1 (de) 2002-12-13 2008-02-15 Smithkline Beecham Corp Cyclopropylverbindungen als ccr5 antagonisten
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
ATE380813T1 (de) * 2003-10-03 2007-12-15 Pfizer Imidazopyridinsubstituierte tropanderivate mit ccr5-rezeptorantagonistischer wirkung zur behandlung von hiv und entzündungen
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
CA2562846A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1761542B1 (en) 2004-06-09 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives an their use as antiviral agents
PE20060598A1 (es) 2004-09-13 2006-08-21 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclo conteniendo nitrogeno como antagonista de quimiocina ccr5
AU2006233884A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S (+) - and (-) -8-alkyl-3-(trifluoralkylsulfonyloxy)-8-azabicycl (3.2.1.)oct-2-ene
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
TWI448289B (zh) 2007-08-31 2014-08-11 Purdue Pharma Lp 經取代之喹啉型哌啶化合物及其用途
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
JP5730871B2 (ja) * 2009-07-24 2015-06-10 グラクソスミスクライン エルエルシー 治療化合物
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CA2873743C (en) * 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU763644B2 (en) 2003-07-31
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
CR9879A (es) 2008-06-20
US6586430B1 (en) 2003-07-01
TW577888B (en) 2004-03-01
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
CR6392A (es) 2006-08-09
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
IL143512A0 (en) 2002-04-21
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
RS51701B (sr) 2011-10-31
ME00513B (me) 2011-10-10
GC0000117A (en) 2005-06-29
CU23344A3 (es) 2009-02-20
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
HU228754B1 (en) 2013-05-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06
ID28965A (id) 2001-07-19
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
IL143512A (en) 2013-06-27
PL349495A1 (en) 2002-07-29
CN1331591A (zh) 2002-01-16
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
NO20013183L (no) 2001-08-08
EE200100345A (et) 2002-12-16
GEP20033131B (en) 2003-12-25
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
YU38801A (sh) 2005-06-10
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
SK8752001A3 (en) 2003-02-04
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
BG105721A (en) 2002-02-28
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
IS5944A (is) 2001-05-15
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
CA2350073C (en) 2007-04-17
PT1140085E (pt) 2011-06-16
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
EE05170B1 (et) 2009-06-15
BR9917007A (pt) 2001-10-30
NZ511794A (en) 2003-10-31
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
AP1697A (en) 2006-12-22
OA11735A (en) 2005-05-12
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
HRP20010468B1 (en) 2012-06-30
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72750C2 (en) Azabicycloalcanes as ccr5 modulators and pharmaceutical composition
TWI736566B (zh) Ｔｌｒ７/８拮抗劑及其用途
RU2758686C2 (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
TWI746178B (zh) 製備作為jak激酶抑制劑之萘啶化合物之方法
JP7098716B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物
JP6881879B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのピリミジン化合物
CA3039912A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
TWI300066B (en) Pharmaceutically active compounds
UA123010C2 (uk) Модулятори сот та способи їх застосування
AU1290400A (en) Piperidines as ccr5 modulators
UA71951C2 (en) Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound
EP1013276A1 (en) Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
WO2008134035A1 (en) Alpha-unsubstituted arylmethyl piperazine pyrazolo[1,5-a] pyrimidine amide derivatives
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
TW201932473A (zh) 巨環吲哚衍生物
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途