JPH06211838A - ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用 - Google Patents

ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用

Info

Publication number
JPH06211838A
JPH06211838A JP5239571A JP23957193A JPH06211838A JP H06211838 A JPH06211838 A JP H06211838A JP 5239571 A JP5239571 A JP 5239571A JP 23957193 A JP23957193 A JP 23957193A JP H06211838 A JPH06211838 A JP H06211838A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
alkyl
substituted
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5239571A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
サミール・ジュガム
Itzchak Angel
イチャック・エンジェル
Thomas Purcell
トーマス・パーセル
Johannes Schoemaker
ヨハネス・シェーマーカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of JPH06211838A publication Critical patent/JPH06211838A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式(Ｉ)： [式中、Ｒは水素原子、または非分岐もしくは分岐の(Ｃ
1−Ｃ6)アルキル基、Ａrは、ハロゲン原子およびアミ
ノ、(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシおよび(Ｃ3−Ｃ6)シクロアル
キル(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基から選ばれる１またはそれ
以上の基によって置換されていることもあるフェニル
基、またはヘテロアリール基を表す；ただし、Ｒが水素
原子であり、かつＡrがフェニル基または４−クロロフ
ェニル基である化合物を除く]で示される化合物ならび
にその薬学的に許容しうる酸の付加塩、ならびにその製
造法および該化合物を含有する医薬組成物。 【効果】 上記化合物は、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4受
容体が関与している疾患の治療および予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピペリジン誘導体、そ
の製造法および治療への応用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】医薬分野では新規な薬
理作用を有する新規な化合物が常に求められ、探索が続
けられている。本発明はこのような新規な化合物を提供
するものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、以下
の式(Ｉ)で示される：
【化４】 [式中、Ｒは水素原子、または非分岐もしくは分岐の(Ｃ
1−Ｃ6)アルキル基のいずれかを表し、そしてＡrは、ハ
ロゲン原子およびアミノ、(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシおよび
(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基から
選ばれる１またはそれ以上の基によって置換されている
こともあるフェニル基、またはヘテロアリール基のいず
れかを表す；ただし、Ｒが水素原子であり、かつＡrが
フェニル基または４−クロロフェニル基である化合物を
除く]。
【０００４】本発明化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ
が水素原子、または非分岐もしくは分岐の(Ｃ1−Ｃ6)ア
ルキル基のいずれかを表し、そして、Ａrが塩素原子お
よびアミノ、メトキシおよびシクロプロピルメトキシ基
から選ばれる１またはそれ以上の基によって置換されて
いることもあるフェニル基、またはイミダゾ[１,２−
ａ]ピリジン−２−イル基、または３−インドリル基、
または３−インダゾリル基[１位が(Ｃ1−Ｃ2)アルキル
およびアリール(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ばれる基に
よって置換されていることがあり、また、５位が水素お
よびハロゲン原子および(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ば
れる基によって置換されていることがある]のいずれか
を表す式(Ｉ)で示される化合物である。
【０００５】これら化合物の中で特に挙げられるのは、
Ｒが水素原子、または非分岐もしくは分岐の(Ｃ1−Ｃ6)
アルキル基のいずれかを表し、そして、Ａrが３−イン
ダゾリル基[１位が(Ｃ1−Ｃ2)アルキルおよびアリール
(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ばれる基によって置換され
ていることがあり、また、５位が水素およびハロゲン原
子および(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ばれる基によって
置換されていることがある]を表す式(Ｉ)で示される化
合物である。
【０００６】本発明の化合物は、遊離塩基の状態であっ
てよいし、また、薬学的に許容しうる酸の付加塩の状態
であってもよい。式が式(Ｉ)の共鳴型で示される化合物
も本発明の一部を構成する。
【０００７】欧州特許出願 0,494,010に、Ｒが水素原子
であり、Ａrがパラ位が塩素原子で置換されていること
もあるフェニル基である式(Ｉ)の化合物が開示されてい
る。
【０００８】本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は以下の
反応式１に示す方法によって製造することができる。
【化５】
【０００９】式(II)[式中、Ａrは上記定義に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子(例えば、塩素原子)またはヒドロ
キシル基のいずれかを表す]で示される化合物を、式(II
I)[式中、Ｒは上記定義に同じである]で示されるピペリ
ジン誘導体と反応させる。
【００１０】出発化合物は市販品から入手可能である
か、文献に記載されているか、または文献に記載されて
いる方法もしくは当業者に既知の方法に従って製造する
ことができる。
【００１１】１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸は、
J.Amer.Chem.Soc., 1952, 2009に記載されている。４−
アミノ−５−クロロ−２−(シクロプロピルメトキシ)安
息香酸は、英国特許 GB 1,507,462、GB 1,088,581およ
びGB 101,978に記載されている。
【００１２】４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンは、Arch.Pharmaz., (Weinheim.Ger.) 1973, 306
(12), 934-42および欧州特許出願 0,197,840に記載され
ている。４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピリジンは、J.Med.Chem.,1986, 29, 2154-63に記
載されている。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明化合物の製造を
詳しく説明する。得られた化合物の構造は、微量分析な
らびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって確認する。
【００１４】実施例１ １−(３,５−ジクロロベンゾイ
ル)−４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン
・フマル酸塩 ４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン・一塩
酸塩(０.４６９g；２.５mモル)を０℃で１Ｎ水酸化ナト
リウム(５ml)に溶解し、次いで３,５−ジクロロベンゾ
イルクロリド(０.５２４g；２.５mモル)を加え、この混
合物を０℃で１５分間撹拌する。得られた沈澱を濾過
し、１Ｎ水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄し、乾燥す
る。残留物をエタノールで再結晶する。０.４gの生成物
が得られる。融点＝２４０〜２４２℃。フマル酸塩は、
塩基をエタノールに溶解し、次いで１当量のフマル酸を
加えることによって調製する。このフマル酸塩を、イソ
プロパノールとエタノールの混合液で再結晶する。融点
＝１７８〜１８３℃。
【００１５】実施例２ ４−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)−１−[(１Ｈ−インドール−３−イル)カルボニ
ル]ピペリジン・フマル酸塩 室温下およびアルゴン下のジクロロメタン(１０ml)中の
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(０.４８g；３mモ
ル)と４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン
(０.４５３g；３mモル)の懸濁液に、トリエチルアミン
(０.８１ml；５.８２mモル)を加える。アジ化ジフェニ
ルホスホリル(１.２９ml；６mモル)を加え、この混合物
を２０時間撹拌する。この反応液を、酸溶媒中の酢酸エ
チルで抽出する。水相を回収し、炭酸カリウム溶液でア
ルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を
回収し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。これを硫酸マグネシウムで乾燥する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付
し、ジクロロメタン／メタノール(９０：１０)混合液で
溶離して精製する。純粋な分画を蒸発させ、０.２７gの
生成物を集める。フマル酸塩を調製するために、塩基を
エタノール中に取り、１当量のフマル酸を加える。エタ
ノールとイソプロピルエーテルの混合液中で再結晶した
後、半フマル酸塩の形態で得られる生成物を濾過し、乾
燥する。０.３gの生成物が得られる。融点＝２５０℃
(分解)。収率＝２８％。
【００１６】実施例３ １−[(１Ｈ−インダゾール−３
−イル)カルボニル]−４−(５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル)ピペリジン・フマル酸塩 １００mlの丸底フラスコ中のジクロロメタン(１５ml)お
よびジメチルホルムアミド(４ml)に４−(５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジン(１.３５g；
８.１５mモル)を入れ、１Ｈ−インダゾール−３−カル
ボン酸(１.３２g；８.１５mモル)およびトリエチルアミ
ン(２.２ml)を加える。アジ化ジフェニルホスホリル
(３.５ml)を加え、この混合物の撹拌を７２時間続け
る。酢酸エチルを加え、混合物を２Ｎ塩酸で３回抽出す
る。水相を回収し、炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に
する。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、
乾燥し、蒸発乾固させる。この残留物をシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／メタ
ノール／アンモニア(９０：１０：１)の混合液で溶離し
て精製する。１gの生成物を純粋な塩基の形態で回収す
る。フマル酸塩を実施例１の記載のようにして調製す
る。融点＝２１３〜２１５℃。収率＝３２％。
【００１７】以下に挙げる表は、いくつかの本発明化合
物の化学構造および物理的性質を示すものである。表の
「Ｍ.ｐ.(℃)」の欄において、(dec)は分解を意味す
る。「塩」の欄において、(ｘ：ｙ)はｘモルの酸とｙモ
ルの塩基を意味し、無記入は化合物が塩基の状態にある
ことを意味する。
【００１８】
【化６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００１９】本発明の化合物につき薬理学試験を行なっ
た。この試験により、本発明化合物が治療学的活性物質
として有用であることが示された。即ち、Dumuisら[Mo
l.Pharmacol., 34, 880-887, 1988]が記載している方法
に従い、マウス胚丘ニューロンの１次培養調製物におけ
るcＡＭＰの蓄積に対する本化合物の作用について試験
した。この蓄積は、５−ＨＴ4型セロトニン作動性受容
体が明らかに結合するアデニルシクラーゼ活性を反映す
る。
【００２０】小丘を１４〜１５日齢のマウス胚から除去
する。ニューロンを機械的に分離し、１２ウエルのCost
arTM皿において１０6細胞／ウエルで、追加物質を含む
が血清を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２TM栄養培地において
培養する。この培養物を加湿大気(５％ＣＯ2／９５％空
気)中、３７℃で維持する。
【００２１】培養を開始して６日後に、この細胞を、ウ
エルあたり０.１nモルの三重水素化アデニン(比活性２
０Ｃi／mモル)の存在下に、上記培養培地において２時
間インキュベートする。この細胞を培養培地で洗浄し、
第２のインキュベートを、１ml／ウエルの最終容量でイ
ソブチルメチルキサンチン(０.７５mＭ)、ホルスコリン
(forskolin)(０.１μＭ)および試験生成物(異なる濃度)
の存在下に該培養培地において行なう。インキュベート
の１０分後に、培地を吸引し、５％トリクロロ酢酸(１m
l)を加えることによって反応を停止させる。ニューロン
を分離し、超音波を用いてホモジナイズし、８０００g
で２.５分間遠心する。上清を集め、cＡＭＰ(５mＭ)お
よびＡＴＰ(５mＭ)を含む溶液(１００μl)を加える。生
成した三重水素化ＡＴＰおよびcＡＭＰを、DOWEXTM AG5
0WX8樹脂、次いでアルミナを通過させることによって分
離する。結果は、％[3Ｈ]−cＡＭＰ／[3Ｈ]−ＡＴＰと
して表した。
【００２２】ＥＣ50およびＩＣ50値は、それぞれ最大刺
激および最大阻害の半分を与える濃度を示す。本試験で
最も活性な本発明化合物は、１〜１０μＭのＩＣ50値で
特徴付けられる。
【００２３】また、Warrickら[J.Pharm.Pharmacol., 3
3, 675-676, 1981]が記載している方法に従い、マウス
の５−ＨＴＰ誘導の下痢に対する本発明化合物の作用に
ついてインビボで試験した。体重２５〜３０gの１８時
間絶食させた雄性ＣＤ1マウスを用いる。化合物または
ビヒクルを、２５mg／kgの用量で５−ＨＴＰを腹腔内注
射する２０分前(腹腔内経路)または６０分前(経口経路)
に投与する。動物を個々のかごに入れ、３時間観察し、
５−ＨＴＰ投与の３０分、１時間、２時間および３時間
後に下痢を呈する動物の数を記録する。
【００２４】結果は、前処置としてビヒクルの投与を受
けた対照動物と比較したときの、前処置によって保護さ
れた動物の割合(％)で表す。本試験で最も活性な本発明
化合物は、０.００２mg／kg用量を腹腔内投与または０.
１mg／kg用量を経口投与した後に、５−ＨＴＰ誘導の下
痢を阻害する。
【００２５】さらに、MilburnおよびPeroutka[J.Neuroc
hem., 52, 1787-1792, 1989]が記載している方法の変法
に従い、ラット大脳皮質に存在する５−ＨＴ3型セロト
ニン作動性受容体への[3Ｈ]キパジン(quipazine)の結合
に対する本発明化合物の阻害作用を試験した。体重１５
０〜２００gの雄性Sprague-Dawleyラットをすべての試
験に用いる。この動物の大脳皮質を除去し、PolytronTM
ミルを用いて２０容量倍(重量／容量)の２５mＭ Ｈepes
緩衝液または塩化ナトリウム(１８０mＭ)、塩化カルシ
ウム(２.５mＭ)、塩化カリウム(５mＭ)および塩化マグ
ネシウム(１.２mＭ)を含む２５mＭ Ｈepes緩衝液(pＨ
７.４)中でホモジナイズする。この懸濁液を４５,００
０ｘｇで１０分間遠心した後、ペレットを最初の容量の
緩衝液(必要なら、０.０５％Triton X-100TMを含む)に
再懸濁し、最初のインキュベートを３７℃で３０分間行
なう。次いで、上記のようにしてさらに２回の遠心を行
ない、最終のペレットを１１.７容量倍の２５mＭ Ｈepe
s緩衝液(pＨ７.４)中に取る。
【００２６】[3Ｈ]キパジン(５１.６〜６９.８Ｃi／mモ
ル；New England Nuclear, Boston,Ma, USA)の結合を、
被験化合物の存在下または非存在下、２５℃で３０分
間、最終容量１ml中で膜懸濁液(１５０μl)を放射リガ
ンド(０.８nＭ)とインキュベートすることによって測定
する。インキュベートは、０.１μＭパロキセチン(paro
xetin)および１μＭケタンセリン(ketanserin)の存在下
で行なう。非特異的な結合は１μＭオンダンセトロン(o
ndansetron)の存在下で測定する。インキュベートした
後、試験混合物を氷冷の５０mＭトリス-ＨＣl緩衝液(p
Ｈ７.４；０℃；５ml)で希釈する。０.０５％ポリエチ
レンイミンで前処理したWhatman GF/BTMフィルターで濾
過することにより膜を集め、３容量倍の氷冷５０mＭト
リス-ＨＣl緩衝液(５ml)で洗浄する。フィルターに保持
された放射活性を、５０〜６０％効率の液体シンチレー
ション分光法によって測定する。
【００２７】結果は、グラフ法または数学法で測定した
ときに[3Ｈ]キパジンの結合を５０％阻害する被験化合
物の濃度(ＩＣ50)で表す。本試験で最も活性な本発明化
合物は、１nＭ(１０-9Ｍ)以下のＩＣ50値で特徴付けら
れる。
【００２８】生物学試験の結果は、本発明の化合物が５
−ＨＴ3および５−ＨＴ4型セロトニン作動性受容体のリ
ガンドであることを示す。従って、これら化合物を５−
ＨＴ3および５−ＨＴ4受容体が関与している疾患の治療
および予防に用いることができる。これら疾患には、例
えば、悪心および嘔吐(抗腫瘍治療または麻酔薬投与の
後など)；中枢神経系の疾患(精神分裂病、躁病、不安お
よび鬱病など)；認識の障害(老年痴呆またはアルツハイ
マー初老期痴呆など)；ジスキネジー、痛み、片頭痛お
よび頭痛；アルコールもしくは薬物依存または禁断症状
に関連した障害；胃腸機能の障害(消化不良、消化性潰
瘍、胸やけ、膨満など)；心臓血管系の障害および呼吸
障害が含まれる。
【００２９】また、これら化合物を下痢、過敏結腸、食
道逆流、腸運動障害、腸分泌障害、膵嚢胞性線維症、カ
ルチノイド症候群または失禁などの疾患の治療および予
防に用いることができる。
【００３０】この目的のために、本化合物を、１日１〜
４回で０.００５〜１０mgが投与される量で、および適
当な賦形剤と組合せて、経口または非経口投与用に適し
たあらゆる形態、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤(硬ゼ
ラチンカプセルを含む)、嚥下または注射用の懸濁液ま
たは溶液などの形態で供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番 (72)発明者 ヨハネス・シェーマーカー フランス91190ジフ−シュール−イヴェッ ト、アレ・デ・グラヴィエ・ドゥ・ラ・サ ルムイユ29番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒは水素原子、または非分岐もしくは分岐の(Ｃ
    1−Ｃ6)アルキル基のいずれかを表し、そしてＡrは、ハ
    ロゲン原子およびアミノ、(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシおよび
    (Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ2)アルコキシ基から
    選ばれる１またはそれ以上の基によって置換されている
    こともあるフェニル基、またはヘテロアリール基のいず
    れかを表す；ただし、Ｒが水素原子であり、かつＡrが
    フェニル基または４−クロロフェニル基である化合物を
    除く]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容し
    うる酸の付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒが水素原子、または非分岐もしくは分
    岐の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基のいずれかを表し、そして、
    Ａrが塩素原子およびアミノ、メトキシおよびシクロプ
    ロピルメトキシ基から選ばれる１またはそれ以上の基に
    よって置換されていることもあるフェニル基、またはイ
    ミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル基、または３−
    インドリル基、または３−インダゾリル基[１位が(Ｃ1
    −Ｃ2)アルキルおよびアリール(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基か
    ら選ばれる基によって置換されていることがあり、ま
    た、５位が水素およびハロゲン原子および(Ｃ1−Ｃ2)ア
    ルキル基から選ばれる基によって置換されていることが
    ある]のいずれかを表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒが水素原子、または非分岐もしくは分
    岐の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基のいずれかを表し、そして、
    Ａrが３−インダゾリル基[１位が(Ｃ1−Ｃ2)アルキルお
    よびアリール(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ばれる基によ
    って置換されていることがあり、また、５位が水素およ
    びハロゲン原子および(Ｃ1−Ｃ2)アルキル基から選ばれ
    る基によって置換されていることがある]を表す請求項
    ２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
    って、式(II)： 【化２】 [式中、Ａrは請求項１の定義に同じであり、Ｘはハロゲ
    ン原子またはヒドロキシル基のいずれかを表す]で示さ
    れる化合物を、式(III): 【化３】 [式中、Ｒは請求項１の定義に同じである]で示されるピ
    ペリジン誘導体と反応させることを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    を含有することを特徴とする医薬品。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    を、任意の適切な賦形剤と共に含有することを特徴とす
    る医薬組成物。
JP5239571A 1992-09-28 1993-09-27 ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用 Pending JPH06211838A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211551A FR2696177B1 (fr) 1992-09-28 1992-09-28 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9211551 1992-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06211838A true JPH06211838A (ja) 1994-08-02

Family

ID=9433967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5239571A Pending JPH06211838A (ja) 1992-09-28 1993-09-27 ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5434169A (ja)
EP (1) EP0591027A1 (ja)
JP (1) JPH06211838A (ja)
KR (1) KR940007020A (ja)
CN (1) CN1087339A (ja)
AP (1) AP424A (ja)
AU (1) AU658533B2 (ja)
CA (1) CA2107061A1 (ja)
CZ (1) CZ282080B6 (ja)
DZ (1) DZ1718A1 (ja)
FI (1) FI934221A (ja)
FR (1) FR2696177B1 (ja)
HU (2) HUT65303A (ja)
IL (1) IL107133A (ja)
MA (1) MA22981A1 (ja)
MX (1) MX9305932A (ja)
NO (1) NO933435L (ja)
NZ (1) NZ248776A (ja)
OA (1) OA09840A (ja)
PL (1) PL172860B1 (ja)
SK (1) SK103193A3 (ja)
TN (1) TNSN93107A1 (ja)
TW (1) TW272190B (ja)
ZA (1) ZA937156B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502859A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン及びピペラジン誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ82698A3 (cs) * 1995-09-18 1998-08-12 Glaxo Group Limited Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese
CA2250856A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Regents Of The University Of California Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7880017B2 (en) 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
FR2925902B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2010080357A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61210080A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Chisso Corp アルデヒドラクトンの製造法
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US4925851A (en) * 1989-05-23 1990-05-15 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 2- or 4-substituted-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidines
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502859A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン及びピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2107061A1 (en) 1994-03-29
US5434169A (en) 1995-07-18
FR2696177A1 (fr) 1994-04-01
NO933435D0 (no) 1993-09-27
AU658533B2 (en) 1995-04-13
IL107133A0 (en) 1993-12-28
KR940007020A (ko) 1994-04-26
ZA937156B (en) 1994-05-23
NO933435L (no) 1994-03-29
HU211249A9 (en) 1995-11-28
PL300515A1 (en) 1994-04-05
OA09840A (fr) 1994-08-15
HUT65303A (en) 1994-05-02
FI934221A0 (fi) 1993-09-27
FR2696177B1 (fr) 1995-05-12
SK103193A3 (en) 1994-08-10
AP9300575A0 (en) 1993-10-31
TW272190B (ja) 1996-03-11
NZ248776A (en) 1995-09-26
CZ9302015A3 (en) 1994-04-13
CZ282080B6 (cs) 1997-05-14
HU9302727D0 (en) 1993-12-28
IL107133A (en) 1998-03-10
AU4860693A (en) 1994-04-14
FI934221A (fi) 1994-03-29
EP0591027A1 (fr) 1994-04-06
MA22981A1 (fr) 1994-04-01
AP424A (en) 1995-11-04
TNSN93107A1 (fr) 1994-03-17
PL172860B1 (pl) 1997-12-31
MX9305932A (es) 1994-04-29
DZ1718A1 (fr) 2002-02-17
CN1087339A (zh) 1994-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105102448B (zh) 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
TW201308B (ja)
JP3315970B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
CN110049977A (zh) 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及三唑酮衍生物
EP2964223A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
CN109661396A (zh) 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
CN107108581A (zh) 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
CN109153663A (zh) 作为rock抑制剂的三唑酮类化合物和四唑酮类化合物
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
NZ264596A (en) Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA3083061A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
CS100192A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives
JPH06211838A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用
RU2156249C2 (ru) Соединения фенилиндола
JPH05504358A (ja) 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them