CZ282080B6 - Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282080B6
CZ282080B6 CZ932015A CZ201593A CZ282080B6 CZ 282080 B6 CZ282080 B6 CZ 282080B6 CZ 932015 A CZ932015 A CZ 932015A CZ 201593 A CZ201593 A CZ 201593A CZ 282080 B6 CZ282080 B6 CZ 282080B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl group
compounds
formula
Prior art date
Application number
CZ932015A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9302015A3 (en
Inventor
Samir Jegham
Itzchak Angel
Thomas Purcell
Johannes Schoemaker
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ9302015A3 publication Critical patent/CZ9302015A3/cs
Publication of CZ282080B6 publication Critical patent/CZ282080B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Piperidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R znamená buď atom vodíku nebo přímou rozvětvěnou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a Ar znamená buď fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, aminovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy cykloalkylalkoxylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkoxylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo heteroarylovou skupinu s výjimkou sloučenin, ve kterých R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4.chlorfenylovou skupinu, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Tyto sloučeniny mají terapeutické použití.ŕ

Description

Vynález se ty ká nových piperidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce EP 0494010 jsou mezi jinými popsány 4-(4-imidazolyl) piperidiny obecného vzorce
ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována v poloze para atomem halogenu. Tyto sloučeniny jsou antagonizujícími činidly H3-histaminergních receptorů a jako takové jsou vhodné pro léčení poruch centrální nervové soustavy, sdružených s uvedenými H3 histaminergními receptory.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce
Ar (I), ve kterém
R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a cykloalkylalkoxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, imidazo/l,2-a/pyridin-2-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu nebo indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 1 alkylovou skupinou,
- 1 CZ 282080 B6 obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 atomem vodíku, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atom chloru, aminovou skupinu, methoxyskupinu a cyklopropylmethoxy-skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující až 6 uhlíkových atomů, a Ar znamená indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 1 alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 atomem vodíku, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo uhlíkové atomy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve stavu volných bází nebo ve stavu farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Sloučeniny, jejichž vzorec je isomemí formou vzorce I, tvoří rovněž součást vynálezu.
Na rozdíl od sloučenin, popsaných ve výše uvedeném evropském patentovém dokumentu EP 0494010, které jsou antagonizujícími činidly H3-histaminergních receptorů, jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu antagonizujícími činidly 5-HT3- nebo 5-HT4-serotoninergních receptorů.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy piperidinových derivátů obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II (Π), ve kterém Ar má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu, uvede v reakci s piperidinovým derivátem obecného vzorce III
NH ( III ),
HN.
-2CZ 282080 B6 ve kterém R má výše uvedený význam, ve vodném prostředí nebo v prostředí organického rozpouštědla, například dichlormethanu, trichlormethanu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti báze při teplotě od -10 do 50 °C.
Výchozí sloučeniny jsou buď komerčně dostupné, nebo jsou popsané v literatuře, nebo mohou být připraveny postupy, které jsou zde popsané a které jsou pro odborníka, pracujícího v tomto oboru, známé.
Kyselina lH-indazol-3-karboxylováje popsaná v J. Amer. Chem. Soc., 1952, 2009.
Kyselina 4-amino-5-chlor-2-(cyklopropylmethoxy)benzoová je popsaná v britských patentech GB 1507462, GB 1088581 a GB 101978.
4-(lH-Imidazol-4-yl)piperidin je popsán v Arch. Pharmaz., (Weinheim. Ger.) 1973, 306(12), 934-42 a v evropské patentové přihlášce 0197840.
4-(5-Methyl-2H-imidazol-4-yl)pyridin je popsán v J. Med. Chem., 1986, 29, 2154-63.
Předmětem vynálezu jsou rovněž piperidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R a Ar mají výše uvedené významy, jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně i farmaceutická kompozice pro prevenci a léčení gastrointestinálních poruch, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R a Ar mají výše uvedené významy, a libovolnou vhodnou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. Rozsah vynálezu je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury připravených produktů byly potvrzeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magneticko rezonanční spektroskopií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(3,5-Dichlorbenzoyl)-4-(lH-imidazol-4-yl)piperidinfumarát
0,469 g (2,5 mmol) monohydrochloridu 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidinu se rozpustí v 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného při teplotě 0 °C. K získanému roztoku se potom přidá 0,524 g (2,5 mmol) 3,5-dichiorbenzoylchloridu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje IN roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu.
Získá se 0,4 g produktu.
Teplota tání = 240-242 °C.
Fumarát se připraví rozpuštěním báze v ethanolu a přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové k získanému roztoku. Získaný fumarát se rekrystalizuje ze směsi isopropanolu a ethanolu. Teplota tání: 178-183 °C.
Příklad 2
4-( I H-Imidazol-4-y 1)-1-/(1 H-indol-3-yl)karbony 1/piperidinfumarát
0,81 ml (5,82 mmol) triethylaminu se přidá k suspenzi 0,48 g (3 mmol) kyseliny lH-indol-3karboxylové a 0,453 g (3 mmol) 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidinu v 10 ml dichlormethanu, přičemž tento přídavek se provádí při okolní teplotě a pod atmosférou argonu. Přidá se 1,29 ml (6 mmol) difenylfosforylazidu a směs se míchá po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom extrahuje ethylacetátem v kyselém prostředí. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se zbytek přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Čisté frakce se odpaří, přičemž se získá 0,27 g produktu.
Za účelem přípravy fumarátu se uvedená báze promyje ethanolem a k získané směsi se přidá ekvivalent kyseliny fumarové. Po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a isopropyletheru se krystaly odfiltrují a vysuší, přičemž se produkt získá ve formě hemifumarátu.
Získá se 0,3 g produktu.
Teplota tání = 220 °C (za rozkladu), výtěžek = 28 %.
Příklad 3 l-/(lH-indazol-3-yl)karbonyl/-4-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)piperidinfumarát
Do 100 ml baňky se zavede 1,35 g (8,15 mmol) 4-(5-methyl lH-imidazol-4-yl)piperidinu v 15 ml dichlormethanu a 4 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,32 g (8,15 mmol) kyseliny lH-indazol-3karboxylové a 2,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Přidá se 3,5 ml difenylfosfory lazidu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin. Přidá se ethylacetát a směs se třikrát extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se oddělí a zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného. Zalkalizovaná vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční sestavy, tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 90: 10: 1. Zodpovídajících frakcí eluátu se získá 1 g produktu ve formě čisté báze. Fumarát se připraví postupem, který je popsán v přikladu 1.
Teplota tání produktu = 213-215 °C, výtěžek = 32 %.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. V této tabulce:
ve sloupci T. t. (°C) symbol (déc) znamená, že tání produktu je doprovázeno jeho rozkladem, ve sloupci Sůl symbol x : y znamená x mol kyseliny na y mol báze, symbol znamená, že sloučenina je ve stavu báze, symbol chlor. znamená hydrochlorid, symbol fum. znamená fumarát, symbol méthanesulf. znamená methansulfonát.
-4CZ 282080 B6
Tabulka
(I)
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
-H Cl V Cl 178-183 fum. (1:2)
2 -H W CH3 140-145 -
3 -ch3 135-145 -
4 -H Cl ^X^s. X xy (ίΧ^Ύ 135 (déc) -
5 -H čh3 > 220 (déc) fum. (1:1)
6 -H ΧΧ'^'ΝΗ 220 (déc) fum. (1:2)
-5CZ 282080 B6
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
7 -ch3 / 175-180 fum. (1:1)
8 -H 210 (déc) fum. (1:2)
9 -ch3 Od 202 -
10 -ch3 UQ 213-215 fum. (1:2)
11 -ch3 od 235-237 méthanesulf. (1:1)
12 -(CHjhCH, 217-222 fum. (1:1)
13 -CH(CH3)2 239-241 fum. (1:1)
14 ~(CH,)3CH3 220-224 fum. (1:1)
15 -H vOd 185-192 fum. (1:1)
-6CZ 282080 B6
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
16 -CHj 186-192 funí. (1:1)
17 -H Cl. J XX> 188-195 fum. (1:1)
18 -ch3 Cl 206-212 fum. (1:1)
19 -(CH3)3CH3 Cl XjL.^4 130-135 chlor. (1:1)
20 -ch3 1 ch3 181-182 -
21 -ch,ch3 ch3 182-184 -
22 -H XX> 1 ch3 172-175 fum. (1:1)
č. R Ar T.t. (° C) Sůl (x:y)
23 -(CH3)3CH3 1 ch3 217-220 -
24 -H LX> ch3 186-192 fum. (1:1)
25 -CHj ’Όό f ch3 218-225 funí. (1:1)
26 -(CH,)3CH3 1 ch3 > 250 -
27 -H O3 ď 165-167 fum. (1:1)
-8CZ 282080 B6
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich použitelnost jako terapeuticky účinných látek.
Tyto sloučeniny byly v rámci těchto testů testovány na jejich účinek na akumulaci AMPC v preparátu primární kultury neuronových výběžků myších zárodků technikou, popsanou Dumuis-em a kol. v Mol. Pharmacol., 34, 880-887, 1988. Tato akumulace je ukazatelem adenylcyklázové účinnosti, při které jsou pozitivně spraženy serotoninergní receptory typu 5 HT4.
Odeberou se neuronové výběžky na myších zárodcích, které jsou staré 14 až 15 dní. Neurony se mechanicky disociují a převedou na živné prostředí DMEM/F12 s přísadami, avšak bez séra, v kazetách Costar s 12 jamkami v množství 106 buněk na jamku. Kultury se udržují při teplotě 37 °C pod zvlhčovanou atmosférou (5 % CO2/95 % vzduchu).
Šest dnů po vytvoření kultur se buňky inkubují po dobu 2 hodin ve výše popsaném kultivační prostředí v přítomnosti 0,1 nmolu tritiovaného adeninu (specifická aktivita 20 Ci/mmol) v každé jamce. Buňky se promyjí kultivačním prostředím, načež se provede druhá inkubace v uvedeném kultivačním prostředí v přítomnosti isobutylmethylxanthinu (0,75 mM), forskolinu (0,1 μΜ) a testovaných sloučenin v různých koncentracích ve finálním objemu v každé jamce 1 ml. Po 10 minutách inkubace se reakce zastaví přidáním 1 ml 5 % kyseliny trichloroctové. Neurony se oddělí, homogenizují ultrazvukem aodstřeďují při 8000 g po dobu 2,5 minuty. Supematant se oddělí a přidá se 100 μΐ roztoku, obsahujícího AMPC (5 mM) a ATP (5 mM). Vytvořené tritiované ATP a AMPC se rozdělí průchodem přes pryskyřici Dowex AG50WX8 a potom přes oxid hlinitý.
Získané výsledky jsou vyjádřeny v% AMPC/H3/ /ATP/H3/. CE50 aCI3o znamenají koncentraci, která způsobuje 50 % snížení maximální stimulace, resp. inhibice. Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu měly při tomto testu hodnoty CI5o v rozmezí mezi 1 a 10 μΜ.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány in vivo za účelem stanovení jejich účinku na průjem, indukovaný u myší působením 5-HTP technikou, popsanou Warrick-em a kol. v J. Pharm. Pharmacol., 33, 675-676, 1981. Při tomto testu se použijí myší samečci CDb kteří mají tělesnou hmotnost 25 až 30 g aktéři byli již 18 hodin udržování v režimu půstu. 20 minut (v případě intraperitoneální aplikace) nebo 60 minut (v případě perorální aplikace) před intraperitoneální injekcí 5-HTP v dávce 25 mg/kg se pokusným zvířatům podají testované sloučeniny nebo vehikulum. Pokusná zvířata se potom umístí v individuálních klecích a pozorují se po dobu 3 hodin, přičemž se zaznamená počet zvířat, majících průjem 30 minut, jednu hodinu, 2 hodiny a 3 hodiny po podání 5-HTP.
Získané výsledky jsou vyjádřeny v procentickém počtu pokusných zvířat, chráněných před průjmem předběžným ošetřením testovanou sloučeninou, ve srovnání s kontrolní skupinou pokusných zvířat, která přijala v rámci předběžného ošetření pouze vehikulum.
Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu inhibovaly při tomto testu průjem, indukovaný 5-HTP, při dávce 0,002 mg/kg, podané intraperitoneálně, nebo při dávce 0,1 mg/kg, podané perorálně.
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž testovány na jejich inhibiční účinek na vazbu /3H/quipazinu se serotoninergními receptory typu 5-HT3, přítomnými v mozkové kůře krys, modifikovanou verzí metody, popsané Milbum-em a Peroutkou (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).
Při tomto testu se použijí krysí samečci Sprague-Dawley s tělesnou hmotností 150 až 200 g. Pokusným zvířatům se odebere mozková kůra a tato kůra se homogenizuje ve 20 objemech
-9CZ 282080 B6 (hmotnost/objem) 25 mM pufru Hepes nebo 25 mM pufru Hepes, obsahujícího chlorid sodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid horečnatý- (1,2 mM) (pH=7,4), v dezintegračním zařízení Polytron. Po 10 minutovém odstřeďování získané suspenze, se získaná peleta opětovně suspenduje v prvotním objemu pufru, který případně obsahuje 0,05 % Tritonu X-100, načež se provede první inkubace při teplotě 37 °C, trvající 30 minut. Potom se provedou ještě dvě odstředění, a to výše popsaným postupem, načež se finální peleta vyjme 11,7 objemu 25 mM pufru Hepes, pH=7,4.
Vazba ΛΗ/quipazinu (specifická aktivita 51,6 - 69,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) se stanoví inkubací 150 μΐ membránové suspenze s radiačně značeným ligandem (0,8 nM) ve finálním objemu 1 ml po dobu 30 minut při teplotě 25 °C a v přítomnosti a nepřítomnosti testované sloučeniny. Tato inkubace se provádí v přítomnosti 0,1 μΜ paroxetinu a 1 μΜ ketanserinu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti ΙμΜ ondansetronu. Po inkubaci se testovaná směs zředí 5 ml ledového 50 mM pufru Tris-HCI (pH=7,4 při 0 °C). Membrány se izolují filtrací na filtru Whatman GF/B, předimpregnovaném 0,05 % polyethyleniminu, a promyjí třemi 5 ml objemy ledového 50 mM pufru Tris-HCI. Radioaktivita, zadržená na filtru, se změří scintilační kapalinovou spektrometrií při účinnosti 50 až 60 %.
Získané výsledky jsou vyjádřené jako koncentrace (CI50) studované sloučeniny, která z 50 % inhibuje vazbu /3H/quipazinu a která byla stanovena grafickou nebo matematickou metodou. Nejúčinnější sloučeniny podle vynálezu mají při tomto testu hodnoty CI50 nižší než 1 nM (10-9M).
Výše uvedené výsledky biologických testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy serotoninergních receptorů typů 5-HT3 a 5-HT4.
Tyto sloučeniny mohou být tedy použity pro prevenci a léčení poruch, při kterých se uplatňují receptory 5-HT3 a 5-HT4, jakými jsou například pocit nevolnosti a zvracení, ke kterým například dochází po protinádorové léčbě nebo po podání anestetik, poruchy centrální nervové soustavy, jakými jsou schizofrenie, mánie, úzkost a deprese, poruchy chování, jakými jsou Alzheimerova senilní nebo presenilní demence, dyskineze, bolesti, migrény, bolesti hlavy, poruchy spojené se závislostí na alkoholu a drogách a s odvykáním alkoholu a drogám, poruchy gastrointestinálního traktu, jakými jsou dyspepsie, peptický vřed, pálení žáhy, plynatost, poruchy kardiovaskulárního systému a dýchací potíže. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro prevenci a léčení poruch jakými jsou průjem, podrážditelný tračník, jícnový reflux, motorické intestinální potíže, poruchy intestinální sekrece, kystická fíbróza pankreasu, karcinoidní syndrom a inkontinence.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do všech farmaceutických forem, vhodných pro perorální nebo parenterální podání, jakými jsou tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, pitné nebo inj ikovatelné suspenze nebo roztoky atd., a to v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, přičemž sloučeniny podle vynálezu jsou v těchto kompozicích dávkovány tak, aby umožňovaly podání 0,005 až 10 mg účinné látky 1 až 4 krát denně.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidinové deriváty obecného vzorce I
    Ár (I), ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
    Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty. zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, aminovou skupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy a cykloalkylalkoxy-skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, imidazo/l,2-a/pyridin-2-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu nebo indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 1 alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 atomem vodíku, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu, ajejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
  2. 2. Piperidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a Ar znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, zvolenými z množiny, zahrnující atom chloru, aminovou skupinu, methoxy-skupinu acyklopropylmethoxy-skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku a Ar znamená fenylovou skupinu nebo 4-halogenfenylovou skupinu.
  3. 3. Piperidinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo přímou, nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a Ar znamená indazol-3-ylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 1 alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 nebo 2 uhlíkové atomy, a v poloze 5 atomem vodíku, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou, obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy.
    - 11 CZ 282080 B6
  4. 4. Způsob přípravy piperidinových derivátů podle nároku 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    Ar (II), ve kterém Ar má význam, uvedený v nároku 1, aX znamená atom halogenu nebo hydroxyskupinu, uvede v reakci s piperidinovým derivátem obecného vzorce III ve kterém R má význam uvedený v nároku 1, ve vodném prostředí nebo v prostředí organického rozpouštědla, například dichlormethanu, trichlormethanu nebo dimethylformamidu, v přítomnosti báze, při teplotě od -10 do 50 °C.
  5. 5. Piperidinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro prevenci a léčení gastrointestinálních poruch, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje piperidinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3 v kombinaci s pomocnou látkou.
CZ932015A 1992-09-28 1993-09-27 Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ282080B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211551A FR2696177B1 (fr) 1992-09-28 1992-09-28 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9302015A3 CZ9302015A3 (en) 1994-04-13
CZ282080B6 true CZ282080B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=9433967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932015A CZ282080B6 (cs) 1992-09-28 1993-09-27 Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5434169A (cs)
EP (1) EP0591027A1 (cs)
JP (1) JPH06211838A (cs)
KR (1) KR940007020A (cs)
CN (1) CN1087339A (cs)
AP (1) AP424A (cs)
AU (1) AU658533B2 (cs)
CA (1) CA2107061A1 (cs)
CZ (1) CZ282080B6 (cs)
DZ (1) DZ1718A1 (cs)
FI (1) FI934221A7 (cs)
FR (1) FR2696177B1 (cs)
HU (2) HUT65303A (cs)
IL (1) IL107133A (cs)
MA (1) MA22981A1 (cs)
MX (1) MX9305932A (cs)
NO (1) NO933435L (cs)
NZ (1) NZ248776A (cs)
OA (1) OA09840A (cs)
PL (1) PL172860B1 (cs)
SK (1) SK103193A3 (cs)
TN (1) TNSN93107A1 (cs)
TW (1) TW272190B (cs)
ZA (1) ZA937156B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990045728A (ko) * 1995-09-18 1999-06-25 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 운동이상증에 대한 ５-ｈｔ３ 수용체 길항제
CA2250856A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 The Regents Of The University Of California Treatment of mood/affective disorders by glutamatergic upmodulators
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US7880017B2 (en) 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
KR101020351B1 (ko) * 2005-07-29 2011-03-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌-3-일-카본일-피페리딘 및 피페라진 유도체
FR2925902B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
US8609696B2 (en) 2008-12-18 2013-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-HT2B receptor inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61210080A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Chisso Corp アルデヒドラクトンの製造法
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US4925851A (en) * 1989-05-23 1990-05-15 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 2- or 4-substituted-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidines
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
FI934221A0 (fi) 1993-09-27
HU9302727D0 (en) 1993-12-28
KR940007020A (ko) 1994-04-26
FR2696177A1 (fr) 1994-04-01
HUT65303A (en) 1994-05-02
FR2696177B1 (fr) 1995-05-12
ZA937156B (en) 1994-05-23
MX9305932A (es) 1994-04-29
PL172860B1 (pl) 1997-12-31
AU4860693A (en) 1994-04-14
NZ248776A (en) 1995-09-26
JPH06211838A (ja) 1994-08-02
FI934221L (fi) 1994-03-29
AP9300575A0 (en) 1993-10-31
FI934221A7 (fi) 1994-03-29
SK103193A3 (en) 1994-08-10
CN1087339A (zh) 1994-06-01
CA2107061A1 (en) 1994-03-29
IL107133A (en) 1998-03-10
US5434169A (en) 1995-07-18
TW272190B (cs) 1996-03-11
MA22981A1 (fr) 1994-04-01
PL300515A1 (en) 1994-04-05
DZ1718A1 (fr) 2002-02-17
AU658533B2 (en) 1995-04-13
CZ9302015A3 (en) 1994-04-13
NO933435D0 (no) 1993-09-27
NO933435L (no) 1994-03-29
AP424A (en) 1995-11-04
OA09840A (fr) 1994-08-15
HU211249A9 (en) 1995-11-28
EP0591027A1 (fr) 1994-04-06
TNSN93107A1 (fr) 1994-03-17
IL107133A0 (en) 1993-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5734628B2 (ja) インドール化合物及びその医薬用途
PL172852B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL
US5589476A (en) Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH10502670A (ja) 或る種の４−アミノメチル−２−置換イミダゾール誘導体および２−アミノメチル−４−置換イミダゾール誘導体；新規な種類のドーパミン リセプタ亜型特異性リガンド
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
CS100192A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives
FI85474B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat.
SK160899A3 (en) Ergoline derivatives and their use as somatostatin receptor antagonists
CZ282080B6 (cs) Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
US20040132735A1 (en) Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use aginst depression and anxiety
AU2005313312A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
EP1322622B1 (en) New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
WO2009071691A2 (de) Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament
EP2970210B1 (en) Pyrazolylbenzo[d]imidazole derivatives
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
AU2005266162A1 (en) Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
CA2330437A1 (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
RU2032684C1 (ru) Способ получения производных 4-оксохинолина или хромона или их фармацевтически приемлемых солей
EP1840126A1 (en) 2-(cyclic aminocarbonyl)indoline derivative and medicinal composition containing the same