FI85474B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85474B FI85474B FI851931A FI851931A FI85474B FI 85474 B FI85474 B FI 85474B FI 851931 A FI851931 A FI 851931A FI 851931 A FI851931 A FI 851931A FI 85474 B FI85474 B FI 85474B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ch2och3
- defined above
- same
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- -1 isopropoxy, cyclobutyloxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC=1N=CON=1 ARCSBFATIFHVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BIEJGCQUCUJKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000258 cyclohexylethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85474
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten β-karboliini- 3-oksadiatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien B-karboliini-3-oksadi-5 atsolyylijohdannaisten valmistusta.
Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 10 käyttökelpoistenB-karboliini-3-oksodiatsolyylijohdannais ten valmistamiseksi, joiden kaava on ch2och3
15 RA-©Ti?^X
H
jossa X on oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on 20 ° —N „ / i N —0 \JL tai -(J_ joissa kaavoissa 25 R on metyyli, etyyli tai syklopropyyli; * * RÄ on metyyli, isopropyyli, isopropoksi, syklobutyloksi tai * sykloheksenyloksi.
EP-patenttijulkaisuissa 30254 ja 54507 on kuvattu erilaisia substituoituja β-karboliineja mukaanluettuna 3-30 oksadiatsolyylijohdannaiset, jotka ovat sukua keksinnön mukaisille yhdisteille. Samantyyppisiä β-karboliinijohdannaisia tunnetaan myös esimerkiksi FI-patenttijulkaisusta 743427 ja FI-patenttijulkaisusta 74002. Rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä tunnetaan myös FI-patenttihakemuksista '·; ‘ 35 842499 ja 842500.
2 85474
Yllättäen on kuitenkin havaittu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka ovat selvästi parempia kuin alan aikaisemmilla yhdisteillä.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmat psyko trooppiset ominaisuudet ilmenevät niiden parempana kykynä syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami benstodiatsepiinireseptoreista.
Tiedetään hyvin [Squires, R.F. ja Braestrup, C., 10 Nature (London) 266 (1977)] että selkärankaisten keskushermosto järjestelmien tietyissä kohdissa on voimakas spesifinen affiniteetti sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiine-ja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreik-si.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivi suus on määritelty määrittämällä IC50- ja ED50-arvot.
IC-50-arvo esittää konsentraatiota, joka aiheuttaa 3H-flunitratsepaamin (1,0 nM, 0 °C) spesifisen sitoutumisen 50-%:isen syrjäytymisen näytteissä, jotka sisältävät kaik-20 kiaan 0,55 ml esim. rotista saatua aivokalvosuspensiota.
Syrjäytyskoe suoritetaan seuraavasti: 0,50 ml suspensiota käsittelemättömistä rotan etu-aivoista 25 mM:ssa KH2P04, pH = 7,1 (5 - 10 mg kudosta/näy-te) inkuboidaan 40 - 60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä 3H-diat-25 sepaamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM) tai 3H-flunitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan "Whatman GF/C"-lasikuitusuodattimen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja 30 radioaktivisuus mitataan tuikelaskurilla.
Koe toistetaan, paitsi että ennen radioaktiivisesti leimatun bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään laskettu määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäytyskyky on tarkoitus määrittää. Saatuihin tietoihin perustuen voidaan \ 35 laskea IC50-arvo.
3 85474 ED50-arvo esittää annosta (mg/kg) koeainetta, joka aiheuttaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen bent-sodiatsepiinireseptoreihin elävissä aivoissa alenemisen 50 %:iin vertailuarvosta. Sellainen in vivo-koe suorite-5 taan seuraavasti:
Hiiriryhmiin ruiskutetaan koeainetta eri annoksia ja tavallisesti ihon alle. 15 minuuttia myöhemmin annetaan suonen sisään 3H-flunitratsepaamia hiirille ja tästä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan. Niiden etuaivokalvot 10 poistetaan ja näiden etuaivokaIvojen radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos reak-tiokäyristä.
Koetulokset, jotka on saatu testaamalla muutamia keksinnön mukaisista yhdisteistä, ilmenevät seuraavasta 15 taulukosta 1. Tällöin on myös suoritettu vertailu Fl-pa-tentista 73427 tunnettuun yhdisteeseen nähden. Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tunnettuihin β-karboliineihin nähden parantunut affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin.
4 85474
Taulukko 1 3 H-flunitratsepamin sitoutumisen inhibointi bentsodiatse-piinireseptoreihin 5
RA
/^jrjo i 10 * I ^ I ^ ^ g/kg ng/ml ___|(in vitro) (in vivo) 15
0_N
VJ-Me CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,9
N—O
C CH«OCH-j 5-OCH-Ph 0,5 1,0 20 Et p-n I CH3 5-CH2OC2H5 0,26 0,4
CN
I CH3 5-O-i-Pr 0,5 0,4 i-Et
^ O—N
^ CH2OCH3 5-O-i-Pr 0,2 0,2 CH2OCH3 5-OCH2CH2CH3 0,3 1,4 : \_ll_Et 30 O—N /=\ : / I CH2OCH3 5-0·/ ) 0,4 vnJ —Et '—f (I CH2OCH3 5-0-<^> 0,4 0,6 -J— Et 35 P~^ CH2OCH3 5-OC2H5 0,3 0,4 \-L Et 5 85474
Taulukko 1 (jatkoa) X R4 RÄ IC50# ED50, g/kg ng/ml 5 ___|(in vitro) (in vivo)
0-N
/ | CH2OCH3 6-i-Pr 0,6 1,9 10 y-1? CH., 5-CH 0,4 2,9 TJ—!—Et ?~N C2H5 5-CH2OC2H5 0,4 2,7 15 'N_l—Et P-*1 CH3 5-CH2OCH3 0,3 1,0
ί I
'N—— Et N-° CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,4
i I
2o \N_L Me /°"~N H H 0,56 15 vnJ—Me FI-73427 25 6 85474
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan 5 CH2OCH3 '^soaT - i
H
10 mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa RÄ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
15 ___^NOH
R—(III) nh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaa-20 van I mukainen yhdiste, jossa X on -Cl
TJ—I-R
25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on v"; ch2och3 1" f ..... H 35 7 85474 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH2OH:n kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on ch2och3 5 I ^noh **~€u°r !
H
10 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 (RC0)20 (IX) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on
N—O
20 A I
N——R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti vaikuttavia 25 yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseen, esim. suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi imettäväisille, mukaanluettuna ihminen, ga-leenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaan.
Tavanomaiset apuaineet ovat sellaisia farmaseutti-: 30 sesti sopivia orgaanisia tai epäorgaanisia kantaja-ainei-ta, jotka sopivat parenteraalisesti tai suoneen käytettäväksi, ja jotka eivät haitallisesti reagoi vaikuttavien yhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä sellaisista kantajista ovat vesi, suo-35 laliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydrok- 8 85474 sietyloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, mag-nesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseri-dit ja diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksiraetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
5 Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa haluttaessa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilytysaineiden, stabilisaattoreiden, kostutusaineiden, emulgaattoreiden tai suolojen kanssa, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen tai puskureiden ja/tai väriainei-10 den ja vastaavien kanssa, jotka eivät haitallisesti reagoi vaikuttavien aineiden kanssa.
Injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa vaikuttava aine on liuotettu polyhyd-roksietoksyloituun risiiniöljyyn, ovat erityisen sopivia 15 parenteraaliseen käyttöön.
Ampullit ovat sopivia annostusyksiköitä.
Tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki-ja/tai hiilihydraattikantaja tai -sideaine tai vastaavat, kantajan ollessa edullisesti laktoosi, ovat erityisen so-20 pivia suun kautta käytettäväksi. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin, kun makeutettu apuaine on mahdollinen.
Yleensä keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan an-nostusyksikön muodossa, joka käsittää 0,05 - 100 mg aktii-25 vista yhdistettä farmaseuttisesti sopivassa kantajassa annostusyksikköä kohden.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lääkeannostus on 0,1 - 300 mg/päivä, edullisesti 0,5 - 30 mg/päivä.
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viit- 30 taamalla seuraaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 (Ei keksinnön mukainen) 3-[5—(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli[-4-metoksi-metyyli-5-bentsyloksi-B-karboliini · * Aj_Propionamidioksiimi 35 Liuos, jossa oli 2,3 g natriumia 40 ml:ssa metano- lia, lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 6,9 g hy- 9 85474 droksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia. Reak-tioseoksen annettiin seistä 1 tunnin ajan, ennen kuin se suodatettiin. 0,11 moolia propionitriiliä lisättiin pisa-roittain suodokseen ja reaktioseoksen annettiin seistä 2 5 päivää huoneenlämmössä kosteudesta eristettynä.
B:_3-[5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksi- metyyli-5-bentsyloksi-e-karboliini 27,2 g:aan imidatsolia 300 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania (THF) lisättiin pisaroittain 7,2 ml tionyyli-10 kloridia 100 ml:ssa kuivaa THF:a huoneenlämmössä sekoittaen. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia, ja sakka poistettiin suodattamalla. Suodos sisälsi 0,1 moolia tionyylidi-imidatsolia 400 mlrssa.
10 g 4-metoksimetyyli-5-bentsyloksi-B-karboliini-15 3-karboksyylihappoa suspendoitiin 300 ml:aan kuivaa THF:a. 200 ml tionyylidi-imidatsolia THF:ssa lisättiin pisaroittain sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin kunnes kaikki happo oli reagoinut. 10 g propionamidioksiimia lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 20 muutamia tunteja. Seos jätettiin huoneenlämpöön seuraavaan päivään. Seos haihdutettiin sitten ja 200 ml vettä ja etikkahappoa lisättiin. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 11,7 g tuotetta. Tämän tuote liuotettiin 900 ml:aan ksy-leeniä ja kuumennettiin 155 - 165 °C:ssa sekoittaen 6 tun-25 tia. Ksyleenifaasi suodatettiin, jolloin saatiin 11,5 g raakatuotetta. Raakatuote puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä ja CHCl3Et3NCH3OH: 11a (1:1:1), jolloin saatiin 9,0 g puhdasta 4-metoksimetyyli-5bentsyloksi-3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-B-karboliinia. Sp. 182 30 - 187 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä: 3- [5— (3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 6-isopropyyli-B-karboliini, sp 174 °C 35 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 5-(sykloheksen-3-yyli)-oksi-B-karboliini 10 85474 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli-
5-isopropoksi-6-karboliini, sp 138-142 °C
3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 5- syklobutoksi-6-karboliini, sp 107-11 "C, ja 5 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli-
6- isopropyylioksi-6-karboliini, sp 176-9 °C
Claims (10)
11 Ö 5 4 7 4 Patenttivaat imus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten B-karbo-liini-3-oksodiatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den kaava on CH2OCH3 YiOSi’ 10 H jossa X on oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on ,0— N N _ 0 ” Λ l i N —R «=1-R joissa kaavoissa R on metyyli, etyyli tai syklopropyyli;
20 Ra on metyyli, isopropyyli, isopropoksi, syklobutyloksi tai sykloheksenyloksi, tunnettu siitä, että a) kaavan ch2och3 “ -ΥαοΤ * - » H 30 mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa kaa-Y: vassa RÄ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ^^NOH * 35 (III) NH2 i2 85474 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on o—ir ’ vL, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 ch2och3
15 H jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on
20 CH2OCH3 I ^ NOH **-€n°r ™- H 25 jossa RA tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaavan Vili mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on : : (RC0)20 (IX) 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on N—0 i
35 N—L—R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. 13 85474 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 6-karbolin-3-oxadiazolylderivat med formeln 5 ch2och3 1° · där X är en oxadiazolylgrupp med formeln 15 /M —/ eller -/ \ —L R \=1—R där R betecknar metyl, etyl eller cyklopropyl;
20 Ra betecknar metyl, isopropyl, isopropoxi, cyklobutyloxi eller cyklohexenyloxi, kännetecknat därav, att man a) omsätter ett reaktivt derivat av en förening med formeln
25 CH2OCH3 **-€uor t oo H 30 där RA betecknar samma som ovan, med en förening med formeln ^STN0H
35. Nh2 (III) 14 85474 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälles en före-ning med formeln I, där X är B _n vL, där R betecknar samma som ovan, eller b) omsätter en förening med formeln 10 ch2och3 R^Ct9^ <vii)
15 H där Ra betecknar samma som ovan, med NH20H, varvid bildas en förening med formeln
20 CH2OCH3 .. I ^NOH RA~^XJ&^m2 H . 25 där Ra betecknar samma som ovan, och den erhällna före-ningen med formeln Vili omsätts med en förening med formeln (RC0)20 (IX) 30 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälles en förening med formeln I, där X är N—o ··' “i 1 ' 35 ’I-Ur där R betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK2400/84A DK240084D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DK240084 | 1984-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851931A0 FI851931A0 (fi) | 1985-05-15 |
| FI851931L FI851931L (fi) | 1985-11-16 |
| FI85474B true FI85474B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85474C FI85474C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=8112111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851931A FI85474C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645773A (fi) |
| EP (1) | EP0161574B1 (fi) |
| JP (1) | JPH08825B2 (fi) |
| AT (1) | ATE51622T1 (fi) |
| AU (1) | AU581434B2 (fi) |
| DE (1) | DE3576955D1 (fi) |
| DK (1) | DK240084D0 (fi) |
| ES (2) | ES8703150A1 (fi) |
| FI (1) | FI85474C (fi) |
| GR (1) | GR851145B (fi) |
| HU (1) | HU195507B (fi) |
| IE (1) | IE58115B1 (fi) |
| IL (1) | IL75115A (fi) |
| NO (1) | NO161564C (fi) |
| ZA (1) | ZA853719B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| WO2010095940A2 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| KR102449360B1 (ko) * | 2017-06-02 | 2022-10-04 | 삼성전기주식회사 | 적층 세라믹 커패시터 및 그 실장 기판 |
| EP3860996A4 (en) | 2018-10-02 | 2022-08-31 | Northwestern University | BETA-CARBOLINES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF HUMAN SEROTONIN RECEPTOR 2C (5-HT2C) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-05-15 DK DK2400/84A patent/DK240084D0/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-04-30 AT AT85105258T patent/ATE51622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 EP EP85105258A patent/EP0161574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 DE DE8585105258T patent/DE3576955D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-07 IL IL75115A patent/IL75115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 GR GR851145A patent/GR851145B/el unknown
- 1985-05-13 AU AU42412/85A patent/AU581434B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 HU HU851818A patent/HU195507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851932A patent/NO161564C/no unknown
- 1985-05-14 ES ES543153A patent/ES8703150A1/es not_active Expired
- 1985-05-15 FI FI851931A patent/FI85474C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 JP JP60101661A patent/JPH08825B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 ZA ZA853719A patent/ZA853719B/xx unknown
- 1985-05-15 IE IE120585A patent/IE58115B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 US US06/734,219 patent/US4645773A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551337A patent/ES8704492A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI851931A0 (fi) | 1985-05-15 |
| FI85474C (fi) | 1992-04-27 |
| US4645773A (en) | 1987-02-24 |
| ES8703150A1 (es) | 1987-02-16 |
| DE3576955D1 (de) | 1990-05-10 |
| GR851145B (fi) | 1985-11-25 |
| EP0161574A3 (en) | 1987-03-25 |
| AU4241285A (en) | 1985-11-21 |
| JPH08825B2 (ja) | 1996-01-10 |
| FI851931L (fi) | 1985-11-16 |
| IE851205L (en) | 1985-11-15 |
| IL75115A (en) | 1989-07-31 |
| ZA853719B (en) | 1986-01-29 |
| ES8704492A1 (es) | 1987-04-16 |
| IL75115A0 (en) | 1985-09-29 |
| AU581434B2 (en) | 1989-02-23 |
| DK240084D0 (da) | 1984-05-15 |
| NO851932L (no) | 1985-11-18 |
| ES543153A0 (es) | 1987-02-16 |
| EP0161574A2 (en) | 1985-11-21 |
| NO161564C (no) | 1989-08-30 |
| NO161564B (no) | 1989-05-22 |
| ATE51622T1 (de) | 1990-04-15 |
| JPS6140283A (ja) | 1986-02-26 |
| HUT37794A (en) | 1986-02-28 |
| EP0161574B1 (en) | 1990-04-04 |
| HU195507B (en) | 1988-05-30 |
| ES551337A0 (es) | 1987-04-16 |
| IE58115B1 (en) | 1993-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85474B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. | |
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| IT8348580A1 (it) | Derivati della piperidina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti. | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| SK36596A3 (en) | Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof | |
| US20080161314A1 (en) | Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives and Their Medical Use | |
| EP1175416B1 (en) | Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use | |
| NZ334201A (en) | Bisindolylmaleimide derivative linked via an indolyl nitrogen to an alkyl terminated with an aryl or heteroaryl | |
| JPH07107066B2 (ja) | 置換インドキノキサリン類 | |
| WO2020021015A1 (en) | New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| US5434169A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI81347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. | |
| CA1256877A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARING THEM | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| HK1207379A1 (en) | 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists | |
| AU634736B2 (en) | New annelated indole derivatives | |
| AU640709B2 (en) | 1,3,5-triazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2128176C1 (ru) | Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция | |
| JPH04502475A (ja) | １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 | |
| FI88161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments | |
| FI84725C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat. | |
| CA2350089C (en) | Indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |