HU195507B - Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195507B HU195507B HU851818A HU181885A HU195507B HU 195507 B HU195507 B HU 195507B HU 851818 A HU851818 A HU 851818A HU 181885 A HU181885 A HU 181885A HU 195507 B HU195507 B HU 195507B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboline
- formula
- ethyl
- oxadiazol
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új |3-karbolin-3-oxa-diazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ezeknek az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amelyek révén pszichofarmakon készítményekben alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol
X jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű oxadiazolil-csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,
Ra jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, -SCH3, -SC2Hs csoport, OR15 általános képletű csoport amelyben Rls jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bcnzilcsoport, legfeljebb 6 szénatoinos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkenilcsoport - _CH2OR17 általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; -C^C-CH2-N(CH3)2 csoport vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és ahol az (I) általános képletű vegyületek RA helyén egy csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport esetében egy vagy két csoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése 3-etil-l,2,4-oxa-diazol-5-ilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és RA
5-helyzetű —CH2OCH3. 5-helyzctű —OCII2C6H5 csoport, 6-helyzetű —SCI13, 6-helyzetű —OCH3 vagy 6helyzetű -OCH2C6H5 csoport.
A 30 254 és 54 507 számú európai szabadalmi leírások különféle olyan szubsztituált /3-karbolinokat, beleértve 3-oxa-diazolil származékokat ismertetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületek rokon vegyületei.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a találmány szerinti vegyületek olyan pszichotróp tulajdonságokat mutatnak, amelyek egyértelműen felülmúlják az e területen eddig ismert vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek jobb pszichotróp tulajdonságát az a tény igazolja, hogy nagyobb mértékben tudják kiszorítani a radioaktívan jelzett flunitrazepamot a benzodiazepin receptorokról.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerében lévő specifikus kötőhelyek nagy specifikus affinitást mutatnak 1,4- és 1,5-benzodiazepinek megkötésére [Squires, R. F., Braestrup, C., Natura (London) 266, (1977)]. Ezeket a kötőhelyeket benzodiazepin receptoroknak hívják.
A találmány szerinti vegyületek kiszorítási aktivitását az IC50 értékek és az ED50 értékek meghatározásával állapítottuk meg.
Az ICS0 érték azt a koncentrációt jelenti, amely a 3H-flunitrazcpam (1, OnM, 0 °C) specifikus kötése 50%-ának a kiszorítását okozza olyan mintákban, amelyek 0,55 ml össztérfogatú agyi membrán szuszpenziót (pl. patkányét) tartalmaznak.
A kiszorításos vizsgálatot (tesztet) a következőképpen végezzük:
Kezeletlen patkány előagy szuszpenzió 0,50 miét, melyet 25 mM KH2PO4, pH = 7,1 oldattal készítünk (5-10 mg szövet/minta), 40-60 percig inkubálunk 0 °C-on 3II-diazcpámmal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) vagy 3H-flunitrazepámmal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) együtt. Inkubálás után a szuszpenziót „Whatman GF/C” üvegszálas szűrőn leszűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk, és a radioaktivitást szcintillációs számlálással mérjük.
A vizsgálatot megismételjük azzal a különbséggel, hogy a radioaktívan jelzett benzodiazepin adagolása előtt azt a vegyületet adjuk az elegyhez adott mennyiségben vagy feleslegben, amelynek meg akaijuk határozni a kiszorítási képességét. A kapott adatok alapján az IC50 értéket kiszámíthatjuk.
Az EDSO érték a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát jelenti (mg/kg), amely a flunitrazepamnak a benzodiazepin receptorokhoz való specifikus kötését élő agyban 50%-ra csökkenti a kontroll értékhez viszonyítva. Ilyen in vivő tesztet a következőképpen végzünk:
Egerek csoportjainak a vizsgálandó vcgyiilctet különböző dózisban, injekció formájában adjuk be, rendszerint szubkután módon. 15 perccel később 3H-flunitrazepámot adunk be intravénásán, és további 20 perc múlva az egereket leöljük. Előagy membránjaikat eltávolítjuk, és ezeknek az előagy membránoknak a radioaktivitását szcintillációs számlálással megmérjük. Az ED50 értéket a dózisválasz görbékből határozzuk meg.
A találmány szerinti néhány vegyület tesztelésével kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek affinitása a 3II-flunitrazepán benzodiazepin receptorhoz való kötődésének inhibeálására
X | R4 | ra | ICso ED50 ng/ml ng/ml (in vitro) (in vitro) | |
(d) | -CH2OCH3 | 5-OCH2Ph | 0,4 | 0,9 |
(e) | -ch2och3 | 5-OCH2Ph | 0,5 | 1,0 |
(0 | -ch3 | S-CH2OC5H5 | 0,26 | 0,4 |
(0 | -ch3 | 5-0-χζ | 0,5 | 0,4 |
(0 | -ch2och3 | 5-0 | 0,2 | 0,2 |
(0 | -ch2och3 | 5-OCH2CH2CH3 | 0,3 | 1,4 |
(f) | -ch2och3 | 5-°<Z> | 0,4 | |
(f) | H | 6-C=C—CH2NMe | '2 0,4 | |
(f) | -ch2och3 | 5-°-O | 0,4 | 0,6 |
A találmány szerinti vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.
a) Egy (II) általános képletű vegyület reaktív származékát, amelyben R4 és RA jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelen-2195 507 tése a fenti — reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti.
b) Egy (VII) általános képletű vegyületet, melyben R1 * * 4 és RA jelentése a fenti, NH20H-val reagáltatunk, így egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 és RA jelentése a fenti, és a kapott (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel — melyben R jelentése a fenti — reagáltatunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (b) általános képletű csoport.
A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel, például orális és parenterális adagolásra emlősöknél, így az embernél, a galenusi gyógyszerészet szokásos módszerei szerint.
Szokásos kötőanyagok az olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy enterális alkalmazásra, és nem hatnak egészségre károsan a hatóanyaggal együtt.
Az ilyen vivőanyagokra példa: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett castorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav monogliceridek és digliceridek, pentaeritril-zsírsavészterek, hidroxi-inetil-cellulóz és poliviníl-pirrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük, és keverhetjük kívánt esetben olyan segédanyagokkal, úgymint síkosító anyagokkal, (kenőanyagokkal) tartósítószerekkel, stabilízátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, sókkal az ozmózisnyomás befolyásolása érdekében, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal és hasonlókkal, amelyek nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt.
Injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, amelyeket a polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban oldott hatóanyaggal készítünk, különösen alkalmasak parenterális adagolásra.
Az ampullák előnyösen egységnyi adagok. Olyan tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagokat vagy hasonlókat tartalmaznak és ez a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő, különösen alkalmasak orális alkalmazásra. Szirupot, elixírt vagy hasonlókat is készíthetünk, ha édesített vehikulumot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket általában egységnyi adagformában készítjük el, amely 0,05—100 mg hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban egységnyi adagonként.
A találmány szerinti vegyületek adagolása 0,1—300 mg/nap, előnyösen 0,5—300 mg/nap, ha gyógyszerként adjuk be a betegnek, pl. embernek.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be részletesebben.
1. példa
3j5^3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-ili-4-( metoxi-metil)5-(benzil-oxi)-(S-karbolin
A’. Propionamid-oxim
2,3 g nátrium 40 ml metanollal készített oldatát cseppenként adagoljuk 6,9 g hidroxilainin-hidroklondnak 100 ml metanolos oldatához. A reakclóelegyet egy órán át állni hagyjuk, majd szüljük. A szűrlethez 0,11 mól propion-nitrilt adunk cseppenként, és a reakcióelegyet 2 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten víz kizárása mellett.
B: 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(^netoxi-metil)5-{ benzil-oxij-Q-karbolin
27,2 g imidazolt feloldunk 300 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és cseppenként hozzáadunk 7,2 ml tionil-kloridot tartalmazó 100 ml száraz THF-t szobahőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás után a keverést 0,5 óráig folytatjuk és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet 0,1 mól tionil-diimidazolt tartalmaz 400 ml-enként.
g 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-/3-karbolin-3-karbonsavat 300 ml száraz THF-ban szuszpendálunk. 200 ml, THF-ban oldott tionil-diimidazolt adunk hozzá cseppenként keverés közben és a keverés addig folytatjuk, míg az összes sav reagált. 10 g propionamid-oxiinot adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt, és a keverést néhány órán keresztül folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk a következő napig. Az elegyet ezután bepároljuk, és 200 ml vizet és ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük, és 11,7 g termeket nyerünk. Ezt a terméket feloldjuk 900 ml xilolban, és 155— 165 °C-on melegítjük keverés közben 6 órán keresztül. A xilol-fázist szűrjük és 11,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk szilikagéleu 1:1:1 arányú CHC!3-Et3N-CH3O elegyével, így 9,0 g tiszta 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[5-(3-etil1,2,4-oxadiazoJ)-il]-(3-karbonilt nyerünk. Op.: 182— 187 °C.
A következő vegyületeket állítjuk elő azonos módon:
3-[5-(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6(benzil-oxi)-/3-karbolin. Op.: 169-173 °C.
3-(5-( 3-metil-l, 2,4- oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5(benzil-oxi)-ű-karbolin. Op.: 236-239 C.
3-[5-(3-ciklopropil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoximetil)-5-(benzil-oxi)-/J-karbolin. Op.: 214—219 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(benzil-oxi)0-karbolin. Op.: 224—227 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6(metil-tio)-/?-karbolin.
3-[ 5 -(3-clil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-6,7-diinctoxi-4-ctil0-karboIin.
3,6 - dl- [ 5 -(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil0-karbolin.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)/J-karbolin, Op.: 192-194 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-5-metoxij3-karbolin.Op.: 120-124 °C.
3-(5-(3 -etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-metoxi0-karbolin. Op.: 186-215 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-(3-dimetilamino-propargil)-(3-karbolin. Op.: 148-156 °C.
3-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-6-(nietil-tio)0-karbolin. Op.:260-265 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(3-dimetil-aminopropargil)-j3-karbolin. Op.: 225-230 C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(etil-tio)-/J-karbolin. Op.: 188-193 °C.
3-[ 5-(3-e til-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-izopropoxi0-karbolin. Op.: 232-235 °C.
-3195 507
3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-5-izopropoxiβ-karbolin. Op.: 267-271 °C.
3-[5-(3-c I il-1,2,4-oxa-diaz.ol)-il]-5-(c toxi-mcl il)β-karbolin. Op.: 105-112 °C,
3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-metil)5-(etoxi-metil)-/J-karbolin. Op.: 105—112 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)5- etoxi-0-karbolin. Op.: 74—88 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-etoxi-/3-karbolin. Op.: 243-253 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(hidroxi-butil)0-karbolin. Op.: 176-179 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- izopropil-0-karbolin. Op.: 174 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-nietil)5-[(ciklohexen-3-il)-oxi]-0-karbolin.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-inetil)5- izobutoxi-0-karbolin. Op.: 93,8 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- (etoxi-metil)-/í-karbolin. Op.: 168—171 °C.
3-[5-(3-ctil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(iiicloxi-inclil)5-izopropoxi-0-karbolin. Op.: 138-142 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-metil)5-propoxi-0-karbolin. Op.: 104-122 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(metoximetil)-/?-karbolin. Op.: 205-210 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-metilβ-karbolin. Op.: 242-244 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]4-etil-5-(etoximetil)-0-karbolin. Op.: 156—163 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-etil)β-karbolin. Op.: 180-184 °C.
3,5-di-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-(3-karbolin.
Op.: 226-230 °C.
3-[ 5-(3-e til-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(me toxi-metil)5- ciklobutoxi-0-karbolin. Op.: 107-111 °C. és
3-[5-(3-etiI-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- izopropoxi-/3-karbolin. Op.: 176-179 °C.
2. példa
4-jmetoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[3-5-(etü-l,2,4-oxadiazol)-ií\-$-karbolin
A: 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-/?-karbolin3-karboxamid-oxim
0,0125 mól 3-ciano-4-(metoxi-metil)-5-benzoloxi-|3karbolin, 1,1 g hidroxil-aminhidroklorid, 200 ml 99%-os etanol és 5,2 ml 20%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyét 22 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelcgyet szűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A maradékot 100 ml vízzel kezeljük, és a kristályos szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk.
B: 4-(metoxl-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[3-(5-etil-1,2,4oxa-diazol)-il]-/J-karbolin
5,6 mmól A termék és 10 ml propionsav-anhidrid elegyét 20 °C-on 2 órán keresztül, majd ezután 120 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Bepárlás után 100 ml THF-t adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk 4 szobahőmérsékleten, majd ezután vákuumban besűrítjük, 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A címben adóit vcgyíiletct nyerjük. Op.: 173,7 °C.
A következő vegyületeket azonos módon állítjuk elő. 3-[3-(5-metil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)5-(benzU-oxi)-/5-karbolin. Op.: 168,5 °C.
3-[3-(5-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)β karbolin. Op.: 152-165 °C.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 0-karbolin-3-oxadiazolil-származékok előállítására, aholX jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű oxadiazolil-csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatornos alkoxi (1—4 szénalomos)-alkil-csoport,Ra jelentése 1-4 szénatornos alkilcsoport, mely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, —SCH3, -SC2H5 csoport, -OR15 általános képletű csoport — amelyben R15 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkenilcsoport —, —CII2OR17 általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, -C=C—CH2N(CH3)2 csoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ahol az (I) általános képletű vegyületek RA helyén egy csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport esetében egy vagy két csoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése a 3-etil-l,2,4-oxa-diazol5 il csoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és RA 5-helyzetű —CH20CH3, 5-helyzetű —OCH2C6HS csoport, 6-helyzetű -SCH3, 6-helyzetű —OCH3 vagy6 helyzetű -OCH2CeHs csoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vcgytiletcl, melyben R4 és RA jelentése a fenti, egy (111) általános képletű vegyülettel - melyben R jelentése a fenti - reagáltatunk és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti, R4 és RA jelentése a fenti,b) valamely (VII) általános képletű vegyületet, melyben R4 és RA jelentése a fenti, NH20H-val reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és Ra jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése a fenti — reagáltatjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése (b) általános képletű csoport, R4 és Ra jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-inetil)5 (benzil-oxi)-3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-/J-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az I. igénypont szerinti eljárás 4-(inctoxi-mctil)-5(l>enzil-oxi)-3-[5-(3-nietil-l,2,4-oxa-diazol)-ilJ-0-karbolinelőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(3-etil-l ,2,4oxa-diazol)-il]-5-izopropoxi-/?-karbolin előállítására, azzal-4195 507 jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(3-etil-l ,2,4oxa-diazol)-il]-4-inetil-5-(metoxÍ-metil)-0-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített 5 kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 6 Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, R4, RA jelentése az l. igénypontban megadott - gyógyszerészetíleg elfogadható vívőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK2400/84A DK240084D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37794A HUT37794A (en) | 1986-02-28 |
HU195507B true HU195507B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=8112111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU851818A HU195507B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4645773A (hu) |
EP (1) | EP0161574B1 (hu) |
JP (1) | JPH08825B2 (hu) |
AT (1) | ATE51622T1 (hu) |
AU (1) | AU581434B2 (hu) |
DE (1) | DE3576955D1 (hu) |
DK (1) | DK240084D0 (hu) |
ES (2) | ES8703150A1 (hu) |
FI (1) | FI85474C (hu) |
GR (1) | GR851145B (hu) |
HU (1) | HU195507B (hu) |
IE (1) | IE58115B1 (hu) |
IL (1) | IL75115A (hu) |
NO (1) | NO161564C (hu) |
ZA (1) | ZA853719B (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
CA2969926C (en) | 2009-02-20 | 2018-05-15 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
KR102449360B1 (ko) * | 2017-06-02 | 2022-10-04 | 삼성전기주식회사 | 적층 세라믹 커패시터 및 그 실장 기판 |
US11485734B2 (en) | 2018-10-02 | 2022-11-01 | Northwestern University | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-05-15 DK DK2400/84A patent/DK240084D0/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-04-30 DE DE8585105258T patent/DE3576955D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 AT AT85105258T patent/ATE51622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-30 EP EP85105258A patent/EP0161574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-07 IL IL75115A patent/IL75115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 AU AU42412/85A patent/AU581434B2/en not_active Ceased
- 1985-05-13 GR GR851145A patent/GR851145B/el unknown
- 1985-05-14 NO NO851932A patent/NO161564C/no unknown
- 1985-05-14 HU HU851818A patent/HU195507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543153A patent/ES8703150A1/es not_active Expired
- 1985-05-15 ZA ZA853719A patent/ZA853719B/xx unknown
- 1985-05-15 IE IE120585A patent/IE58115B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 US US06/734,219 patent/US4645773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 JP JP60101661A patent/JPH08825B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 FI FI851931A patent/FI85474C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551337A patent/ES8704492A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4645773A (en) | 1987-02-24 |
NO161564B (no) | 1989-05-22 |
AU581434B2 (en) | 1989-02-23 |
EP0161574A2 (en) | 1985-11-21 |
DK240084D0 (da) | 1984-05-15 |
EP0161574A3 (en) | 1987-03-25 |
NO161564C (no) | 1989-08-30 |
JPS6140283A (ja) | 1986-02-26 |
IE851205L (en) | 1985-11-15 |
IL75115A (en) | 1989-07-31 |
HUT37794A (en) | 1986-02-28 |
DE3576955D1 (de) | 1990-05-10 |
FI851931L (fi) | 1985-11-16 |
ES543153A0 (es) | 1987-02-16 |
GR851145B (hu) | 1985-11-25 |
IE58115B1 (en) | 1993-07-14 |
ZA853719B (en) | 1986-01-29 |
FI851931A0 (fi) | 1985-05-15 |
EP0161574B1 (en) | 1990-04-04 |
FI85474C (fi) | 1992-04-27 |
IL75115A0 (en) | 1985-09-29 |
ES551337A0 (es) | 1987-04-16 |
ES8703150A1 (es) | 1987-02-16 |
AU4241285A (en) | 1985-11-21 |
JPH08825B2 (ja) | 1996-01-10 |
ES8704492A1 (es) | 1987-04-16 |
FI85474B (fi) | 1992-01-15 |
NO851932L (no) | 1985-11-18 |
ATE51622T1 (de) | 1990-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU195507B (en) | Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP5959754B2 (ja) | トリアゾロピラジン | |
ES2425091T3 (es) | Benzoxazepinas como inhibidores de PI3K/mTOR y sus métodos de uso y fabricación | |
EP2396315B1 (en) | Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors | |
JP3998261B2 (ja) | プロテインキナーゼc阻害剤 | |
JP2021176870A (ja) | アロステリックshp2阻害剤としての2,5−二置換3−メチルピラジンおよび2,5,6−三置換3−メチルピラジン | |
CN105764514B (zh) | 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物 | |
ES2821896T3 (es) | Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo | |
HU221433B (en) | Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
IE63489B1 (en) | Substituted pyrroles | |
EP1554269A1 (en) | Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities | |
HUT70832A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazo [5,1-c][1,2,4] triazines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
CN105814041A (zh) | 用作tnf活性调节剂的苯并三唑衍生物 | |
JPWO2014109414A1 (ja) | 含窒素複素環化合物またはその塩 | |
JPH11512443A (ja) | 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
JP6290412B2 (ja) | イミダゾロン系誘導体、その医薬組成物及び用途 | |
AU5767799A (en) | Novel compounds | |
JPH11508540A (ja) | 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物 | |
CA3108809A1 (en) | Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
WO2021197452A1 (zh) | 含氮杂芳类衍生物自由碱的晶型 | |
CN112979654B (zh) | 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用 | |
CA1262348A (en) | 1h-indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1h-purine-2,6- diones | |
HU190573B (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them | |
HU200767B (en) | Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH0236184A (ja) | イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |