FI85474C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85474C FI85474C FI851931A FI851931A FI85474C FI 85474 C FI85474 C FI 85474C FI 851931 A FI851931 A FI 851931A FI 851931 A FI851931 A FI 851931A FI 85474 C FI85474 C FI 85474C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ch2och3
- same
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85474
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten β-karboliini- 3-oksadiatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien B-karboliini-3-oksadi-5 atsolyylijohdannaisten valmistusta.
Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 10 käyttökelpoistenB-karboliini-3-oksodiatsolyylijohdannais ten valmistamiseksi, joiden kaava on ch2och3
15 RA-©Ti?^X
H
jossa X on oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on 20 ° —N „ / i N —0 \JL tai -(J_ joissa kaavoissa 25 R on metyyli, etyyli tai syklopropyyli; * * RÄ on metyyli, isopropyyli, isopropoksi, syklobutyloksi tai * sykloheksenyloksi.
EP-patenttijulkaisuissa 30254 ja 54507 on kuvattu erilaisia substituoituja β-karboliineja mukaanluettuna 3-30 oksadiatsolyylijohdannaiset, jotka ovat sukua keksinnön mukaisille yhdisteille. Samantyyppisiä β-karboliinijohdannaisia tunnetaan myös esimerkiksi FI-patenttijulkaisusta 743427 ja FI-patenttijulkaisusta 74002. Rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä tunnetaan myös FI-patenttihakemuksista '·; ‘ 35 842499 ja 842500.
2 85474
Yllättäen on kuitenkin havaittu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on psykotrooppisia ominaisuuksia, jotka ovat selvästi parempia kuin alan aikaisemmilla yhdisteillä.
5 Keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmat psyko trooppiset ominaisuudet ilmenevät niiden parempana kykynä syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami benstodiatsepiinireseptoreista.
Tiedetään hyvin [Squires, R.F. ja Braestrup, C., 10 Nature (London) 266 (1977)] että selkärankaisten keskushermosto järjestelmien tietyissä kohdissa on voimakas spesifinen affiniteetti sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiine-ja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreik-si.
15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivi suus on määritelty määrittämällä IC50- ja ED50-arvot.
IC-50-arvo esittää konsentraatiota, joka aiheuttaa 3H-flunitratsepaamin (1,0 nM, 0 °C) spesifisen sitoutumisen 50-%:isen syrjäytymisen näytteissä, jotka sisältävät kaik-20 kiaan 0,55 ml esim. rotista saatua aivokalvosuspensiota.
Syrjäytyskoe suoritetaan seuraavasti: 0,50 ml suspensiota käsittelemättömistä rotan etu-aivoista 25 mM:ssa KH2P04, pH = 7,1 (5 - 10 mg kudosta/näy-te) inkuboidaan 40 - 60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä 3H-diat-25 sepaamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM) tai 3H-flunitratsepaamin kanssa (spesifinen aktiivisuus 87 ci/mmol, 1,0 nM). Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan "Whatman GF/C"-lasikuitusuodattimen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuriliuoksella ja 30 radioaktivisuus mitataan tuikelaskurilla.
Koe toistetaan, paitsi että ennen radioaktiivisesti leimatun bentsodiatsepiinin lisäämistä lisätään laskettu määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäytyskyky on tarkoitus määrittää. Saatuihin tietoihin perustuen voidaan \ 35 laskea IC50-arvo.
3 85474 ED50-arvo esittää annosta (mg/kg) koeainetta, joka aiheuttaa flunitratsepaamin spesifisen sitoutumisen bent-sodiatsepiinireseptoreihin elävissä aivoissa alenemisen 50 %:iin vertailuarvosta. Sellainen in vivo-koe suorite-5 taan seuraavasti:
Hiiriryhmiin ruiskutetaan koeainetta eri annoksia ja tavallisesti ihon alle. 15 minuuttia myöhemmin annetaan suonen sisään 3H-flunitratsepaamia hiirille ja tästä 20 minuutin kuluttua hiiret tapetaan. Niiden etuaivokalvot 10 poistetaan ja näiden etuaivokaIvojen radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla. ED50-arvo määritetään annos reak-tiokäyristä.
Koetulokset, jotka on saatu testaamalla muutamia keksinnön mukaisista yhdisteistä, ilmenevät seuraavasta 15 taulukosta 1. Tällöin on myös suoritettu vertailu Fl-pa-tentista 73427 tunnettuun yhdisteeseen nähden. Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tunnettuihin β-karboliineihin nähden parantunut affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin.
4 85474
Taulukko 1 3 H-flunitratsepamin sitoutumisen inhibointi bentsodiatse-piinireseptoreihin 5
RA
/^jrjo i 10 * I ^ I ^ ^ g/kg ng/ml ___|(in vitro) (in vivo) 15
0_N
VJ-Me CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,9
N—O
C CH«OCH-j 5-OCH-Ph 0,5 1,0 20 Et p-n I CH3 5-CH2OC2H5 0,26 0,4
CN
I CH3 5-O-i-Pr 0,5 0,4 i-Et
^ O—N
^ CH2OCH3 5-O-i-Pr 0,2 0,2 CH2OCH3 5-OCH2CH2CH3 0,3 1,4 : \_ll_Et 30 O—N /=\ : / I CH2OCH3 5-0·/ ) 0,4 vnJ —Et '—f (I CH2OCH3 5-0-<^> 0,4 0,6 -J— Et 35 P~^ CH2OCH3 5-OC2H5 0,3 0,4 \-L Et 5 85474
Taulukko 1 (jatkoa) X R4 RÄ IC50# ED50, g/kg ng/ml 5 ___|(in vitro) (in vivo)
0-N
/ | CH2OCH3 6-i-Pr 0,6 1,9 10 y-1? CH., 5-CH 0,4 2,9 TJ—!—Et ?~N C2H5 5-CH2OC2H5 0,4 2,7 15 'N_l—Et P-*1 CH3 5-CH2OCH3 0,3 1,0
ί I
'N—— Et N-° CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,4
i I
2o \N_L Me /°"~N H H 0,56 15 vnJ—Me FI-73427 25 6 85474
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan 5 CH2OCH3 '^soaT - i
H
10 mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa kaavassa RÄ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
15 ___^NOH
R—(III) nh2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaa-20 van I mukainen yhdiste, jossa X on -Cl
TJ—I-R
25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on v"; ch2och3 1" f ..... H 35 7 85474 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH2OH:n kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on ch2och3 5 I ^noh **~€u°r !
H
10 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 (RC0)20 (IX) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on
N—O
20 A I
N——R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti vaikuttavia 25 yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseen, esim. suun kautta tai parenteraalisesti annettavaksi imettäväisille, mukaanluettuna ihminen, ga-leenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mukaan.
Tavanomaiset apuaineet ovat sellaisia farmaseutti-: 30 sesti sopivia orgaanisia tai epäorgaanisia kantaja-ainei-ta, jotka sopivat parenteraalisesti tai suoneen käytettäväksi, ja jotka eivät haitallisesti reagoi vaikuttavien yhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä sellaisista kantajista ovat vesi, suo-35 laliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydrok- 8 85474 sietyloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, mag-nesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseri-dit ja diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksiraetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
5 Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa haluttaessa apuaineiden, kuten voiteluaineiden, säilytysaineiden, stabilisaattoreiden, kostutusaineiden, emulgaattoreiden tai suolojen kanssa, jotka vaikuttavat osmoottiseen paineeseen tai puskureiden ja/tai väriainei-10 den ja vastaavien kanssa, jotka eivät haitallisesti reagoi vaikuttavien aineiden kanssa.
Injektoitavat liuokset tai suspensiot, edullisesti vesiliuokset, joissa vaikuttava aine on liuotettu polyhyd-roksietoksyloituun risiiniöljyyn, ovat erityisen sopivia 15 parenteraaliseen käyttöön.
Ampullit ovat sopivia annostusyksiköitä.
Tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki-ja/tai hiilihydraattikantaja tai -sideaine tai vastaavat, kantajan ollessa edullisesti laktoosi, ovat erityisen so-20 pivia suun kautta käytettäväksi. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin, kun makeutettu apuaine on mahdollinen.
Yleensä keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan an-nostusyksikön muodossa, joka käsittää 0,05 - 100 mg aktii-25 vista yhdistettä farmaseuttisesti sopivassa kantajassa annostusyksikköä kohden.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lääkeannostus on 0,1 - 300 mg/päivä, edullisesti 0,5 - 30 mg/päivä.
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viit- 30 taamalla seuraaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 (Ei keksinnön mukainen) 3-[5—(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli[-4-metoksi-metyyli-5-bentsyloksi-B-karboliini · * Aj_Propionamidioksiimi 35 Liuos, jossa oli 2,3 g natriumia 40 ml:ssa metano- lia, lisättiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 6,9 g hy- 9 85474 droksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa metanolia. Reak-tioseoksen annettiin seistä 1 tunnin ajan, ennen kuin se suodatettiin. 0,11 moolia propionitriiliä lisättiin pisa-roittain suodokseen ja reaktioseoksen annettiin seistä 2 5 päivää huoneenlämmössä kosteudesta eristettynä.
B:_3-[5-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksi- metyyli-5-bentsyloksi-e-karboliini 27,2 g:aan imidatsolia 300 ml:ssa kuivaa tetrahyd-rofuraania (THF) lisättiin pisaroittain 7,2 ml tionyyli-10 kloridia 100 ml:ssa kuivaa THF:a huoneenlämmössä sekoittaen. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia, ja sakka poistettiin suodattamalla. Suodos sisälsi 0,1 moolia tionyylidi-imidatsolia 400 mlrssa.
10 g 4-metoksimetyyli-5-bentsyloksi-B-karboliini-15 3-karboksyylihappoa suspendoitiin 300 ml:aan kuivaa THF:a. 200 ml tionyylidi-imidatsolia THF:ssa lisättiin pisaroittain sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin kunnes kaikki happo oli reagoinut. 10 g propionamidioksiimia lisättiin pisaroittain 5 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 20 muutamia tunteja. Seos jätettiin huoneenlämpöön seuraavaan päivään. Seos haihdutettiin sitten ja 200 ml vettä ja etikkahappoa lisättiin. Seos suodatettiin, jolloin saatiin 11,7 g tuotetta. Tämän tuote liuotettiin 900 ml:aan ksy-leeniä ja kuumennettiin 155 - 165 °C:ssa sekoittaen 6 tun-25 tia. Ksyleenifaasi suodatettiin, jolloin saatiin 11,5 g raakatuotetta. Raakatuote puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä ja CHCl3Et3NCH3OH: 11a (1:1:1), jolloin saatiin 9,0 g puhdasta 4-metoksimetyyli-5bentsyloksi-3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-B-karboliinia. Sp. 182 30 - 187 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä: 3- [5— (3-etyyli-l, 2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 6-isopropyyli-B-karboliini, sp 174 °C 35 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 5-(sykloheksen-3-yyli)-oksi-B-karboliini 10 85474 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli-
5-isopropoksi-6-karboliini, sp 138-142 °C
3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli- 5- syklobutoksi-6-karboliini, sp 107-11 "C, ja 5 3-[5-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol)-yyli]-4-metoksimetyyli-
6- isopropyylioksi-6-karboliini, sp 176-9 °C
Claims (10)
11 Ö 5 4 7 4 Patenttivaat imus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten B-karbo-liini-3-oksodiatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den kaava on CH2OCH3 YiOSi’ 10 H jossa X on oksadiatsolyyliryhmä, jonka kaava on ,0— N N _ 0 ” Λ l i N —R «=1-R joissa kaavoissa R on metyyli, etyyli tai syklopropyyli;
20 Ra on metyyli, isopropyyli, isopropoksi, syklobutyloksi tai sykloheksenyloksi, tunnettu siitä, että a) kaavan ch2och3 “ -ΥαοΤ * - » H 30 mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa kaa-Y: vassa RÄ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ^^NOH * 35 (III) NH2 i2 85474 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on o—ir ’ vL, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 ch2och3
15 H jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan NH20H:n kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on
20 CH2OCH3 I ^ NOH **-€n°r ™- H 25 jossa RA tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu kaavan Vili mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on : : (RC0)20 (IX) 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on N—0 i
35 N—L—R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. 13 85474 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 6-karbolin-3-oxadiazolylderivat med formeln 5 ch2och3 1° · där X är en oxadiazolylgrupp med formeln 15 /M —/ eller -/ \ —L R \=1—R där R betecknar metyl, etyl eller cyklopropyl;
20 Ra betecknar metyl, isopropyl, isopropoxi, cyklobutyloxi eller cyklohexenyloxi, kännetecknat därav, att man a) omsätter ett reaktivt derivat av en förening med formeln
25 CH2OCH3 **-€uor t oo H 30 där RA betecknar samma som ovan, med en förening med formeln ^STN0H
35. Nh2 (III) 14 85474 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälles en före-ning med formeln I, där X är B _n vL, där R betecknar samma som ovan, eller b) omsätter en förening med formeln 10 ch2och3 R^Ct9^ <vii)
15 H där Ra betecknar samma som ovan, med NH20H, varvid bildas en förening med formeln
20 CH2OCH3 .. I ^NOH RA~^XJ&^m2 H . 25 där Ra betecknar samma som ovan, och den erhällna före-ningen med formeln Vili omsätts med en förening med formeln (RC0)20 (IX) 30 där R betecknar samma som ovan, varvid erhälles en förening med formeln I, där X är N—o ··' “i 1 ' 35 ’I-Ur där R betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK240084 | 1984-05-15 | ||
| DK2400/84A DK240084D0 (da) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851931A0 FI851931A0 (fi) | 1985-05-15 |
| FI851931L FI851931L (fi) | 1985-11-16 |
| FI85474B FI85474B (fi) | 1992-01-15 |
| FI85474C true FI85474C (fi) | 1992-04-27 |
Family
ID=8112111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851931A FI85474C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645773A (fi) |
| EP (1) | EP0161574B1 (fi) |
| JP (1) | JPH08825B2 (fi) |
| AT (1) | ATE51622T1 (fi) |
| AU (1) | AU581434B2 (fi) |
| DE (1) | DE3576955D1 (fi) |
| DK (1) | DK240084D0 (fi) |
| ES (2) | ES8703150A1 (fi) |
| FI (1) | FI85474C (fi) |
| GR (1) | GR851145B (fi) |
| HU (1) | HU195507B (fi) |
| IE (1) | IE58115B1 (fi) |
| IL (1) | IL75115A (fi) |
| NO (1) | NO161564C (fi) |
| ZA (1) | ZA853719B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IL87563A (en) * | 1987-08-28 | 1993-08-18 | Schering Ag | Isoxazole-b-carboline derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5543519A (en) * | 1991-06-15 | 1996-08-06 | Schering Aktiengesellschaft | 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| DE4120109A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Schering Ag | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US8795627B2 (en) | 2007-03-21 | 2014-08-05 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates |
| AU2010216512B2 (en) | 2009-02-20 | 2016-06-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| WO2010129819A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| FR2953837B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-03-09 | Sanofi Aventis | Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| KR102449360B1 (ko) * | 2017-06-02 | 2022-10-04 | 삼성전기주식회사 | 적층 세라믹 커패시터 및 그 실장 기판 |
| WO2020072675A1 (en) | 2018-10-02 | 2020-04-09 | Northwestern University | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-05-15 DK DK2400/84A patent/DK240084D0/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-04-30 EP EP85105258A patent/EP0161574B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 DE DE8585105258T patent/DE3576955D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 AT AT85105258T patent/ATE51622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-07 IL IL75115A patent/IL75115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 GR GR851145A patent/GR851145B/el unknown
- 1985-05-13 AU AU42412/85A patent/AU581434B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 NO NO851932A patent/NO161564C/no unknown
- 1985-05-14 HU HU851818A patent/HU195507B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543153A patent/ES8703150A1/es not_active Expired
- 1985-05-15 IE IE120585A patent/IE58115B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 US US06/734,219 patent/US4645773A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-15 ZA ZA853719A patent/ZA853719B/xx unknown
- 1985-05-15 JP JP60101661A patent/JPH08825B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-15 FI FI851931A patent/FI85474C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551337A patent/ES8704492A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE58115B1 (en) | 1993-07-14 |
| DK240084D0 (da) | 1984-05-15 |
| NO851932L (no) | 1985-11-18 |
| ES543153A0 (es) | 1987-02-16 |
| HU195507B (en) | 1988-05-30 |
| EP0161574A2 (en) | 1985-11-21 |
| GR851145B (fi) | 1985-11-25 |
| JPS6140283A (ja) | 1986-02-26 |
| EP0161574A3 (en) | 1987-03-25 |
| JPH08825B2 (ja) | 1996-01-10 |
| ES8703150A1 (es) | 1987-02-16 |
| IL75115A0 (en) | 1985-09-29 |
| AU4241285A (en) | 1985-11-21 |
| FI851931A0 (fi) | 1985-05-15 |
| ZA853719B (en) | 1986-01-29 |
| NO161564B (no) | 1989-05-22 |
| DE3576955D1 (de) | 1990-05-10 |
| HUT37794A (en) | 1986-02-28 |
| FI85474B (fi) | 1992-01-15 |
| EP0161574B1 (en) | 1990-04-04 |
| ATE51622T1 (de) | 1990-04-15 |
| ES8704492A1 (es) | 1987-04-16 |
| IE851205L (en) | 1985-11-15 |
| IL75115A (en) | 1989-07-31 |
| ES551337A0 (es) | 1987-04-16 |
| FI851931L (fi) | 1985-11-16 |
| US4645773A (en) | 1987-02-24 |
| NO161564C (no) | 1989-08-30 |
| AU581434B2 (en) | 1989-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. | |
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| US20080161314A1 (en) | Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives and Their Medical Use | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| US20060100192A1 (en) | Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| EP2710015B1 (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
| SK36596A3 (en) | Pyrido £3,2-e|pyrazinones with antiasthmatic effectivness and producing method thereof | |
| NZ334201A (en) | Bisindolylmaleimide derivative linked via an indolyl nitrogen to an alkyl terminated with an aryl or heteroaryl | |
| JPH07107066B2 (ja) | 置換インドキノキサリン類 | |
| US20060148789A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
| NZ236558A (en) | 3,4-annelated benzimidazol-2(1h)-one 1-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU658533B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FI81347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. | |
| HU192052B (en) | Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| CA1256877A (en) | .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARING THEM | |
| AU634736B2 (en) | New annelated indole derivatives | |
| WO2020021015A1 (en) | New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| FI88161B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-aminoalkyl- -karbolinderivat | |
| FI84725C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat. | |
| US5047402A (en) | Cyclic amides as medicaments | |
| AU2009200010A1 (en) | New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK151963B (da) | Beta-carbolin-3-oxadiazolylderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPS59212469A (ja) | 医薬としてのピロリン誘導体とその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |