JPH04502475A - １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １．２−ジヒドＩ２−２−オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治 療への該化合物の適用本発明は、１．２−ジヒドロ−２−オキシキノキサリンの 新規誘導体、その製造および治療へのその適用を目的とする。

本発明の化合物は、一般式■： Ｒは水素原子ま几はハロダン原子を表わし、Ｒ１は水素原子また扛直鎖もしくは 分枝鎖のｃ１％Ｃ４のアルキル基を表わし、 Ｒ２は −水素原子、 −Ｃ（０）Ｒ番　基 （但し、Ｒ４は１頌もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）、 Ｃ（０）ＨＥＲＩＳ基 （但し、Ｒ５は直鎖もしくは分枝鎖のｃ１％　Ｃ。

のアルキル基、またはフェニル基を表わす）を表わし、 ＡはＣ１〜Ｃ４のアルキレン鎖ヲ表わし、Ｒｓは 一木葉原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルａ、Ｃｓ〜ｃ６シクロアルキル基、アルキニル 基、ニトリル基、ヒドロキシル基、カルざキシアミド基、ピリジル基、フェニル 基、ま友はハロダン原子、ｃエルＣ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基も しくはニトロ基によって置換されたフェニル基、（式中のＲ６、Ｒ）ζ互いに独 立し、水素原子、０１〜Ｃ４アルキル基、７エエル基ま−たはアルコキシカルざ エル基ヲ表わす）のアルケニル基 一式 ％式％（０） （式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）の基、 一式 ％式％） （式中、Ｒｏは直鎖もしくは分枝鎖のＣＺ　−Ｃ。

のアルキル基、またはフェニル基を表わす）の基 を表わし、 ｎは２〜４の値をとることができる〕で示されている。

さらに本発明は、十分な塩基性を示す化合物の場合には、製薬学的に認容性の酸 と一緒になった一般式■の化合物の塩をも包含する。

本発明の一般式１（Ｒ，−Ｈ）の化合物は、次の反応式によって製造することが できる： ↓ ↓ シ二９２，８７７−８３（１９５９）に記載の公知方法によって製造することが できる。

式璽のケト酸と、０−７二二レンジアミンとの反応は、エタノールのよ・うなア ルコール溶剤中、または酢酸のような酸浴剤中で好適に行なわれる。反応は環境 温度または溶剤の沸点以下の温度で行なうことができる。

こうして得られた一般式■の１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンは、次 に試薬Ｒ３−Ａ　−Ｘ　（但し、Ｒ３およびＡは上記のように定義されたもので あり、Ｘはヨウ累、塩素、臭素のような核離脱性原子またはメシレート基もしく はトシレート基金表わすものとする）によって水素化ナトリウムのような塩基の 存在下で処理される。反応はＤＭＦのような非プロトン性溶剤の中で行なわれる 。

こうして得られ九式■のキノキサリンは、Ｒ２が水素原子を表わす式■の化合物 に相当する。

Ｒ２が式−〇（０）Ｒ４（Ｒ４は上記のように定義されている）の基を表わす式 ■の化合物全製造するＫは、式■の化合物管式（Ｒ４Ｃ０）　２０の酸無水物の 過剰量と、好適には加熱反応させる−また、Ｒ１が式−Ｃ（０）Ｒ，の基全表わ している式■の化合物は、一般式■の化合物管式（Ｒ４Ｃｏ）２０の酸無水物の 過剰量と反応させ、次にこの・生成物を弐Ｒ３−Ａ−Ｘの試薬によって、上記の 記載と同様にアルキル化して製造することもできる。

Ｒ１１が式−〇（０）ＮＨＲ５（−Ｒ３は上記に定義されている）の基を表わす 式■の化合物を製造するには、式■の化合物を式Ｒ５ＮＣ０のインシアネートと 、トルエンのような非プロトン性溶剤の中で、溶剤の沸点以下の温度で反応させ るか、あるいは式■の化合物を非プロトン性溶剤、例えばトルエンの中でホスビ ンと反応させ、次に式Ｒ５Ｎｕ２のアミンと反応させる。

Ｒ３が基−ＱＣ（０）Ｒ，（Ｒ８は上記に定義されている）を表わす式■の化合 物全製造するには、Ｒ８がヒドロキシル基を表わす式Ｉの化合物管式（Ｒ８Ｃｏ ）　２０の酸無水物の過剰量と、好適ＶＣは加熱反応させる。

Ｒ３が基−ＱＣ（０）ＮＨＲ，（Ｒ９は上記に定義されている）を表わす式■の 化合物を製造するには、Ｒ３がヒドロキシル基を表わす弐Ｉの化合物１弐Ｒ，Ｎ ＣＯのインシアネートト、トルエン、キシレンのような非プロトン性溶剤の中で 、溶剤の還流温度で反応させる。

以下の例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明するものである。

分析および並もしくはＩＲスペクトルを使用して、本発明によって得られ友化合 物の構造を確認する。

１−プレニル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドｏ−２−オキ シキノキサリン（１；Ｒ−Ｒ１−Ｒ２−Ｅｌ　ｅ　ｎ　＝　２　ｍ　Ａ　−ＣＦ ｉ２　、　Ｒ５”　−Ｃ１ｉ　−ヒドロ−２−オキソキノキサリン エタノール４３０ｗｔ中の５−ヒドロキシ−２−オキシペンタン酸４３ｇの溶液 に、０−７１二レンジアミン３５ｇｋ添加する。環境温度で１晩攪拌し、次に真 空下で蒸発させて乾燥する。得られ友褐色の残留物を２Ｎンーダ４００ｄ中に溶 解する。セライト層を介して櫂過した後、濾液を濃塩酸８０１１１７で酸性にす る。淡褐色の固体′１に濾過し、エタノール５００ゴ中で再結晶する。冷蔵庫に １晩おき、！Ｉ過して７０℃で真空乾燥すると、６−（３−ヒドロキシプロピル ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリンのべ一人色の結晶３６．１５　 ｇが分離される。

融点　２００℃（Ｋｏｆｌｅｒ　） 収率　５５チ ＩＲ（Ｃ−ｏ）　１６５０Ｃ１Ｒ−１ １，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン二叩物１ 無水ＤＭＦ　５０　ｗＬｔ中の６０チ水素化ナトＩＩウム９．６８Ｓの懸濁液に 、ＤＭＦ　Ａ　５　Ｑ　ｍ中の３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒ ドロ−２−オキシキノキ次に臭化プレニル３６ｇを添刀する。得られた溶液を１ 晩環境温度で攪拌し、次に減圧下で蒸発させて乾燥する。褐色の残留物を水１５ ０ｄおよび塩化メチレン４００１で処理する。真空下に蒸発させｔ後、ベージュ 色の固体が得られ、それｔトルエン２００ゴ中で再結結晶させる。こうして、化 合物１　３３．８１１が淡黄色の結晶の形で分離される。

融点　９７℃（Ｋｏｆｌｅｒ　） 収冨：５６チ Ｉ　Ｒ（Ｃ−０）　：　１６５５ｃｔｘ−”例　２ １−アリル−３−（３−アセトキシブチル）−１゜２−ジヒドロ−２−オキソキ ノキサリン（１：Ｒ−Ｈ。

Ｒ１−ＣＨ３、Ｒ２−Ｃ（０）ＣＨ３ｓ　ｎ　−２ｔ　Ａ−ＣＨ２＊　Ｒｓ−ド ロー２−オキソキノキサリン 電磁攪拌機と、ＣａＣｌ２管金取付は九還流冷却器とを１１、ｔた１００ｍのフ ラスコ中に、例１の記載と同様の方法によって得られｘ３−（３−ヒドロキシブ チル）−１，２−ｙヒドロ−２−オキソキノキサリン１１１に入れる。無水酢酸 １０−金添加し、かつ還流下に２時間加熱する。放冷し、水１０ｍを添即し友後 に、６０℃に３０分間加熱する。得られた固体を溶剤の蒸発後にエタノール中で 再結晶して、アセチル誘導体０．８ｇを得る。

融点　１３８℃（Ｋｏｆｌｅｒ　） ＩＲ（Ｃ−０）＝１６６５ｍ−１ｅ１６８０ｃｍ−１２，２１−アリル−３−（ ３−アセト中ジプチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン：化合物 ２ ５０チ水素化ナトリウム０−７５ＮｋＳ　ＤＭＦＩ　００１Ｌｔ中の３−（３− アセトキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノ中すリン３．９．９　 （２，１によって得られた）の溶液に添Ｗする。２時間攪拌した後、臭化アリル ３１ｔ″添側し、１６時間攪拌を続ける０反応混合物を真空下で濃縮し、水で希 釈してから塩化メチレンで抽出する。得られた褐色の油を塩化メチレンの乾燥お よび蒸発の後にシリカデルのクロマトグラフィーによってｓ裏しく溶離：イノプ ロビルエーテル、次いでエチルエーテル）、油状の化合物２　３ｇを得る。

収率：　６６．７チ ＩＲ：１６６０ｃｍ−１（２−オキソ）１７３５　Ｃ１１−”　（ＱＣ＜０）Ｃ Ｂｓ　）例　５ １−プロピル−３−（３−メチルカルバモイルオキシエチル）−１，２−ジヒド ロ−２−オキソキノキサリン［１：　Ｒｍ　Ｒ４−Ｈ＊　Ｒ２５−Ｃ（０）ＮＨ ＣＨ３ｅ　ｎ　＝　２ｍ化合物１についての記載と同様にして得られた１−プロ ピル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ サリン１６．２ｇＫ−１）ルエン中の２０チホス一ン溶液８０Ｍ１ｆＣ添工する 。環境温度で１時間攪拌し、次論で真空下で蒸発させて乾燥し、エタノール中の ３６優のメチルアミン溶液２５ｄおよび無水のベンゼン１００１１１７？添加す る。反応混合物を環境温度で１晩攪拌し、蒸発させて乾燥し、残留物を水１００ −および塩化メチレン２　Ｄ　Ｏｍトー緒にする。

デカンテーション後、有機相全硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて 乾燥し、得られた固体をインプロパノール１００−中で再結晶する。化合物６９ ．８６１が白色結晶の形で得られる。

融点　１１５℃（Ｋｏｆｌｅｒ　）　・収率　４９．５チ ＩＲ：　１６５０α−１（２−オキソ）１６９５ｃｍ−１（ｔｙｈハｌ　−）　 ）方法Ｂ 電磁攪拌機、還流冷却器およびＣａ０１ｇ管を備えた２５０ｄのフラスコ中に、 無水トルエン６０１１１Ｃ１ｌ解した１−’ロビルー３−（５−ヒドロキシプロ ピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン５．７ｇを入れる。メチル イソシアネー）　Ｃ５８Ｆ　（１，６４ゴ）全添加し、１晩還流下に加熱する。

真空下で蒸発させて乾燥し、得られ友固体をエタノール中で結晶させる化合物３ ３１１が白色結晶の形で得られる。

融点　１１５℃（Ｋｏｆｌａｒ　） 収率：４３チ ＩＲ：１６５０ｃｓ−１（２−オキソ）１−（２−メチルカルバモイルオキシエ チル）−３−（３−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキ サリン（１＃　Ｒ−Ｈ＃　Ｊ　−ＣＨ３＊　Ｒ２−Ｈ＃　ｎ　−２ｅ　Ａ　−Ｃ Ｈ２ＣＢ２　、　Ｒ３−−ＱＣ（０）ＮＨＣＨ３）　：化合物４ 電磁攪拌機、ＣａＣｌ２管を取付けた還流冷却器を備えた２５０ｄのフラスコ中 に、無水キシレン５Ｑｄ中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ヒドロ キシエチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン５．０９．９の溶液 全導入する。

メチルイノシアネート１．３５Ｉｉ（１，４ｉ１ｊ）ｔ−添２ＸＩＬ、３時間還 流下にＷ熱する。溶剤を蒸発させ、得られた残留物をシリカダル上でクロマトグ ラフィーにかける（溶出液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−９５／　５　）。Ｒｆ　Ｏ ，４２に相当する画分（シリカ、　ＣＨＣｌ／ＭｅＯＨ＝　９５　／　５　）　 ｋ分離し、それ金欠にトルエン３０ゴ中で結晶させて、化合物Ａ　１．５４．９ 管淡黄色の結晶の形で得る。

融点　１３６℃（Ｋｏｆｌｅｒ　） 収率：２５ｓ ＩＲ：１６４５ｃｘ−”（２−オキソ）１７００ｃｓ＋−１（カルバメート） 以下の表に本発明の範囲を何ら限定することなく、本発明の例示となる主要な合 成物質が要約されている。

第　１　表 本発明の化合物の気管支収縮緩和剤としての重要性を示す薬理学的試験を行った 。その九めに、以下の報告書に従って、種々の物質によって誘発される収縮の拮 抗効果についてこれらの化合物を試験した。

平均４００Ｉｉのオスの三色テンジクネズミの気管の一片を螺旋状に切断して、 ３７℃の恒温にしである臓器箱の中に取付け（約２．５ｃＲ）、酸素含有タイロ ード＃！液金満たす。種々の化学的伝達物質によって誘発さＩＦＲＡ　）に接続 された一曲８ｔａｔｈａｍ　（Ｇｏｕｌｄ　Ｘｎｃ。

０ｘｎａｒｄ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ、σ８Ａ　）の１１７ｃ２センサーある いはＰａｌｍｅｒ　ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅのＵＩＰ１センサーで記録する。

実験の初めに、気管切片に１９の張力を与えて１時間放置する。

化学的伝達物質は以下の濃度で使用する（一般に最大の収縮を誘起する濃度）： ヒスタミンジクロルヒドラート１０μｇ／ｍ、塩化アセチルコリン１μｍ１／ｄ 、ロイコトリエンＤ４のカリウム塩０．０５μｙ／ｗｔｓ塩化カリウム１８５０ μＩ／Ｍｌ。

使用される薬剤の濃度により、化学的伝達物質の種類に応じて５〜１５分後に最 高状ＩＩに達した後、引続き、その状ｕｋ維持する収縮が引起こされる。それぞ れの収縮に応じた濃度の試験物質を投与し、５分間気管に接触させておく、この 時間の終りに、その時々に得られる抑制を測定する（収縮の振幅の変動の百分率 ）。

次に気管ｔ−１５秒間洗浄して約１０分間（基底張力に復帰するのに必要な時間 ）休止させてから、折りしい収縮を誘発させる。

水に不溶な物質は、ジメチルスルホキシド（０Ｍ８０）０．１７８％ＣＶ／Ｖ） （浴中の最終濃度）中に希釈する。０Ｍ８０のこの濃度は、試験した種々の化学 的伝達（ｉｉ瞳、　Ｃ，１，＆　伽−ｉ、　Ｍｃ−Ｋ、　、　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｌ　袖−Ａｎｎ、　Ｒａｙ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　５　、　Ａ　７９　（１ ９４３）　）に示唆されたＢｋＳプログラム（統計解析システム）を利用して計 算する。

本発明の数種の化合物について得られ九結果は、例えば第２表〜第５表に示され ている。

第２表 塩化カリウム効果の拮抗作用 第　３　表 ヒスタミン効果の拮抗作用 第　４　表 アセチルコリン効果の拮抗作用 第　５　表 ロイコト１１エンＤ、効果の拮抗作用 本発明の化合物は、気管支収縮緩和性であって、慢性気管支脈炎症障害、呼吸不 全、気１、心不全に関係する心臓血管系病理のような疾患の治療に使用すること ができる。

この医薬紐取物は、経口、直腸内、腸管外、また社局所による投与に対して適当 な形、例えばカプセル、錠剤、粒剤、ｒル剤または溶液、アンプル人シロップま たは懸濁液、エーロゾルもしくはスプレー溶液、および適当な賦形剤含有の形を とることができる。日常薬用量は５０〜１．０００ダである。

国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ９０００７５２ ＳＡ、　４１４５０

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１は水素原子、または直鎖もしく は分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わし、 Ｒ２は −水素原子、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ４基 （但し、Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）、 Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５基 （但し、Ｒ５は直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基またはフェニル基 を表わす）を表わし、 ＡはＣ１〜Ｃ４のアルキレン鎖を表わし、Ｒ３は −水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、アルキニル 基、ニトリル基、ヒドロキシル基、カルボキシアミド基、ピリジル基、フェニル 基、またはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基もし くはニトロ基によつて置換されたフェニル基、−式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ６，Ｒ７は互いに独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、フェニ ル基またはアルコキシカルボニル基を表わす）のアルケニル基、 −式： −ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ （式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす）の基、 −式： −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９ （式中、Ｒ９は直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４のアルキル基、またはフェニル 基を表わす）の基 を表わし、 ｎは２〜４の値をとることができる〕に相当する１，２−ジヒドロ−２−オキソ キノキサリンの新規誘導体、および該化合物の分子の治療的に認容性の有機酸あ るいは鉱酸の塩。
2. ２．以下の化合物： −１−ブレニル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オ キソキノキサリン、−１−アリル−３−（３−アセトキシブチル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−プロピル−３−（３−メチルカルバモ イルオキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（２−メチルカルバモイルオキシエチル）−３−（３−ヒドロキシブチル ）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−アリル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−クロロ−１，２−ジヒド ロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プロパルギル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−６（７）クロロ−１， ２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−アリル−３−（４−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ キノキサリン、−１−アリル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒ ドロ−２−オキソキノキサリン、−１−アリル−３−（３−ヒドロキシブチル） −１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−メチルクロトニル−３− （３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プロピル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オ キソキノキサリン、−１−クロチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−プロパルギル−３−（３−ヒドロ キシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−シンナミ ル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ リン、−１−シクロプロピルメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソキノキサリソ、 −１−シアノメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２ −オキソキノキサリン、−１−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１ ，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−アセトアミド−３−（３−ヒ ドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−クロ チル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサ リン、−１−ブレニル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２ −オキソキノキサリン、−１−シクロプロピルメチル−３−（３−ヒドロキシブ チル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（ｐ−ニトロベンジル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プロピル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ ソキノキサリン、−１−（Ｐ−メトキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシブチ ル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−メチル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ キノキサリン、−１−ブチル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒド ロ−２−オキソキノキサリン、−１−（２−ピリジルメチル）−３−（３−ヒド ロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−ペンチル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキ ソキノキサリン、−１−ヘキシル−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、−１−（３−ピリジルメチル）−３−（３− ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（４−ピリジルメチル）−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジヒ ドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−クロチル−３−（３−メチルカルバモイルオキシプロピル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プロピル−３−（３−イソプロピルカルバモイルオキシプロピル）−１， ２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プロピル−３−（３−フェニルカルバモイルオキシプロピル）−１，２− ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（２−アセトキシエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２− ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（２−アセトキシエナル）−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ヒドロキシブチル）−１，２−ジ ヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２− ジヒドロ−２−オキソキノキサリン、 −１−プレニル−３−（５−ヒドロキシペンナル）−１，２−ジヒドロ−２−オ キソキノキサリンの中から選択される、請求項１記載の一般式Ｉの化合物。
3. ３．請求項１または２に記載の化合物 を製造する方法において、ｏ−フェニレンジアミンを式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉ〔上記式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１は前記と同じ意味を有する〕と反応させることによ つて化合物ＩＩＩを得ることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物の 製造法。
4. ４．式ＩＩＩの化合物を得るために化合物ＩＩをｏ−フェニレンジアミンと、エ タノールのようなアルコール溶剤または酢酸のような酸溶剤の中で環境温度ない し溶剤の還流温度で反応させる、請求項１または２に記載の化合物の製造法。
5. ５．一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、ＡおよびＲ ３は上記と同じ意味を有する〕の化合物に変換する、請求項１または２に記載の 化合物の製造法。
6. ６．化合物ＩＩＩを水素化ナトリウムのような塩基の存在下にＤＭＦのような非 プロトン性溶剤中で式Ｒ３−Ａ−Ｘ（式中、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原 子またはメシレート基もしくはトシレート基を表わす）の試薬と反応させること によつて、一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物に変換する請求項１また は２に記載の化合物の製造法。
7. ７．一般式ＩＶの化合物を有利に加熱下で式（Ｒ４ＣＯ）２Ｏの無水物と反応さ せ、一般式Ｉ（但し、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ４を表わし、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｒ３お よびＲ４は上記と同じ意味を有する）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉを 得る、化合物の製造法。
8. ８．−一般式ＩＩＩの化合物を式（Ｒ４ＣＯ）２Ｏの無水物と、有利に加熱下で 反応させ、 −こうして得られた生成物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に式Ｒ３ −Ａ−Ｘ（式中、Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはメシレート基もし くはトシレート基を表わす）の試薬と反応させ、一般式Ｉ（但し、Ｒ２はＣ（Ｏ ）Ｒ４を表わし、ｎ，Ｒ，Ｒ１，Ａ，Ｒ３およびＲ４は上記と同じ意味を有する ）の化合物を得る： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ請求項１または２に記載の化合物の製 造法。
9. ９．一般式ＩＶの化合物を、式Ｒ５ＮＣＯのイソシアネートと、トルエンのよう な非プロトン性溶剤中で反応させ、一般式Ｉ（但し、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５を 表わし、ｎ，Ｒ，Ｒ１，Ａ，Ｒ３およびＲ５は上記と同じ意味を有する）の化合 物を得る、請求項１または２に記載の化合物の製造法。
10. １０．一般式ＩＶの化合物をホスゲンと反応させ、次に式Ｒ５ＮＨ２のアミンと 反応させ、一般式Ｉ（但し、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＮＨＲ５を表わし、ｎ，Ｒ，Ｒ１， Ａ，Ｒ３およびＲ５は上記と同じ意味を有する）の化合物を得る、請求項１また は２に記載の化合物の製造 法。
11. １１．一般式Ｉ（但し、Ｒ３はヒドロキシル基を表わす）の生成物を式（Ｒ８Ｃ Ｏ）２Ｏの無水物の過剰量と、有利に加熱下で反応させ、一般式Ｉ（但し、Ｒ３ はＯＣ（Ｏ）Ｒ８を表わし、ｎ，Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，ＡおよびＲ８は上記と同じ意 味を有する）の化合物を得る請求項１または２に記載の化合物の製造法。
12. １２．一般式Ｉ（但し、Ｒ３はヒドロキシル基を表わす）の生成物を式Ｒ９ＮＣ Ｏのイソシアネートと、トルエンまたはキシレンのような非プロトン性溶剤中で 反応させ、一般式Ｉ（但し、Ｒ３はＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９を表わし、ｎ，Ｒ，Ｒ１ ，Ｒ２，ＡおよびＲ９は上記と同じ意味を有する）生成物を得る、請求項１また は２に記載の化合物の製造法。
13. １３．慢性気管支肺炎症障害、呼吸不全、気腫、心不全に関係する心臓血管系病 理のような疾患の治療に有用な新規な医薬品としての請求項１または２に記載の 化合物。
14. １４．請求項１または２に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物 。
15. １５．請求項１または２に記載の化合物を、適当な全ての賦形剤と共に含有する ことを特徴とする医薬組成物。
16. １６．請求項１または２に記載の化合物を他の活性成分と共に含有することを特 徴とする医薬組成物。