DK159924B - Pyridooe1,2-aaapyrimidinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutisk praeparat til behandling af allergiske sygdomme indeholdende derivaterne - Google Patents
Pyridooe1,2-aaapyrimidinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutisk praeparat til behandling af allergiske sygdomme indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK159924B DK159924B DK470686A DK470686A DK159924B DK 159924 B DK159924 B DK 159924B DK 470686 A DK470686 A DK 470686A DK 470686 A DK470686 A DK 470686A DK 159924 B DK159924 B DK 159924B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyrido
- acetyl
- pyrimidin
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 title description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- MEHVNFLSXDINEV-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;potassium Chemical group [K].C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C=3NN=NN=3)=CN=C12 MEHVNFLSXDINEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SPKVANMKCZNQKH-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CC=3NN=NN=3)=CN=C12 SPKVANMKCZNQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FIWFSFADIWXCKO-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCC=3NN=NN=3)=CN=C12 FIWFSFADIWXCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- KJSDRKAWPUFUBN-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(C3=NNN=N3)=CN=C2C=C1 KJSDRKAWPUFUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVRGDCZGEKSIRW-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C3=NNN=N3)=CN=C12 RVRGDCZGEKSIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical group [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- VMBCFXOXSUWJFG-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC(C=CN1C2=O)=CC1=NC=C2C1=NNN=N1 VMBCFXOXSUWJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKGZTWYTBFCHLF-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC(C=CN1C2=O)=CC1=NC=C2CCC1=NNN=N1 HKGZTWYTBFCHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXQXMRYFODSIBX-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-7-bromo-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC(Br)=CN2C(=O)C(CCC=3NN=NN=3)=CN=C12 KXQXMRYFODSIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCSFEQNAJJAEGI-UHFFFAOYSA-N potassium;1h-pyrimidin-6-one Chemical compound [K].O=C1C=CN=CN1 PCSFEQNAJJAEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 abstract description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YHYQQAXBOFSXRM-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCC#N)=CN=C12 YHYQQAXBOFSXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBWSWVYOLCWXDS-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CC#N)=CN=C12 YBWSWVYOLCWXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRXUHFNVQCARAY-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C12 CRXUHFNVQCARAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N aniline;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].NC1=CC=CC=C1 ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXECKOILBNJSOA-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(CC#N)=CN=C2C=C1 FXECKOILBNJSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEMJGWHCVFFPC-UHFFFAOYSA-N 2-[7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-8-bromo-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CN2C(=O)C(CC#N)=CN=C2C=C1Br ZXEMJGWHCVFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- UQVCLLYQHWYZGC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-8-methyl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(CCC#N)=CN=C2C=C1C UQVCLLYQHWYZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHABYQNZYJUFBP-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-6-fluoro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]propanenitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=C(F)N2C(=O)C(CCC#N)=CN=C12 VHABYQNZYJUFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHORTJVMVJPHMI-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(CC=3NN=NN=3)=CN=C2C=C1 PHORTJVMVJPHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXBUMZALSQSGQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C2C=C1 KTXBUMZALSQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZYMKXRTDIMGQF-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-8-chloro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C2C=C1Cl MZYMKXRTDIMGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZLACZCLMOKCO-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-8-methyl-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(CCC=3NN=NN=3)=CN=C2C=C1C OIZLACZCLMOKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHSAJDRKNYWRS-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC2=NC=C(C#N)C(=O)N2C=C1 INHSAJDRKNYWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOFCECVOKUCRB-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCC3=NNN=N3)=CN=C12 PSOFCECVOKUCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOHUPLDRZMONZ-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-6-fluoro-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=C(F)N2C(=O)C(CCC=3NN=NN=3)=CN=C12 XGOHUPLDRZMONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYMCOQFCWEAEY-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-6-fluoro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC=C(F)N2C(=O)C(C#N)=CN=C12 ZGYMCOQFCWEAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJVPGMVUWUWEN-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-7-bromo-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC(Br)=CN2C(=O)C(C=3NN=NN=3)=CN=C12 HCJVPGMVUWUWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHBYZAJNVDIRJ-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-7-bromo-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=CC(Br)=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C12 JXHBYZAJNVDIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZANBVKJOHJDX-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-8-chloro-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C12 XKZANBVKJOHJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UZFCQNUDOFQWPA-UHFFFAOYSA-N [Na].O=c1ccnc[nH]1 Chemical compound [Na].O=c1ccnc[nH]1 UZFCQNUDOFQWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 229920006232 basofil Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 159924 B
Den foreliggende opfindelse angår pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater til behandling af allergiske sygdomme, der indeholder en sådan forbindelse som aktiv 5 bestanddel. Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivaterne og fysiologisk acceptable salte deraf ifølge den foreliggende opfindelse har en markant antagonistisk virkning på langsomt reagerende anafylaksistof (i det følgende forkortet SRS-A), og de kan derfor anvendes som lægemidler til behandling af allergiske sygdomme af type I induceret af SRS-A.
10 SRS-A er meget virksomt ved forårsagelse af kontraktion af den glatte muskulatur og er et stof, som er ansvarligt for allergiske sygdomme af type I, specielt bronkial astma og allergisk rhinitis (Quarterly Journal of Experimental Physiology, bind 30, s. 121, 1940). Leuko-trien D4 har vist sig at være en repræsentativ aktiv bestanddel i 15 dette stof, og tilstedeværelsen af en inhiberende virkning på in vivo-aktiviteten af leukotrien D4 anses for tiden at være et kriterium for et lægemiddels anvendelighed til behandling af allergiske sygdomme af type I, der er induceret af SRS-A (Nature, bind 288, s. 484, 1980).
20 Lægemidler, som kan anvendes til behandling af allergiske sygdomme af type I, der er induceret af SRS-A, kan stort set opdeles i to typer: lægemidler af den type, der undertrykker afgivelse af SRS-A, og som virker ved at forhindre afgivelse af SRS-A fra mastceller eller baso-filer og derved indirekte inhiberer dets virkning, og lægemidler af 25 SRS-A-antagonisttypen, der virker ved at virke i modsat retning af det afgivne SRS-A i den levende krop og derved direkte inhiberer dets virkning. Lægemidler af den type, der undertrykker afgivelse af SRS-A, anvendes imidlertid ifølge sagens natur til at forhindre induktion af allergiske anfald med SRS-A og har generelt tendens til 30 at mangle effektivitet umiddelbart efter indtræden af et anfald.
Dette betyder, at de ofte ikke har den såkaldte hurtigtvirkende egenskab. Ud fra en betragtning med en umiddelbar virkning på allergiske anfald har det derfor i de senere år være ønskeligt at udvikle et tilfredsstillende virksomt lægemiddel af SRS-A-antagonisttypen.
DK 159924B
2 9-Methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-kalium-salt (i det følgende forkortet forbindelse TBX) er en konventionel kendt pyridopyrimidinforbindelse, og det er beskrevet, at denne forbindelse er nyttig til forebyggelse af allergiske reaktioner af type 5 I (japansk offentliggjort patentansøgning nr. 36294/'79).
En senere undersøgelse har imidlertid vist, at forbindelse TBX hører til typen, der undertrykker afgivelse af SRS-A (Japanese Journal of Allergology, bind 33, nr. 9, s. 728, 1984). Et bekræftende eksperiment, der er udført af nærværende opfindere, har desuden vist, at 10 forbindelse TBX ikke har nogen antagonistisk virkning på SRS-A som repræsenteret af leukotrien D4. Følgelig har nærværende opfindere foretaget en omfattende undersøgelse for at finde forbindelser, der modvirker in vivo-aktiviteten af SRS-A og specielt leukotrien D^. Som et resultat heraf er der overraskende blevet udviklet en hidtil 15 ukendt forbindelse med en markant antagonistisk virkning på leukotrien blandt forbindelser indeholdende en pyrido[l,2-a]pyrimi-dinring analogt med forbindelse TBX. Den foreliggende opfindelse er blevet udviklet på grundlag heraf.
Den foreliggende opfindelse angår derfor i ét aspekt et pyrido-20 [l,2-a]pyrimidinderivat med den almene formel I
0,38 R>C»År(CH2)n-(/I,~'' »i
I . N-N
H0'^y^0CH2 H
CH2CH2CH3 hvor R er hydrogen, halogen eller methyl, og n er et helt tal på 0, 1 eller 2, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
25 I et andet aspekt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[1,2-a]pyrimidinderivater med ovenstående almene formel I eller fysiologisk acceptable salte deraf.
DK 159924 B
3 I endnu et aspekt angår opfindelsen et farmaceutisk præparat, der kan anvendes til behandling af allergiske sygdomme, og som indeholder et pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat med ovenstående almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf som aktiv bestanddel.
5 Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivaterne med den almene formel I (i det følgende betegnet forbindelser I) kan fremstilles ved at omsætte en nitrilforbindelse med den almene formel II
3 Y^ii (cH2>ir’cN tu] HO / y^OCH2 N ^ CH2CH2CH3 10 hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, med hydrogenazid eller et salt deraf, hvorefter det resulterende produkt om nødvendigt underkastes en behandling til dannelse af et salt deraf.
Egnede salte af hydrogenazid omfatter alkalimetalsalte såsom natrium-azid, kaliumazid, etc.; jordalkalimetalsalte såsom calciumazid, mag-15 nesiumazid, etc.; salte dannet ved omsætning med andre metaller såsom aluminiumazid, tinazid, titanazid, etc.; og salte dannet ved omsætning med organiske baser såsom ammoniumazid, anilinazid, etc. Selv om sådanne salte af hydrogenazid kan anvendes alene, bør alkalimetalsalte af hydrogenazid fortrinsvis omdannes til aluminiumazid, tin-20 azid, ammoniumazid, anilinazid eller lignende i reaktionssystemet ved at anvende dem sammen med en Lewis-syre (såsom aluminiumchlorid, tinchlorid eller lignende) eller et hensigtsmæssigt salt (såsom am-moniumchlorid, anilinhydrochlorid eller lignende). Den mest foretrukne kombination omfatter natriumazid og aluminiumchlorid eller 25 ammoniumchlorid.
Egnede reaktionsopløsningsmidler omfatter ethere såsom tetrahydrofu-ran, dioxan, etc.; og polære opløsningsmidler såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid, etc.
DK 159924 B
4
Reaktionen udføres ved at opvarme reaktionsblandingen ved en temperatur på 50-150°C i et tidsrum på fra 1 minut til 72 timer.
Den som ovenfor beskrevet fremstillede forbindelse I kan oprenses ved omkrystallisation, ved silicagel-søjlechromatografi, ved at omdanne 5 forbindelse I til et hensigtsmæssigt salt og derefter neutralisere dette salt for at udvirke krystallisation (i det følgende betegnet krystallisationsproceduren) eller ved en kombination af disse fremgangsmåder .
Omkrystallisationsopløsningsmidler, der er egnede til anvendelse ved 10 oprensning ved omkrystallisation, omfatter vand, methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, dimethylformamid, dimethylsulf-oxid, hexamethylphosphortriamid, eddikesyre, acetonitril, trifluor-eddikesyre og tetrahydrofuran samt blandinger af to eller flere sådanne opløsningsmidler. Elueringsopløsningsmidler, der er egnede 15 til anvendelse ved oprensning ved silicagelchromatografi, omfatter forskellige blandinger af et halogeneret carbonhydrid (såsom chloroform, dichlormethan eller lignende) og en alkohol (såsom methanol, ethanol eller lignende). Salte, der er egnede til anvendelse ved krystallisationsproceduren, omfatter natriumsalte, kaliumsalte, cal-20 ciumsalte, magnesiumsalte og ammoniumsalte, og egnede neutraliseringsmidler omfatter mineralsyrer såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, etc. og organiske syrer såsom eddikesyre, myresyre, etc. Reaktionsopløsningsmidler, der er egnede til anvendelse ved denne krystallisationsprocedure, omfatter vand og forskellige blandinger af 25 vand og en alkohol såsom methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-bu-tylalkohol eller lignende.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelserne I kan fremstilles ved at omsætte den tilsvarende forbindelse I med et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid (såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, cal-30 ciumhydroxid, magnesiumhydroxid eller lignende), et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat (såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumcarbonat, magnesiumcarbonat eller lignende), et alkoholat af et alkalimetal eller jordalkalimetal (fx natrium, kalium, magnesium eller lignende), en organisk amin (såsom ethanolamin, methylephedrin 35 eller lignende) eller ammoniak i vand, en alkohol eller en blanding
DK 159924 B
5 deraf. Alkoholer, der er egnede til dette formål, omfatter methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butylalkohol og lignende. Hydroxidet, carbonatet, alkoholatet, den organiske amin eller ammoniakken bør anvendes i en mængde på 0,5-6 mol, fortrinsvis 0,5-2 mol, pr. mol af 5 forbindelsen I.
Det som ovenfor beskrevet fremstillede salt kan, hvis det er nødvendigt, oprenses ved omkrystallisation. Omkrystallisationsopløsningsmidler, der er egnede til dette formål, omfatter vand, methanol, ethanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, dimethylformamid, di-10 methylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid, acetonitril og tetrahydro-furan samt blandinger af to eller flere sådanne opløsningsmidler.
Forbindelsen I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, der er fremstillet på ovennævnte måde, kan tørres ifølge en hvilken som helst konventionel metode, herunder opvarmning, tørring i en luft-15 strøm, frysetørring og lignende.
Nitrilderivaterne med den almene formel II kan fremstilles ved kondensation af 1 mol af en forbindelse med den almene formel III
O
<«,>.— [III] XCH2 20 hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, og X er chlor eller brom, med 1-6 mol 2,4-dihydroxy-3-n-propylacetophenon i nærværelse af en syreacceptor.
Syreacceptorer, der kan anvendes til dette formål, omfatter alkali-metalcarbonater såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc. og alka-25 limetalhydroxider såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc. I reaktionssystemet kan kaliumiodid også være til stede som reaktionsaccelerator.
DK 159924 B
6
Egnede reaktionsopløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopro-pylalkohol, n-butylalkohol, acetone, methylethylketon, diethylketon, cyclohexanon, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, blandinger af to eller flere sådanne opløsningsmidler og blandinger af vand og sådanne 5 opløsningsmidler. Reaktionen udføres ved at opvarme reaktionsblandingen ved en temperatur på 50-110°C i et tidsrum på fra i minut til 72 timer.
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles ved 1) halo-genering af en forbindelse med den almene formel IV
10 0 [IV] ηοοη2-^^ν ^ hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af et halo-generingsmiddel såsom thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphoryl-chlorid, phosphortribromid, phosphorylbromid eller lignende, eller 2)
15 ved halogenering og dehydratisering af en forbindelse med den almene formel V
0 c°™2 m H0CH2
hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af et halo-20 generingsmiddel såsom phosphorylbromid, phosphorylchlorid, thionylchlorid eller lignende. Forbindelser med den almene formel III, i hvilke n er lig med 0, kan også fremstilles ved halogenering af en forbindelse med den almene formel VI
DK 159924 B
7
O
[VI] hvor R har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af N-chlorsuccin-imid eller N-bromsuccinimid.
5 Forbindelserne I og deres fysiologisk acceptable saltes antagonistiske virkning på SRS-A blev testet ifølge nedenstående forsøgsprocedurer under anvendelse af leukotrien D^, som er en repræsentativ aktiv bestanddel i SRS-A. De testforbindelser, der blev anvendt til dette formål, var de nedenfor anførte forbindelser, som anses for at 10 være typiske eksempler på forbindelser med formlen I og fysiologisk acceptable salte deraf. Den betegnelse, der er anført i parentes efter hver forbindelses kemiske navn, er det foreløbige navn som anvendt i nærværende beskrivelse og krav og svarer til navnet i nedenstående eksempler.
15 9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5- yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 1), 7- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 2), 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-20 yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 3), 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 4), 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 5), 25 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5- yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 6), 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(IH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 7), 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-[(IH-te-30 trazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 8),
DK 159924B
8 9- [ (4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl] -3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[lJ2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 9), 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 10), 5 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-[2-(lH-te- trazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (eksempel 11), 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(IH-tetrazol-5-y1)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt (eksempel 12) og 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-10 yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt (eksempel 13).
i) In vitro-tests
Forbindelserne I og deres fysiologisk acceptable saltes antagonistiske virkning på leukotrien D4 blev testet under anvendelse af det terminale ileum udskåret fra et hanmarsvin af Hartley-stammen. Det 15 terminale ileum blev under beluftningsbetingelser suspenderet i 10 ml Tyrodes opløsning indeholdende 5 x 10-¾ atrop in og 1 x 10-½ mepyra-min. Derefter blev en testforbindelse og leukotrien D4 (forhandles af Wako Junyaku Co., Ltd.) successivt tilsat med et interval på 30 sekunder. Efter 4-6 minutter blev graden af kontraktion af ileum målt 20 med en Model TD-112S Isotonic Transducer (forhandles af Nippon Koden Co., Ltd.). Testforbindelsen og leukotrien D4 blev anvendt i sådanne mængder, at det gav koncentrationer på henholdsvis 10"^ til 10-^ g/ml og 0,3 ng/ml.
Hver testforbindelses antagonistiske virkning på leukotrien D4 blev 25 bedømt som den koncentration af testforbindelse, ved hvilken den af leukotrien D4 inducerede ileum-kontraktionsreaktion blev inhiberet med 50% (i det følgende betegnet IC50). Den procentvise inhibering af kontraktionen blev specifikt bedømt ved varierende koncentrationer af hver testforbindelse ud fra den målte grad af kontraktion af ileum i 30 henhold til følgende ligning:
DK 159924B
9
Procentvis inhibering af kontraktion = (grad af kontraktion uden tilsætning af testforbindelse) (grad af kontraktion uden - (grad af kontraktion med tilsætning af testforbindelse) x ^qq 5 tilsætning af testforbindelse) På basis af de således opnåede data blev der fremstillet en dosis/-respons-kurve, der blev anvendt til at bestemme testforbindelsens ICgø-værdi.
De således opnåede resultater er anført i tabel 1. Til sammenlig-10 ningsformål blev forbindelse TBX's antagonistiske virkning på leuko-trien D4 testet på samme måde som beskrevet ovenfor, og dette resultat er også anført i tabel 1. Blandt de viste testforbindelser blev forbindelserne ifølge eksempel 1, 6 og 9 fremstillet i henhold til fremgangsmåde a, der er beskrevet i de respektive eksempler.
15 TABEL 1
Antagonistisk virkning på leukotrien D4 Testforbindelse IC5Q OJg/ml)
Forbindelse TBX 200 20 Eksempel 1 0,03
Eksempel 2 0,10
Eksempel 3 0,20
Eksempel 4 1,00
Eksempel 5 0,80 25 Eksempel 6 0,01
Eksempel 7 0,10
Eksempel 8 0,70
Eksempel 9 0,005
Eksempel 10 0,60 30 Eksempel 11 0,90
Eksempel 12 0,03
Eksempel 13 0,005
DK 159924 B
10
Det fremgår af tabel 1, at forbindelser med formlen I og fysiologisk acceptable salte deraf har en markant antagonistisk virkning på leu-kotrien D4, hvilket ikke kan forudsiges ud fra forbindelse TBX.
ii) In vivo-tests 5 Under anvendelse af hanmarsvin af Hartley-stammen med en vægt på ca.
400 g i grupper på seks blev den inhiberende virkning af forbindelserne I og fysiologisk acceptable salte deraf på en allergisk reaktion af type I, der var induceret af leukotrien D4, testet i to doseringsformer (dvs. ved intravenøs injektion og ved oral administrati-10 on) ifølge Konzett-Rossler-proceduren (Naunyn-Schmiederbergs Archiv fur Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, bind 195, s. 71, 1940). Hvert marsvin blev anæstetiseret ved intraperitoneal administration af 1,5 g/kg urethan, og der blev foretaget et snit i nakken for at blotlægge trachea. En respirator blev ved hjælp af en kanyle 15 forbundet til den blotlagte trachea (med et ventilationsvolumen på 5-7 ml, en respirationshastighed på 70 pr. minut og et lungebelastningstryk på 10 cm H2O; respiratoren forhandles af Ugo Basile Biological Research Apparatus Co.). Den mængde luft, der strømmede gennem røret på kanylen, blev målt ved hjælp af en Model 7020 Broncho-20 spasm Transducer (forhandles af Ugo Basile Biological Research Apparatus Co.) og optegnet med en Model RM-6000 Polygraph (forhandles af Nippon Koden Co., Ltd.).
Intravenøse injektionstests blev udført som følger: Hvert marsvin blev behandlet ved intravenøs injektion af 1 mg/kg gallamin-trieth-25 iodid. Derefter blev der successivt administreres 20,0-6000,0 ^g/kg af en testforbindelse og 0,5 /xg/kg leukotrien D4 gennem cervikalvenen med et interval på 2 minutter. Den mængde luft, der løb over som et resultat af den inducerede luftvejskonstriktionsreaktion, blev målt. Testforbindelsen blev anvendt i form af en opløsning i fysiologisk 30 saltvand indeholdende natriumhydrogencarbonat eller kaliumcarbonat.
Orale administrationstests blev udført som følger: 1-30 mg/kg af en testforbindelse blev oralt administreret til hvert marsvin 90 minutter før anæstesi med urethan. Derefter blev det anæstetiserede marsvin behandlet ved intravenøs injektion af 1 mg/kg gallamin-triethio-
DK 1Η9 9 2 4 B
did og administration af 0,5 μg/ϊag leukotrien D4 gennem cervikal- venen. Den mængde luft, der løb over som et resultat af den induce rede luftvejskonstriktionsreaktion, blev målt.
u Både ved de intravenøse injektionstests og ved de orale administra-5 tionstests blev leukotrien D4 anvendt i form af en opløsning i fysiologisk saltvand.
Både ved de intravenøse injektionstests og ved de orale administrationstests blev den farmakologiske virkning på den allergiske reaktion af type I bedømt som den dosis af testforbindelsen, ved hvilken 10 luftvejskonstriktionsreaktionen induceret af leukotrien D4 blev inhi- beret med 50% (i det følgende betegnet ID5Q) under den forudsætning, at ID50 blev udtrykt i Mg/kg for de intravenøse injektionstests og i mg/kg for de orale administrationstests. Ved 4-6 forskellige doser af hver testforbindelse gående fra 20,0 til 6000,0 Mg/kg for de intrave-15 nøse injektionstests og fra 1 til 30 mg/kg for de orale administrationstests blev den procentvise inhibering af luftvejskonstriktionsreaktionen beregnet i henhold til følgende ligning:
Procentvis inhibering = ^ ^ Ύ x 100 20 hvor X er forholdet mellem den trinvis voksende mængde luft, der løber ud, målt i den med leukotrien D4 behandlede gruppe og den trinvis voksende mængde luft, der løber ud, målt når marsvinets luftveje er fuldstændigt sammensnørede, og Y er forholdet mellem den trinvis voksende mængde luft, der løber ud, målt i den med testforbindelse og 25 leukotrien D4 behandlede gruppe og den trinvis voksende mængde luft, der løber ud, målt når marsvinets luftveje er fuldstændigt sammensnørede. På basis af de således opnåede data blev der fremstillet en dosis/respons-kurve, som blev anvendt til bestemmelse af testforbindelsens IDgQ-værdi.
30 De således opnåede resultater er anført i tabel 2. Til sammenligningsformål blev forbindelse TBX's ID5Q-værdi bestemt på samme måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med de intravenøse injektions-tests med undtagelse af, at doserne gik fra 5 til 10 mg/kg, og resultatet er også anført i tabel 2. Blandt de viste testforbindelser blev
DK 159924 B
12 de i de intravenøse injektionstests anvendte forbindelser ifølge eksempel 1, 6 og 9 fremstillet ifølge fremgangsmåde a, der er beskrevet i de respektive eksempler, og de forbindelser, der blev anvendt i de orale administrationstests, blev fremstillet ifølge fremgangsmåde b.
5 TABEL 2
Inhiberende virkning på allergisk reaktion af type I
Testforbindelse ID50 (intravenøst; /*g/kg) ID50 (oralt; mg/kg) 10 Forbindelse TBX 10.000 eller derover
Eksempel 1 97 9
Eksempel 2 160
Eksempel 3 170
Eksempel 4 4900 15 Eksempel 6 110 10
Eksempel 8 1900
Eksempel 9 38 5
Eksempel 11 2900
Eksempel 12 97 10 20 -
Det fremgår af tabel 2, at forbindelserne I og fysiologisk acceptable salte deraf antagonistisk og markant kan inhibere leukotrien D4-inducerede allergiske reaktioner af type I som repræsenteret af luftvej s-konstriktionsreaktionen.
25 iii) Toxicitetstests
Den akutte toxicitet (LD50) af flere typiske eksempler på forbindelserne I og fysiologisk acceptable salte deraf blev testet på 5 uger gamle hanmus af ddY-stammen og hanrotter af SD-stammen. Til dette formål blev forbindelserne ifølge eksempel 1, 6 og 9 valgt som typi-30 ske eksempler. For mus var LD50-værdien af disse tre forbindelser ikke under 4,0 g/kg, når de blev administreret oralt, og ikke under 100 mg/kg, når de blev administreret intravenøst. For rotter var de-
DK 159924 B
13 res LDjg-værdi ikke under 4,0 g/kg, når de blev administreret oralt, og ikke under 200 mg/kg, når de blev administreret intravenøst.
Det fremgår af resultaterne af de ovenfor beskrevne in vitro-tests, in vivo-tests og toxicitetstests, at forbindelserne I og fysiologisk 5 acceptable salte deraf er nyttige til behandling af SRS-A-inducerede allergiske sygdomme af type I, herunder specielt bronkial astma og allergisk rhinitis. De kan også anvendes som antiulcermidler, anti-inflammatoriske midler eller lægemidler til behandling af iskæmiske hj ertesygdomme.
10 Forbindelserne I og fysiologisk acceptable salte deraf kan blandes med fysiologisk inerte faste eller flydende farmaceutiske bærere til dannelse af farmaceutiske præparater. Disse præparater kan være i mange forskellige doseringsformer, herunder injicerbare opløsninger, tabletter, kapsler, pulvere, fine granuler, granuler, væsker, suspen-15 sioner og emulsioner. De farmaceutiske bærere kan være en hvilken som helst farmaceutisk bærer, der sædvanligvis anvendes i sådanne doseringsformer, og eksempler herpå omfatter excipienser, bindemidler og sprængmidler såsom majsstivelse, dextrin, α, β eller 7-cyclodextrin, glucose, lactose, saccharose, methylcellulose, calciumcarboxymethyl-20 cellulose, krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, natriumalginat,
Witepsol W35, Witepsol E85, polyvinylalkohol, let kiselsyreanhydrid, etc.; glittemidler såsom talkum, stearinsyre, vokser, hydroxypropyl-cellulose, borsyre, etc.; overtræksstoffer såsom shellac, cellulose-acetatphthalat, polyvinylacetaldiethylaminoacetat, etc.; solubilise-25 ringsmidler såsom glycerol, propylenglycol, mannitol, etc.; emulgatorer eller suspensionsmidler såsom polyoxyethylenstearat, polyoxy-ethylen-cetylalkoholether, gummi arabicum, polyvinylpyrrolidon, etc.; stabilisatorer såsom sorbitol, Tween 80, Span 60, fedtstoffer og olier, etc.; og forskellige opløsningsmidler.
30 I de ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater bør forbindelsen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf være inkorporeret i en sådan mængde, at den daglige dosis af den aktive bestanddel ligger i området 0,002-60 mg/kg, fortrinsvis 0,02-10 mg/kg, ved oral administration eller i området 1-1000 μg/kg, fortrinsvis 10-200 jug/kg, ved 35 intravenøs injektion.
DK 159924 B
14
Den foreliggende opfindelse belyses yderligere ved nedenstående eksempler og farmaceutiske præparater.
EKSEMPLER PÅ FREMSTILLING AF UDGANGSMATERIALER
1,30 g (4,92 mmol) 9-brommethyl-3-cyano-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-5 on, 0,97 g (5,00 mmol) 2,4-dihydroxy-3-n-propylacetophenon og 0,60 g vandfrit kaliumcarbonat blev sat til 100 ml methylethylketon, og denne blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter. Efter afkøling blev de krystaller, der udskiltes af reaktionsopløsningen, opsamlet ved filtrering og vasket med vand, hvilket gav 1,10 g (59% 10 udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on. Disse krystaller havde et smeltepunkt på 233-234°C.
Følgende 18 nitrilderivater II blev fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor med undtagelse af, at 9-brommeth-15 yl-3-cyano-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onen blev erstattet med hver af de tilsvarende forbindelser III, og reaktionsbetingelserne (såsom molforholdet af reaktanterne, reaktionsopløsningsmiddel, reaktions-temperatur, reaktionstid, etc.) blev modificeret på hensigtsmæssig måde. Disse nitrilderivater II blev opnået i et udbytte på fra 50% 20 til 85%.
7- [(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, 8- [ (4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl] -3-cyano-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, 25 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-cyano-4H- pyr ido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-7-methyl-4H-pyrido[1,2-ajpyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-4H-30 pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,
DK 159924B
15 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-7-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-4H-pyrido[ 1,2 - a ]pyrimidin-4-on, 5 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-4H- pyrido[ 1,2 - a ]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-(2-cyanoethyl) -4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-chlor-3-cyano-4H-10 pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-6-fluor-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-chlor-3-cyano-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 15 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-8-methyl-4H- pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 7- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-brom-3-cyanometh-yl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-9-chlor-3-cyanometh-20 yl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-6-fluor-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on og 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-8-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
25 EKSEMPEL 1
Fremgangsmåde a
En blanding af 1,00 g (2,65 mmol) 9-[ ^-acetyl-S-hydroxy^-n-propyl-phenoxyJmethylJ-S-cyano^H-pyridofl^-alpyrimidin^-on, 0,97 g (7,27 mmol) aluminiumchlorid, 1,43 g (21,99 mmol) natriumazid og 20 ml 30 tetrahydrofuran blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning fortyndet med isvand og derefter syrnet med fortyndet saltsyre. Det således dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af dimeth-ylformamid, hvilket gav 0,72 g (65% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-
DK 159924 B
16 2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller havde et smeltepunkt på 269-271eC (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): vmax - 3240, 1680, 1625 og 1270 cm-1.
5 Analyse:
Beregnet for C21H20N6O4: C 59,99 H 4,80 N 19,99 Fundet: C 60,12 H 4,71 N 19,73.
Fremgangsmåde b
En blanding af 1,00 g (2,65 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-10 phenoxy)methyl]-3-cyano-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 0,97 g (7,27 mmol) aluminiumchlorid, 1,43 g (21,99 mmol) natriumazid og 20 ml tetrahydrofuran blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning fortyndet med isvand og derefter syrnet med fortyndet saltsyre. Det således dannede 15 bundfald blev opsamlet ved filtrering og tørret. 1,09 g (2,59 mmol) af dette bundfald blev suspenderet i 55 ml methanol og derefter opløst deri ved tilsætning af 3,00 ml (2,55 mmol) af en 5,6% ethanolisk opløsning af kaliumhydroxid. Den resulterende opløsning blev filtreret for at fjerne eventuelt uopløseligt materiale, og filtratet blev 20 afkølet. Det bundfald, som skilte sig ud, blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 0,88 g (74% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 4-on-kaliumsalt. Derpå blev 0,88 g (1,92 mmol) af dette kaliumsalt opløst i 180 ml vand under opvarmning, og den resulterende opløsning 25 blev neutraliseret med 1,23 ml (3,69 mmol) 3N saltsyre. Det således dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 0,78 g (97% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af et hvidt pulver. Dette pulver havde et smeltepunkt på 268-271°C (sønderdeling), 30 og dets infrarøde absorptionsspektrum og grundstofanalyse var som følger: IR-Spektrum (KBr): i/max = 3240, 1680, 1625 og 1270 cnT^-.
17
DK 169924 B
Analyse:
Beregnet for C21H20N6°4: C 59,99 H 4,80 N 19,99 Fundet: G 59,95 H 4,73 N 20,06.
Forbindelserne ifølge nedenstående eksempler 2-5 blev fremstillet ved 5 at gentage ovenstående fremgangsmåde a ifølge eksempel 1 med den undtagelse, at 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyano-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onen (2,65 mmol) blev erstattet med hvert af de tilsvarende nitrilderivater II (2,65 mmol).
EKSEMPEL 2 10 Der blev vundet 0,19 g (17% udbytte) 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller, der blev omkrystalliseret af acetonitril, havde et smeltepunkt på 256-260°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): vmax = 3240, 1675, 1640 og 1275 cm'1.
15 Analyse:
Beregnet for C21H20N6O4: C 59,99 H 4,80 N 19,99 Fundet: C 59,72 H 4,94 N 19,83.
EKSEMPEL 3
Der blev vundet 0,26 g (23% udbytte) 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-20 ylphenoxy)methyl]-3-(IH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller, der blev omkrystalliseret af dimethylformamid, havde et smeltepunkt på 263-272°C (sønderdeling) .
IR-Spektrum (KBr): j/max = 3230, 1670, 1635 og 1280 cm*1.
DK 159924 B
18
Analyse:
Beregnet for 021^0^04: C 59,99 H 4,80 N 19,99
Fundet: C 59,83 H 4,79 N 19,86.
EKSEMPEL 4 5 Der blev vundet 0,12 g (9% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-7-brom-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimi-din-4-on i form af bleggule krystaller. Disse krystaller, der blev omkrystalliseret af en blanding af tetrahydrofuran og methanol, havde et smeltepunkt på 240°C (sønderdeling).
10 IR-Spektrum (KBr): i/max = 3235, 1700, 1620 og 1275 cm"^.
Analyse:
Beregnet for (^21^1981¾¾.1 C 50,51 H 3,84 N 16,83 Fundet: C 50,56 H 3,90 N 16,74.
EKSEMPEL 5 15 Der blev vundet 0,59 g (51% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller, der blev omkrystalliseret af dimethylformamid, havde et smeltepunkt på 279-280°C (sønderdeling).
20 IR-Spektrum (KBr): 1/^ = 3230, 1670, 1630 og 1275 cm"^-.
Analyse:
Beregnet for C22H22®6®4: C 60,82 H 5,10 N 19,35
Fundet: C 60,98 H 5,03 N 19,20.
DK 159924 B
19 EKSEMPEL 6 Fremgangsmåde a
En blanding af 1,04 g (2,65 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 1,00 g 5 (18,69 mmol) ammoniumchlorid, 1,21 g (18,61 mmol) natriumazid og 30 ml dimethylformamid blev opvarmet ved 100-110° C i 8 timer under omrøring. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning hældt i isvand og derefter syrnet med fortyndet saltsyre. Det således dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af 10 dimethylformamid, hvilket gav 0,55 g (48% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hy- droxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af bleggule krystaller. Disse krystaller havde et smeltepunkt på 250-253°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): j/max = 1680, 1630 og 1265 cm'^·.
15 Analyse:
Beregnet for C22H22N6°4: c 60>82 H 5,10 N 19,35 Fundet: C 61,05 H 5,08 N 19,42.
Fremgangsmåde b
En blanding af 1,04 g (2,65 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-20 phenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 1,00 g (18,69 mmol) ammoniumchlorid, 1,21 g (18,61 mmol) natriumazid og 30 ml dimethylformamid blev opvarmet ved 100-110°C i 8 timer under omrøring. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning hældt i isvand og derefter syrnet med fortyndet saltsyre. Det således 25 dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og derefter tørret.
1,10 g (2,53 mmol) af dette bundfald blev suspenderet i 70 ml methanol og opløst deri ved tilsætning af 2,30 ml (2,30 mmol) af en 4,2% vandig opløsning af natriumhydroxid. Den resulterende opløsning blev filtreret for at fjerne eventuelt uopløseligt materiale. Filtratet 30 blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 1,05 g (91% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-
DK 159924B
20 [(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-natrium-salt. Derpå blev 1,05 g (2,30 mmol) af dette natriumsalt opløst i 260 ml vand, og den resulterende opløsning blev neutraliseret med 1,50 ml (4,50 mmol) 3N saltsyre. Det således dannede bundfald blev 5 opsamlet ved filtrering og derefter tørret, hvilket gav 0,97 g (97% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methylj-3-[(1H-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af et bleggult pulver. Dette pulver havde et smeltepunkt på 248-253°C (sønderdeling), og dets infrarøde absorptionsspektrum og grundstof-10 analyse var som følger: IR-Spektrum (KBr): vmax = 1680, 1630 og 1265 cm-·*-.
Analyse:
Beregnet for C22&22^6®k’ C 60,82 H 5,10 N 19,35 Fundet: C 60,56 H 5,32 N 19,20.
15 Forbindelserne ifølge nedenstående eksempler 7 og 8 blev fremstillet ved at gentage ovenstående fremgangsmåde a ifølge eksempel 6 med den undtagelse, af 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-cyanomethyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onen (2,65 mmol) blev erstattet med hvert af de tilsvarende nitrilderivater II (2,65 mmol).
20 EKSEMPEL 7
Der blev vundet 0,44 g (38% udbytte) 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on i form af bleggule krystaller. Disse krystaller, der blev omkrystalliseret af eddikesyre, havde et smeltepunkt på 228-232eC 25 (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): ^max = 1675, 1635 og 1275 cm'^·.
Analyse:
Beregnet for 022^22^6^4- G 60,82 H 5,10 N 19,35 Fundet: C 60,80 H 5,18 N 19,30.
2i DK 169924 B
EKSEMPEL 8
Der blev vundet 0,62 g (52% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller, 5 der blev omkrystalliseret af dimethylformamid, havde et smeltepunkt på 234-238°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): vmax = 1670, 1625 og 1265 cm'·*·.
Analyse:
Beregnet for ¢23^24^6^41 C 61,59 H 5,39 N 18,74 10 Fundet: C 61,76 H 5,31 N 18,96.
EKSEMPEL 9 Fremgangsmåde a
En blanding af 1,07 g (2,65 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 15 1,76 g (13,20 mmol) aluminiumchlorid, 2,57 g (39,53 mmol) natriumazid og 45 ml tetrahydrofuran blev opvarmet under tilbagesvaling i 23 timer. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning hældt i isvand og derpå syrnet med fortyndet saltsyre. Det således dannede bundfald blev skilt fra ved filtrering og omkrystalliseret af aceto-20 nitril, hvilket gav 0,70 g (59% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller havde et smeltepunkt på 238-239°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): t/max = 1670, 1620 og 1270 cm'1.
25 Analyse:
Beregnet for C23H24N604: C 61,59 H 5,39 N 18,74 Fundet: C 61,64 H 5,30 N 18,76.
DK 159924 B
22
Fremgangsmåde b
En blanding af 1,07 g (2,65 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propyl-phenoxy)methyl]-3-(2-cyanoethyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 1,76 g (13,20 mmol) aluminiumchlorid, 2,57 g (39,53 mmol) natriumazid 5 og 45 ml tetrahydrofuran blev opvarmet under tilbagesvaling i 23 timer. Efter afkøling blev den resulterende reaktionsopløsning hældt i isvand og derpå syrnet med fortyndet saltsyre. Det således dannede bundfald blev skilt fra ved filtrering og derpå tørret. 1,14 g (2,54 mmol) af dette bundfald blev suspenderet i 250 ml vand og opløst deri 10 ved tilsætning af 2,69 ml (2,29 mmol) af en 5,6% vandig opløsning af kaliumhydroxid. Efter at den resulterende opløsning var blevet filtreret for at fjerne eventuelt uopløseligt materiale, blev filtratet frysetørret, hvilket gav 1,11 g (90% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy- 2- n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido- 15 [l,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt. Derefter blev 1,11 g (2,28 mmol) af dette kaliumsalt opløst i 250 ml vand, og den resulterende opløsning blev neutraliseret med 1,50 ml (4,50 mmol) 3N saltsyre. Det således dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering og derpå tørret, hvilket gav 1,00 g (98% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphen-20 oxy)methyl]-3-[2-(IH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 4-on i form af et hvidt pulver. Dette pulver havde et smeltepunkt på 236-239°C (sønderdeling), og dets infrarøde absorptionsspektrum og grundstofanalyse var som følger: IR-Spektrum (KBr): i/max = 1670, 1620 og 1270 cm“^.
25 Analyse:
Beregnet for C23H24N604: C 61,59 H 5,39 N 18,74 Fundet: C 61,32 H 5,51 N 18,63.
Forbindelserne ifølge nedenstående eksempler 10 og 11 blev fremstillet ved at gentage ovenstående fremgangsmåde a ifølge eksempel 9 med 30 den undtagelse, at 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]- 3- (2-cyanoethyl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onen (2,65 mmol) blev erstattet med hvert af de tilsvarende nitrilderivater II (2,65 mmol).
23
DK 1S9924 B
EKSEMPEL 10
Der blev vundet 0,43 g (36% udbytte) 8-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-4-on i form af hvide krystaller. Disse krystaller, der blev om-5 krystalliseret af dimethylformamid, havde et smeltepunkt på 226-230eC (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): i/max = 1675, 1620 og 1265 cnT^.
Analyse:
Beregnet for C23H24N6O4: C 61,59 H 5,39 N 18,74 10 Fundet: C 61,32 H 5,48 N 18,63.
EKSEMPEL 11
Der blev vundet 0,25 g (18% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-prop-ylphenoxy)methyl]-7-brom-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on i form af bleggule krystaller. Disse krystal-15 ler, der blev omkrystalliseret af acetonitril, havde et smeltepunkt på 220-223°C (sønderdeling).
IR-Spektrum (KBr): i/mav = 1680, 1630 og 1275 crn'^-.
Analyse:
Beregnet for 023^23^-^6^4- C 52,38 H 4,40 N 15,94 20 Fundet: C 52,43 H 4,38 N 16,04.
EKSEMPEL 12 1,00 g (2,38 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]- 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on blev suspenderet i 50 ml methanol og opløst deri ved tilsætning af 2,75 ml (2,34 mmol) 25 af en 5,6% ethanolisk opløsning af kaliumhydroxid. Den resulterende opløsning blev filtreret for at fjerne eventuelt uopløseligt materia-
DK 159924B
24 le, og filtratet blev afkølet. Det bundfald, som skilte sig ud, blev opsamlet ved filtrering, hvilket gav 0,81 g (74% udbytte) 9-[(4-ace-tyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyri-do[1,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt i form af et bleggult pulver.
5 IR-Spektrum (KBr): = 1675, 1625 og 1275 cm'^-.
Analyse:
Beregnet for C2J_H^9KNg04: C 55,00 H 4,18 N 18,33
Fundet: C 54,89 H 4,23 N 18,17.
EKSEMPEL 13 10 1,00 g (2,23 mmol) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]- 3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on blev suspenderet i 200 ml vand og opløst deri ved tilsætning af 2,62 ml (2,23 mmol) af en 5,6% vandig opløsning af kaliumhydroxid. Den resulterende opløsning blev filtreret for at fjerne eventuelt uopløseligt 15 materiale, og filtratet blev frysetørret, hvilket gav 1,06 g (98% udbytte) 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl-4H]-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt i form af et bleggult pulver.
IR-Spektrum (KBr): i/mav = 1670, 1620 og 1275 cnf^-.
20 Analyse:
Beregnet for C^l^KNgO^ C 56,77 H 4,76 N 17,28 Fundet: C 56,61 H 4,63 N 17,16.
Desuden blev de ni forbindelser, der er anført nedenfor, fremstillet på i det væsentlige samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 1, 6, 25 9 og 13: 9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-chlor-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-6-fluor-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on,
DK 159924 B
25 7- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-chlor-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-methyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 5 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-brom-3-[(lH-tetra- zol-5-yl)me thyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-9-chlor-3-[(lH-te-trazol-5-yl)me thyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-6-fluor-3-[2-(lH-te-10 trazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-8-methyl-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on og 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-natriumsalt.
15 FARMACEUTISK PRÆPARAT 1 (tabletter) Vægtprocent 1) Forbindelse ifølge eksempel 1 (fremgangsmåde b) 10,0 2) Lactose 56,0 20 3) Majsstivelse 15,0 4) Krystallinsk cellulose 15,0 5) Hydroxypropylcellulose 3,0 6) Magnes iums tearat 1,0 25 100,0
Ovenstående bestanddele l)-5) blev blandet sammen. Efter tilsætning af vand blev den resulterende blanding granuleret og derpå tørret. De således dannede granuler blev indstillet til et forudbestemt størrel-30 sesområde, og bestanddel 6) blev tilsat. Den resulterende blanding blev komprimeret til tabletter, der hver indeholdt 10 mg af den aktive bestanddel. Der blev også fremstillet andre tabletter på samme måde som beskrevet ovenfor bortset fra, at forbindelsen ifølge eksempel 1, der blev anvendt som aktiv bestanddel, blev erstattet med hver
DK 159924B
26 af forbindelserne ifølge eksempel 6 og 9 (begge fremstillet ifølge fremgangsmåde b).
FARMACEUTISK PRÆPARAT 2 (kapsler) Vægtprocent 5 1) Forbindelse ifølge eksempel 9 (fremgangsmåde b) 10,0 2) Lactose 65,5 3) Majsstivelse 20,0 4) Hydroxypropylcellulose 3,0 10 5) Let kiselsyreanhydrid 0,5 6) Magnesiumstearat 1,0 100,0 15 Ovenstående bestanddele blev på konventionel måde blandet sammen og derefter granuleret. De således dannede granuler blev fyldt i kapsler, der hver indeholdt 10 mg af den aktive bestanddel. Der blev også fremstillet andre kapsler på samme måde som beskrevet ovenfor bortset fra, at forbindelsen ifølge eksempel 9, der blev anvendt som aktiv 20 bestanddel, blev erstattet med hver af forbindelserne ifølge eksempel 1 og 6 (begge fremstillet ifølge fremgangsmåde b).
Claims (10)
1 T\ Fr r CH2CH2CH3 5 hvor R er hydrogen, halogen eller methyl, og n er et helt tal på 0, 1 eller 2, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
1. Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel I O O ΓΙίί /V R. II ,Ν-Ν
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-10 yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 7- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyr imi din-4-on, 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 15 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-(lH-tetra- zol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-(lH-te-trazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyr imidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-20 yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 7- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-methyl-3-[(lH-te-trazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 25 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5- y1)ethyl]-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 8- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on eller 9- [(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-7-brom-3-[2-(lH-te-30 trazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on. DK 159924 B
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fysiologisk acceptable salt er et kalium- eller natriumsalt.
4. Forbindelse ifølge krav 3, 5 kendetegnet ved, at den er 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-pro-pylphenoxy)methyl]-3-(IH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-kaliumsalt eller 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5-yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-kalium-salt.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido[ 1,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel I 0 n R II ,N”N CH3CV;:rVri {CH2)n“K/ 11 I 11 Jr I F N"N H0^V^0CH2 H ch2ch2ch3 hvor R er hydrogen, halogen eller methyl, og n er et helt tal på 0, 1 15 eller 2, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at et nitrilderivat med den almene formel II CH2CH2CH3 20 hvor R og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med hydrogen-azid eller et salt deraf, hvorefter det resulterende produkt om nødvendigt underkastes en behandling til dannelse af et salt deraf. DK 159924 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at saltet af hydrogenazid er aluminium-azid eller ammoniumazid, der er dannet i reaktionssystemet ved anvendelse af natriumazid i kombination med henholdsvis aluminiumchlorid 5 og ammoniumchlorid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at behandlingen til dannelse af et salt udføres ved anvendelse af kaliumhydroxid eller natriumhydroxid.
8. Farmaceutisk præparat til behandling af allergiske sygdomme, 10 kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et pyrido[l,2-a]pyrimidinderivat med den almene formel I -?n VrV'··^ CH.CH.CH. 2 2 3 · hvor R er hydrogen, halogen eller methyl, og n er et helt tal på 0, 1 15 eller 2, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at de allergiske sygdomme omfatter bron-kial astma og allergisk rhinitis.
10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 eller 9, 20 kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er valgt fra gruppen bestående af 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)meth-yl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[(lH-tetrazol-5-yl)methyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on og 25 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(lH-tetrazol-5- yl)ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on samt kaliumsalte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21912685 | 1985-10-03 | ||
| JP21912685 | 1985-10-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK470686D0 DK470686D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK470686A DK470686A (da) | 1987-04-04 |
| DK159924B true DK159924B (da) | 1990-12-31 |
| DK159924C DK159924C (da) | 1991-05-21 |
Family
ID=16730644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK470686A DK159924C (da) | 1985-10-03 | 1986-10-02 | Pyridooe1,2-aaapyrimidinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutisk praeparat til behandling af allergiske sygdomme indeholdende derivaterne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816459A (da) |
| EP (1) | EP0217673B1 (da) |
| JP (2) | JPS63183581A (da) |
| KR (1) | KR930009355B1 (da) |
| AT (1) | ATE49000T1 (da) |
| AU (1) | AU588366B2 (da) |
| CA (1) | CA1269103A (da) |
| DE (1) | DE3667790D1 (da) |
| DK (1) | DK159924C (da) |
| ES (1) | ES2015533B3 (da) |
| FI (1) | FI83319C (da) |
| GR (1) | GR3000266T3 (da) |
| NO (1) | NO164900C (da) |
| PH (1) | PH22438A (da) |
| ZA (1) | ZA867121B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242682A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-23 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0311016A (ja) * | 1989-06-09 | 1991-01-18 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤 |
| JPH0386825A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-04-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体のエアロゾル剤 |
| AU633584B2 (en) * | 1989-06-15 | 1993-02-04 | Tokyo Tanabe Company Limited | Aerosols of pyrido(1,2-a)pyrimidine compounds |
| JPH05339150A (ja) * | 1992-06-05 | 1993-12-21 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 経口投与用ピリド［１，２−ａピリミジン誘導体の組成物 |
| US5525605A (en) * | 1992-07-30 | 1996-06-11 | Tokyo Tanabe Company Limited | Remedy for inflammatory intestinal diseases |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| WO2005009427A1 (ja) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Cell Signals Inc. | アレルギー疾患の治療薬 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| ES521739A0 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4667055A (en) * | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| US4617407A (en) * | 1984-08-30 | 1986-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
-
1986
- 1986-09-02 JP JP61205188A patent/JPS63183581A/ja active Granted
- 1986-09-16 AU AU62744/86A patent/AU588366B2/en not_active Ceased
- 1986-09-17 CA CA000518371A patent/CA1269103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-18 ZA ZA867121A patent/ZA867121B/xx unknown
- 1986-09-25 PH PH34292A patent/PH22438A/en unknown
- 1986-10-01 US US06/913,869 patent/US4816459A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 KR KR1019860008294A patent/KR930009355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK470686A patent/DK159924C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 NO NO863934A patent/NO164900C/no unknown
- 1986-10-03 AT AT86307647T patent/ATE49000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 FI FI864003A patent/FI83319C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86307647A patent/EP0217673B1/en not_active Expired
- 1986-10-03 DE DE8686307647T patent/DE3667790D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 ES ES86307647T patent/ES2015533B3/es not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-23 JP JP62065662A patent/JPS6372688A/ja active Granted
-
1989
- 1989-12-28 GR GR89400306T patent/GR3000266T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3667790D1 (de) | 1990-02-01 |
| DK470686D0 (da) | 1986-10-02 |
| AU6274486A (en) | 1987-04-09 |
| FI83319C (fi) | 1991-06-25 |
| FI83319B (fi) | 1991-03-15 |
| FI864003A (fi) | 1987-04-04 |
| FI864003A0 (fi) | 1986-10-03 |
| NO863934L (no) | 1987-04-06 |
| DK470686A (da) | 1987-04-04 |
| ZA867121B (en) | 1987-05-27 |
| PH22438A (en) | 1988-09-12 |
| ATE49000T1 (de) | 1990-01-15 |
| KR930009355B1 (ko) | 1993-09-28 |
| JPH0374671B2 (da) | 1991-11-27 |
| EP0217673B1 (en) | 1989-12-27 |
| GR3000266T3 (en) | 1991-03-15 |
| NO164900B (no) | 1990-08-20 |
| DK159924C (da) | 1991-05-21 |
| KR870004029A (ko) | 1987-05-07 |
| AU588366B2 (en) | 1989-09-14 |
| CA1269103A (en) | 1990-05-15 |
| JPS63183581A (ja) | 1988-07-28 |
| NO164900C (no) | 1990-11-28 |
| JPS6372688A (ja) | 1988-04-02 |
| EP0217673A1 (en) | 1987-04-08 |
| NO863934D0 (no) | 1986-10-02 |
| JPH0374670B2 (da) | 1991-11-27 |
| US4816459A (en) | 1989-03-28 |
| ES2015533B3 (es) | 1990-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0912560A (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
| EP0682021A1 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0146514B2 (da) | ||
| DK159924B (da) | Pyridooe1,2-aaapyrimidinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutisk praeparat til behandling af allergiske sygdomme indeholdende derivaterne | |
| WO2024099478A1 (zh) | 可吸入型芳环并噻嗪及类似物、含其的药物组合物及其在抗炎、抗肿瘤中的应用 | |
| EP0243311B1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| EP0386722A1 (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| EP0543263A2 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DK159271B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| HU181608B (en) | Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| CA1286665C (en) | Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives | |
| DK153485B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater | |
| JP2009501749A (ja) | 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPS5989684A (ja) | 〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３―ａ〕キノキサリン―４―アミン誘導体 | |
| JPS63246375A (ja) | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 | |
| JPH0428270B2 (da) | ||
| FI85485B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(1h-tetrazol-5-yl)tieno/2,3-d/pyrimidin-4(3h) -onderivat. | |
| HU188274B (en) | Process for producing condensed cycloalifatic derivatives of substituted pyrido (1,2-a)pyrimidones and pharmaceutical compositions containing them as acitve agents | |
| JPH03264585A (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| JPH03106881A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPH03291226A (ja) | 骨粗鬆症予防および治療剤 | |
| JPH05148265A (ja) | ２−置換メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（−チオン）、その製造方法およびその用途 | |
| EP0097468A2 (en) | Thio-naphthotriazoles, methods for producing them and their use in treating allergic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |