JPS63246375A

JPS63246375A - ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬

Info

Publication number: JPS63246375A
Application number: JP62079689A
Authority: JP
Inventors: Naoto Matsuishi; 松石　直人; Yoshio Nakagawa; 中川　由雄; Michiaki Amano; 天野　道昭; Norihiko Kakehi; 筧　敬彦; Toshio Kawashima; 敏男川島; Shigeki Omura; 大村　茂樹
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1988-10-13
Also published as: JPH0375549B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１象よＬ■星会１本発明はピット［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそ
れの生理学的に許容される塩、その製造法及びそれを有
効成分とする医薬に関する。本発明のピリド［１，２−
ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的に許容される
塩は、アナフィラキシ−の遅反応性物質（Ｓｌｏｗ　ｒ
ｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｏｆ　ａｎａｐｈ
ｙｌａｘｉｓ；以下５Ｒ３−Ａと略す。〉に対し顕著な
拮抗作用を有し、かかる５Ｒ５−”Ａに起因する■型ア
レルギー疾患の治療薬として利用できるものでおる。

炙米り返上５Ｒ８−Ａは強力な平滑筋収縮作用を持ち、■型アレル
ギー疾患、特に気管支喘息又はアレルギー性鼻炎等にお
ける原因物質でおる［フォータリー・ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・フィジイオロジ−（Ｑｕａｒｔ
ｅｒｌｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒ−ｉｍｅ
ｎｔａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　３０巻１２１頁　
１９４０年］。この物質の代表的な活性成分はロイコト
リエンＤ４であることが解明され、このロイコトリエン
Ｄ４の生体内活性に対する薬物の阻止効果の有無が、５
Ｒ３−Ａ起因の１型アレルギー疾患治療薬の指標とされ
ている［ネイチｖ−（Ｎａｔｕｒｅ）　２８８巻４８４
頁　１９８０年］。

５Ｒ３−Ａ起因の■型アレルギー疾患治療薬は、肥満細
胞又は好塩基球からの５Ｒ８−Ａの遊離を阻止し、間接
的に当該物質の活性を阻害する５Ｒ３−Ａ遊離抑制型薬
物と、遊離してきた５Ｒ３−Ａと生体内で競合し、直接
的に活性を阻害する５Ｒ３−Ａ拮抗型薬物とに大別され
ている。ところが、一方の５Ｒ３−Ａ遊離抑制型薬物は
、５Ｒ３−Ａによるアレルギー発作を予防する目的で使
用されるものであり、一般に発作直後の奏効性、いわゆ
る即効性に欠けるという傾向がおる。従って、近年にお
いては、アレルギー発作に対する即効性の観点から、良
好な５Ｒ３−Ａ拮抗型薬物の出現が切望されるに至って
来た。

従来のピリドピリミジン系化合物としては、９−メチル
−３−（１１−（−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン　カリウム
塩（以下化合物よりＸと略す。）が知られており、■型
アレルギー反応の阻止剤として有用であることが報告さ
れている（特開昭５４−３１３２９４＠公報）。

日が　決しようとする問題点しかしながら、この化合物ＴＢＸは、その後の研究によ
り５Ｒ８−Ａ遊離抑制型薬物に属することが報告され（
アレルギー　３３巻　９号　７２８頁１９８４年）、本
発明者らの追試実験によっても、ロイコトリエンＤ４に
代表される５Ｒ３−Ａに対し、拮抗作用を示さないこと
が判明した。そこで、本発明者らは５Ｒ８−Ａ、特にロ
イコトリエンＤ４の生体内活性に拮抗する化合物につい
て鋭意研究したところ、意外にも化合物ＴＢＸと同様の
ピット［１，２−ａ］ピリミジン環を持つ化合物の中に
、顕著なロイコトリエンＤ４拮抗作用を具備する新規な
化合物を見出し、本発明に到達した。

間　点を解決するための　段本発明によれば、下記一般式［Ｉ］（式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ２は水
素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わし、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又はアリ
ル基を表わし、ｎはＯ〜５の整数を表わす。ただし、ｎ
がＯ〜２の整数であり、Ｒ１が水Ｍ基、Ｒ２がアセチル
基及びＲ３がｎ−プロピル基である場合を除く。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又は
それの生理学的に許容される塩が提供される。

また、本発明によれば、この一般式［Ｉ］で示されるピ
リドＮ、２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生理学的
に許容される塩の製造法が提供される。

更にまた、本発明によれば、この一般式［１］で示され
るピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又はそれの生
理学的に許容される塩を有効成分とするアレルギー疾患
治療薬が提供される。

一般式［Ｉ］で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ン誘導体（以下単に本発明化合物［Ｉ］と略す。）は、
下記一般式［Ｉ］（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同意義である
。）で示されるニトリル誘導体と、アジ化水素酸又はその塩
とを反応させることにより製造することができる。

使用するアジ化水素酸塩としては、アジ化ナトリウムも
しくはアジ化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化カ
ルシウムもしくはアジ化マグネシウムなどのアルカリ土
類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズもしくはア
ジ化チタンなどのその他の金属との塩又はアジ化アンモ
ニウムもしくはアジ化アニリンなどの有機塩基との塩が
挙げられる。アジ化水素酸塩は単独で用いてもよいが、
アジ化水素酸のアルカリ金属塩の場合には、塩化アルミ
ニウムもしくは塩化スズなどのルイス酸又は塩化アルミ
ニウムもしくはアニリン塩酸塩などの塩と組合せて反応
系内でアジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化アンモ
ニウム又はアジ化アニリンなどに変換して用いるのが望
ましい。ここで、最も望ましい組合せとしては、アジ化
ナトリウムと塩化アルミニウム又は塩化アンモニウムと
からなるものが挙げられる。

反応溶媒としてはテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ンなどのエーテル類又はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミドもしくはヘキサ
メチルホスホロトリアミドなどの極性溶媒が挙げられる
。反応は５０〜１５０℃で１分〜７２時間加熱する事に
より行う。

上述のようにして製造される本発明化合物［工］の反応
液からの分離は酸処理、再結晶法もしくはシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー法又はこれらを組合せることに
よって行うことができる。

再結晶法における再結晶溶媒としては、水、メタノール
、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、酢酸、アセト
ニトリル、トリフルオロ酢酸もしくはテトラヒドロフラ
ン又はこれらの二種以上からなる混合液が挙げられる。

シリカゲルクロマトグラフィー法における展開溶媒とし
ては、クロロホルム又はジクロルメタンなどのハロゲン
化炭化水素と、メタノール又はエタノールなどのアルコ
ール類との混合液が挙げられる。

本発明化合物［工］の生理学的に許容される塩は、対応
する化合物［Ｉ］を、水もしくはアルコール類又はこれ
らの混合液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウムなどのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭
酸マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩、ナトリウム、カリウムもしくはマグネ
シウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
アルコラード、エタノールアミンもしくはメチルエフェ
ドリンなどの有機アミン又はアンモニアと反応させるこ
とにより製造することができる。使用するアルコール類
としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール又はｎ−ブチルアルコールなどが挙げられる。本
発明化合物［工］に対する水酸化物、炭酸塩、アルコラ
ード、有機アミン又はアンモニアの使用量は、０．５〜
６倍モル、好ましくは０．５〜２倍モルとする。

上述のようにして製造される塩は、必要に応じて再結晶
することにより精製することができる。

再結晶溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ
−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド、アセトニトリルもしくはテトラ
ヒドロフラン又はこれらの二種以上からなる混合液が挙
げられる。

なお、得られる本発明化合物［工］又はそれの生理学的
に許容される塩は、加温乾燥、通風乾燥又は凍結乾燥な
と通常の方法を用いて乾燥することができる。

前記一般式［ｎ］で示されるニトリル誘導体は、下記一
般式［■コ（式中、ｎは前記と同意義である。）で示される化合物と、１〜６倍モル尉の下記一般式［１
■］（式中、Ｒ、Ｒ及びＲ３は前記と同意義である。）で示される化合物とを、酸受容体の存在下に縮合させる
ことにより製造することができる。

使用する酸受容体としては、炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物が挙げられる。なお反応促進剤としてヨウ化カリウム
を共存させてもよい。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン
、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド
もしくはこれらの二種以上からなる混合液又はこれらと
水との混合液が挙げられる。反応は５０〜１１０℃で、
１分間〜７２時間加熱する事により行う。

前記一般式［Ｉ［］で示される化合物は、■下記一般式
［Ｖコ（式中、ｎは前記と同意義である。）で示される化合物を、三臭化リン又は臭化ホスホリル等
の１０ム化剤を用いてブロム化するか、あるいは■下記
一般式［ＶＩ］（式中、ｎは前記と同意義である。）で示される化合物を、臭化ホスホリルを用いてブロム化
と同時に脱水することにより製造することができる。

なお、前記一般式［Ｉ［Ｉ］において、ｎがＯである化
合物は、３−シアノ−９−メチル−４日−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オンを、Ｎ−ブロモスクシン
イミドを用いてブロム化することによっても製造するこ
とができる。

１里及ｌユ皿匁激】本発明化合物［工］又はそれの生理学的に許容される塩
の５Ｒ３−Ａ拮抗作用を、その代表的活性成分であるロ
イコトリエンＤ４を用いた以下の実験方法で調べた。被
験化合物としては、本発明化合物［Ｉ］又はそれの生理
学的に許容される塩の代表例でめる以下に列記の化合物
を用いた。なお、各化合物名のあとの括弧内の表示は、
本明細書におけるそれらの化合物の仮称名をそれぞれ意
味し、かつ後述の実施例にそれぞれ対応するものでおる
。

９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン（実施例１）、９−　［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジン−４−オン（実施例２）、９−［（４−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピット［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例３）、９−　［（２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［
１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例４）、９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−［３−（１１−１−テトラ
ゾール−５−イル）プロピル］−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａｌピリミジン−４−オン（実施例５）、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メ
チル］　−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
〉ブチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
４−オン（実施例６）、９−［（４−ｎ−プロピルフェ
ノキシ）メチル］−３−［５−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）ペンチル］−４日−ピリド［１，２−ａ］ピ
リミジン−４−オン（実施例７）、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−［３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）プロピル］−４日−ピット［１，
２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例８）、９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］　−３−［５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ペンチル］−４日−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例９）、９−　［（４−ブチリルフェノキシ）メチル］−３−［
（’ＩＨ−テトラゾールー５−イル）メチル］−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例１
０）、９−［（４−７セチルー２−アリル−３−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル］−３−（ｉＨ−テトラゾール−５−
イル）−４日−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン　カリウム塩（実施例１１）。

（１）試験管内（ｉｎ　ＶｉｔｒＯ）試験ハートレイ（
ｔｆａｒｔｌｅＶ）系の雄性モルモットから摘出した回
腸端部を用い、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的
に許容される塩のロイコトリエンＤ４拮抗作用を試験し
た。試験はまず回腸端部を通気下にアトロピン５Ｘ１０
’モル濃度及びメピラミンｌＸｌ０’モル濃度を含むタ
イロード（丁ｙｒｏｄｅ　）液１０ｍに懸垂し、ついで
これに３０秒の間隔を置いて被験化合物及びロイコトリ
エンＤ４（和光紬薬社製）を順次添加し、４〜６分間経
過した際の回腸の収縮度をアイソトニックトランスジュ
ーサ　ＴＤ−１１２８（日本光電社製）を用いて測定す
ることにより行った。被験化合物の添加量は１０−９〜
１０　’９　／ｍｌ、ロイコトリエンＤ４の添加量は０
．３ｎ！Ｊ／１ｉｌｌとなるようにそれぞれ設定した。

ロイコトリエンＤ４拮抗作用は、ロイコトリエンＤ４に
よる回腸収縮反応を５０％抑制する被験化合物の濃度（
以下■Ｃ５ｏと略す。）で評価した。

この■Ｃ５ｏは、まず測定された回腸の収縮度から収縮
抑制率を下記計算式：％式％（）（被験化合物無添加時の収縮度　− 被験化合物添加時の収縮度）ｘ　　ｉｏ。

被験化合物添加時の収縮度に従って痺出し、ついでこれを基にグラフ上に作図した
用伍反応曲線から求めた。

結果を第１表に示す。同表には、上述と同じ方法で試験
した化合物ＴＢＸのロイコトリエンＤ４拮抗作用を比較
のため併記した。

（以下余白）第１表第１表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］及びそ
れの生理学的に許容される塩は、化合物ＴＢＸからは予
測できない顕著なロイコトリエンＤ４拮抗作用を示すこ
とが認められる。

（ｉｔ）生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　＞試験体重的４００
９のハートレイ系雄性モルモットを１群６匹として用い
、ロイコトリエンＤ４によって誘発される■型アレルギ
ー反応に対する本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的
に許容される塩の抑制作用を、コンツエット・レスラー
（ＫＯｎＺｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ）法［ナウニン・シ
ュミーデルベルゲス・アーチーブ・フイア・エクスベリ
メンテレ・パソロジイφウントΦ）１ルマコロジイ（Ｎ
ａｔｊｎｌ／ｎ　−３ＣｈｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇＳ　　
ＡｒＣｆ１ｉＶ　　ｆｊｉｒ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ｅｌｌｅＰａｔｈｏｌｏｇｉｅ　　ｕｎｄ　　Ｐｈａｒ
ｍａｋｏｌｏｇｉｅ）　　１９５ｉ　　７１頁１９４０
年］に従って試験した。各モルモットをウレタン１．５
’ｊ／に９の腹腔的投与で麻酔し、頚部切開により露出
させた気管にカニユーレを介して人工呼吸器（１回送気
量５〜７ｄ、送気回数７０回／分、肺の負荷圧１０ｃｉ
Ｈ２０：ウゴバシル・バイオロジカル・リサーチ・アパ
ラータス社製）を接続した。

カニユーレの側枝よりオーバーフローする空気量をブロ
ンコスバスム・トランスジューサ７０２０型（ウゴバシ
ル・バイオロジカル・リサーチ・アバラータス社製）を
介し、ポリグラフ　ＲＭ−６０００（日本光電社製）上
に記録した。

試験は、ガラミントリエチオダイド１　ｍｇ／　Ｋ’ｊ
の静脈内投与で５１１置した各モルモットに、被験化合
物５　ｍｌ　／　Ｋｌ及びロイコトリエンｏ４０．５１
１！Ｊ／Ｋｇを２分間の間隔をおいて頚部静脈より順次
投与し、誘発された気道狭窄反応によってオーバーフロ
ーする空気層を測定することにより行った。被験化合物
は炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム含有生理食塩水
に、ロイコトリエンＤ４は生理食塩水にそれぞれ溶解し
たものを使用した。

被験化合物としては、実施例１．５．８．９及び１１の
互生合物を選択した。これら互生合物は、ロイコトリエ
ンＤ４誘発の気道狭窄反応に対し、各５ｍｇの投与量で
５０％以上の抑制率を示した。

（ｉ　ｉ　ｉ）毒性試験５週令の雄性ｄｄＹ系マウス及び雄性ＳＤ系ラットを用
い、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容され
る塩の代表例における急性毒性（ＬＤ５ｏ）を試験した
。代表例としては、実施例１．９及び１１の三化合物を
選択した。三化合物ともに、ＬＤ５（＞Ｉｆ［は、マウ
スでは経口で４．０９／稽以上、静脈内で１００ｍ３／
に！ｊ以上でおった。同じく、ラットでは経口で４．０
９／に！ｊ以上、静脈内で２００ｍ！ｊ／Ｋ１以上であ
った。

以上に述べた試験管内、生体内及び毒性の各試験結果か
ら、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容され
る塩は、５Ｒ３−Ａ起因の■型アレルギー疾患、特に気
管支喘息又はアレルギー性鼻炎等の治療薬として有用で
ある。また、抗潰瘍薬、抗炎症薬又は虚血性心疾患治療
薬としての応用も可能でおる。

また、本発明化合物［Ｉ］及びそれの生理学的に許容さ
れる塩は、これに生理的に無害な固体又は液体の製剤担
体を配合することにより、薬剤組成物となすことができ
る。この組成物は、注射剤、錠剤、カプセル剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤又は乳剤の
形態を採ることができる。製剤担体としては、かかる形
態に通常用いられるものであればよく、これには、例え
ば、トウ゛モロコシ澱粉、デキストリン、α、βもしく
はγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ア
ルギン酸ナトリウム、ウィテプンールＷ３５、ウィテプ
ソールＥ８５、ポリビニルアルコールもしくは軽質無水
ケイ酸などの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タルク、
ステアリン酸、ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロ
ースもしくは硼酸などの滑沢剤；セラック、酢酸フタル
酸セルロースもしくはポリビニルアセタルジエチルアミ
ノアセテートなどの被覆剤ニゲリレリン、プロピレング
リコールもしくはマンニトールなどの溶解補助剤；ポリ
オキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンセチ
ルアルコールエーテル、アラビアゴムもしくはポリビニ
ルピロリドンなどの乳化剤もしくはＤ濁化剤；ソルビト
ール、ツイーン８０．スパン６０もしくは油脂類等の安
定化剤；各種の溶剤；又は適当な香料もしくはシロップ
が挙げられる。

上述の薬剤組成物において、本発明化合物［工］又はそ
れの生理学的に許容される塩の含有」は、それら主薬の
１口重たりの用量が経口では０．００２〜６０ｍｇ／ｆ
ｆ、ｙ、好ましくは０．０２〜１０ｍ’ｊ／に！ｊ、静
注では１〜１０００１／匂、好ましくは１０〜２００Ｒ
／に！ｊになるように設定する。

本発明を参考例、実施例及び製剤例をもって更に説明す
る。

（以下余白）皇考量９−ブロモメチル−３−シアノ−４日−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジ”、／−４−’）’ｒン６．００　（Ｊ
（２２，７２ミリモル）、３−アリル−２，４−ジヒド
ロキシアセトフェノン４．４０９　（２２，８９ミリモ
ル）及び無水炭酸カリウム１．８６９を、メチルエチル
ケトン１６０ｄ中で２時間加熱還流した。冷接、この反
応液を水にて希釈したのち希塩酸で中和し、析出沈澱物
を濾取、水洗、乾燥した。この沈澱物をアセトコ１〜リ
ルより再結晶し、９−［（４−アセチル−２−アリル−
３−ヒドロキシフェノキシ）メチル］−３−シアノー４
日−ビリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン６．２
０　！？　（収率７３％）を得た。融点は２４４〜２４
６℃でめった。

９−ブロモメチル−３−シアノ−４日−ピット［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンを相応する化合物［Ｉ［Ｉ
］に、及び／又は３−アリル−２，４−ジヒドロキシア
セトフェノンを相応する化合物［ＩＶ］に夫々変更し、
反応モル比、反応溶媒、温度、時間等の反応条件を若干
変更した以外は上述とほぼ同様に操作し、以下に列記す
る十六のニトリル誘導体［ｎ］を収率４７〜７１％で製
造した。

９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メ
チル］−３−シアノー４Ｈ−ピット［１゜２−ミコピリ
ミジン−４−オン。

３−シアノ−９−［（４−ｎ−プロピルフェノキシ）メ
チル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａコピリミジンー４−
オン。

３−シアノ−９−［（２−ｎ−プロピルフェノキシ）メ
チル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−
オン。

９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−（３−シアノプロピル）−
４日−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−オン。

９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）メ
チル］−３−（４−シアノブチル）−４日−ピリド［１
，２−ミコピリミジン−４−オン。

３−（５−シアノペンチル）−９−［（４−ｎ＝プロピ
ルフェノキシ）メチル］−４８−ピリド［１，２−ミコ
ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］−３−（３−シアノプロピ
ル）−４日−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−オ
ン。

９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ロープロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−（５−シアノペンチル
）−４日−ピリド［１，２−ａコピリミジン−４−オン
。

９−　［（４−ブチリルフェノキシ）メチル］−３−シ
アノメチルー４日−ピット［１，２−ミコピリミジン−
４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
フェノキシ）メチル］−３−シアンメチル−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａコピリミジン−４−オン。

３−（２−シアノエチル’）−９−［（４−ｎ−プロピ
ルフェノキシ）メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ミコ
ピリミジン−４−オン。

９−［（４−アセチル−２−アリルフェノキシ）メチル
］−３−（５−シアノペンチル）−４Ｈ−ピリド［１，
２−ミコピリミジン−４−オン。

３−（４−シアノブチル＞　−９−［（４−プロピオニ
ルフェノキシ）メチル］−４８−ピリド［１，２−ミコ
ピリミジン−４−オン。

９−　［（４−７セチルー３−ヒドロキシフェノキシ）
メチル］−３−（２−シアノエチル）−４日−ピリド［
１，２−ミコピリミジン−４−オン。

９−　［（４−ｎ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−
シアンメチルー４日−ピリド［１，２−ミコピリミジン
−４−オン。

３−シアノ−９−フェノキシメチル−４日−ピット［１
，２−ミコピリミジン−４−オン。

夫凰■ユ９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−シアノー４日−ピリド［１
，２−ミコピリミジン−４−オン２．００９　（５，３
３ミリモル）、塩化アルミニウム２．１０９　（１５，
７５ミリモル）、アジ化ナトリウム３．１０　ｇ　（４
７，６８ミリモル）及びテトラヒドロフラン６０ｄの混
合物を３時間加熱還流した。冷接、この反応液を氷水で
希釈し、希塩酸にて散性とし、析出物を濾取した。この
析出物をジメチルホルムアミド−エタノール混合液より
再結晶し、９−［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒ
ドロキシフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４日−ピリド［１，２−ａ］ｔ：’
シミジン−４−オンを白色結晶として１．６３　ｃＪ（
収率７３％）得た。この結晶の融点は２６７〜２７０℃
（分解）であった。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：３２
７０、１Ｂ９０．１６３５．１２７０元素分析値（Ｃ２
１Ｈ１１３Ｎ６　ｏ４として）：理論値（％）；Ｃ１６
０，２８１−１，４，３４Ｎ、２０．０９実測値（％）
；Ｃ，６０，１０Ｈ，４，４５Ｎ、　１９．９２上述実
施例１において、９−　［（４−アセチル−２−アリル
−３−ヒドロキシフェノキシ）メチルコー３−シアノー
４日−ピリド［１，２−ａコピリミジン−４−オン（５
，３３ミリモル）を対応するニトリル誘導体［］Ｉ］　
　（５，３３ミリモル）に変更した以外はほぼ同様に操
作し、以下の実施例２〜１０の化合物を製造した。

亙思■２９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）
メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
日−ピット［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．９３９　（収率４６％）融点：２９
０〜２９５℃（分解；ジメチルホルムアミドより再結晶
）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：３２
３０、１６８０．１６２５．１２７０元素分析値（Ｃ１
８Ｈｉ４Ｎ６　Ｃ４として）：理論値（％）；Ｃ，５７
，１４Ｈ，３，７３Ｎ、　２２．２１実測値（％）；Ｃ
，５７，０１Ｈ１３，９５Ｎ、２２．０９釆豊豊ユ９−［（４−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．５１　ｇ（収率２６％）融点：２７
０〜２７３℃（分解：酢壊より再結晶）赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３２２０、１６７５．１２
７０元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６　Ｃ２として）：理論値
（％）；Ｃ，６２，９７）−１，５，０１Ｎ、　２３．
１９実測＋！（％）；Ｃ，６２，８０ヒ１．５．１１　
Ｎ、２２．９７大思別Ａ９−　［（２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチルコ−３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４日−ピット［
１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

白色結晶二収量１．１９　ｇ　（収率６１％）融点：２
５５〜２６０℃（分解ニジメチルホルムアミドより再結
晶）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１＞　：３２
５０、１６７０．１２７０元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６０２として）：理論値（
％）；Ｃ，６２，９７Ｈ，５，０１Ｎ、２３．１９実測
ｉ＠（％）；Ｃ，６２，９３１−１，４，９１Ｎ、２３
．０１夫匹■支９−［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル］　−３−［３−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）プロピル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
］ピリミジン−４−オン。

白色粉末：収量０．７４７（収率３Ｇ％）赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：１６８０、１６３０．
１２７５元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６０４として）：理論値（
％）；Ｃ，６６，０７Ｈ２Ｓ、５４　Ｎ、　１９．２６
実測値（％）；Ｃ，６６，３５Ｈ２Ｓ、７２Ｎ、１８．
８３大塵医１９−［（４−’７セチルー３−ヒドロキシフェノキシ）
メチルコー３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ブチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
４−オン。

白色粉末：収量１．４８　ｇ（収率６４％）赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：３２４０、１６８０
．１６２０．１２７５元素分析値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５　
Ｃ４として）：理論値（％）；Ｃ，６０，８２Ｈ，５，
１０Ｎ、　１９．３４実測値（％）；Ｃ１６０，４４Ｈ
，５，３２Ｎ、　１９．２３叉塵ＪＬＺ。

９−［（４−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル］−
４日−ビット［１，２−ａｌピリミジン−４−オン。

白色粉末：収量１．１３　ｇ（収率４９％）赤外線吸収
スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：３２２５、１６７５
．１２７５元素分析値（０２４Ｈ２３Ｎ６０２　トシテ＞　：理論
値（％）；Ｃ，６Ｂ、６５　Ｈ２Ｓ、５３　Ｎ、　１９
．４３実測値（％）；Ｃ，６６，３７Ｈ，６，７８Ｎ、
　１９．２４久凰■旦９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフェノキシ）メチル］−３−［３−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）プロピル］−４日−ビリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン。

淡黄色粉末：収量１．２５９　（収率５１％）赤外線吸
収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”）：１６７５、１８３０
．１２７０元素分析値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６　Ｃ４として）：理論値
（％）；Ｃ，６２，３４Ｈ，５，６７Ｎ、　１８．１７
実？ＪｔｉＩ値（％）；Ｃ１６２，６９Ｎ１５．７２　
Ｎ、１７．８２実施例９９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）メチル］　−３−［５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ペンチル］−４Ｈ−ピリド［１
，２−ミコピリミジン−４−オン。

淡黄色粉末：　　１．１２　ｃＪ（収率４３％）赤外線
吸収スペクトル（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−１）　：１Ｂ８０
．１６３０．１２７０元素分析値（Ｃ２６Ｈ３ＯＮ６　Ｃ４として）：理論値
（％）；Ｃ，６３，６６Ｈ，６，１６Ｎ１１７．１３実
測値〔％）；Ｃ，６３，４０Ｈ，６，５２Ｎ、　１７．
００実施例１０９−　［（４−ブチリルフェノキシ）メチル］−３−［
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ミコピリミジン−４−オン。

白色結晶：収量０．４３９（収率２０％）融点：２２６
〜２３０℃（分解ニジメチルホルムアミドより再結晶）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：１６７５
．１Ｂ２０．１２６５元素分析値（０２１Ｈ２ＯＮ８　Ｃ３として）：理論値
（％）；Ｃ，６２，３７Ｈ，４，９８Ｎ、　２０．７８
実測値（％）；Ｃ１６２，０６Ｎ１４．８３Ｎ、２０．
７２Ｘ爬叢ユニ９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキシ
フェノキシ）メチル］−３−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４日−ピリド［１，２−ａコピリミジン−４
−オン１．００　’ｊ　（２，３９ミｌ、Ｊ　−Ｅル）
をメタノール５０ｍに懸濁し、これに５．６％水酸化カ
リウムエタノール溶液２．７５　ｄ　（２，３３ミリモ
ル）を加え、加熱還流して溶解させた。この溶液中の不
溶物を濾別し、濾液を冷却した。ついで析出した沈澱物
を濾取して９−　［（４−アセチル−２−アリル−３−
ヒドロキシフェノキシ）メチルコー３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）一４Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリ
ミジン−４−オン　カリウム塩を淡黄色粉末として０．
７６９　（収率７０％）得た。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ”＞　：１６９５
、１６３５．１２８０元素分析値（Ｃ２１Ｈ１□ＫＮ６０４として）二理論値
（％）；Ｃ，５５，２５Ｎ１３．７５　Ｎ、　１８．４
１実測値（％）；Ｃ，５４，８８ト１．３．５６　Ｎ、
ｉ８．　ｉ。

そのほか、上述の実施例１に準じて以下に列記する七化
合物も製造した。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
フェノキシ）メチル］−３−［（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［’ｌ、２−ａ］ピ
リミジンー４−オン。

９−［（４−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−
［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−４
Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−２−アリルフェノキシ）メチ
ル］　−３−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ペンチル］−４日−ピリド［１，２−ミコピリミジン−
４−オン。

９−［（４−プロピオニルフェノキシ）メチル］−３−
［４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ブチル］−ピ
リド［１，２−ミコピリミジン−４−オン。

９−　［（４−アセチル−３−ヒドロキシフェノキシ）
メチル］　−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリミジン
−４−オン。

９−　［（４−ｎ−ブチルフェノキシ）メチル］−３−
［（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）メチル１−４Ｈ−
ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−オン。

９−フェノキシメチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４日−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４
−オン。

（以下余白）製剤例　（錠剤）重量（％）（１）実施例１　　　　　　　　　　　　　１０．０（
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　５６．０（３）
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　１５．０（４）結晶
セルロース　　　　　　　　　１５．０（５）ヒドロキ
シプロピルセルロース　　　３．０（６）ステアリン酸
マグネシウム　　　　　１．０１００．０上）ホの（１）〜（５）を混合し、水を添加して造粒し
、ついで屹燥した。得られた顆粒を整粒したのち、（６
）を加えて混合し、これを圧縮成形して１゜錠１００ｍ
！Ｊの錠剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＾２
は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わ
し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又
はアリル基を表わし、ｎは０〜５の整数を表わす。ただ
し、ｎが０〜２の整数であり、Ｒ＾１が水酸基、Ｒ＾２
がアセチル基及びＲ＾３がｎ−プロピル基である場合を
除く。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又は
それの生理学的に許容される塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＾２
は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わ
し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又
はアリル基を表わし、ｎは０〜５の整数を表わす。ただ
し、ｎが０〜２の整数であり、Ｒ＾１が水酸基、Ｒ＾２
がアセチル基及びＲ＾３がｎ−プロピル基である場合を
除く。）で示されるニトリル誘導体と、アジ化水素酸又はその塩
とを反応させ、ついで必要に応じて造塩処理することを
特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは前記と同意義
である。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又は
それの生理学的に許容される塩の製造法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基を表わし、Ｒ＾２
は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイル基を表わ
し、Ｒ＾３は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基又
はアリル基を表わし、ｎは０〜５の整数を表わす。ただ
し、ｎが０〜２の整数であり、Ｒ＾１が水酸基、Ｒ＾２
がアセチル基及びＲ＾３がｎ−プロピル基である場合を
除く。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体又は
それの生理学的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とするアレルギー疾患治療薬