DE2341146A1

DE2341146A1 - Piperazinderivate sowie verfahren zu deren herstellung und anwendung

Info

Publication number: DE2341146A1
Application number: DE19732341146
Authority: DE
Inventors: Kazuyo Kawaguchi; Jun-Ichi Matsumoto; Shinsaku Minami; Shinsaku Mishio; Shinichi Nakamura; Masanao Shimizu; Yoshiyuki Takase
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-08-14
Filing date: 1973-08-14
Publication date: 1974-02-28
Also published as: FI54481C; GB1451912A; NO137966C; AR203164A1; SE7900334L; AR200347A1; AU5909273A; CH601293A5; CH605947A5; SE433215B; AR203047A1; FR2196159A1; GB1451911A; CH605948A5; AR203165A1; NL181483C; NO137966B; NL7311190A; NL181483B; FR2196159B1

Description

DR. E. WIEGAND DiPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL.-ING. C. GERNHARDT

MDNCHEN HAiABURG

TELHFON: 55 5470 TELEGRAMME! KARPATENT

23Λ1146

8000 MONGHEN 2, MATH I LD ENSTRASSE 12

41744/73 - Ko/He

14. August 1973

Dainippon Pharmaceutical Corporation Ltd. Osaka (Japan)

Piperazinderivate sowie Verfahren au deren Herstellung

und Anwendung

Die Erfindung betrifft neue und "brauchbare Piperasinderivate mit antLbäkterieller Wirksamkeit, deren Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Anwendung.

Die Erfindung liefert Verbindungen der folgenden formel

COOR-,
0

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worin IL ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen methoxysubstituierten Benzylrest, einen Phenylrest, einen Propargylrest oder einen Acylrest; Rg ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, einen durch einen Hydroxy- oder Halogenrest substituierten Alkylx'est mit 2 bis 4· Kohlenstoffatomen, eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe oder, eine Benzylgruppe und E₇. ein Wasser st off atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten,
und deren Salze.

Der in der Beschreibung lind den Ansprüche?! verwendete Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet einen Kohlensäureoder Carbonsäurerest, wie beispielsweise eine niedere Alkanoylgruppe, z. B. lOrrnyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- oder Propicmylgruppe, eine niedere Alkoxyearbonylgruppe , '/,, B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe und eine phenylsubstituierte niedere AlkoXycarbonylgruppe, z» B. ßenzyloxycarbonylgruppe.

Jii dar vorliegenden Beschreibung und den Ansprachen bezeiclraet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" entweder als solche oder* als Teil anderer Gruppen eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Von den Verbindungen der Formel (I) sind folgende Verbindungen und deren Salze als antibakterieLle Mittel geeignet.

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? COOH

R_n-N

In dieser !Formel "bedeuten E. ein Vasserstoffatom_{ eine Alky!gruppe mil; 1 "bis A- Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 "bis A- Kohlenstoff atomen, eine Phenylgruppe oder eine Propargylgruppe und R2_a eine Alkylgruppe mit 1 bis A-Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 2 "bis A- Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxy- oder Halogenreste substituiert ist, eine Viny!gruppe, eine All^lgruppe oder eine Benzylgruppe.

Als antibakterielle Mittel besonders geeignete Ver bindungen der Erfindung sind nachfolgend aufgeführt:

5,8-Dihy di'O-8-äthyl-2- (1 -piperazinyl) -5-oxopyri do~ [2,3~d7-pyrimidin-6-carbonsäure,

5,8-Dihydro-8-äthyl-2-(4-äthyl-1-piperaair!yl)-5~

8-Benzyl-5»8-ö.i hydro~2- (1 -pip erazinyl )-5-oxopyri de— /?_, 3-d7pyrimidin-6-carbonsäure,

5,8-Dihydro~2- (1-piperazinyl)-8-v3.nyl~5-oxopyri do- /J2., 3-d7pyrimi din-G-carbonsäure

8- ( 2-Chloräthyl) -5,8- dihy dro- 2- (1 -piperasiny 1) ~,5-oxopyi-i do/^2,3-^/pyriraidin-6-carboneäure und

pharmazeutisch verträg?Lieh.e Säureadditionssalze oder Alkalisalze dieser Verbindungen.

Die oben beschriebenen Verbindungen der Erfindung werden manchmal als Hydrate erhalten, und diese liegen

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gleichfalls im Rahmen der Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung werden diese Hydrate so beschrieben, dass sie innerhalb der Rahmens der Verbindungen der Formel (I) in der freien Form abweichend von den Salzen der Verbindungen der Formel (I) liegen.

Relativ ähnliche Verbindungen zu den Verbindungen der Erfindung ergeben sich aus der britischen Patentschrift 1 129 358 und der DiD-OS 2 14-3 369 als antibakterielle Mittel.

Es wurden Untersuchungen durchgeführt, in dem Versuch zur Herstellung antibakterieller Mittel, die günstiger sind als diese bekannten Verbindungen, und es wurde gefunden, dass durch Einführung eines Piperazine in die 2-Stellung des Pyrido/2,3-d7pyrimidinkerns Verbindungen mit charakteristischer antibakterieller Wirksamkeit (besonders/gegen Pseudomonas aeruginosa oder Mycobactßriuia tuberculosis) erhalten werden können.

Die Verbindungen der Formel (1) werden nach irgendeinem der folgenden Verfahren 1) bis 7) hergestellt.

Verfahren 1)

Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung von Verbindungen (a) der folgenden Formel

COOR,

(a)

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worin X ein Halogenatom, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkoxygruppe darstellt, und Rg ^un<* ^z o"ben angegebe ne Bedeutung besitzen, mit Verbindungen (b) der folgenden Formel

R₁-N NH _(b)

worin E. die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.

Die Umsetzung in diesem Verfahren 1) erfolgt durch Erhitzen der Verbindungen (a) und (b) bei Atmosphärendruck in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, wobei die Verbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute erhalten werden.

Wenn Verbindungen (a), in denen X ein Halogenatom darstellt, als Ausgangsmaterial verwendet werden, wird es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer Base als Dehydrohalogenierungsmittel, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, durchzuführen. Gewöhnlich werden die Verbindungen (a) und (b) in stöchiometrisehen Mengen verwendet. Ferner kann die Verbindung (b) im Überschuss verwendet werden, damit sie auch als Dehydrohalogenierungsmittel wirkt. Die Verbindung (b) kann in Form des Hydrats oder des Säureadditionsalzes, beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt

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-. 6 - ■

im Bereich von 60 bis 120° O.

Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel sollte gemäss den Eigenschaften der zu verwendenden Materialien gewählt werden. Beispiele für die Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Äthanol oder Propanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, Halogenalkane, z. B. Dichloräthan oder Chloroform, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diphenyläther, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Wasser. Sie können allein oder im Gemisch verwendet werden.

Verfahren 2)

Von den Verbindungen der Formel (I) können die folgenden Verbindungen

COOR₇' 3

Cl-a}

worin E₂' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch Halogen substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Ally !gruppe oder eine Benzylgruppe und IU¹ eine Alkylgrappe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und IL die oben angegebene Bedeutung besitzt,
erhalten weixlen, indem Verbindungen der Formel (c)

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worin H., IL^¹ und R,¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
zur Einleitung intramolekularer Cyclisierung erhitzt werden.

Die Umsetzung im Verfahren 2) erfolgt' dadurch, dass die Verbindungen (c) direkt oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Diphenyläther, o-Dichlorbenzol, Diphenylenoxid-, Dibutylphthalat oder deren Gemischen erhitzt werden. Die geeignete Erhitzungstemperatur beträgt 140 bis 260° C. ,'

Es ist auch möglich, die Cyclisierungereaktiön in Gegenwart eines üblichen Cyelisierungsinittel, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, ein Polyphosphorsäurealkylester, konzentrierte Schwefelsäure oder Phosphorpentoxid durchzuführen. Wenn Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäurealkylester oder Phosphorpentoxid als Cyclisierungsittittel verwendet wird, wird die Umsetzung im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsv?eise Benzol, Dioxan oder Dirnethylformamiä, durchgeführt. Wenn konzentrierte Schwefelsäure ven-zondet wird, erfolgt die Reaktion im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureanhyurid oder Essigsäure. Natürlich kann je nach

den Eigenschaften des Gyclisieruiigsmittels dieses auch als Lösungsmittel dienen. Wenn das Cyclisierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung bei relativ niedrigen öüerap era türen durchgeführt·

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Verfahren 3)

Von den Verbindungen der Formel (I) werden solche der folgenden Formel

COOR-

R,-N N^li-^N
¹ \ / i

R₂

worin R,. und. R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und R2" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine durch einen Hydroxy- oder Halogenrest substituierte Alkylgruppe mit 2^bIS 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten,

erhalten, indem Verbindungen (d) (die Verbindung der Formel (I), in der R₀ ein Wasserstoffatom bedeutet),

COOR₃

Cd)

worin R^ und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel entsprechend R2" umgesetzt werden.

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Bekannte Alkylierungsmittel können verwendet werden. Zu spezifischen Beispielen gehören Alkylhalogeni.de, wie beispielsweise Methyljodid, Ithyljodid, Allylbromid, Benzylchlorid, 1,2-Dibromäthan, Ä'thylenchlorhydrin oder A'thylenbromhydrin und niedere Alkylester, wie beispielsweise Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyl-p-toluol~ sulfonat oder iPriäthylphosphat.

Die Umsetzung im Verfahren J) erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung der Verbindung (d) mit einer stöchiometrischen Menge des Alkylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Gegebenenfalls kann das Alkylierungsmittel im Überschuss verwendet werden. Das Lösungsmittel kann entweder nicht-wässrig oder wässrig sein« Beispiele für die Lösungsmittel sind Äthynol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Wasser. Die Eeaktion wird durch Zugabe eines Säureakzeptors, beispielsweise eine Base, z. B. ein Alkalicarbonat, ein Alkalihydroxid, ein Alkalialkoxid, flatriumhydrid, Triethylamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, gefördert. Wenn das Alkylierungsmittel in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wirken soll, unterliegt der Carbonsäureesterteil manchmal der Hydrolyse Je nach den Keaktionsbedingungen und wird auf diese Weise in eine freie Carbonsäure überführt. Ferner können, wenn Verbindungen der Formel (d), in der E^ ein Wasserstoff atom ist, alkyliert werden, N-alkylierte Produkte in der 4-Stellung des Piperazinkems zusammen mit ÜT-alkylierten Produkten in der 8-Stellung des Pyrido-ZäjJ-d/py^imidinkerns erhalten werden. Somit können die gewünschten Produkte durch geeignete Wahl des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und Alkylierungsmittels erhalten werden.

Wenn das Produkt der Formel (I-b) eine Verbindung ist,

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in der E₂" eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann sie weiter mit einem Halogenierungsmittel, wie "beispielsweise !Thionylchlorid oder Ehosphoroxychlorid, halogeniert werden, um die Hydroxyalkylgruppe in eine · HalOgenalkylgruppe zu überführen.

Verfahren 4)

Verbindungen der Formel (I-b) können auch erhalten werden, indem Verbindungen der Aachfolgenden Formel (e)

•r~\ κ

₁-N NA J- \ *

(e)

R-,

worin fi eine niedere Alkylgruppe "bedeutet und IL und E, die oben angegebene Bedeutung besitzen, entweder direkt oder in Gegenwart eines Alkylierungsmittels, wie beispielsweise die im oben beschriebenen Verfahren 5) verwendeten, erhitzt werden.

Die Umsetzung im Verfahren 4-) erfolgt, indem die Verbindung (e) direkt oder in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise niedere Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Diäthylen'glykol), Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylenglykoldimethyläther oder Diphenylather, oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Toluol, erhitzt wird. Die Reaktion wird durch Zugabe eines Katalysators, wie beispielsweise eine Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, oder eine protonische Säure, z. B. Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure.

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oder Phosphorsäure, beschleunigt. Die Erhitzungstemperatur beträgt 40 bis 250° C.

Durch Umsetzung der Verbindung (e) mit dem oben beschriebenen Alkylierungsmittel in einer stöchiometrischen Menge in einem Lösungsmittel kann die Verbindung (I-b) erhalten werden. Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid· zusätzlich zu den oben als Beispiele aufgeführten Lösungsmitteln. Wenn die Alkylierungsmittel flüssige Alky!halogenide oder Alkaliphosphate sind, können sie gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden.

Verfahren 5)

Verbindungen der Formel (I), worin B^ ein Wasserstoffatom ist, d. h. Verbindungen der nachfolgenden Formel (I-c)

COOH

C I-e

worin E^ und Ep die oben angegebene Bedeutung besitzen, können durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel (I), worin E ' ein AlkyIrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, d. h. Verbindungen der nachfolgenden Formel (h)

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(H)

worin R,., Ep und B,¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden.

Die Hydrolysereaktion im Verfahren 5) erfolgt durch Kontaktierung der Verbindung (h) mit Wasser. Im allgemeinen wird-.die Reaktion zur Beschleunigung in Gegenwart eines Katalysator^ wie beispielsweise einer Säure oder Base,, durchgeführt.

Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, z* B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure oder To lud. su If on sau re«

Beispiele für die Base sind Alkalihydroxide, z. B. Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, 2. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und Natriumacetat.

Diese Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem das Material in Gegenwart.der obigen Säure direkt erhitzt wird und dann Wasser zugegeben wird. Das Lösungsmittel ist gewöhnlich Wasser, Jedoch kann auch ein wasserhaltiges Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Benzol oder Essigsäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann Raumtemperatur

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sein, ist jedoch gewöhnlich 50 "bis 200° C, bevorzugt
70 bis 120° G.

Wenn IL in der Verbindung (h) ein Formyl- oder
IrifluGracetyIrest ist, wird E^ durch Hydrolyse zusammen mit dem Esterteil"der Verbindung in ein Wasserstoffatom überführt.

Verfahren 6)

Von den Verbindungen der Formel (I) können·solche Verbindungen, in denen R,. ein Wasserstoff atom ist, der Formel (I-d)

COOR_x

worin R2 und R-, die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem Verbindungen der Formel (i)

(i)

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- 1A -

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worin Ep und E, die oben angegebene Bedeutung besitzen und E^ ' eine Acylgruppe , eine Arylsulfony!gruppe, eine Benzylgruppe _t eine Vinylgruppe , eine Trity!gruppe oder eine Gruppierung -CHo-CEU-Z, worin Z ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine alkoholische Hydroxygruppe oder deren Derivate oder eine Grruppierungj die zusammen mit dem Eestein tertiäres oder quaternäres Amin bilden kann, darstellt, ^e nach, der Art von E^¹ hydrolysiert oder hydrogenolysiert werden.

Die Acylgruppe als E^. ' bedeutet die oben besenriebenen Carbonsäure- oder Kohlensäurereste.

Zu den Derivaten der alkoholischen Hydroxylgruppe als Z gehören beispielsweise Acyloxygruppen_f z· B. Ac.etyloixy- oäer ithoxycarbonylo^gruppenj Arylsulfonyloxygruppen, z. B. Tosyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen oder niedere Alkylsulfonyloxygruppen, wie beispielsweise Methansulfonyloxy- oder lths:asulfonylozygruppen oder ß-Aryldithiocarbonyloxygruppen, z. B. S-Phenyldithio~ carbonyloxy- oder niedere Alkyldithiocarbonyloxygrappen, wie beispielsweise S-Methyldithiocarbonylosy- oder S-Ithyldithioearbonyloxygruppen

Spezifische Beispiele der Gruppe, die zusammen mit dem Eest ein tertiäres oder quaternäres Amin bilden kann, sind

V ο

und -i(CE₅)₂.

Die Hydrolysereaktion im Verfahren 6) wird im allgemeinen ausgeführt, indem die Verbindung (i) mit einer Mineralsäure oder einem Alkalihydroxid umgesetzt wird.

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Zü diesem Zeitpunkt wird der Esteranteil auch unter Bildung einer freien Carbonsäure hydrolysiert. Venn R^¹ eine Formyl-, Trifluoracetyl- oder Tritylgruppe ist, wird sie unter milden Hydrolysebedingungen ohne Beeinträchtigung der anderen funktioneilen Gruppen abgespalten. Die Reaktion wird bei 20 bis 150° G durchgeführt.

Die Hydrogenolysereaktion im Verfahren 6) wird durch Hydrierung der Verbindung (i).unter Verwendung von beispielsweise einem Wasserstoffgasstrom in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Platin, Palladium oder Eaney-Nickel öder durch Hydrogenolyse der Verbindung (i) mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Die obige katalytische Bydrogenolysereaktion erfolgt bei Raumtemperatur. Gegebenenfalls kann sie jedoch auch bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60° C durchgefüh* werden. Geeignete Lösungsmittel sind Ä'thylenglykol, Dioxan, Dimethylformamid, Äthanol und* Essigsäure. Speziell wenn E.¹ ein Benzyl-,Trityl- oder Tosylrest ist, kann eine derartige Gruppe mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden« Verfahren 7)

Von den Verbindungen der Formel (I) können solche, in denen R2 eine Vinylgruppe ist, d. h. Verbindungen der Formel (I-e)

COOE, 5

CH=CH₂

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worin R,, und E-, die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem Verbindungen (j)

Cj)

HC-CH₀

11 ·-

γ ζ ■

worin IL und E, die oben eingegebene Bedeutung besitzen und Y und Z. voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe■, eine Benzylo-xygruppe, eine alkoholische Bydroxygruppe oder deren Derivat oder eine Gruppe, die zusammen mit dem Rest ein tertiäres oder quatemäres Amin bilden kann mit der Massgabe, dass entweder Y oder Z stets ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, erhitzt werden.

Zu den Derivaten der alkoholischen Hydroxygruppen als Y und 7, gehören, beispielsweise Ac^yloxygruppen» s- B, Acetyloxy- oder Ätnoxacarbonyloxygruppen; Aryl sulfonyloxygruppcn, ζ« B. Tosyloxy- oder Benaolsulfony3.osygropx>en oder niedere Alkylsu3.fonylo:xygruppen, z. B. Methfxnsulfonyloxy- oder Äthansulfonylo3iygruppen ooer S-Aryldithiocarbonyloxygiuppcn, z. B. S-Tolyldithiocarbonyloxy- oder S-Phenyldithiocarboiiyloxygruppen oder niedere Alkyldithiocarbonyloxygi-üppen, wie bei spiel εν/ei se S-Me thy 1-dithiocarbonyloxyoder S- A'thyldithiocarbonyloxygrappen.

Spezifische Beispiele der Gruppe als Y und Z, die ein tertiäres oder quatemäres An;in mit dem Rest bilde?

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kann, sind i

0
und -i(CH_$)₂.

Die Umsetzung im Verfahren 7) erfolgt durch' einfaches Erhitzen der Verbindung (j) oder Erhitzen dieser Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, v/ie "beispielsweise eine saure Substanz, ein ßäureanhydrid oder eine Base. Beispiele des Katalysators sind gewöhnliche Säuren, z. B. Öhlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäuren, Phorphorsäureanhydrid, Ameisensäure, Essigsäure, Toluolsulfonsäure oder Kaliumbic arbor* at, Lewis-Säuren, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Boririfluorid oder Zinkciiloi-id, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Metallhydride, ζ. B. Natriumhydrid, Alkalialkoxid, z. B. Natriumäthylat, Hatriurasiethoxid oder Kaliuw-tert.-butoxid, Pyridin, Collidin, Bensyltrirae thylammoniunuiydroxi d, Essigsäureanhy dri d, Ph thai säureanhydx-id, Silberoxid, Jod und tert.-ButyllithiuHi.

Die Reaktionstempcratui» beträgt gewöhnlich 50 bis 270° C. Die lieakt.i on verläuft in Abwesenheit eines Lö-

ittels, wird jedoch bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beisx>iele für die Lösungsmittel sind Wasser, Alkohol, Essigsäure, Dimethylformamid, DimethylsulToxid, Äther^ Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Pyridin«

In dieser Keaktion können je nach dei- Art von E-r H₇ der Ausgangsverbindung (j) und der fieaktions-

n, JZ^ und/oder B₇ des Endproduktes (l-o) manchnal durch ein V/aesorstoffatora ersetzt «ein.

Die im Verfahren ^) verwendete Ausgangsverbindung (a)

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kann nach der Methode in der oben "beschriebenen DT-OS
2 143 369 hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung (b) ist eine bekannte Verbindung und kann durch bekannte
Methoden erhalten werden.

Die im Verfahren 2) verwendete Ausgangsverbindung (e) wird durch Umsetzung des entsprechenden 2-(i~Piperasinyl-6-aminopyriiaidins und AlkoxymethylenmalonaiB geinäss dem
Verfahren der britischen Patentschrift 1 129 358 erhalten.

Die im Verfahren 4) verwendete Verbindung (e) ist
eine neue Verbindung, die durch Erhitzen einer Verbindung (f)

/ V L ll li^sCGOR· (f)

¹ \__y η

worin E,, und E-,' dis oben angegebene Bedeutung besitzen ,

zusäEVion mit einem t'b or schuss eines Halo^cnierungfViaittel "wie beispielcweise Kio^p];oroxychlorid, in oiü&m Löi₅;?ngsmitt-.vl_$ v/i c beispielE\.^reißö Benzol., du rech intramolokulare Cyclisierung unter E.r-;rougui]g einer Veibi.icar-g der folgen. den Pormel (g)

COCR_y'

/"λ i. jl A

-IT K-'^x IT -" ^-IT ^

¹ V ../

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BAD ORIGINAL

- 19 -

L worin R„ unä E_x ¹ die vorstehend angegebene Bedeutuner "be-

I sitzen und X ein Halogenatora ist*

und anschliessendes Erhitzen dieser Verbindung mit einem Alkalialkoxid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dime thylenglykoldimethyläther, Bioxmi., Benzol oder ein niederer Alkohol, oder mit einem niederen Alkohol in

j Gegenwart einer Base, wie "beispielsweise ein Alkali-

! tert.-butoxid oder Trimethylbenzyianraoniuiahydroxid» er-

I halten wird.

Die im Verfahren 6) verwendete Ausgangsverbindung (i) umfasst teilweise die Verbindung der 3?oriael (1) gemäss der Erfindung und kann in der gleichen Weise wie im Verfahren 1) oder durch Umsetzung der Verbindung (d) mit einem Alkylierungsmittel in der gleichen Weise wie im Verfahren 3) hergestellt werden.

Das im Verfahren 7) verwendete Ausgangsmaterial (j) ist eine neue Verbindung und kann durch Umsetzung der · im Verfahren J) verwendeten Ausgangsverbindung (d) mit einem Halogenid der Formel

CH₂Z-CHI- Halogen (k) ,

worin Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, in der gleichen V/eise wie im Verfahren. 3) beschrieben hergestellt werden.

Die im Verfahren 3) ⁸-ls Ausgangsverbindung eingesetzte "Verbindung (d)'und die als Ausgangsverbindung im Verfahren 5) verwendete Verbindungen (h) sind Teil der Verbindungen (1) der Erfindung und können durch ,jedes beliebige oben beschriebene geeignete Verfahren hergestellt werden.

Die im obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Erfindung können durch übliche Methoden isoliert und

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χ ORtGtNAL INSPECTED

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gereinigt werden. Die Verbindungen (I) können im freien Zustand oder in Form des Salzes je nach Wahl der Ausgangsmaterialien und der Eeaktions"bedingungen erhalten werden. Ferner können die Verbindungen (I) in pharmazeutisch verträgliche Aminsalze oder Carbonsäuresalze durch Behandlung mit Säure oder Alkali oder umgekehrt überführt werden. Die Säure kann eine Vielzahl organischer oder anorganischer Säuren sein, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure und Methansulf onsäure.

Die antibakteriellen Wirksamkeiten der typischen Verbindungen der Erfindung sind in den Tabellen I bis V zusammen mit solchen der Verbindungen gemäss der vorstehend erwähnten britischen Patentschrift oder deutschen Patentschrift angegeben.

In den. Tabellen II bis IV wurden die ED^₀ und UDc₀" Verte nach der B'echrens-Kaerber-Methode (Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480 (1931)) berechnet. Die Verbindungs-Nummern sind die in den Beispielen angegebenen und die Verbindungen PA und AT-616 sind wie. folgt:

Verbindung PA:

5,8-Dihydro-8-äthyl-2~pyrrolidino-5-o:xopyrido-/2,3~ä7py-riniidin-6-carbonsäure . ist die wertvollste Verbindung geinäss der britischen Patentschrift.

Verbindung AT-616:

5 ϊ 8-Dihydro-8-äthyl- 2- ( 3~hydroxypyrroli äino) -5~ oxopyridoZ2,3-Jl7pyrimidin-6-carbonsäure ist die wertvollste Verbindung gemäss der deutschen Patentschrift.

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i) Antibakterielle Wirksamkeit in vito gegen 3 Bakterienstämme

COOR-

Tabelle I

Verbindung

Rr

O CD OO

MIC (^g/ml)
Staphylococcus EschericMa Pseudomonas

aureus Terajima

coli
K-12

aeruginosa Tsucnijima

	H	H	Π TT -	H	50	1 ■	10
2 *	H	H-C₃H₇- .	Η·	100	5	50
4	OH CIi-CHCH₀-	C₂H₅-	H	50	• 5	100
11 *	TT	C₂H₅-	H	50	5	10
17	CH^O-(Z⁷VyCH₀- 5 \—/ <=-	C₂H₅-	H	' 10	5	100
21	C₂H₅-	C₂H₅-	H	50	1	100.
55	W ²	H	100	5	■ ίο

!Tabelle I (Fortsetzung)

38 CHsCCH₂ C₂H₅- ' H \ 10 3 - ' >100

50 H . CH₂=CHCH₂- H 100 10 30

54* H .CH₂=CH- H >100 3 3

63* H ClCH₂CH₂- E 30 3 30

PA * 10 1 100

AT-616 30 ■ 1 100

^ * Hydrochlorid

ο Die Mindesthenimkonzentration (MIC) wurde nach der "bekannten Reihenverdünnungsmethode

*° bestimmt.
oo

ο Versuchsbedingungen:

ij Medium; Nähr flüssigkeit, pH 7,0 (5 ml/Eöiirclien) '

"^ Inoculum: 1 Tropfen von 1 : 10·^ Verdünnung einer übernacht erhaltenen Kultur-

^ flüssigkeit je Röhrchen

^ω Inkubationstemperatur nnd. Zeit 37° G während 48 Stunden

2) Wirksamkeit in vivo gegen systemi sehe Infektion mit Pseudomonas aeruginosa in Mäusen

	Verab-	200	100	Tabelle II	Dosis (mg/kg)	8/8 -	ED₅
Verbin	rei- chungs-				25 12,5 6,3 3,1	1/8 - ' -	(mg/kg)
dung Nr.	wep;			50		8/8
	ip	8/8	4/8	—	8/8- 4/8 2/8 1/8		'10,5
1	po			8/j8	_ . _ — —	_ - — _	100
	ip	5/8	-	0/8	_ _ _ —	_ _ _ _	35 A
2	PO	_	_	8/8		_ _ „ «.	<200
	ip	8/8	7/8	-	8/8		<17,7
11*	po	—	4/8	_	_ ~ .. _	<100
	ip '	4/8	-	-	_ _ — _ ■	=100
21	po	—	-	0/8	-	=200
	ip	—	8/8	-	<17,7
33	ip	--	-	-	35
50	ip		0/8·	7/8	. 17,7
63*	ip .	0/8	—	8/8	>100
PA	Po	_	3/8		, >200
	ip	1/8	-	-	>100
AT-616	Po		—	>200
			—

Die Zahlenangaben in der Tabelle zeigen die Anzahl der überlebenden zur GesaEitanzahl. 0/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse eingingen. 8/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse überlebten: Das t)berlebensverhältnis des nicht behandelten Kontrollversuchs war 0/8.

Mäuse:
Infektion:

Versuchsbedingungen:

Organismus: Pseudomonas aeruginosa ITr. 12

Männliche Mäuse (ddY-S) mit einem Gewicht von etwa

20 g

intraperitoneale Infektion mit 50 bis 100 LDn₀ einer bakteriellen Suspension in 4%igem Magen-

mucin (etwa 5 x 103 Zellen/Maus) Medikation: zweimal, etwa 5 Minuten und 6 Stunden nach der In-

f ektioJ.,
Arzneimittel: alkalische Lösung zur parenteralen Berabreichung

und eine Suspension in 0,2 %igem CMC zur oralen

Verabreichung

Beobachtung der Mortalität: 7 Tage i.p.: intraperitoneale Verabreichung p.o.: perora3.e Verabreichung

2341H6

3) Wirksamkeit in vivo gegen systemische Infektion mit Salmonella typhymurium in Mäusen

	Verab	100	Tabelle	50	25	III	6,3	^ED50 (mg/kg)
Verbin	rei chung s-		Dosis			(mg/kp;)
dung Nr.	weg	T"	8/8	8/8 8/8	12,5	4/8 0/8	6,3 12,5
	po	-	8/8 9/8				<35,4 <35,4
1	ip po	-	8/8	- —	8/8 4/8	-	<"35,4
4	po	—	—	COCO COCO	—	-	<17,7 . <17,7
11*	ft O •Η ft	-	-	7/8	—	1/8	12,5
21	ip	-	8/8 8/8	6/8 6/8	—		21,0 17,7
33	pd po	9/10 10/10	5/10 4/10	4/8	-	43,5 46,7
38 54*	po	0/8 2/8
PA		3/10 0/10 3/10 0/10

Die Zahlenangaben in der Tabelle zeigen die Zahl der Überlebenden zu der Gesamtzahl 0/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse eingingen. 8/8 bedeutet, dass sämtliche 8 Mäuse überlebten. Die Überlebeiisrate des niehtbehandelten Kontrollversuchs war 0/8.

Versu c hsbe dingungen:

Organismus: Salmonealle, typhimurium S-9

Mäuse : Männliche Mäuse (ddX-S) mit einem Gewicht von etwa

20 g
Infektion: Interpaeritoneale Infektion mit 50 bis 100 LDc₀ einer bakteriellen Suspension in lahrflüssigkeit (etwa 105 Zellen/Maus)

Medikation: zweimal am Tag während 4 Tagen vom Tag der Infektion.

Arzneimittel: eine alkalische Lösung ziir parenteralen Verabreichung und Suspension in 0,2%igem CMO zur oralen Verabreichung . '

Beobachtung: 14 Tage i.e.: Intraperitoneale Verabreichung

p.o.: Perorale Verabreichung

409^09/1253

23Λ1146

4·) Antituberkulose Wirksamkeit in vitro

Tabelle IV

Verbindung

Mycobacterium tuberculosis Kurono H₁₅₇R

resiεtent*

6,5 6,3

6,5

100 100

100

, PAS, SM-resistenter Stamm

Die Mindestinhibierungskonzentration (MIC:u.g/ml) wurde durch die bekannte Reihenverdünnungsmethode bestimmt.

Versuchsbedingungen:

Medium: Kirenner-Mediura, das 0,2 % Ochsenalbumin enthielt,

pH 7,0 (3 ml/Röhrchen)

ρ Inoculum: 1 i'ropfen einer 1 : 10 -Verdünnung einer Kultur in modifiziertem Kirchner-Medium während 2 Wochen (OD=O,3) Je Röhrchen

Inkubationstemperatur und Zeit: 37° ^G während 3 Wochen

Akute Toxizität in Mäusen

	Ver-	4000	Tabelle V	kr')	_m
Ver	äbrei- chungsweg	6/6	Dosis (mg/	500	(mg/kg)
bindung	iv po	2000 1000	6/6	700 >4000
1		0/6 6/6

409809/125 3

Die Zahlenangaben in der Tabelle zeigen die Zahl der Überlebenden zu der Gesamtzahl. 0/6 ebedeutet, das3 alle 6 Mäuse eingingen und 6/6 "bedeutet, dass sämtliche Mäuse überlebten.

Die Verbindung war in alkalischer Lösung zur peroralen Verabreichung und in Suspension,die 0,2% CMC enthielt, zur intravenösen Verabreichung und wurde an mann liehe Mäuse (ddY-S), die etwa 20 g wogen, verabreicht. Nach 7 Tagen wurde die Eintritt des Todes aufgezeichnet und der LDf-Q-Wert wurde geschätzt.

i.V.: Intravenöse Verabreichung ρ.ο.: Perorale Verabreichung.

Eine klinische Dosis der Verbindung (I) hängt vom Körpergewicht, Alter und dem Verabreichungsweg ab, jedoch liegt sie im allgemeinen im Bereich von 100 mg bis 5 g/Tag, bevorzugt 200 mg bis 5 g/Tag.

Die Verbindungen (I) können als Araneimittel verwendet werden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche die Verbindung im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen Feststoff oder flüssigen pharmazeutischen Zusätzen, die sich zur peroralen, parenteralen, enteralen oder lokalen Verabreichung eignen, enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Zusätze bzw. Adjuvantien sind Substanzen, die nicht mit den Verbindungen reagieren, wie beicpielsxfeise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Cellulose, vorzugsweise nikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Sorbit, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummen, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Methylparaben und andere bekannte medizinische Adjuvantien. Die pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise in Form von Pulvern, Tabletten, Salben, Suppositc»

409809/1253

rien, Cremes oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsmittel enthalten, wie "beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Begelung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die -Zubereitungen werden durch übliche Methoden hergestellt.

Beispiel A

5,8-Dihydro-8-äthyl-2~(1-piperazinyl)-5-oxopyrido-

Z2,3-d7pyrimidin-6-carbonsäure ' 250 g Stärke 54 g

Calciumcarboxymethylcellullose 40 g Mikrokristalline Cellulose - .50 g Magnesiumstearat ·. 6 g

Die obigen Bestandteile werden vermischt, granuliert

und in an sich bekannter Weise zu Tabletten geformt.

Auf diese Weise wurder? 1000 Tabletten mit einem Gewicht

von Qev/eils 400 mg geformt,

Beispiel B

5,8-Dihydro-8-äthyl-2~(i-piperaainyl)-5-oxopyrido-Z2»3-Ä7pyriinidin~6-carbonsäure 250 g

Stärke ' 50 g

Lactose 35 g

Talk 15 g

Die obigen Bestandteile wurden vermispht und granuliert und in 1000 Kapseln nach üblichen Methoden gefüllt.

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2341H6

Beispiel C

5»8~Mhydro-8-äthyl-2-(i-piperazinyl)-5-oxopyrido- ^^-d^pyrimidin-ö-carbonsäure-hydroehlorid 5 g

Sorbit 50 g

Zucker Wg

,. Methylparaben kleine Menge

Natriumcarboxymethylcellulose kleine Menge

Mehl kleine Menge

Wasser zu 100 ml

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindungen der Erfindung. In sämtlichen Beispielen beziehen sich die Proζentangaben auf das Gewicht, falls ' nichts andex's angegeben.

Beispiele 1 bis 14 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 1).

Beispiel 1

pyrimidin~6-crirbon!53i\re (Verbindung 1):

Ein Gemisch, das 1,33 g 5»8-^Dihydro-8-äthyl-2-methylthi o-5-oxopyrido/2,3-d7pyrimidin-6~earbonsäure, 1,94 g Piperazin-hexahydrat und 20 ml Dimethylsulfoxid enthielt, v;urde 1 Stunde unter Eühren auf 110° C erhitzt. Der abgetrennte Peststoff wurde'abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann bei solcher Temperatur getrocknet, dass sie nicht über 50° ^c anstieg, v/ob ei 1,57 g des Trihydrats des Produktes als nahezu farblose Fädeln iait einem Schmelzpunkt von 253 bis 2^5° C erhalten wurden.

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- 29 - ■

23A1U6

.Analyse:
Ber.:(C₁₄H₇O₃N₅-JH₂O): C 47,05, H 6,49, N 19,62, H₃O 15,12

Gef: C 46,87, H 6,41, If 19,54, H₅O 15,1

Das Trihydrat wurde weiter "bei 110° G getrocknet und ergab 1,31 g wasserfreies Produkt, Fp 253 bis 255° C-Analyse:
Ber.: (C₁₄H₁₇O₃N₅): C 55,^5, H 5,65, N 23,09

Gef.: C 55,4-8, H 5,74-,N 22,85

Beispiel 2

5,8~Dihy dro-£-äthyl-2- (4-rne thyl-1 -pipe razinyl) -5~^oxo~ pyrid.07/2, d-d7pyrimidiii-6--carbonsäure (Verbindung: .3.)__

Ein Gemisch, das 1,33 g 5,8-Dihydro-8-äthyl-2-methylthio-5-oxopyrido/2,3-J.7pyrimidin~6-carbonsäure, 1,30 g 4~Methylpiperazin und 20 ml Dimethylsulfoxid enthielt, wurde 1 Stunde unter Rühren auf 110° C erhitzt Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 1,86 g des Produktes als nahezu farblose Nadeln, Fp 232 bis 233° C, erhalten wurden.

Beispiel 3

{Verbindung 4)

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung von 1,44 g 4-(2-Hydro^-n-p:roxj7/l)-piperazin anstelle von 4-Methylpiperazin 1,40 g des Pro-

409809/1253

7341U6

duktes'als farblose Nadeln, Fp 214 bis 216° C, erhalten.

Beispiel 4

5, S-Mhydro-S-äthyl-2-(4-PHe^l-I-P iperazinyl )-5-oxopyrido/2,3-^7pyriniidin-6-carbonsäure (Verbindung 6)

Nach dea in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung von 1,62 g 4-Phenylpiperazin anstelle von 4-Methylpiperazin 1,50 g des Produktes als gelblich-orangefarbene Nadeln, Fp 24-7 bis 248° O₁ erhalten .

Beispiel 5

2- (4-Benzyl-1-piperazinyl)-31 e-dihydro-S-athyl-^—oxopyrido/2_r3--£l7pyriinidin-6-carbonssäure (Verbindung 7)

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden unter Verwendung von 1,75 S ^--Benzylpipex'azin anstelle von 4-Methylpiperazin 1,40 g des Produktes als farblose Schuppen, Ip 204 bis 206° C₁ erhalten.

Beispielj6 2- (4-Acetyl-1 -piperaainyi) -5, B- di

pyri.do/2, $-47pyriraidin-6-carbonsäure (Verbindung IQ)

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfaliren i-mrden unter Verwendung von 1,28 g 4-Acetylpiperazin anstelle von 4-Methylpiper-azin 1,51 S des Produktes als gelbliche Nadeln, Pp 298 bis J00° C, erhalten.

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2341H6

Beispiel 7

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen V/eise wie in Beispiel 2 hergestellt.

COOK-,

R₁-N

\^rerbindung	^R1	E₂	"η	Ep °C
17	CH₅O-^-CH₂-	C₂H₅- -	H	- 198 - 199
19	CK-,- 'J		H	251 - 255
18	HOCH₂CHp-	C₂II₅-	H	226 - 228
20	C₀H₅OCO-		H	>300
21	CpH₅-		C₂H₅-	228 - 23O
22	CH_7i-	C₂II₅-	H	146 - 147
24	HCO-		H	" >300
S2	CH,-	CHp-CH-	H	233 - 234
53	H	CK₀-CHCH₀-	H	253 - 255
33	H	Ö"^CH2"	H	250 - 253
	»	HOCHpCII₂-	H	249 - 251
37	CH₇ 3	CHp=CH CHp-	II	256 - 258
38	CJUC-CHp-	C₂II₅-	II	254 _ 257
	CH₇O -..^			218 - 220
	ClI₇O ■--''"^J

409809/1253

Beispiel 8

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Veise wie in Beispiel 2 hergestellt.

R₁-N

ο·

COCR,

Verbindung 64' 65 66

E,

^C2^H5-

CH_xCHCH OH

CH₂=CH-

CH₂=CH

II II H H

Beispiel 9

5,8-I)ihydro~ 2- (1-pip erazinyl )-8-n-propyl--5-o^opyri GO-/2,3.^7.Py^ri^m3-din-6-carl)onsäure (Verbindung 2)

Ein Gemisch, das 1,40 g 5,8-Dihydro-2-methylthio-8-n-propyl-5-oxopyridoZ2, J-^ä/pyrimidin-S-carbonsäure, 2,94 g Piperazin-hexahydrat und 20 ml Dimethylsulfoxid

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2341H6

enthielt, wurde 1,5 Stunden auf 100 bis 110° C erhitzt. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Äthanol gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,40 g des Produktes als farblose Nadeln, Ep 259 bis 261° 0, ge erhalten wurden.

Beispiel 10

¹P , 8-Dihyflro-2- (4-methyl-1 -piperazinyl) ~8-n-propyl~5-oxopyridoZ2 , 5-d/pyrimidin-6~carbonsäure (Verbindung 26)

Fach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung einer inbläquivalenteii Menge 4-Methylpiperazin anstelle von Piperazin-hexahydrat das Produkt, Fp 254 bis 257° G,erhalten.

Beispiel 11

5 ^ 8~Dihydro-8-äthyl-5-oy:o--2~ (1 -piperazinyl) -pyri do~ /S_iV~2/pyrimidin-6-carbonsäure (Verbindung 1)

Ein Gemisch, das 1,0 g 5»8-Dihydro~8-äthyl-2~metho:>:y-5~oxopyrido/2,3~d7pyritüidin-6-carbonsäure, 1,6 g Piperazin-hexahydrat und 50 ml DimethylsuIfoxid enthielt, wurde 1 und 1,5 Stunden bei 100 bis 110° C erhitzt. Nach Entfernung des Dirnethylsulfoxids durch Destillation unter verringertem Druck wurde der verbleibende Feststoff aus Dimethylformamid umkristallisiert und man erhielt 1,0 g des ^produktes als farblose Nadeln, Ip 255 "bis 255° G.

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Beispiel 12

3, 8-Dihydro-8- ( 2-hydroxyäthyl)-2- (4--methyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido/2,5:^d7pyrimidin-6-carbonsäure (Verbindung 51)

Bach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurde das Produkt, Ip 2J2,5 bis 253,55, erhalten.

Beispiel 13

Äthyl-2- (4— ac etyl-1 -piperazinyl) -5 < 8-dihydro~8-äthyl-5-oxopyrido/^g-iiTpyrimidin-e-carboxylat (Verbindung; 4-2)

Ein Gemisch, das 1,0 g Äthyl-2-chlor--5»8-dihydro~ 8-äthyl-5-oxopyrido^,3-j7pyrimidin-6-earboxylat, 0,60 g Natriumbicarbonat, 20 ml DimethylsuIfoxid nnd 0,60 g 1-Acetylpiperazin enthielt, vnirde 1,5 Stunden unter Rühren auf 120° C erhitzt. Das Dime thy Isulf oxid vnirde im Vakuum abdestiliiert und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit ¥assex' gewaschen, über wasserfreiem. Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der restliche Feststoff -wurde aus einem Gemisch aus η-Hexan und Aceton umkristallisiert und ergab 1,21 g des Produktes, Pp 208 bis 210° C (mit Zersetzung).

Beispiel

5,8-Mhydro~2-(i -piperazinyl )-8-vinyl-5-oxopyri άο/2 * 3-j pyrimi din- 6-c a rb on s au r e -hy dr och 1 ο ri d ( Ve rb χ η dung

Zu einem Gemisch, das 1,2 g Piperazin-hexabydrat und 6 ml Dimethylformamid enthielt, und auf 80° C er-

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-■ 35 - .

hitzt wurde, wurde eine Lösung aus 0,47 S lthyl-5,8-dihydro-2-methylthio-8-vinyl-5-oxopyrido/2,3-d?pyriniiäin--6-carboxylat in 6 ml Dimethylformamid zugegeben. Man liess das Reaktionsgemische bei der gleichen Temperatur 2,5 Stunden unter Rühren reagieren. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde 30 ml 15%ige Chlorwasserstoffsäurelösung zur Umsetzung de.s Gemische zugegeben, das dann auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt wurde. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und in 30 ml Wasser gelöst. Die erhalten?, wässrige Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und anschliessend filtriert. Die Zugabe von 2 ml konzentx'ierter Chlorwasserstoffsäure zu dem Filtrat ergab einen Feststoff nach. Kühlung, der gewonnen und aus verdünntem, wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 0,47 g des Produktes als farblose Prismen, Fp 298 bis 301° C (mit Zersetzung) erhalten wurden. . .

Die Beispiele 15 "bis 19 erläutern die Herstellung der Salze der Verbindungen gemäss der Erfindung.

Beispiel 15

Kalium-5 <, 8- dih,Tdro-8-äthyl-2- (1 -piperazinyl )-5-oxo-T>yridoZ2,3*-d7ioyrimidin-6-carbo:^ylat (Verbindung 52).

Zu einer Lösung aus 2,76 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser wurden 6,06 g 5»8-Dihydro-8~äthyl-2-(i-piperazinyl)-5-oxopyrido/2,3-j7pyrirai din-6-carbonsäure zugegeben.-Das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis es eine klare Lösung wurde. Äthanol wurde zu der Lösung zugegeben und das Gemisch wurde dann, unter Raumtemperatur durch äussere Kühlung erhalten, wobei sich. ein Niederschlag ergab, der gewonnen und mit Äthanol ge-

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waschen wurde. Es wurden 4,2 g des Produktes, Fp über 300° G, erhalten.

Beispiel 16

^,8-pihyarp-8~jy;^
pyrimidin-e-carbonsäure-hydrophlorid (Verbindung 11)

Zu einer gerührten Lösung aus gesättigtem, alkoholischen Hydrochlorid (20 ml) wurde unter Eiskühlung in Portionen von 1,28 g 5»8~Dihydro-8-äthyl-2-(i~piperazinyl)-5'-oxo~ pyrido^.2,3-_d/pyrimidin-6-carbonsäure zugegeben.

Das Reaktionsgemisch liess man dann unter kontinuierlichem Rühren stehen, während es unter 5° G gehalten wurde.

Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei 1,40 g des Produktes als farblose Nadeln, i'p über 300° C, erhalten wurden.

Beispiel 17

% ·, 8-]3ihydrO"8--n--proO7),\l- 2- (1 -piporaginyl) -^-o^opyri do ^_ /.2,^tJj/pyriiaidin~6-carbonsau.re-hydrg_chlorid (Verbj.nclung 28)

ITaoh dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren vmrde das Produkt, I'p 294 biß 295° C (unter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 18 -8:-ät^^

pyriiaidin_--6--carboiisäurp-acetat _(Verbinaupg 12)

Zu einer gerührten Suspension, die 0,30 g ^, 8-~äth,yl-2-(i-piperazinyl)-5-oxopyri do^2,3- ö7-pyriiai din--

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6-carbonsäure und 20 ml absolutes Äthanol enthielt, wurden 2 ml Eisessig bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gewonnen und mit Äthanol gewaschen, wobei 0,35 g des Produktes als farblose Nadeln, Fp 257 bis 258° C, erhalten wurden.

Beispiel 19

Die folgenden Salze wurden in der gleichen Ueise wie in Beispiel 18 hergestellt.

_r 8-ät.hyl~2~ (1 -piperaainxl)-g-pxopjrido-

actat_ j(Verbindunp; 13) »

Fp 23O bis 235° C.

J? _Λ 8-Dihy dro - 8-ä t hy 1- 2- (1 -ρ ip^e ra ζ in.;y 1) -5~> oyipyjrl dp - £?-_* "j-j]7pyrimi d.in-6-o arb op^Bäure succ in at ( Ve rb in dung 14): Fp 202 bis 204° C.

5., 8-Dihy drc-B-ä thyl-2- (17-pJ.pera.ginyl )-_t5-pxopyx-i dp^_n ^Sli ?;^7pyi'^i^n-6-carl)orisäureoxa.lat (Verbindung

Fp 261 bis 263°
j}, 8-Dihy d

bis 295° G (Zers.·).

Die Beispiele 20 bis 2^> erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 2).

Beispiel 20

pyx'ido/2 ^ ^-d/pyrimidin-e-carboxylat^ ( Ve rb ip dung 59 )

Zu 16 ml Diphenyläther, der auf 250 bis 255° C er hitzt war, wurden unter Rühren 2,0 g Dimethy1-N-Z5-(4-

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acetyl~1-piperazinyl) -4~pyrimi dinylZ-aminome thylenmalqnat zugegeben, leichter Rückfluss wurde während ΊΟ Minuten fortgesetzt, und dann liess man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. jZu dem Gemisch wurden 12 ml n-Hexan zugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,52 g des Produktes, Fp JOO bis 302° C (unter Zersetzung) erhalten wurden«

Beieniel 21

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen V/eise wie in Beispiel 20 hergestellt:

^N—

COCH-

Verbindung	CH_yCO-	^C ₂ ^H5-	E₃'	C₂H₅-	Fp "C	2iO
·«	H	C₂H₅-	C₂H₅-	208 bis (Zers.)	158
56	Ci' CO-	C₂H-	C₂H₅	156 "bis	246
60		244 bis

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Beispiel 22

Äthyl-5 * 8-dihydro-e-äthyl-2- (4-methyl-1 -pip erazinyl) -^-oxopyrido/2\5^7pyrimidin-6-carbo:sylat (Verbindung 22)

Ein Gemisch, das 1,0 g Mäthyl-N-äthyl-N-(2-(4-methyl-1 -piperazijiyl)-4-pyrimidinyl/.-a]Binomet]rylenmalonat und 6,0 g Polyphosphorsäure enthielt, wurde 20 Minuten auf 140° C erhitzt und dann, in Eiswasser gegossen« Das erhaltene Gemisch wurde mit 28%igem, wässrigem Ammoniak alkalisch gemisch und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem !Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das aus Wasser umkristeO-lisiert wurde, und man erhielt 0,72 g des Produktes, Fp 146 bis 147° C.

Beispiel 25

■Äthyl-2- (4-ben sy 1-1 -piperaainyl)-^ , 8-dihy drö

ir^^^

Mach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wurde das Produkt, ϊρ 151 bis 153° C, erhalten.

Beispiel 24

Ät:hyl·-5_Λ8-άibydro-8-äthyl"2-(1-piperaziriyl)-■^-oxopyrido-/2,3riV^rpy^^m:*-ä-iP--e~carhoxylat (Verbindung 56)

1,0 g Diäthyl-lT-äthyl-H-/2-(i-piperazinyl)-4-pyriiiiidinyj/-aiTiinoiaethylonmalonat wurden 30 Minuten auf 250° C

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erhitzt und der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,73 S des -Produktes, Fp 156 bis 158° C, erhalten wurden.

Beispiel 25

Äthyl--5,8-dihydro~2-(4-meth.yl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido-Z2«5-d7-pyrimidin~6-carboxylat (Verbindung 70)

Zu 50 ml Diphenyläther, der auf 210 bis 220° C erhitzt wurde, wurden unter Rühren 7>0 g Diäthyl-N-/2-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl7^t-aminoniethylenmalonat zugegeben und das Erhitzen wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden nach Kühlung 50 ml η-Hexan zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 6,3 g des Produktes, Fp 266 bis 268° C, erhalten wurden.

Die Beispiele 26 bis 35 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 3).

Beispiel 26

Äthyl-2-(^/l-acetyl~1-piperazinyl)-5y6-dihydro-8--äthyl- ^-02:opyrido/^,3-.cl7pyrimidin-6-carboxylat (Verbindung 4-2

Zu einer Suspension aus 4,0 g Äthyl-2-(4-acetyl~1-pierazinyl) -5»8-dihydro~5-°x°pyri do„/2,3-.d7pyrimi din-6-carboxylat und 6,0 g Kaliumcarbonat in 100 ml 50%igem, wässrigem Äthanol wurde unter Rühren eine Gesamtmenge von 5>5 ml Diäthylsulfat in drei Portionen zugegeben, und man liess das Gemisch 2 Stunden bei Kaumtemperatur reagieren.

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2341H6

Das Reaktionsprodukt wurde mit Chloroform extrahier und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei ansehliessend das Lösungsmittel verdampft wurde und ein kristalliner Rückstand verblieb, zu dem n-Hexan zugesetzt wurde. Die Kristalle wurden gesammelt und aus einem Gemisch von η-Hexan und Aceton umkristallisiert, wobei 3,4 g des Produktes, I¹P 208 bis 210° C (unter Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 27

2-(4-Aoetyl-1-piperazinyl)-5 _r8-dihydro-8-äthyl-5-oxopyridoZ2,3-j7pyrimidin-6-carbonsäure (Verbindung 10)

Zu einer Lösung'aus 0,45 S 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-5 ,e-dihydro-e-oxopyrido/S!, J-äZpyrimidin-.e-carbonsäure in 50 ml Natriumcarbonat wurden zwei 0,5 ml-Portionen Diäthylsulfat unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch mit Essigsäure neutraltisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und daus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 0,4 g des Produktes, Pp 298 bis JOO⁰ C, erhalten wurden.

Beispiel 28

2-(1-Piperazinyl)- und 2-(4-Ä"thyl-1-piperazinyl)-5»8- _ndihydro-8-äthyl-5-oxop:yridoZ2, 3T-d7pyrimidin-6-carbonsäuren (Verbindungen 1 und 21)

Zu einer Lösung aus 1,5 S 5»8-Dihydro-2~(i-piperazinyl)-5-oxopyridoZ2i3-=Ä7pyrimidin-6-carbonsäure in 60 ml einer 10%igen, wässrigen Natriumcarbonat lösung wurden drei

409809/1253

10 ml-Poirtionen Diäthylsulfat zugegeben. Nach. Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Gemisch mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurd gesammlt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 0,8 g 2-(i-Pip e raziny 1)-5»8- dihy dro-8-äthyl- 5- oxopyri do/2,3-il7pyrimidin-6-carbonsäure (Verbindung 1), Pp 253 "biß 255° C₁ erhalten wurden. Die Einengung der Kutterlauge auf etwa die Hälfte des Volumens ergab weiteren Feststoff, der weiter aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert wurde, wobei 0,6 g 2-(4-lthyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro--8-äthyl-5-oxopyri do/2, 3-_ä7pyi'imidin-'6-carbonsäure (Verbin-Jung 21), I?p 228 bis 230° C, erhalten wurden.

Beispiel 29

5 % 8-Dihy dro-8~äthyl-2- (4-methyl-i -pip erazinyl )-5-oxopyridoj^,5-d/pyrimidin--6-carbpn3äure (Verbindung ^)

Zu einem Gemisch, das 1,0 g 518-Dihy dro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido/2,3~ä7pyrimidin-6-carbonsäure, 1,0 g 65%iges Natriumhydrid und 40 ml Dimethylformamid enthielt und auf 60° G gehalten wurde, wurden 1,0 ml Ithyljodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf einem Dampfbad 2,5 Stunden erhitzt. Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurd gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,72 g des Produktes, ϊ*ρ 232 bis 233° ^c» erhalten wurden.

403809/125 3

Beispiel 30

Äthyl-2- (4-benzyl-1-piperazinyl)-5 , 8-dihydro-8-äthyl-5-oxopyridoZ2,3~.d7pyrimidin-6-carboxylat (Verbindung 55)

Ein. Gemisch aus 1,3 S Äthyl-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)· 5 ,8-dihy dro-5-oxopyri do/2,3-j7p7^ri^mi din-6-carboxylate, 5,Q ml Äthyl^odid, 20 ml einer 12%igen, wässrigen Natriumcarbonat lösung und 200 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden auf 95° C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und eines Überschusses des Reagenzes durch Destillation im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand in Chloroform aufgenommen und filtriert. Das FiItrat wurde getrocknet und dann zur Trockne eingeengt, wobei ein Peststoff verblieb,

aus
der gesammelt und^lthanol umkristallisiert wurde.und man

erhielt 1,0 g des Produktes', Ip 151 bis 153° C.

Beispiel 31

8-Benzyl-5,8- dihyaro-2-

pyrido/2,3~-^7"Pyrimidin-6-carbonsäur-- (Verbindung 19)

Ein Gemisch aus 1,0 g 5,8-Dihydro-2-(4-methyl-1-. piperazinyl)-5~oxopyrido/2, J-ö^-pyrimidin-e-carbonsäure, 0,6 ml Benzylchlorid, 20 ml einer 12%igen, wässrigen Kaliumcarbonatlösung und 150 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden auf 95° C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und eines Überschusses des Reagenzes wurde der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung mit Essigsäure neutralisiert. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 0,7 g des Produktes, Fp 251 bis 255° C, erhalten wurden.

409809/1253

TT

Beispiel 32

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 26 hergestellt.

Verbindung ■■ E^ E₂" ^E

22 · CH_$- ^C2^H5"" ^C2^H5"" 146 bis 20 C₂H₅OCO- C₂H₅- "H >300

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 27 hergestellt.

Verbindung R. E_P" E_x Ep ⁰C

H 247 bis 248

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 28 hergestellt.

409809/1253

Verbindung

3
56

E₂"

J7p ⁰C

CH_; H

232 bis 234 156 bis 158

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 hergestellt»

Verbindung	y	E₂"	^R3	Ip ⁰C	I	•
7	^)-CH₂- -'	C₂H₅-	H	204 - 206	254 - 25-7
1?	CH₅O-Z^N-CH₂-	C₂H₅-	H	198 - 199
21	C₂H₅	C₂H₅-	H	228 - 23O
39	CH₅O_x	C₂H₅	.H	218 - 220
	CH₅O-// ^VcH₂-
	CH₃O '
38	CH₅CCH₂-	C₂H₅-	H

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 30 hergestellt

Verbindung

E₃ Fp ⁰C

58

-C

₂H₅ n-

156,5 - 158,5

409809/1253

Beispiel 35

" ..COOR,

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 51 hergestellt.

Verbindung Nr.

B u

26 51 37

CH,-3

CH,-

CH_x o

CH,-

.HOCH₂CH₂

H 254 - 257

H 252,5 -

255,5 CH₂=CHCH₂ H 256 - 258

H 226 - 228

Alky Ii e rung smittel

HOCH₂CH₂Cl

CH₂=CHCH₂Br

ClCH₂CH₂Cl

Beispiel^v34

Äthyl-5,8-dihydro-8- ( 2-hydro3yäthyl) -2- (4-me thyl-1 pipBrazinyl)-5-oxopyridoZ2, ^-d^pyrimidin-G-carboxylat

(Verbindung 68) ,

Ein Gemisch, das 5,0 g Äthyl-5,8-dihydro-2-(4-niethyl-1-piperäzinyl)-5-oxopyrido/2_i 3-d7pyrimidin-6-carbo^lat, 70 ml Dimethylformamid, 0,90 g 50%iges Natriumhydrid und 3*8 g Äthylenchlorhydi'in enthielt, wurde 1 Stunde auf

4 09 80 9/.125 3 ORiQiNALINSPECTEO

2341H6

100° C erhitzt. Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestil liert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt 4,6 g des Produktes, 197 bis 199° C , ·

Beispiel 35

^-oxopyridoZ2,^-a7pyrimidin-6~carbo:xy.kat (Verbindung 69)

Zu einer Lösung aus 8,0 g Äthyl-5,8-dihydro-8-(2-hydro3qfäthyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5^oxopyrido-. *£2,3-j7pyrii!d.din~6-carboxylat in 80 ml Chloroform wurden unter Rühren 6 ml Thionylchlorid zugesetzt-, und man liess das erhaltene Gemisch bei Eaumtemperatur während 30 Minuten reagieren und es wuxde dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und eines Überschusses an Reaktionsmittel wurde der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wuifrde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdeBtiliiert* Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthylacetat uakrista.llisiert und man erhielt 6,9 g des Produktes, Fp 154 bis 155° c.

Die Beispiele 36 bis 42 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 4).

Beispiel 36

Äthyl-5,8-dihydro-8-äthyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-ppiopyrido/!2,3-^d/pyrimidin-6-carboxylat (Verbindu-ng 22)

Ein Gemisch, das 1,0g Äthyl-5-äthoxy-2-(4-methyl-1--

409809/1253

piperazinyl)-pyrido/2,3-_:id7pyrimidin-6-carboxylat und 5,0 ml Dimethylenglykoldimethylather enthielt, wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Daß Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der restliche Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,72 g des Produktes, Fp 146 bis 147° C, erhalten wurden.

Die oben verwendeten Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:

Ä'thyl-5-chlor-2-(4-methyl-1-piperazinyl)--pyrido-[2., 3-j[7py rimi din-6-c arb oxylat.

Ein Gemisch, das 30 g Diäthyl-N-/2-(4-methyl-1~ piperazinyl)-4-pyridyl7-aminomethylenmalonat und 150 ml Phosphoroxychlorid enthielt, wurde 5 Stunden auf 95° 0, erhitzt. Ein Überschuss des Reagenzes wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mi 28%igem, wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und es verblieb ein Feststoff, der aus Aceton umkristallisiert wurde. Es wurden 23,5 g des obigen Produktes als gelbe !Tadeln, Fp 173 bis 175° C, erhalten.

Äthyl-5-äthoxy-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrido~ /2,3-_d7 -pyrimi din- 6-c arb oxy la t.

Ein Gemisch, das 3,0 g lthyl-5-chlor-2-(4-methyl-1~ piperazinyl)-pyrido/2,3-^pyrimidin-6-carboxylat, 0,7 g Natriumäthoxid und 50 ml absolutes Äthanol enthielt, wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren Lösungsmittels wurde der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert und man erhielt 2,8 g des Produktes als blass-

409809/1253

gelbe Nadeln, Fp 105 bis 108° C.

Beispiel 37

Äthyl-5,8-din.ydro-8-ath.yl-2- (4-methyl-1-pir>eraginyl )~5-pxopyrido/2»3--d7pyrimidin-6-carboxylat (Verbindung: 22)

Ein Gemisch., das 1,0 g Äthyl-5-äthoxy-2-(4-raethyl--1-piperazinyl)-pyrido/£,3-d7pyrimidin-6-carboxylat und 5>0 ml lthyl(jodid enthielt, wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nachdem Äthyl^jodid durch Destillation gewonnen worden war, wurde der erhaltene Feststoff aus Wasser umkristallisiert und man erhielt 0,69 S des Produktes, Fp 146 Me 147° C.

Beispiel 38

Äthyl-%,8-dihydro-8-äthyl-2-(1-piperazinyl)-5-oxopyrido- ^2j3-.d7pyrimidin-6-'carboxylat (Verbindung; 56)

Nach .dem in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von lthyl-5-athoxy-2-(i-piperazinyl)-pyrido/2,3-dJ7pyri_midin-6-carbGxylat, das Produkt, Fp 156 bis 158° C, erhalten.

Beispiel 39

J;thyl-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-5i8-dihydro-8-äthyl--5-

(Verbindung 42)

Nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Äthyl-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-5~ äthoxypyrido^^-jZpyrimidin-ö-carboxylat mit Äthyljodid

409809/1253

2341H6

das Produkt, ϊ"ρ 208 bis 210° C (mit Zersetzung), erhalten.

Beispiel 40

Äthyl-2-(4~benzyl-1--piperazin;yl)--5,8~dihydro-8-äthyl-5-oxopyridoZ2_<5Tj7pyrimidion-6--carbo:gylat (Verbindung 55)

Nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Äthyl-2-(4--benzyl-1--piperazinyl)-5-äth.oxypyrido/2,3-^7pyrimiäi3i~6-carboxylat mit Äthylöodid das Produkt, Fp 151 bis 153° G, erhalten.

Beispiel 41

lthyl-2-(4-acetyl-1~piT>erazinyl )-8- ( 2~chloräthyl)-3 ^ Q- dihydro-5-oxop:yriodZ2",5-fl7pyrimidin-6--c arboxylat (Verbindung 61)

Eine Lösung aus 4,0 g Äthyl-2~£4~acetyl-1~piperasinyl)-5-äthoxypyri do/2»3-j7pyrimi din~6~carb oxylat in 10 ml 1,2-Dichloräthan wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. ITaoh Entfernung eines Überschusses des Reagenzes durch Destillation wurde der erhaltene Feststoff in Chloroform aufgenommen und die ChloroforsüÖGung mitWasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesium getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Hirn» erlassen eines Feststoffs abdestilliert, der aus Äthylacetat umkristabilisiert wurde, wobei 0,65 g des Produktes, Fp 203 bis 206° 0, erhalten wurden.

Äthyl- 2- ( 4-ac e ty 1-1 -pip e ra ζ iny 1) - 8- ( 2~b rο ■läthy1) 2_j,8-dibydrp-5rP^xPPy^^^o/C^.i3--d/py_iriroidln-6"C a rb ojxylat ^Verbindung 622

Nach dem oben beschriebenen Verfahren und unter Yer~

409809/1253

- 5i -

2341H8

wenaung von 1,2-Dibromäthan anstelle von 1,2-Dichloräthan wurde das Produkt, Fp 202 bis 204° C, erhalten.

Beispiel 42

Äthyl-5 * B-dihy dro-8-(2-hydroxyäthyl)-2-(4-methyl-1-pierazinyl )-5-oxopyrido/2,3-^7pyrimidin-6->carboxylat (Verbindung 68)

Nach dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Äthyl-2-(4-me thyl-1-pip erazinyl)-5-äthoxypyrido^,3-j^pyrimidin-6-carboxylat mit Äthylenbromhydrin das Produkt, Fp 197 bis 199° C, erhalten.

Die Beispiele 43 bis 5*1 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach- dem Verfahren 5)·.

Beispiel 43 - *

^, 8-Dihydro-8-äthyl-2~ (1 -piperazinyl-^-oxopyrido/jS,, 3-&T~ pjyrimidin~6~carbons'aure (Verbindung 1).

5,0 g Ätliyl-5,8-dihydro-8-äthyl-5-oxo~2-(i-piperazinyl)-pyrido/^^-jJpyrimidin-S-carboxylat wurden in JO ml einer 7%igen, wässrigen Hatriumhydroxidlösung unter 20minütigem Erhitzen auf 90° C gelöst. Nach Kühlung wurde die¹ erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert und man erhielt einen Niederschlag, der" gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisicrt wurde. Es wurden 4,3 g des Produktes, Fp 253.bis 255° C, erhalten.

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2341U6

Beispiel 44 5 _r8~3(

pyrido/2\5»d7pyrimiain~6-carborisäure (Verbindung 5)

4,5 g n-Propyl-5,8-dihydro-8-äthyl-2-(4-methyl-1··-

wurden in 30 ml einer 10$>igen wässrigen Natriumcarbonatlösung unter 30minütem Erhitzen auf 95° C gelöst.

Fach Abkühlen wurde die erhaltene Lösung mit Essigsäure neutrallisiert und man erhielt einen Niederschlag, der gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde. Es wurden 5,8 g des Produktes, Fp 2J2 bis 253° C, erhalten. .

.. Beispiel 45

-^ ,8-dihydro-2- (i-piperazinyl )~5~ ^primidin-G-carbonsaure (Verbindung 33)

1,5 S Äthyl-8-benzyl-5»8-dihydro-2-(^/l-pipera2inyl~5--oxopyrido^2,3-dZpyrimidin-6-carbo3q5rlat wurden in 20 ml einer 12%igen, wässrigen Schwefelsäurelösung unter 1stündigem Erhitzen auf 90° C gelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, um eine kleine Menge des unlöslichen Materials zu entfernen, und das Piltrat wurde mit 28%igem, wässrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ein Feststoff abgetrennt wurde, der gesammeltwwurde, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert wurde. Es wurden -1,1 g des Produktes, Fp 250 bis 253° C, erhalten.

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Beispiel 46

Unter Verwendung von n-Propylester als Ausgangsmaterial wurden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 44 hergestellt.

^s^OOH

\Λ k JJ

Verbindung E. \ E₂ Fp ⁰C

26 CH₅- ^C₅H₇ .254 - 257

31 CH₃- HOCH₂CH₂- 232,5 - 233,5

C₀Hr-- 204 - 206

Beispiel 47

Unter Verwendung von Äthylester als Ausgangsmaterial wurden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 44 hergestellt·

409809/1253

Verbindung	^R1	1	E₂	J7p ⁰G
34	H	HOCH₂CH₂-	249 - 251
50	H	CH₂=CHCH₂-	253 - 255
37	OH-,- 5	CH₂=CHCH₂-	256 - 258
68	HOCH₂CH₂-	C₂H₅-	226 - 228
38	GHSC-GH₂-	2 5	254 - 257
45	CH₂-	ClCH₂CH₂-	226 - 228
	Beispiel 48

Unter Yerwendung von Äthylesfcer als Au sgangsmat erial wurden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel 43 hergestellt.

A09809/12S3

Verbindung E₁ ^U2 Fp ⁰G

2 H n-C₃H₇ 259 - 261

o-

6 (/ )- C₀Hc;- 247 - 248

204 - 206

17 CH₃O-A X^-CH₂- C₂H₅- 198 - 1?9

19 CH₃- WJ-ÜEg- 251 - 255

21 C₂H₅- * C₂H₅- 228 - 230

CH₃O.

CH₃O-// \ -CE₂T- C₂H₅ 216-220

Beispiel 49 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-5-.8- di

pyri do/2 ^ 3-—7pyrimi din-6-c arb on säure ( Verbindung 10 )

5,0" g lthyl-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro-8-äthyl-5-oxopyridoZ2,3-^7pyrimidin-6-carbo3grlat wurden in 35 ml einer 10^igen, wässrigen Natriumcarbonat lösung unter 30mintitigem Erhitzen bei 90° C gelöst. Die-erhaltene

409809/1253

Lösung wurde zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und das Piltrat wurde mit Essigsäure neutralisiert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, gesammelt und aus einem Gemisch aus Benzol und Chloroform umkristallisiert wurde. Es wurden 4,1 g des Produktes, Fp 298 bis 300° C, erhalten.

Beispiel50

J?_iB-Dihy dro-2- (4-methyl-1-piperazinyl) S-yinj1-5,-oxo- pyridp/f2,^&/x>jr±miain~6-oB.rboiis'a\ire (Verbindung

5,8-Dihydro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-8~vinyl-5-oxopyridoZ^^-flZpyrimidin-G-carbonsäure, Fp 233 bis 234⁰ C, wurde durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters wie in Beisi^iel 49 erhalten.

Beispiel 51

5,8-Diliy dp ο~ 2- (1 -p ip e r a ziny 1) - 8- vinyl - 5- ο xopyrido/jg, 3".fl7 pyrimi din-6~c_a_jrb onsäure-hydrochl οri d ( Ve rb indun^ ^4.),

1,0 g Ätliyl-5,-8~dihydro-2~(i-piperaz;inyl)-S"-vinyl-5" oxopyrido/SiSr/py^iöidin-ö-carboxylat vmrde in 6 ml einer 10%igen, wässrigen Natriuiacarboiiatlösung unter Erhitzen auf 95° C gelöst. Die erhaltene Lösung vmrde zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter pH 1 angesäuert Der erhaltene niederschlag vmrde gesammelt und aus verdünntem wässrigen Äthanol umkristallisiert_Ϋ wobei O₅-7-8 g des Produktes., Pp 298 bis 301° C (mit Zersetzung)» erhalten wurden.

409809/ 1253

Die Beispiele 52 bis 58 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 6).

Beispiel 52

518-Dihydro-8-äthyl~2- (1 -piperazinyl) ~5-oxopyri do/2, "*rr£7 pyrimid3.n-6-carbonsäure (Verbindung 1)

2, O g 2-(4-Acetyl-1-piperaainyl)-5,8-dihydro-8-äthyl-5-oxopyrido/2,3--d/py:riniidin-6-.earbonsäure wurden in 40 ml einer 1Oxigen, vmssrigen Natriumhydroxidlösung unter Erhitzen auf 90 bis 95° C während 1,5 Stunden gelöst, Die erhaltene Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure neutralisiert und man erhielt 1,6 g des Produktes in reinem Zustand, Pp 253 bis 255° 0.

(B) 1,6 g lthyl-2~(4-aoetyl-1-piperaz,inyl)-5,8~dihydro-* 8-äth5^rl-5"Oxopyrido/?_i 3-ö7pyrimidin~6-carboxylat wurden in 30 ml einer 10%igen, wässrigen Hatriümhydroxidlösung durch Erhitzen auf 90 bis 95 C während 1 Stunde gelöst. Nach Neutralisation des Reaktionsgemischs mit Essigsäux^ve unter Kühlen ergab sich ein Rohfeststoff, der aus Dimethyl formamid umkristallisiert wurde und man erhielt 1,1 g des Produktes in reinem Zustand.

Bei spiel

pyrimidin-6-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung 11)

Ein Gemisch, das 2,0 g 5,8-Dihyäro»8-äthyl-2-(4--f ormyl-1-piperazinyl)-5~oxopyrido_i/2,3-d7pyrimidin-6-carbonsäure und 30 &1 10%ige, wässrige Chlori;asserstof f

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säure enthielt, wurde 1 Stunde auf 90 bis 95° ^c erhitzt» Das Reaktionsgemisch. wurde zur !Trockne eingeengt und nach Zugabe von Äthanol zu dem Rückstand ergab sich die Abtrennung eines Feststoffes, der gesammelt und mit Äthanol gewaschen wurde-und man erhielt 1,7 g des Produktes, Pp über 300° C.

Beispiel 54-

5.,8-p.ihyJ-ro^

pyrimidin-6-carbonsäure (Verbindung 1) und e-Benzyl-^^B-^ dihydro-5-ο XQ-2- (1 -piperazinyl )-pyri do/2,3-&7pyrimi d iii-6-carbonsäure '(Verbindung

Nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren (A) wurden unter Verwendung von 5₅8~Dihydro-2-(4-äthoxycarbonyl~1-piperazinyl)-8-äthyl"5-oxopyrido/2,3~^/pyrimidin-6~carbonaäure oder 2-(4-Acetyl--1 -piperazinyl)~8-benz;yl~ 5 »8-dihydro-5-o.xopyrido/2, J-äZpy^i^idin-S-earbonsäure 5,8-Dihydro-8-äthyl-2-(1-pipera2;inyl)~5-oxopyridoZ2»$-j pyrimidin-6-carbonsäuro, Fp 253 bis 255° ^c bzw. 8-Benzyl-5 i 8 - dih7/dro-2~ (1-pip erazinyl)-5-o>:opyri do,^2»J-d/py xiKii din-6-cai'bonsäure, Fp 250 bis 253° C, erhalten.

Beispiel 55

5_v8-Pihydro-8-n-propyl-2-(i-piperazinyJL)-■/-?-, r.?." ^pyyjffli din-6-c arb on sau re-hy 6. ro c hl ori d ( Ve rb i rv el ung 28) und die entsprechende freie Carbonsäure (Verbißc<img 2)

Nach dem in. Beispiel 53 "beschriebenen Verfahren wurde unter Verv/enüung von 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro-8-n-p ropyl-5-oxopyri do/2,3- djpyrimi din- 6-c arb on gö.u rc

409809/1253

5 i8-Dihydro-8~n-propyl~2- (i~piperazinyl)-5-oxopyrido-Z^^-^pyrimidin-e-earbonsäure-hydrochlorid, Fp 294- "bis 295° C,(unter Zersetzung) erhalten.

1 ,Og des obigen Hydrochloride wurden in 5 nil Wasser gelöst und mit einer 5%is^en5 wässrigen Natriumbiearbonat lösung neutralisiert, wobei die entsprechende freie Carbonsäure, Fp 259 bis 261° C, erhalten wurde.

Beispiel

Äthyl-5 % 8-dihydro-8-äthyl-2~(1-piperazinyl)-3-oxopyri do-Z2,3-j7pyrimidin~6-carbo3:ylat (Verbindung 56)

(A) Ein Gemisch, das 4,5 S lthyl-5,8-dihydro-8-äthyl-2-(4-trifluoracetyl-1~piperazinyl)-5-oxopyrido/2,3~jl7--pyrimidin-6-narboxylat, 20 ml einer 7%igen, vrässrigen Ealiumcarbonatlösung, 50 ml Methanol und 15-.ml Chloroform, enthielt, liess man bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden unter Rühren reagieren. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem F-agnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde abdeßtillicni;, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das aus Aceton umkristallisiert wurde und man erhielt 2,9 g des Produktes, Fp 156 bis 158° C.

(B) Eine Lösung aus 3?0 K Äthyl-2-(4—benzyl~1-pipera~ zinyl) ~5»8- CiKy dro- 8-äthyl-5- oxcpyri do/^2,3-d7pyrimi din-6-carboxylat in '!00 ml Äthanol liess man eine, äquivalente Menge Wasserstoff uc«x· 1,5 g 10%igoin Palladium-auf-Kohle unter einer Via^fe-arötoffatciosphäre verbrauchen. Das Realetionygcmisch \to.vC\e nur Entfernung des Katalysators filtriert; und dar. FiItrag wurde eingeengt, v/obei ein Feststoff erb·;lter* wurde, der gesammelt und aus Aceton um-

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BAD ORIGlMAi

kristallisiert -wurde. Es wurden 2,5 S des Produktes, 156 bis 158° C, erhalten.

Beispiel y?

n-Propyl-5,8-dihydro-8-äthy1-2- Ci-piperazinyl)-5- oxopyridoZ2_v3-^7-pyrimidin-6-carboxylat (Verbindung 57)

Nach dem in Beispiel 52 (B) beschriebenen Verfahren wurde n-Propyl-2-(4~benzyl-1-piperazinyl)-5,8-dihydro-8 äthyl-5-oxopyrido/2, J-ilTpyrimidin-e-carboxylat hydrogenolysiert und man erhielt das Produkt, Fp 152 bis 153° C

Beispiel 58

8-Chlöräthyl-5_?8-dihydro-2-(i-pipera2inyl)-^-oxo-pyrido- ?-·> 3-^pyrimidin--6--carboiisäure-hydroch.lorid(Verbindung

,Ein Gemisch, das 1,0 g Äthyl-2-(4-acetyl-1-piperazinyl) 8-chloräthyl-5,8-dihydro-5-oxopyrido/2,3~^7pyrimidin-6-carboxylat und 12 ml 20%ise, wässrige Chlorwasserstoffsaure enthielt, wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitst, viobei sich während dieses Zeitraums Kristalle abschieden. Die Kristalle wurden nach Kühlung gesammelt und aus verdünntem wässrigem Äthanol, das eine kleine Menge konzentrierte Chlorwasserstoffsaure enthielt, umkristallisiert, und man erhielt 0,9 g des Produktes, E¹P 280° C (mit Zersetzung).

Die Beispiele 59 *>is 61 erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung nach dem Verfahren 7)·

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Beispiel 59,

5,8-I)ihydro-2-(4-methy 1-1-piperazinyl-8-vinyl-^-oxo~ pyrido^,^-d^pyrimidin-e-carbpnsäure (Verbindung 52).

(A) Zu einem Gemisch., das 60 ml absolutes Äthanol und 0,6^ S 65%iges Natriumhydrid enthielt, und auf 60° 0 gehalten wurde, wurden unter Rühren 1,5 S Äthyl-8-(2-chloräthyl)-5> 8~dihydro-2-(4~methyl-1-piperazinyl)-5-oxo~ pyrido/^^-jäZpyrimidin-ö-carboxylat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt und dann wurden 30 ml Wasser dazugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der erhaltene Rückstand xiurde mit In-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über vjasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel ^rurde abdestelliert. Der erhaltene Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,92 g des Produktes, Ip 233 bis 234° C.

(B) Eine Lösung aus 1,0g 8-(2-Chloräthyl)-5,8-dihydro-2~ (4-methyl~1-piperazinyl)-5-oxopyrido/2 ₅ 3-_Ld7pyrimidin-6-carbonsäure in 20 ml einer 10%igen, wässrigen Hatriumhydroxidlösung wurde auf 95° C während 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und Abschrecken neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wurd gesammelt und man erhielt 0,63 S des Produktes. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol ergab des Produkt in reinem Zustand.

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Beispiel 60

5,8-Dihydro-2-(i-piperazinyl)-8-vinyl-5-oxopyrido/S,_l 3 pyrimidin-e-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung |?4)

Zu einem Gemisch, das 400 ml absolutes Äthanol und 2,0 g 65%iges Fatriumhydrid enthielt, und auf 60° C gehalten wurde, wurden unter Rühren 5,0 S Äthyl-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)~8-(2~chloräthyl)-5,8-dihydro-5-oxopyrido/2,3-d/pyrimidin-6-carboxylat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und nach Beendigung des Zeitraums wurden 200 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert. Der erhaltene niederschlag wurde gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, wobei 2,8 g des Px*oduktes, J¹P 298 Ms 301° C (Zersetzung), erhalten wurden.

Beispiel 61

j?,, 8-Dihy dr ο - 2- ( 4-me t hyl -1 -p Ap s ra ζ in y 1) - 8- viny 1 - j? - ο >:ο-: pyri do/2., 3~:-d7pyriai din- 6-carb on säure (Verbindung;

Each dem in Beispiel 59 (A) beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von Ätnyl-5iÖ-dihydro~8-(2-methan sulfonyloxyäthyl)-2-(^zl—methyl-1-pipsrazinyl)»4-oxopyriäo Z2j3rJ7py^iraidin-6-carboxylat mit Kalium-tert.-butoxid in Dimethylsulfoxi-d als Lösungsmittel das Produkt, Fp 233 bis 234° C, erhalten.

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Claims

Patentansprüche

worin R^ ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine · m'ethoxysubstituierte ■ Benzylgruppe, eine Pheiiylgruppe, eine PiOpargyl gruppe oder eine Acylgruppe, R^ ein "Wasserstoff atom» eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen j eine durch Hydroxy- oder Halogenreste substi~ tzierte Alkylgruppe mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen,
eine Vinylgruppe, eine Ally !gruppe oder eine Benzylgruppe, und R_v ein VJa s 8er st off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.

2. Verbindungen -der Formel

COOH

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worin E. ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Propargylgruppe, Ep eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine durch Hydroxy- oder Halogenreste substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

5. Verbindungen der Formel

? COOH

R_n -H
la \

worin JL₁. die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung besitzt, und deren Salze.

4. Verbindungen der Formel

COGIi

CH-GH₂

viorin E^. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung beia

sitzt,

und deren Salze.

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5* Verbindung der Formel

HN

COOH

und deren Salze.

6. Verbindung der Formel

2341U6

v__y

COOH

und deren Salze.

7» Verbindung der Formel

IT'

Hi-!

j? COOH

V.

CH-CIl₀

un d de i'cn Sa. J. z, e.

8. Verbindung der Formel

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HIT

COOH

und deren Salze.

9· Verbindung der Formel

und deren Salze.

10. Yerbinaung der Formel

CH₂CiIClL₁-N ³OH * ^N

COOH

-\ ι: ο: ο

und deren Salze.

11. Verbindung der Forael

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2341U6

GOOH

CH₂GH=CH₂

und deren Salze.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel

;. COOR

¹ \__y

worin R^. ein l/asserstoffatom. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen j eine Hj droxya3.ky !gruppe mit 2 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Bensylgruppe, eine methoxyGubEtituicrte Eenaylgruppe, eine Pherylgruppe ·, eine'Propargylgruppe oder eine Acylgruppe, B₂ ein Wassorßtoffatoia, eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch Hydro:>ryl~ oder Halogenreste substituierte Alkv!gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Viny!gruppe, eine Allylgruppe oder eine Benzylgruppe, und H₇- ein Uasser. loffatoui oder eine Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

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7341146

(a)

worin R₂ ^ur*d S? die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halögenatöm, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkosygruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

R₁-N MH

worin iL die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOK_x'

R₁-H N^N /\ H
1 /

1 \ / 1

worin 1L· die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzt, E₀ ¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlensto ff atomen ,„ eine halogensubstituierte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen , eine Allylgruppe oder- eine Benaylgruppe und

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7341H6

R^¹ eine Alkylgruppe mit 1 his 6 Kohlenstoffatomen bedeuten ,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

^ COOR₇' N^ ³ (c)

v/orin 3L· , Bp' und R^¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

unter Einleitung der intramolekularen Cyclisierung erhitzt wird.

14. Verfahren zur Herstellung -von Verbindungen der Formel

⁰ COOR₇

R,~N

v/orin R^, und R^ die in Anspruch i2 angegebene Bedeutung besitzen und R₂" eine Alkyl gruppe mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen, eine durch Hydroxyl- oder Ealogenreste substituierte Alkylgruppe 3'dt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine'Benzylgruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

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7341146

COOR-

(d)

worin B,- und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkylierungsmittel entsprechend dem Best Bo" umgesetzt wird.

15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

COOR₇

IT

worin B. und E-, die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen und B₀" die in Anspruch. 14- angegebene Bedeutung besitst,

dadurch gekennzeiclmet, dass eine Verbindung der Formel

ir

(e)

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■- 71 -

worin E^, und H, die oben angegebene Bedeutung besitzen und E eine niedere Alky!gruppe darstellt, entweder direkt oder in Gegenwart eines Alkylierungsmittels erhitzt wirdi

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel .

COOH -

Cl-cD

worin E. und B.^ die in Anspruch. 12 angegebene Bedeutung besitzen und E^¹ die in Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

?_x COOR₇ ·

/-λ Ύ^Γ

worin. E^, Ep und E₇ ¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
hydrolysiert wird.

17· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

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ί? COOR. 3

worin Ε~ ^un& ^* ^LLe in Anspruch 12 angegebene Bedeutung "besitzen,

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

COOE_x

(i)

worin Hp und E₇, die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen und E^' eine Acy!gruppe, eine Benzy!gruppe, eine Vinylgruppe, eine Trity!gruppe oder eine Gruppierung -CHo-CHoZ bedeuten, worin Z ein Halogenatom, eine Biedere Alkorxygruppe, ein"e Bensyloxygrupps, eine alkohoüache Hydroxylgruppe oder deren Derivat oder eine Gruppierung_v die zukämmen mit dem Eest ein tertiäres oder quaternäres Amiii bilden kann, darstellt,
hydrolysiert oder hydrogenolysiert vird.

18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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¹ Y-/

ί? COOR,

CH=OH₂

Cl-e]

worin R_x, und H₅, die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung besitzen ,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

COOR-

Cd)

worin R_x. und Pw die oben angegebene Bedeutung besitzen und X und Z voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatosij ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe,eine alkoholische Hydroxylgruppe oder deren Derivat oder eine Gruppierung, die zusammen mit dem Rest ein tertiäres oder quaternäres Amin bilden kann, bedeuten, mit der Massgabe, dass -entweder \T oder Z stets ein Wasserstoffatom darstellt, erhitzt wird.

19· Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes der Verbindungen (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

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worin K^₁ R₀ und It, die oben angegebene'Bedeutung besitzen, mit einer Säure umgesetzt wird.

20. Verfahren zur Herstellung eines Alkalisalzes von Verbindungen der Formel (I-c), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

COOH

Cl-c }

worin R^ und R₂ die-oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkali umgesetzt wird.

21. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines aktiven Bestandteils einer in Anspruch 2 definier-· ren Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvant.

22. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines aktiven Bestandteils einer· in Anspruch. 5 definierten Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvant-.

23- Vorfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 21, die eine in .Anspruch 2 definierte Verbindung als aktiven Bestandteil enthält, dadurch ge-

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kennzeichnet, dass die in Anspruch 2 definierte Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvant vermischt wird.

24. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 22, die eine in Anspruch 5 definierte Verbindung als aktiven Bestandteil enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anspruch 5 definierte Verbindung mit ein.em pharmazeutisch verträglichen Adjuvant vermischt wird.

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