DK153485B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK153485B DK153485B DK130079AA DK130079A DK153485B DK 153485 B DK153485 B DK 153485B DK 130079A A DK130079A A DK 130079AA DK 130079 A DK130079 A DK 130079A DK 153485 B DK153485 B DK 153485B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrido
- oxo
- compounds
- tetrazol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
DK 153485 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifreragangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin--3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamid^derivater, der kan anvendes 5 som inhibitorer for allergiske reaktioner.
Forskellige medicinske midler har været anvendt i behandlingen af allergiske reaktioner såsom bronchial asthma og aller-10 gisk rhinitis, der antages hovedsageligt at skyldes antigenantistof interaktion. Med hensyn til bronchial asthma, som er ©Et af de mest alvorlige blandt disse allergi-medierede sygdomme, anvendes primært bronchodilatorer såsom theofyllin, isoproterenol, epinefrin og atropin til freribringelse af synpto-15 matisk lindring. Disse midler har imidlertid uønskede bivirkninger, fx. kardial stimulering og gastrointestinal smerte.
Med den nylige introduktion af dinatriumkromoglykat, beskrevet af J.S.G. Cox, et al. i Adv. in Drugs Res., j>, 115-196 20 (1970) er lægen blevet forsynet med et middel der ved admini strering til asthmatiske patienter før inhalering af specifikke antigener, inhiberer frigørelsen af mediatorer, fx. histamin og SRS-A (langsomt-reagerende-stof for anafylaksi), der antages at være ansvarlig for den asthmatiske reaktion.
25 Selvom dinatriumkromoglykat muliggør en profylaktisk behandling for bronchial asthma - uden kardiovaskulaece bivirkninger og således frembyder et væsentligt fremskridt, har forbindelsen en betydelig ulempe, idet den ikke absorberes oralt og må administreres ved inhalering.
30
Der findes såvidt det vides ikke i litteraturen beskrevet nogle eksempler på 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamider, som specielt udviser anti-aller-gisk aktivitet.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte terapeutisk værdifulde 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamid-derivater, som kan anvendes til 35 DK 153485B ΐ 2 behandling af allergi-medierede sygdomme i pattedyr og mennesker ved administrering af selve derivaterne eller farmaceutiske præparater indeholdende disse.
5
De omhandlede forbindelser er værdifulde til profylaktisk behandling af allergiske tilstande såsom bronchial asthma, allergisk rhinitis, urticaria, systemisk anafylaksi, conjunkti-vitis, atopisk dermatitis og fødevare-allergier. De er af 10 værdi både ved reagin-medieret type I hypersensitivitet asthma (eksogen asthma) og den såkaldte endogene asthma, hvor der ikke kan påvisis sensitivitet overfor noget eksogent antigen.
De omhandlede pyridopyrimidinderivater er forbindelser med den almene formel: 0 f~~\ ^(I)
1 1 H
20 hvor R betegner hydrogen eller C^_galkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
25 C^_gAlkyl i forbindelse med R-substituenten omfatter både ligekædede og forgrenede mættede alifatiske carbonhydrid-grupper, fx. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl eller n-hexyl* 3(
Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt salt" skal som her anvendt omfatte ikke-toksiske kationiske salte såsom alkalimetalsaltene, fx. natrium- og kalium-, jordalkalimetalsalte såsom kalcium-,magnesium- eller barium-, aluminiumsalte, 31 ammoniumsalte og salte med organiske baser, fx. aminer såsom triethylamin, n-propylamin, tri-n-butylamin, piperidin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, diethylåminoethyl-amin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, benzylamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan og pyrrolidin. Saltdannelse 3
DK 153485B
* midin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamid med en i det væsentlige ekvimolær mængde af den passende base i en vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. Saltene udvindes ved standardmetoder _ såsom filtrering, såfremt de er uopløselige i mediet, eller 3 såfremt de er opløselige i mediet ved inddampning eller ved udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for saltet.
10 Fagmanden vil indse at forbindelserne med den almene formel I indeholder et tautomert hydrogenaton og forbindel serne er derfor istand til at eksistere både på lH-tetrazol- 5-yl-formen (se formel I nedenfor) og 2H-tetrazol-5-yl-formen (formel nedenfor): 15 0 ΓΓ—ΙΓ
VjsJ “ — i
T
""a 25 J5
kJ
i 30 ^ 35
4 DK 153485B
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer begge former, men af nemhedsgrunde er strukturen I arbitrært valgt til belysning af de omhandlede forbindelser.
g Forbindelserne med formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man kobler den tilsvarende 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] -pyrimidin-3-carboxylsyre med formlen:
i c J II
15 K
2q hvori R har de ovenfor anførte betydninger med 5-amino-tetrazol med formlen:
N—N
// \\
25 ^ Η III
Koblingen af syren II med aminotetrazolen III kan foretages ved hjælp af en række reagenser der sædvanligvis anvendes fx. i peptid-synteser. Eksempler på disse reagenser er be-30 skrevet af Schroder og Lubke i "The Piptides", Bind I, Academic Press, N.Y., 1965, side 77-128. Det almindelige princip for syntesen er aktivering af karboxylgruppen ved dannelse af fx. enten det tilsvarende syreazid, syrehalogenid (fortrinsvis syrechloridet), et blandet anhydrid (fx. med 35 carbonsyremonoestere), en aktiveret ester (fx. p-nitrophenyl). eller et heterocyclisk amid (fx. imidazolid) eller ved behandling med et carbodiimid (fx. N,N'-dicyclohexylcarbodii-mid). Behandlingen af den aktiverede carboxylgruppe med 5- 5
DK 153485B
aminotetrazol resulterer i amid-dannelse. Koblingsreaktionen udføres i et for reaktionen inert opløsningsmiddelsystem. De forskellige koblingsreagenser som kan anvendes muliggør en række valgmuligheder med hensyn til opløsningsmidler.
5 Repræsentative opløsningsmidler er Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, nitromethan, aceto-nitril, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylacetamid og hexamethyl-fosforamid. Reaktionstider og -temperaturer er ikke kritiske.
Til opnåelse af gode udbytter indenfor en rimelig tid ligger 10 hensigstmæssige temperaturer i intervallet fra ca.· 20 til ca. 100°C for begge trin, d.v.s. omsætningen af syren med koblingsmidlet og omsætningen af det aktiverede mellempro -dukt med 5-aminotetrazol. Koblingsreaktionen kan udføres enten på trinvis måde, d.v.s. ved isolering af det aktiverede 15 mellemprodukt før tilsætning af 5-aminotetrazolen, eller ved tilsætning af alle reaktanterne på én gang.
20 En foretrukken koblingsmetode anvender Ν,Ν'-carbonyldiimida-zol som belyst i følgende skema: 25 30 35
DK 153485B
6 --> 5 A^C02K (3 I»
G
15 Å /^3 -->
r^C°-^ N=iI
1 1¾
20 J
o n—it ;
“ CIJ
i 30 Den viste reaktion kan gennemføres ved anvendelse af de ovenfor nævnte for reaktionen inerte opløsningsmidler i bade imidazolid-dannelsestrinet og det trin, hvor imidazolidet (enten in situ eller isoleret) omsættes med aminotetrazolen. Et foretrukkent opløsningsmiddel er N,N-dimethylformamid.
35 Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men et hensigtsmæs sigt temperaturinterval for begge trin har vist sig at være ca. 20 til ca. 100°C.
DK 153485B
7 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyrerne med formel II kan fremstilles ved hjælp af velkendte metoder. Typiske almene metoder er beskrevet af Nishigaki et al., J. Hete-rocycl. Chem., 8, 759 (1971), Okamoto et al., Chem. Pharm.
5 Bull., 22, 243(1974), Meszaros et al., U.S. Patent 3,585,198, og R. Adams og I.J. Pachter, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5491 (1952). En foretrukken fremgangsmåde som beskrevet af Nishigaki, er belyst ved følgende reaktionsskema: 10 6 \ kondensation 1 L + C2H50CH=C(CN)C02C2H5 -> ME, 31 15 k 6 ' E jL ^ 20 NHCH=C(CN)C02C2H5 -kone. HC1
R
O
^ - il C0oH
25
"Ί N
R
30
Ved denne fremgangsmåde kondenseres 2-aminopyridin-forbindel-sen med omtrentlig en ekvimolær mængde ethyl-ethoxymethylen-cyanoacetat i nærværelse eller fraværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx. et aromatisk karbonhydrid såsom 35 toluen. Kondensationen udføres fortrinsvis ved en forhøjet temperatur, fx. 100°C. Akrylat-mellemproduktet tilbagesvales dernæst med en koncentreret saltsyreopløsning til danhelse af carboxylsyre-udgangsmaterialet med formel II.
DK 153485B
8 f
De omhandlede forbindelser kan anvendes til inhibering eller ! forebyggelse af symptomer på en allergisk reaktion såsom j i bronchial asthma, allergisk rhinitis, urticaria, allergisk ! i conjunctivitis, systemisk anafylaksi, atopisk dermatitis og : 5 fødevare-allergi i et pattedyr eller menneske som er udsat ‘ for en sådan reaktion, ved at man administrerer en profylaktisk effektiv dosis of en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10 De omhandlede forbindelser kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres i almindelighed i form af farmaceutiske præparater, d.v.s. blandinger af de aktive midler med egnede farmaceutis-15 ke bærere eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne præparater omfatter spray-præparater, vandige eller olieagtige suspensioner, siruper, eleksirer og vandige opløsninger. Forbindelserne administreres fortrinsvis oralt, men de kan også administreres ved inhalering, injektion, instillation eller 20 ved implantering til kontrolleret frigørelse af lægemidlet fra et fast bærer-reservoir.
25 Arten af de farmaceutiske præparat og den farmaceutiske bærer eller fortyndingsmidlet vil naturligvis afhænge af den ønskede administreringsvej. For eksempel kan orale præparater være i form af tabletter eller kapsler og de kan indeholde konventionelle strækkemidler såsom bindemidler (fx. sirup, 30 akacia, gelatine, sorbitol,tragakant eller polyvinylpyrroli-don), fyldstoffer (fx. laktose, suger, majs-stivele, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smørmidler (fx. magnesium-stearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), disintegreringsmidler (fx. stivelse) eller befugtningsmidler 35 (fx. natriumlaurylsulfat). Orale flydende præparater kan være i form af vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, siruper, eleksirer, etc. eller de kan fremtræde som et tørt produkt til rekonstituering med vand eller en an- 9
DK 153485B
den egnet bærer før bragen. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle additiver såsom suspensionsmidler, aromastoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler. Til parenteral administrering./ inhalation eller instillation kan 5 anvendes opløsninger eller suspensioner i forbindelse med for mel I med konventionelle farmaceutiske bærere som fx. en æro-sol-spray til inhalation, en vandig opløsning til intravenøs injektion eller instillation eller som en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Forbindelserne kan også admini-10 streres ved hjælp af inhaleringsanordninger eller andre anord ninger som tillader at de aktive forbindelser i form af tørre pulvere kommer i direkte kontakt med lungerne.
De omhandlede forbindelser eller farmaceutiske præparater der-15 af kan administreres til humane allergi-patienter i enkelte orale doser på ca. 0,5 til 500 mg aktiv bestanddel og multiple orale doser svarende til ialt ca. 1000 mg/dag af den aktive bestanddel. Når der administreres ved inhalation eller instillation gives i almindelighed lavere doser, nemlig af størrel- 20 sesordenen ca. 0,1 gange den normale orale dosis for den bestemte forbindelse, som der er tale om. Disse værdier er dog kun illustrerende og lægen vil naturligvis i sidste ende bestemme den dosis som er mest egnet for en bestemt patient på basis, af faktorer såsom alder, vægt, symptomernes alvor og 25 det særlige middel, son skal administreres.
De nedenfor beskrevne in vivo dyr-modelstudier indikerer, at forbindelserne med formel I er kraftigt virkende anti-aller- giske midler.
30 35 10
DK 153485 B
Biologiske aktivitetsdata 5 Den reagin-medierede Passive Kutane Anafylaksi (PCA) screening-test på rotter, som anvendtes til vurdering af de omhandlede forbindelser, betragtes i almindelighed som en af de bedste dyre-modeller til brug ved forudsigelse af den anti-allergis-ke aktivitet af testforbindelser i mennesker. Denne test gi-10 ver et mål for effektiviteten af testforbindelser ved enten inhibering af frigørelsen eller antagonisering af virkningen af mediatorer hidrørende fra interaktionen mellem reagine an-ti-stoffer og specifikt antigen, hvilke mediatorer er årsagsfaktorerne til allergiske tilstande. Detaljer vedrørende tes-15 ten er fuldt beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 4.031.093.
Testforbindelserne opløstes i vandig natriumbikarbonat og administreredes intravenøst (i.v.) eller per os (p.o.) enten et minut eller ti minutter før udsættelsen for antigen. Di-20 natriumkromoglykat (DSCG), opløst i saltopløsning, administreredes i.v. på angrebstidspunktet og p.o. 30 minutter før an- i.
grebet. Testresultater for nogle repræsentative eksempler på de her omhandlede forbindelser er anført i tabellen nedenfor, i!
udtrykt i ID,-n-værdien, d.v.s. den dosis af forbindelsen som I
pc ^ inhiberer 50% af reaktionen. ! i j i i j ! 30 i! i! I ( 35 .
11
DK 153485B
Tabel I
g Rotte PCA screening data for 4-oreo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin- 3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamider
Forbindelse 10 ° M—!f CO 'r 15 I.
2Q Eksempel nr. R ID50 ^ __________ i.v._p.o.
1 H 0,2 2 CH3 0,04 0,1 3 C2H5 0,1 25 _ DSCG 0,6 >>30
Fremstillingen af udgangsmaterialer og fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Alle 30 temperaturer er i °C. "Skellysolve B" er en petroleums-ether- fraktion med kogepunkt 60-68°C bestående i det væsentlige af n-hexan (handelsnavn fra Skelly Oil Co.).
35
DK 153485 B
12
Fremstilling af udgangsmateriale
Fremstilling af: · »Et;hyl-2-cyano-3- (3 -ethyl-2 -pyridylamino) acrylat En opløsning af 2-amino-3-ethylpyridin (13,0 g, 0,1063 mol) 5 og ethylethoxymethylencyanoacetat (18,0 g, 0,1063 mol) i toluen (50 ml) opvamedes på et dampbad i 20 minutter. Opløsningen afkøledes og den resulterende blanding fortyndedes med Skellysolve B. Titel-forbindelsen (19,0 g), smp. 122-125°C, opsamledes ved filtrering. Fra moder-væskerne opnåe-^ des efter re-krystallisering fra cyclohexan et yderligere udbytte (7,0 g) af produktet, smp. 122-125°C. Total-udbytte af titel-forbindelse: 26,0 g (99,6%). Materiale fra cyclohexan re-krystalliseredes to gangé fra methanol til opnåelse af analytisk materiale, smp. 123-125°C.
15
Anal. beregnet for C, 63,66, H, 6,16, N, 17,13
Fundet : C, 63,49, H, 6,18, N, 17,13 20
Fremstilling af: 9-ethyl-4-oxo-4E-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3- -carboxylsyre 25 En blanding af ethyl-2-cyano-3-(3-ethyl-2-pyridyl-amino)acry-lat (4,0 g, 16,3 mmol) og koncentreret saltsyre (20 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 40 minutter. Opløsningen reduceredes til tørhed i vacuum og remanensen tørredes over fosfor-pen toxid. Remanensen tritureredes med acetonitril. Blandin-3Q gen filtreredes og det opsamlede faste stof re-krystalliseredes fra vand til opnåelse af titel-forbindelsen (1,37 g, 38,6%), smp. 157-159°C.
Anal. beregnet for chhioN2°3: C/ 60'54' H# 4/62, N, 12,84 35
Fundet : C, 60,69, H, 4,64, N, 12,74.
13
DK 153485 B
Fremstilling af. slutprodukter Eksempel l 4-oxo-4H-pyrido[1/2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carbo-5 xamid (R^-R^ - H)
En blanding af 4-oxo-4H-pyrido[l,2~a]pyrimidin-3-carboxylsyre^" (2,0 g, 10,5 mmol) og N,N'-carbonyldiimidazol (1,87 g, 11,5 mmol) i Ν,Ν-dimethylf ormamid (90 ml) opvarmedes på et dampbad i 15 minutter og henstilledes dernæst ved stuetemperatur i 10 45 minutter. 5-aminotetrazol (0,98 g, 11,5 mmol) tilsattes og blandingen opvarmedes på et dampbad i 40 minutter. Den afkølede blanding filtreredes og det opsamlede faste stof re-krystalliseredes fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af ti-tel-formbindelsen (1,29 g, 47,5%), smp. 336-337°C.(dekomp.).
15
Anal. beregnet for C^H^N^C^: C, 46,70, H, 2,74, N, 38,20
Fundet: C, 46,74, H, 2,76, N, 37,82.
2Q - -
Nishigaki et al., J. Heterocycl. Chem., 8^,759 (1971).
Eksempel 2 9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a)pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5- 25 yl)carboxamid (Η1-!!3 = H, R4 = CH.,) På en til eksempel 1 svarende fremgangsmåde fremstilledes titel-forbindelsen fra 9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri- 2 midin-3-carboxylsyre i 78% udbytte. Re-krystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav et produkt med smp. 319-320°C.
30
Anal. beregnet for C^H^N^C^: C, 48,71, H, 3,34, N, 36,15
Fundet: C, 48,45, H, 3,19, N, 36,39.
35 ^Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 243 (1974) 14
DK 153485 B
Eksempel 3 9-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-vl) - — carboxamid (R -R = H, R = CqH^·) 5 På en til eksempel 1 svarende fremgangsmåde fremstilledes titel-forbindelsen fra 9-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 3-carboxylsyre i 59% udbytte. Re-krystallisering fra N,N-dime-thylformamid gav et produkt med smp. 292-293°C (dekomp.).
10 Anal. beregnet for c12HnN702: C' 50'52' H' 3'89' N' 34'37
Fundet : C, 50,51, H, 3,90, N, 34,14.
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrido-pyrimidinderivater med den almene formel:
5. I /Π' II H
10 R; hvor R betegner hydrogen eller C^_galkylf eller farmaceutisk acceptable salte deraf, 15 kendetegnet ved, at man kobler en 4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidih-3-carboxylsyre med formlen 7 6 5 i C02H H 25 hvor R har den ovenfor anførte betydning, med 5-aminotetrazol.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne .:t 3Q ved, at carboxylsyren med formel II aktiveres med Ν,Ν'-carb©.- nyldiimidazol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man fremstiller '9-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamid eller et farmaceur 25 tisk acceptabelt salt deraf. DK 153485 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man fremstiller 9-ethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)carboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/892,714 US4192944A (en) | 1978-04-03 | 1978-04-03 | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US89271478 | 1978-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK130079A DK130079A (da) | 1979-10-04 |
| DK153485B true DK153485B (da) | 1988-07-18 |
| DK153485C DK153485C (da) | 1988-11-21 |
Family
ID=25400392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK130079A DK153485C (da) | 1978-04-03 | 1979-03-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4192944A (da) |
| JP (1) | JPS54141797A (da) |
| BE (1) | BE875246A (da) |
| CA (1) | CA1117112A (da) |
| CH (1) | CH643256A5 (da) |
| DE (1) | DE2913295A1 (da) |
| DK (1) | DK153485C (da) |
| FR (1) | FR2423490A1 (da) |
| GB (1) | GB2019836B (da) |
| IE (1) | IE48278B1 (da) |
| IT (1) | IT1116537B (da) |
| LU (1) | LU81107A1 (da) |
| NL (1) | NL7902444A (da) |
| SE (1) | SE440652B (da) |
| ZA (1) | ZA791525B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU173438B (hu) * | 1975-11-27 | 1979-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom |
| US4495189A (en) * | 1975-11-27 | 1985-01-22 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | Condensed pyrimidines |
| CA1157858A (en) | 1979-12-03 | 1983-11-29 | Ikuo Ueda | Quinazoline derivatives |
| IE51802B1 (en) * | 1979-12-03 | 1987-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| US6295995B1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-02 | Irene D. Ewaka | Permanently covered rigid or semi-rigid mounting piece for an article of fashion |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2630469A1 (de) * | 1975-08-01 | 1977-02-17 | Pfizer | N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon |
| DE2653257A1 (de) * | 1975-11-27 | 1977-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Neue kondensierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzuendungshemmende und die gerinnung des blutes hemmende arzneimittel |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072485A (en) * | 1960-08-24 | 1963-01-08 | Eastman Kodak Co | Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| US3960847A (en) * | 1972-04-17 | 1976-06-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US3929787A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-30 | Squibb & Sons Inc | 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4017625A (en) * | 1975-08-01 | 1977-04-12 | Pfizer Inc. | Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1978
- 1978-04-03 US US05/892,714 patent/US4192944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-15 GB GB7909146A patent/GB2019836B/en not_active Expired
- 1979-03-29 DK DK130079A patent/DK153485C/da active
- 1979-03-29 NL NL7902444A patent/NL7902444A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-29 FR FR7907971A patent/FR2423490A1/fr active Granted
- 1979-03-30 CA CA000324712A patent/CA1117112A/en not_active Expired
- 1979-03-30 BE BE0/194348A patent/BE875246A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 ZA ZA791525A patent/ZA791525B/xx unknown
- 1979-04-02 LU LU81107A patent/LU81107A1/xx unknown
- 1979-04-02 SE SE7902915A patent/SE440652B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 IT IT48569/79A patent/IT1116537B/it active
- 1979-04-03 CH CH310379A patent/CH643256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 DE DE19792913295 patent/DE2913295A1/de active Granted
- 1979-04-03 JP JP3942779A patent/JPS54141797A/ja active Granted
- 1979-08-08 IE IE950/79A patent/IE48278B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2630469A1 (de) * | 1975-08-01 | 1977-02-17 | Pfizer | N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon |
| DE2653257A1 (de) * | 1975-11-27 | 1977-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Neue kondensierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzuendungshemmende und die gerinnung des blutes hemmende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA791525B (en) | 1980-11-26 |
| DE2913295A1 (de) | 1979-10-18 |
| SE7902915L (sv) | 1979-10-04 |
| SE440652B (sv) | 1985-08-12 |
| CH643256A5 (de) | 1984-05-30 |
| FR2423490A1 (fr) | 1979-11-16 |
| JPS54141797A (en) | 1979-11-05 |
| NL7902444A (nl) | 1979-10-05 |
| BE875246A (fr) | 1979-10-01 |
| LU81107A1 (fr) | 1979-11-07 |
| GB2019836A (en) | 1979-11-07 |
| DE2913295C2 (da) | 1988-09-22 |
| DK153485C (da) | 1988-11-21 |
| CA1117112A (en) | 1982-01-26 |
| FR2423490B1 (da) | 1982-03-19 |
| DK130079A (da) | 1979-10-04 |
| IT7948569A0 (it) | 1979-04-02 |
| GB2019836B (en) | 1982-06-03 |
| US4192944A (en) | 1980-03-11 |
| JPS6256874B2 (da) | 1987-11-27 |
| IT1116537B (it) | 1986-02-10 |
| IE790950L (en) | 1979-10-03 |
| IE48278B1 (en) | 1984-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| RU2127734C1 (ru) | Производные пиридопиримидина, их получение, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| CA2032831A1 (en) | Fused imidazole derivatives, their production and use | |
| IE46849B1 (en) | Pyridopyrimidines | |
| JPH07224059A (ja) | 縮合イミダゾール系化合物 | |
| EP0430300A2 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| JP3939246B2 (ja) | インドロキナゾリノン類 | |
| DK153485B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridopyrimidinderivater | |
| KR860000104B1 (ko) | 2-피리딘 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| US5284661A (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US4816459A (en) | Tetrazolyl-substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and use as SRS-A antagonists | |
| JPH07101861A (ja) | 抗喘息薬 | |
| IE54441B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones | |
| KR920001673B1 (ko) | 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| SE414175B (sv) | Analogiflrfarande for framstellning av anti-allergiska n-(-tetranzolyl)-pyrimido (1,2-a) kinolin-2-karboxamider | |
| JPH0753730B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US4761474A (en) | 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones | |
| JPS60142968A (ja) | 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸 | |
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| JPS6340407B2 (da) | ||
| AU707032B2 (en) | Novel 1-ethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-methylamino-quinoxaline derivatives, their use as medicinal products and the pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH0761986A (ja) | 縮合チオフェン誘導体 |