SE440652B - 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition - Google Patents

4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE440652B
SE440652B SE7902915A SE7902915A SE440652B SE 440652 B SE440652 B SE 440652B SE 7902915 A SE7902915 A SE 7902915A SE 7902915 A SE7902915 A SE 7902915A SE 440652 B SE440652 B SE 440652B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
oxo
tetrazol
ethyl
solution
mixture
Prior art date
Application number
SE7902915A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902915L (sv
Inventor
P F Juby
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE7902915L publication Critical patent/SE7902915L/sv
Publication of SE440652B publication Critical patent/SE440652B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

7-902915-3 ' När det gäller föreningarna enligt föreliggande upp- afinning har man i litteraturen icke funnit något exempel på 4-oxo-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-N- (lH-tetrazol-5-yl)karboxamider med speciellt anti- allergisk aktivitet.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller således 'nya_terapeutiskt användbara 4-oxo-4H[ï,2-a7pyri- midin~3-N-(lH-tetrazol-5-yl)karboxamid-derivat och farmaceutiska kompositioner innehållande dessa'derivat. t-Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara vid iprdfylaktisk behandling av allergiska tillstànd, såsom bron- v; 40 å79o291s-3 kialastma, allergiska riniter, urtikaria, systemisk anafy- laxi, konjunktivit, atopisk dermatit och födoämnesallergier, De är värdefulla såväl vid reagin-framkallad överkänslighets- astma av typ I ("extrinsic" astma) och så kallad "intrinsic" astma, vid vilken någon känslighet mot något utifrån komman- de antigen icke kan påvisas.
De antiallergiska medlen enligt föreliggande uppfinning kan åskådliggöras med formeln _ nl 0 n I N"'-I~.' sf - ~ \\ H \\\ _ a: z \«\ _ . n” I vari Rl, R2, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, varde- ra är väte eller lägre alkyl med l-6 kolatomer.
"Lägre alkyl med l-6 kolatomer" innefattar både rakkedjiga och grenkedjiga, mättade alifatiska kolvätegrupper med 1-6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, etc.
Med uttrycket "farmaceutiskt godtagbart salt" avses i före- liggande sammanhang ogiftiga katjoniska salter, såsom alkali- metallsalter, exempelvis av natrium och kalium, jordalkali- metallsalter, såsom av kalcium, magnesium eller barium, alu- miniumsalter, ammoniumsalter och salter med organiska baser, exempelvis aminer såsom trietylamin, n-propylalnin, tri-n- butylamin, piperidin, etanolamin, dietanolamin, trietanol- amin, dietylaminoetylamin, etylendiamin, N,N'-dibensyletylen- diamin, bensylamin, tris(hydroximetyl)aminometan och pyrroli- din. Saltbildningen åstadkoms genom att man omsätter den lämpliga pyridojï,2-a/pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)karb- oxamiden ifråga med en i huvudsak ekvimolär mängd av den lämpliga basen ifråga i vattenlösning eller i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom metanol eller etanol. Salter- na utvinns medelst standardmetoder, såsom filtrering, om de ,l0 36 2-'1902915-3 4 är-olösliga i mediet eller genom indunstning eller utfällning genom tillsats av ett icke-lösningsmedel för saltet om de är lösliga i mediet.
Fackmannen torde inse att de föreningar som âskådligf görs ovan innehåller en tautomer väteatom och att således föreningarna kan existera både i lH-tetrazol-5- -yl-formen (se formel Ia nedan) och i 2H-tetrazol-5-yl-for- men (se formel Ib nedan). o r.'-r\ ONH-j/ \\y / N \1~:/ ___; R I H v"- t \ x, I 8. o_ = _ I t / N °N"fï'-/\\1\I Arm q-.»_4 Föreliggande uppfinning innefattar båda formerna, men_av be- kvämlighetsskäl har strukturen Ia godtyckligt utvalts i syf- te att âskâdliggöra föreliggande föreningar.
Föreningarna med formel I kan framställas genom att man kopplar den lämpliga 4-oxo-4H-pyridolï,2-g7pyrimidin-3-- -karboxylsyran ifråga med formeln Zd 7902915-3 31 6 5 co H F? 7/ N 2 R vari Rl-R4 har ovan angivna betwkflßerf med 5-aminotetrazol -med formeln N-N HèN"Äá\gJ$ III Kopplingen av syran II med aminotetrazolen III kan åstad- kommas med hjälp av en mângfald reagens, som vanligtvis an- vänds exempelvis vhdfeptfldänmes. Exempel på dessa reagens be- skrivs av Schröder och Lübke i "The Peptides", vol. I, Academic Press, N.Y., 1965, sid. 77-128. Den allmänna syn- tesprincipen innebär aktivering av karboxylgruppen antingen genom bildning av exempelvis motsvarande syraazid, syrahalid (företrädesvis syrakloriden) blandanhydrid (exempelvis med kolsyramonoestrar), äktüßflfide ester (exempelvis p-nitrofen- yl)_eller heterocykliska amid (exempelvis imidazolid) eller genom behandling med en karbodiimid (exempelvis N,N“-dicyk- lohexylkarbodiimid). Behandling av den aktiverade karboxyl- gruppen med 5-aminotetrazol resulterar i amidbildning. Kopp-' lingsreaktionen utförs i ett reaktionsinert lösningsmedels- system. Den mångfald kopplingsreagens som kan användas med- ger ett rikt urval av lösningsmedel. Representativa lösnings- medel är N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, met- ylenklorid, nitrometan, acetonitril, dimetylsulfoxid, N,N- -dimetylacetamid och hexametylfosforamid. Reaktionstider och ,_-. _15 t*79o291s>3 É 6 -temperaturer är icke kritiska, För goda produktutbyten inom en rimlig reaktionsperiod utnyttjas lämpligen tempera- turer inom intervallet ca 20-l0Q°C för båda stegen, dvs. om- sättningen av syran med kopplingsmedlet och omsättningen av den aktiverade mellanprodukten med 5-aminotetrazolen.
Kopplingsreaktionen kan utföras antingen stegvis, exempel- vis genom isolering av den aktiverade mellanprodukten före tillsatsen av 5-aminotetrazolen, eller genom att man till- sätter samtliga reaktanter på en gång.
En föredragen kopplingsmetod utnyttjar N,N'-karbonyldiimida- zol och âskâdliggörs av följande reaktionsschema: /Na CO-N , \ç;5J (när .\ r\ H :m2 (5. N-N l _ I / \§I comæ n / H 7 7902915- Detta reaktionsschema kan utföras under användning av de ovannämnda reaktionsinerta lösningsmedlen både i imidazolid- bildningssteget och i det steg vari imidazoliden (antingen in situ eller isolerat) omsätts med aminotetrazolen. Föredra- get lösningsmedel är N,N-dimetylformamid. Reaktionstempera- turen är icke kritisk men ett lämpligt temperaturintervall för båda stegen har visat sig vara ca 20-lOO°C¿ 4-oxo-4H-pyrido¿I,2-§7pyrimidin-3-karboxylsyrorna med for- meln II kan framställas medelst välkända metoder. Typiska allmänna förfaranden beskrivs av Nishigaki et al.: J. Hetero- cycl. Chem, åg (1971) 759; Okamoto et al.: Chem. Pharm. Bull., gå (1974) 243; den amerikanska patentskriften 3 585 198; och R. Adams och I.J. Pachter: J. Amer. Chem. Soc. lå (1952) 5491. Ett föredraget förfarande, nämligen det som beskrivs av Nishigaki, åskådliggörs medelst följande reaktionssche- ma: ._ 6 l R / ï bcndensation 3 > ~ 6 / 1 R 4 \ 12 “"*-*> NHCH=C(CN)C02(:2H bonc. HCB. 0 _ - CO H / N 2 ~ i *\\ *\ 7902915-3 l5 . . 40 'haltiga lösningar. Föreningen administreras företrädesvis oralt -Beskaffenheten av den farmaceutiska kompositionen och den far- 8 Vid detta förfarande konderseras 2-aminopyridinföreningen med_ungefärligenlen ekvimolär mängd etyletoximetylencyanogjjJ,Hr__nu ,HMr acetat i närvaro eller frånvaro av ett inert organiskt lös- ningsmedel, exempelvis ett aromatiskt kolväte såsom toluen..
Kondensationen utförs företrädesvis vid förhöjda temperatu- rer, exempelvis vid l00°C. Akrylatmellanprodukten återlopps- kokas därefter med en koncentrerad klorvätesyralösning för bildning av karboxylsyrautgângsmaterialet med formeln-II.^ 2-aminopyridinutgångsmaterialen är kända föreningar eller kan framställas medelst inom tekniken välkända metoder.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras antingen såsom separata terapeutiska medel eller såsom bland- ningar med andra terapeutiska medel. De kan administreras så- som sådana men administreras vanligtvis i form av farmaceu- tiska kompositioner, exempelvis blandningar av de aktiva med- len med lämpliga farmaceutiska bärare eller utspädningsmedel, Exempel på dylika kompositioner innefattar tabletter, pastil- ler, kapslar, pulver, aeorsolsprayer, vattenhaltiga eller olje- haltiga suspensioner, siraper, tinkturer, mixturer och vatten- men kan även administreras genom inhalation, injektion, instil- lation eller genom implantation för kontrollerat frigörande av läkemedlet från en fast bärarreservoar. maceutiska bäraren eller utspädningsmedlet är naturligtvis be- roende av det önskade administreringssättet. Orala komposi- tioner kan exempelvis föreligga i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konventionella excipienter, såsom bindemedel (t.ex. sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant _eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (t.ex, laktos, socker, "majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörj- § medel (t,ex, magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (t.ex. stärkelse) och vät- medel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Orala flytande preparat kan föreligga i form av vattenhaltiga eller oljehaltiga sus- pensioner, lösningar, emulsioner, siraper, tinkturer, mix- turer, etc. eller kan föreligga såsom en torrprodukt för re- l0 7902915-3 9 konstituering med vatten eller annan lämplig bärare för an- vändning. Dylika flytande preparat kan innehålla konventionel- la tillsatsmedel, såsom suspenderingsmedel, smakämnen, utspäd- ningsmedel och emulgeringsmedel. För parenteral administre- ring, inhalation eller instillation kan man använda lös- ningar eller suspensioner av en förening.med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare, t.ex. såsom en aerosol- spray för inhalation, en vattenlösning för intravenös injek- tion eller installation eller såsom en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion. Föreningarna kan även administre- ras medelst inhalatorer eller andra anordningar, som medger att de aktiva föreningarna i form av torra pulver kommer i di- rekt kontakt med lungorna.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning eller farmaceu- tiska kompositioner därav kan administreras till allergiska humanpatienter i orala enkeldoser om ca 0,5-500 mg aktiv be- ståndsdel och orala multipeldoser uppgående till totalt ca 1000 mg/dygn av aktiv beståndsdel. Vid administrering genom inhalation eller instillation ges i allmänhet lägre doser, dvs. i storleksordningen ca l/10 av den normala orala dose- ringen för den speciella föreningen ifråga. De angivna vär- dena är emellertid endast belysande och läkaren bestämmer naturligtvis slutgiltigt den dosering som är mest lämplig för en speciell patient ifråga på basis av sådana faktorer såsom ålder, vikt, symptomens svårighetsgrad och det för administrering avsedda speciella medlet ifråga.
Nedan följer en redogörelse för djurförsök utförda in vivo, vilka visar att föreningarna med formeln I är synnerligen potenta antiallergiska medel.
Data avseende biologisk aktivitet.
Den massundersökningsmetod avseende reaginframkallad passiv kutan anafylaxi (PKA) hos råtta som används för utvärdering av föreliggande föreningar anses allmänt såsom en av de bäs- ta djurmodellerna för att förutsäga den antiallergiska ak- tiviteten av testföreningar hos människa. Detta test till- s" 07902915-3 a nförseln.Dinatriumkromglykat (DSCG), som hade solubiliserats_ ' tillförseln. Testresultaten för vissa representativa fören- handahâller ett mått på testföreningarnas effektivitet an- tingen vad avser inhibering av frigörandet eller antagoni- sering av verkan av mediatorer härrörande från växelverkan av reaginiska antikroppar med specifika antigen, vilka me- diatorer är orsaksfaktorn vid allergiska störningar. Detal-' jerna i detta test återges fullständigt i den amerikanska patentskriften 4 031 093. 'e Testföreningarna solubiliserades i en vattenlösning av na- triumbikarbonat och administrerades intravenöst (i.v.) eller fperoralt (p.o.). l respektive 10 minuter före antigentill- i saltlösning, administrerades intravenöst vid tidpunkten för antigentillförseln och peroralt 30 minuter före antigen- ingar enligt uppfinningen återges i tabellen nedan i form av ID -värdet, dvs. den dos av föreningen som inhiberar 50 50% av svaret.
Tabell l - PKA-massdata för råtta avseende 4-oxo-4H-pyrido[l,2-aZpy- E rimiain-3-N-(ln-tetrazol-5-yl)karboxamiaer Förening É 0 'f/Hm / N. óflv-r-f-f- ' -. ' I L \\N/Jr ' H \ \ N R ID50 i mq/kg Exempel nr. B l-V- E-š- l H 0,2 2 cH3_ 0,04 o,1 3 -c2H5 _ go,1 DSCG ' 0,6 /30. 7902915-2 I utföringsexemplen nedan âskâdliggörs framställningen av utgângsmaterialen och föreningarna enligt föreliggande uppfinning, utan att uppfinningen begränsas till dessa exempel. Samtliga temperaturangivelser avser Celsiusgra- der. "Skellysolve B" är en petroleumeterfraktion med kok- punkten 60-68oC, vilken i huvudsak består av n~hexan.
FRAMSTÄLLNING Av UTGANGsrmTERIAL Exempel A: 2-amino-5-etylpyridin a. Bensyl-(5-etyl-2-nyridyl)karbamat 4,04 g (l4,7 mmol) difenylfosforylazid sattes till en lös- ning av 2,22 g (l4,7 mmol) 5-etylpyridin-2-karboxylsyra, 1,485 g (l4,7 mmol) trietylamin och 1,75 g (l6,l7 mmol) ben- sylalkohol i 23,5 ml 1,4-dioxan och blandningen âterloppsko- kades under l timme. 1,4-dioxanen avlägsnades under reduce- rat tryck. En lösning av återstoden i toluen tvättades i tur och ordning med vatten, en vattenlösning av natriumbi- karbonat och saltlösning och torkades därefter över natrium- sulfat. Toluenet avlägsnades och återstoden omkristallisera- des ur 2-propanol, varvid man erhöll 1,9 g (50,5%)bensyl-(5- -etyl-2-pyridyl)karbamat med smältpunkten 125-1270. Ett ana- lytiskt prov hade smältpunkten 127-1300.
Analys Ber. för Cl5Hl6N2O2: C 70,29 H 6,29 N 10,93 % Funnet: C 70,01 H 6,32 N l0,72 % b. 2-amino-5-etylgyridin En suspension av l,9 g (7,43 mmol) bensyl-(5-etyl-2-pyrid- yl)-karbamat och 0,4 g av en katalysator av 10% palladium på kol i 100 ml etanol skakades med väte vid ett tryck av 3,5 kg/cmz under 2 timmar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet koncentrerades för erhållande av 0,9 g (99,4 %) 2-amino-5-etylpyridin såsom en färglös olja. 1'1'“,79o291s-s 1o*.l 12 Exempel B: 2-amino-5-n-butylpyridin a. Bensyl-(5-n-butyl-2-pyridyl)karbamat 1,5 g (5.58 mol) difenylfosforylazid sattes till en lösning av 1,0 g (5,58 mol) 5-n-butylpyridin-2-karboxylsyra, 0,565 9 (5,58 mmol) trietylamin och 0,663 g (6,l2 mmol) bensyl-, alkohol i 9,0 ml 1,4-dioxan vid 25°. Lösningen upphettades till dess en exotermisk reaktion startade. När den exoter- miska reaktionen hade upphört upphettades lösningen under _âterflöde 1,5 timmar. Reaktionsblandningen koncentrerades och återstoden upplöstes i toluen. Denna lösning tvättades w i tur och ordning med vatten, en 10%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och saltlösning och torkades därefter ö- ver natriumsulfat. Lösningen koncentrerades och återstoden omkristalliserades ur 2-propanol för erhållande av 0,91 g (57%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 142-143°. 1 1 Analys Ber. för 0l7H20N2O2: C 71,80 H 7,09 N 9,85 % Funnet: C 71,72 H 6,85 JN 9,87 % eb. 2-amino-5-n-butylpyridin En blandning av 6,5 g (22,86 mmol) bensyl-(5-n-butyl-2- -pyridyl)karbamat och 2,7 grav en katalysator av 10% pal- ladium pâ kol i 400 ml etanol skakades vid rumstemperatur under 2 timmar i en väteatmosfär vid ett begynnelsetryck av 3,52 kg/cmz. Blandningen filtrerades och filtratet_reducera? des till torrhet, varvid man erhöll 3,42 g (99,7%) 2-amino- 45-n-butyipyriain med smältpunkten 30-33° (litteraturvärde -36° enligt He1v.chim.Acta gg (1956) 505), Exempel C: 2-amino-5-fenylpyridin En lösning av 4,0 g (0,02l mol) 2-klor-5-fenylpyridin i 160 ml torr dietyleter sattes droppvis till en lösning av 3,39 g (0,l5 gramatomer) natrium i 160 ml flytande ammoniak, som innehöll 0,095 g ferronitrathexahydrat. Den erhållna suspen- 7902915-3 13 sionen fick återloppskoka 4 timmar. Ammoniumklorid tillsat- tes och ammoniaken avdrevs. Återstoden behandlades med 5 ml av en 5%-ig vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen filtrerades och vattenskiktet extraherades med 2 x 100 ml eter. De kombinerade eterskikten tvättades med saltlösning och torkades över natriumsulfat. Lösningen koncentrerades och återstoden omkristalliserades ur metylcyklohexan. Pro- dukten triturerades med 100 ml kloroform. Blandninqen fil- trerades och filtratet indunstades för erhållande av 1,3 g (36 %) 2-amino-5-fenylpyridin med smältpunkten 133-l35° (litteraturvärde 1330 enligt Chem. Ber. 91 (1958) 247.
Exempel D: 2-amino-3,5-dimetvlpyridin 60 mg ferrønitrathexahydrat följt av 4,5 g (0,l96 gramato- mer) natrium sattes till flytande ammoniak. Till denna bland- ning sattes en lösning av 10,0 g (0,093 mol) 3,5-dimetylpy- ridin i 21 ml N,N-dimetylanilin under en tidsperiod av 5 mi- nuter, Ammoniaken avdrevs och återstoden upphettades under kväve medelst ett oljebad, som hölls vid 1800 under 18 tim- mar. Den kylda återstoden behandlades med 50 g is, följt av 50 ml 2N natriumhydroxid. Blandningen triturerades 2 timmar och filtrerades därefter. Det tillvaratagna fasta materialet tvättades med 2 x 100 ml kokande toluen. Toluenskiktet sepa- rerades från kombinationen av filtrat och tvättvätskor, kon- centrerades till ca 50 ml och extraherades med 5 x 20 ml av en 5%-ig vattenlösning av ättiksyra. De kombinerade extrak- ten filtrerades och indunstades till torrhet. Återstoden om- kristalliserades ur metylcyklohexan, varvid man erhöll 4,9 g (29%) 2-amino-3,5-dimetylpyridinacetat med smältpunkten as-95°. 2,5 g (l,37 mmol) av acetatet suspenderades kortvarigt i 50 ml lN natriumhydroxid. Blandningen extraherades med metyl- enklorid. Extraktet tvättades med vatten, torkades och kon- centrerades för erhållande av 2-amino-3,5-dimetylpyridin så- som en olja. _15 '30 7902915-3 14 Exempel E: Etyl-2-qyano-3-(3-etyl-2-nyridylamino)akrylat 1En lösning av 13,0 g (0,lO63 mol) 2-amino-3-etylpyridin och 18,0 g (0,lO63 mol) etyletoximetylencyanoacetat i 50 ml to- luen upphettades pâ ângbad under 20 minuter. Lösningen kyl- des och blandningen späddes med Skellysolve B. Blandningen filtrerades för erhållande av 19,0 g av den i rubriken an- givna föreningen med smältpunkten 122-1250. Filtratet redu- cerades till torrhet och återstoden omkristalliserades i cyklohexan för erhållande av ytterligare 7,0 g produkt med emältpunkten 122-1zs° (totalt utbyte 99,6 %). En pertion av den andra satsen omkristalliserades tvâ gånger ur metan- ol för erhållande av ett analytiskt material med smältpunk- ten 123-125°.
Analys Z *Ber. för Cl3Hl5N3O2: C 63,66 H 6,16 N 17,13 % Funnet: C 63,49 H 6,18 N 17,13 % Exempel F: Etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-nyridylamino)akrylat En blandning av 5,0 g (46,2 mmol) 2-amino-5-metylpyridin och 7,82 g (46,2 mmol) etyletoximetylencyanoacetat upphetta- des meaelet ett oljebaa, eem hölls via 1oo° ufiaer 15 mina-1 . ter. Blandningen kyldes och det resulterande fasta materia- let omkristalliserades i acetonitril för erhållande av ,4 g (50,5 %) av den i rubriken angivna föreningen med ssmaltpunkten 170-171,5°. ' Analys Ber. för Cl2Hl3N3O2: C 62,32 H 5,67- N 18,17 % Funnet: ' C 62,44 N 18,05 % H 5,74 Exempel G: Etyl-2-cyano-3-(5-etyl-2-pyridylamino)akrylat Den i rubriken angivna föreningen med en smältpunkt av 155- -1560 framställdes i ett utbyte av 25,4 % utgående från 2- -amino-5-etylpyridin och etyletoximetylencyanoacetat på ett n' 7902915-3 sätt liknande det som har beskrivits ovan för framställning av etyl-2-cyano-3-(5-metyl-2-pyridylamino)akrylat enligt exempel F.
Analys Ber. för Cl3Hl5N3O2: C 63,66 H 6,16 N 17,13 % Funnet: C 63,54 H 6,09 N 17,02 % Exempel H: Etv1-2-cyano-3-(5-n-butyl-2-pyridylamino)akrylat En lösning av 3,72 g (23,43 mmol) 2-amino-5-n-butylpyridin och 3,96 g (23,43 mmol) etyletoximetylencyanoacetat i to- luen upphettades 10 minuter medelst ett oljebad, som hölls vid loo°. Lösningen kylaes och behandlades med zoo ml skel- lysolve B. Blandningen triturerades 18 timmar vid rumstempe- ratur och filtrerades därefter. Den tillvaratagna, i rubri- ken angivna föreningen (4,3 g;67,2%) hade en smältpunkt av 69-73°.
Exempel I: Etyl-2-cyano-3-(5-fenyl-2-pyridylamino)akrylat En blandning av 1,19 g (6,99 mmol) 2-amino-5-fenylpyridin och 1,18 g (6,99 mmol) etyletoximetylencyanoacetat smältes vid en oljebadstemperatur av l00° under 15 minuter. Produk- ten omkristalliserades i toluen för erhållande av 1,3 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 126- -1340. En ytterligare sats av produkten (0,3 g) med smält- punkten 119-1260 erhölls ur moderlutarna. Det totala pro- duktutbytet var 1,6 g (78 %).
Exempel J: Etyl-2-cyano-3-(3-metyl-2-pyridylamino)akrylat En lösning av 5,0 g (0,0462 mol) 2-amino-3-metylpyridin och 7,82 g (0,0462 mol) etyletoximetylencyanoacetat i 4 ml to- luen uppnettedes 15 minuter medelst ett oljebad, som hölls vid 100°C. Lösningen kyldes och 9,1 g (85 %) av den i rubri- r 7902915-3 V 15 16 ken angivna föreningen tillvaratogs genom filtrering. Pro- dukten, som hade en smältpunkt av 139-1430, omkristallise- rades ur 2-propanol, varvid man erhöll ett analytiskt prov med smältpunkten 144-1460.
Analys _ Ber. för Cl2Hl3N3O2: 7 C 62,32 H 5,67 N l8,l7 % Funnet: C 61,87- H 5,63 N 18,42 % Exempel K: Etvl-2-cyano-3-(3,5-dimetyl-2-pyridylamino)akrylat * Ben i rubriken angivna föreningen med en smältpunkt av 156- -1590 (vid omkristallisation ur metylcyklohexan) framställ- des i ett utbyte av 79 % på ett sätt liknande det som ovan har beskrivits för framställningen av etyl-2-cyano-3-(3- -metyl-2-pyridylamino)akrylat enligt exempel J.
Analys _ Ber. för Cl3Hl5N302: C 63,66 H 6,16 N 17,13 % Funnet: C 63,94 H 6,24 N 16,78 Exempel L: 9-etyl-4-oxo-4H-pyrido¿I,2-§7pyrimidin-3-karb- oxylsyra ' (En blandning av 4,0 g (l6,3 mmol) etyl-2-cyano-3-(3-etyl-2- -pyridyl-amino)akrylat och 20 ml koncentrerad klorvätesyra âterloppskokades under 40 minuter. Lösningen indunstades till torrhet i vakuum och återstoden torkades över fosfor- ipentoxid. Återstoden triturerades med acetonitril. Bland- ningen filtrerades och det tillvaratagna fasta materialet omkristalliserades ur vatten, varvid man erhöll 1,37 g (38,6%) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 151-1s9°.
'Analys Ber. för cllßlonzoy- i c 60,54 H 4,62 N 12,84 % Funnet: C 60,69 H 4,64 N 12,74 % I; 17 7 7902915-3 FRAMSTÄLLNING AV FÖREDRAGNA FÖRENINGAR ENLIGT UPPFINNINGEN Exemgel l 14-oxo-4H-pyrido/I,2-a]pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)karb- oxamid (Rl-R4 = H) En blandning av 2,0 g (l0,5 mmol) 4-oxo-4H-pyridojl,2-a7py- rimidin-3-karboxylsyra (Nishigaki et al.: J. Heterocycl.
Chem. § (1971) 759) och 1,87 g (ll,5 mmol) N,N'-karboxyldi- imidazol i 90 ml N,N-dimetylformamid upphettades på ångbad under 15 minuter och fick därefter stå vid rumstemperatur under 45 minuter. 0,98 g (ll,5 mmol) 5-aminotetrazol till- sattes och blandningen upphettades på ångbad under 40 minu- ter. Den kylda blandningen filtrerades och det tillvaratag- na fasta materialet omkristalliserades ur N,N-dimety1form- _amia för erhållande av 1,29 g <47.5%) av den 1 rubriken an- givna föreningen med smält unkten 336-3370 (sönderdelning).
P Analys Ber. för C H N 0 ' lo 7 7 2. c 46,70 H 2,74 C 46,74 H 2,76 N 38,20 % Funnet: N 37,82 % Exemgel 2 9-metyl-4-oxo-4H-pyridojl,2-a7pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol- 5fyl)karboxamid (Rl-R3 = CH3l I På ett sätt liknande det som har beskrivits i exempel l fram- ställdes den i rubriken angivna föreningen utgående från 9~metyl-4-oxo-4H-pyridojï,2-aipyrimidin-3-karboxylsyra (0kamoto et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 (1974) 243) i 78%- igt utbyte. Omkristallisation ur N,N-dimetylformamid gav produkten med en smältpunkt av 319-3200 (sönderdelning).
Analzs Ber. för CllH9N702: C 48,71 H 3,34 N 36,15 % Funnet: C 48,45 H 3,19 N 36,39 % 18 i«72o291s-3. 9:etylF4-oxo-4H-pyridoßl,2-a/pyrimidino-3-N-(lH-tetrazol-5- 7 yl)karboxamid (Rl-R3 = H, R4 à Czësl På ett sätt liknande det som har beskrivits i exempel 1 fram- ställdes den i rubriken angivna föreningen utgående från - 9-etyl-4~exo-4H-pyridozl,2-aypyrimidin-3-karbøxylsyra i 59%- igt utbyte{ Omkristallisation ur N,N-dimetylformamid gav pro- dukten med en smältpunkt av 292-2930 (sönderdelning).
Analys , _ Ber. för Cl2HllN7 2:, C 50,52 H 3,89* N 34,47 % .Funnet: C 50,51 H 3,90 _ N 34,14 %

Claims (3)

05 lO 15 _20 25 30 M 7902915-3 PATENTKRAV
1. l. Föreningar med formeln Bl 0' N- _ 112 °NH___// \ / \m/“ | H 33 V \ \N al* - vari Rl, R2, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, vardera är väte eller lägre alkyl med l-6 kolatomer, och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2. Föreningen 9-metyl-4-oxo-4H-pyridoiï,2-§7pyrimidin- -3-N-(lH-tetrazol-5-yl)karboxamid, föreningen 9-etyl-4- -oxo-4H-pyridolï,2-§7pyrimidin-3-N-(lH-tetrazol-5-yl)- karboxamid och föreningen 4-oxo-4H-pyridolï,2-§7pyri- midin-3-N-(ln-tetrazoi-5-yi)karboxamia enligt krav 1 och farmaceutiskt godtagbara salter därav.
3. Farmaceutisk komposition, företrädesvis för oral administrering, avsedd att inhibera eller förhindra symptomen vid en allergisk reaktion, k ä n n e t e c k - n a d därav att den innefattar en förening enligt något av kraven l och 2 jämte en lämplig bärare eller utspäd- ningsmedel.
SE7902915A 1978-04-03 1979-04-02 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition SE440652B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/892,714 US4192944A (en) 1978-04-03 1978-04-03 Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902915L SE7902915L (sv) 1979-10-04
SE440652B true SE440652B (sv) 1985-08-12

Family

ID=25400392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902915A SE440652B (sv) 1978-04-03 1979-04-02 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4192944A (sv)
JP (1) JPS54141797A (sv)
BE (1) BE875246A (sv)
CA (1) CA1117112A (sv)
CH (1) CH643256A5 (sv)
DE (1) DE2913295A1 (sv)
DK (1) DK153485C (sv)
FR (1) FR2423490A1 (sv)
GB (1) GB2019836B (sv)
IE (1) IE48278B1 (sv)
IT (1) IT1116537B (sv)
LU (1) LU81107A1 (sv)
NL (1) NL7902444A (sv)
SE (1) SE440652B (sv)
ZA (1) ZA791525B (sv)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4495189A (en) * 1975-11-27 1985-01-22 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Condensed pyrimidines
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1157858A (en) 1979-12-03 1983-11-29 Ikuo Ueda Quinazoline derivatives
JPS63183581A (ja) * 1985-10-03 1988-07-28 Tokyo Tanabe Co Ltd ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
HU201551B (en) * 1988-02-03 1990-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6295995B1 (en) * 2000-04-07 2001-10-02 Irene D. Ewaka Permanently covered rigid or semi-rigid mounting piece for an article of fashion

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072485A (en) * 1960-08-24 1963-01-08 Eastman Kodak Co Optically sensitized azido polymers for photomechanical resist compositions
AT286990B (de) * 1966-11-02 1971-01-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen
US3960847A (en) * 1972-04-17 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof
US3929787A (en) * 1974-04-22 1975-12-30 Squibb & Sons Inc 6,7,8,9-Tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
SU685156A3 (ru) * 1975-08-01 1979-09-05 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени -(5-тетразолил(1-оксо-1н-пиримидо-)1,2-а) хинолин-2-карбоксамида
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
GB2019836A (en) 1979-11-07
IE790950L (en) 1979-10-03
FR2423490B1 (sv) 1982-03-19
DK130079A (da) 1979-10-04
GB2019836B (en) 1982-06-03
SE7902915L (sv) 1979-10-04
IT7948569A0 (it) 1979-04-02
CA1117112A (en) 1982-01-26
DE2913295A1 (de) 1979-10-18
IT1116537B (it) 1986-02-10
LU81107A1 (fr) 1979-11-07
BE875246A (fr) 1979-10-01
US4192944A (en) 1980-03-11
FR2423490A1 (fr) 1979-11-16
CH643256A5 (de) 1984-05-30
ZA791525B (en) 1980-11-26
DK153485B (da) 1988-07-18
DE2913295C2 (sv) 1988-09-22
JPS54141797A (en) 1979-11-05
IE48278B1 (en) 1984-11-28
NL7902444A (nl) 1979-10-05
JPS6256874B2 (sv) 1987-11-27
DK153485C (da) 1988-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0454831B1 (en) Diazine derivatives as angiotensin II receptor antagonists
JP2815617B2 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
JP3599350B2 (ja) 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US5474996A (en) Pyrimidine derivatives
SE437830B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH07188165A (ja) ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
IE67808B1 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines compositions and use thereof
EP0430300A2 (en) Xanthine derivatives, their production and use
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
CA1337072C (en) 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines
JP2531304B2 (ja) 新規アミノピペラジン誘導体
CA1130283A (en) Theophylline derivatives and process for the preparation of the same
EP0168005B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE440652B (sv) 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n-(1h-tetrazol-5-yl) karboxamidderivat och farmaceutisk komposition
US4147694A (en) 8-(1H-Tetrazol-5-yl-carbamoyl)quinoline compounds
US20040067955A1 (en) Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
EP0642514B1 (en) Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
KR860000104B1 (ko) 2-피리딘 카복스아미드 유도체의 제조방법
DE69029303T2 (de) 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate
CA1188303A (en) 5-(pyridinyl)-1h-benzimidazoles and 1-hydroxy-6- (pyridinyl)-1h-benzimidazoles, their preparation and use as cardiotonics
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
JPH0692915A (ja) １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
US4024255A (en) Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902915-3

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F