DK159271B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK159271B
DK159271B DK016783A DK16783A DK159271B DK 159271 B DK159271 B DK 159271B DK 016783 A DK016783 A DK 016783A DK 16783 A DK16783 A DK 16783A DK 159271 B DK159271 B DK 159271B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrazol
formula
benzamide
give
methyl
Prior art date
Application number
DK016783A
Other languages
English (en)
Other versions
DK16783D0 (da
DK16783A (da
DK159271C (da
Inventor
Norton Paul Peet
Shyam Sunder
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of DK16783D0 publication Critical patent/DK16783D0/da
Publication of DK16783A publication Critical patent/DK16783A/da
Publication of DK159271B publication Critical patent/DK159271B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159271C publication Critical patent/DK159271C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

DK 159271B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinoner, samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden.
5 En række forskellige tetrazoler er blevet beskrevet i litteraturen og især forbindelser, hvor tetrazolen er knyttet til et andet heterocyclisk ringsystem ved hjælp af en carbon-carbon-binding. Den foreliggende opfindelse angår derimod forbindelser, hvor en tetrazols carbonatom er knyttet 10 til et nitrogenatom i et andet heterocyclisk system.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I
0 15 - r,~CmVn
ri \ H R
hvor R er hydrogen, C1_4-lavere alkyl eller phenyl, 20 R' er hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller den divalente gruppe 6,7-methylendioxy. eller pharmaceutisk acceptable salte heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Opfindelsen angår endvidere for-25 bindeiser til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser har den nedenfor anførte almene formel II, hvori R' har den ovenfor anførte betydning.
Hydrogen er foretrukket for R, men eksempler på den 30 lavere alkylgruppe, der er refereret til ovenfor for R, er methyl, ethyl, propyl eller butyl. Eksempler på halogen er fluor, chlor og brom.
R' viser monosubstitution i 5-, 6-, 7- eller 8-stil-1ingen i quinazolinonstrukturen, undtagen når R' er den 35 divalente gruppe methylendioxy, i hvilket tilfælde substitutionen skal være anbragt i 6,7-stillingen.
2
DK 159271 B
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der som nævnt ligeledes fremstilles farmaceutisk acceptable salte eller hydrater af de omhandlede forbindelser og disses salte. Udtrykket "pharmaceutisk acceptabelt salt", som det anvendes 5 her, skal omfatte ikke-toksiske kationiske salte såsom alkalimetalsaltene, f .eks. natrium og kalium, jordalkalimetal-salte såsom calcium, magnesium eller barium, salte med ammoniak og salte med organiske baser, f.eks. aminer såsom triethylamin, n-propylamin og tri-n-butylamin. Alkalimetal-10 saltene og især natriumsaltet er foretrukket.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes et 2-aminobenzamid med formlen fl JSn nh2 h hvor R' har den ovenfor anførte betydning, med en orthoester 20 med formlen R-C(O-alkyl)3 (III) hvor R har den ovenfor anførte betydning, og alkyl fortrinsvis er ethyl, selv om den kan indeholde 1-4 carbonatomer. Reagenserne opvarmes i reglen sammen ved tilbagesvaling i 25 et let overskud af orthoesteren, men det er også muligt at anvende et passende inaktivt opløsningsmiddel. Eksempler på anvendelige opløsningsmidler til reaktionen er lavere alka-noler, såsom ethanol, eller glycolmonoethere såsom 2-methoxy-ethanol eller l-methoxy-2-propanol.
30 I slutprodukterne med formlen I er tetrazolringen reaktionsdygtig i 1- og 2-stillingen, og når quinazolinonen ikke har nogen substituent i 2-stillingen, kan tetrazol-forbindelsen alkyleres under de her anvendte fremgangsmådebetingelser. En sådan sidereaktion kan gøres så ubetydelig 35 som muligt på flere forskellige måder, dvs. ved at undgå overskud af orthoesteren, ved at undgå længere tids opvarm-
DK 159271 B
3 ning eller ved at afdestillere den alkohol, der dannes fra reaktionen af orthoesteren.
2-Aminobenzamidet, der anvendes som udgangsmateriale ved den ovennævnte fremgangsmåde, fås ved katalytisk hydro-5 genering af en alkalisk opløsning af det tilsvarende 2-nitro-benzamid. Den foretrukne katalysator er 5% Pd/C, men lignende katalysatorer såsom Pt/C kan også anvendes. Udgangsmaterialet opløses fortrinsvis i en vandig IN natriumhydroxidopløsning, og om nødvendigt kan denne fortyndes med ethanol eller yder-10 ligere vand.
Det nødvendige 2-nitrobenzamid fås ved omsætning af et passende 2-nitrobenzoylchlorid med 5-aminotetrazol, og det nødvendige syrechlorid fås ud fra den tilsvarende carboxylsyre, alt under anvendelse af standardmetoder.
15 De ovenfor fremstillede forbindelser omdannes til pharmaceutisk acceptable salte deraf ved at omsætte tetrazol-slutproduktet med en hovedsagelig ækvimolær mængde af en passende base i vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. Saltene ud-20 vindes ved hjælp af standardmetoder såsom filtrering, hvis de er uopløselige i det oprindelige medium, eller hvis de er opløselige i mediet, fældes saltet ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved tilsætning af et middel, hvori saltet ikke er opløseligt.
25 De her omhandlede forbindelser med formlen I er sta bile som faststoffer og nedbrydes meget langsomt i neutral opløsning, selv om nedbrydningen kan foregå hurtigere i alkaliske eller sure opløsninger.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen, er i besiddelse af anti-allergisk aktivitet. De er derfor anvendelige til behandling af tilstande, hvor antigen/antistof-reaktioner er sygdomsfremkaldende, og især til behandling af allergiske lidelser såsom (men ikke udelukkende) extrinsic asthma, høfeber, nældefeber, 35 eksem eller atopisk dermatit og lidelser i de øvre luftveje såsom allergisk rhinitis.
DK 159271 B
4
De her omhandlede forbindelser med formlen I kan indgives enten som individuelle terapeutiske midler eller blandet med andre terapeutiske midler. De kan indgives alene, men indgives som regel i form af pharmaceutiske præparater, 5 dvs. blandinger af de aktive stoffer med egnede pharmaceutiske bærestoffer eller fortyndingsmidler. Eksempler på sådanne præparater omfatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosolsprays, vandige eller olie-suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger til injektion.
10 Forbindelser indgives fortrinsvis i orale doseringsformer.
Arten af det pharmaceutiske præparat og det pharmaceutiske bærestof eller fortyndingsmiddel vil naturligvis afhænge af den ønskede indgivelsesvej, dvs. oralt, paren-teralt eller ved inhalering. Orale præparater kan foreligge 15 i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde gængse excipienser såsom bindemidler (f.eks. sirup, acacie, gelatine, sorbitol, traganth eller polyvinylpyrrolidon), fyldstoffer (f.eks. lactose, sukker, majsstivelse, calciumphos-phat, sorbitol eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesium-20 stearat, talkum, polyethylenglycol eller siliciumoxid), desintegreringsmidler (f.eks. stivelse) eller fugtemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale flydende præparater kan foreligge i form af suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper, eliksirer i vand eller olie etc. eller kan fore-25 komme som et tørt produkt, der skal rekonstitueres med vand eller et andet egnet bærestof før brug. Sådanne flydende præparater kan indeholde gængse additiver såsom suspensionsmidler, smagsstoffer, fortyndingsmidler eller emulgeringsmidler. Til parenteral indgivelse eller inhalering kan der 30 anvendes opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med foralen I med gængse pharmaceutiske bærestoffer, f.eks. som aerosolspray til inhalering, som vandig opløsning til intravenøs injektion eller som suspension i olie til in-tramuskulær injektion. Forbindelserne kan også indgives ved 35 hjælp af inhalatorer eller andre apparater, der tillader de aktive forbindelser i fora af tørre pulvere at komme i di-
DK 159271 B
5 rekte berøring med lungerne.
De her omhandlede forbindelser med formlen I eller pharmaceutiske præparater med indhold heraf kan indgives til asthmatiske patienter i en enkelt oral dosis på ca. 1-5 1000 mg aktivt stof eller flere orale doser på i alt op til 4000 mg/dag aktivt stof. Når forbindelserne indgives ved inhalering, anvendes der i reglen lavere doser, dvs. af størrelsesordenen ca. en tiendedel af den normale dosering for den særlige forbindelse, der anvendes. Disse værdier 10 skal kun tjene som illustration, og i sidste instans vil naturligvis lægen fastlægge den dosis, der er bedst egnet til den pågældende patient, på basis af sådanne faktorer som alder, vægt, diagnose, symptomernes sværhedsgrad og det særlige middel, der skal gives.
15 Den antiallergiske aktivitet af de her omhandlede forbindelser med formlen I påvises ved hjælp af den med IgE iværksatte passive cutan-anaphylaxis-(PCA)-prøve på rotter. Denne prøve er almindeligt anerkendt som en af de bedste dyremodeller til kvalitativ bestemmelse af antialler-20 gisk aktivitet. Dinatriumchromglycat er ved denne prøve aktivt, når det indgives intraperitonealt, men ikke oralt. Metoden kan kort beskrives på følgende måde: PCA-prøvemetode 1. Immunsera - I litteraturen er beskrevet forskellige 25 standardmetoder til fremstilling af reagin-im- munsera over for ovalbumin hos voksne enten Hooded Lister- eller Brown Norway-rotter.
2. Dyr - Der anvendes voksne Sprague-Dawley haneller Wistar-Kyoto-hun-rotter som immunsera-reci- 30 pienter ved prøven. Dyrene får lov at akklimatisere sig i 5-14 dage med foder og vand ad libitum.
3. Sensibilisering - Recipient-rotter sensibiliseres passivt ved intradermal injektion af 100 μΐ af to fortyndinger af immunserum (en injektion i hver 35 side på ryggen). Sensibilisering forekommer 48-72 timer før udsættelse for antigen.
DK 159271 B
6 4. Indgivelser af prøveforbindelse - 4-6 dyr anvendes til hver prøveforbindelse/fortynding. Forbindelserne homogeniseres i en passende bærestofopløsning og indgives i.p. med 60 mg/kg 5 minutter før ud- 5 sættelse.
5. Antigenudsættelse og reaktionsbedømmelse - Ovalbumin (0,1-1,0 mg i en o,5%'s opløsning af Evan's
Blue-farvestof) i saltvand indgives til hver rotte ved i.v. indgivelse. 30 minutter senere måles de 10 derved fremkomne PCA-reaktioner med hensyn til gennemsnitsdiameter og farveintensitet fra hudens reflekterede overflade. Prøveforbindelsens aktivitet udtrykkes som procent inhibering baseret på kontrolreaktioner. Når de her omhandlede for- 15 bindeiser med formlen I afprøves ved hjælp af ovenstående prøvemetode, er de aktive, således som det fremgår af forsøgsresultaterne, der er sammenfattet i den følgende tabel.
20 TABEL
Forbindelser med formlen I
R R' % Inhibering ± s.a.1) 25-- Η H 100 ± 0 H 5-CH3 80 ± 12 H 6-CH3 100 ± 0 H 8-CH3 64 + 11 30 H 6-C1 89 ± 11 H 8-OCH3 44 ± 8 H 6,7-0CH20 90 ± 10 CH3 H 22 ± 8 C2H5 H 41 ± 12 35 C6H5 H 27 ± 11 -1-) Standardafvigelse; alle værdier er signifikante på niveauet p < 0,01.
40 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive illustreret ved hjælp af eksempler. Eksempel 1-3 illustrerer fremstilling af udgangsforbindelser til fremstilling 7
DK 159271 B
af forbindelser med formlen II, eksempel 4-5 illustrerer fremstilling af forbindelser med formlen II, og eksempel 6-13 illustrerer fremstilling af forbindelser med formlen I.
5 Eksempel 1
Til en opslæmning af 78 g 4,5-methylendioxy-2-nitro-benzaldehyd og 1,5 liter vand tilsættes en opløsning af 90 g kaliumpermanganat i 1,5 liter vand i løbet af 45 minutter. Blandingen omrøres derefter ved 70-80°C i yderligere en 10 time og gøres derefter alkalisk med 400 ml vandigt 10%'s kaliumhydroxid. Blandingen varmfiltreres for at fjerne bundfaldet, der vaskes med 2 portioner varmt vand. Filtratet afkøles i 16 timer, og det faste stof, der dannes, fraskilles ved filtrering, hvilket giver udvundet udgangsmateriale.
15 Det nye filtrat syrnes med koncentreret saltsyre og henstår i 3 timer. Det gule faststof, der dannes, fraskilles ved filtrering, hvilket giver det rå produkt. Det opnåede filtrat ekstraheres med 4 portioner ethylacetat, og de forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og tilsættes til en 20 opløsning af det tidligere fremstillede råprodukt i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen inddampes, det fremkomne faststof opslæmmes med chloroform, fraskilles ved filtrering og tørres, hvilket giver 4,5-methylendioxy-2-nitrobenzoesyre, der smelter ved ca. 160-163°C.
25
Eksempel 2
En blanding af 25 g 2-methyl-6-nitrobenzoesyre og 28.7 g phosphorpentachlorid i 300 ml cyclohexan opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Opløsningen inddampes, og 30 remanensen behandles to gange med chloroform og inddampes igen, for at fjerne let flygtige materialer, hvilket som remanens efterlader 2-methyl-6-nitrobenzoylchlorid som en olie.
Til en varm opløsning af 28 g 5-aminotetrazol-mono-35 hydrat i 300 ml tetrahydrofuran og 15 ml vand tilsættes 26.7 g 2-methyl-6-nitrobenzoylchlorid i 50 ml tetrahydro-
DK 159271 B
s furan. Opløsningen henstår i 16 timer, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen behandles med vand. Det opnåede faststof fraskilles ved filtrering, opslæmmes med ether og fraskilles igen ved filtrering, hvilket giver 2-methyl-6-5 nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, der smelter ved ca. 230-232 °C.
Eksempel 3
Ved at anvende passende reagenser kan den i eksempel 10 2 beskrevne metode gentages, hvorved der fås tilsvarende produkter, på følgende måde:
Omsætning af 36,2 g 5-methyl-2-nitrobenzoesyre og 41,6 g phosphorpentachlorid i 150 ml toluen giver et råprodukt, der behandles med methylenchlorid, hvilket giver 15 5-methyl-2-nitrobenzoylchlorid som olie. Når 30 g af dette syrechlorid i 50 ml tetrahydrofuran tilsættes til en varm opløsning af 30,9 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 600 ml tetrahydrofuran og 30 ml vand, dannes der hurtigt et bundfald. Dette henstår i en time, det hvide faststof frafil-20 treres, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 5-me-thyl-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, der smelter ved ca. 278-279°C.
Omsætning af 50 g 3-methyl-2-nitrobenzoesyre og 57,5 g phosphorpentachlorid i 300 ml cyclohexan giver efter be-25 handling af råproduktet med methylenchlorid 3-methyl-2-nitro-benzoylchlorid, der smelter ved ca. 81-82eC. En opløsning af 53,1 g af dette syrechlorid og 50 ml tetrahydrofuran tilsættes til en varm opløsning af 55 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 500 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand. Reaktionen 30 er eksotermisk, der dannes et hvidt bundfald, og blandingen henstår i 4 timer. Derefter fortyndes den med vand, det hvide bundfald frafiltreres, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 3-methyl-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, der smelter ved ca. 262-263*C under sønderdeling efter omkry-35 stallisation ud fra en blanding af dimethylformamid og vand.
Omsætning af 100 g 5-chlor-2-nitrobenzoesyre og 103,3 9
DK 159271 B
g phosphorpentachlorid i 400 ml cyclohexan ved tilbagesvaling i 80 minutter efterfulgt af behandling af råproduktet 3 gange med carbontetrachlorid giver 5-chlor-2-nitrobenzoyl-chlorid. En opløsning af syrechloridet i 50 ml tetrahydro-5 furan tilsættes til en varm opløsning af 91,3 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 500 ml tetrahydrofuran og 20 ml vand.
Der dannes et bundfald, og blandingen henstår i 4 timer. Derefter fortyndes den med vand, og det faste stof frafil-treres og lufttørres, hvilket giver 5-chlor-2-nitro-N-(lH-10 tetrazol-5-yl)benzamid, der smelter ved ca. 268-269"C efter omkrystallisation ud fra dimethylformamid.
Omsætning af 30 g 3-methoxy-2-nitrobenzoesyre og 31,6 g phosphorpentachlorid i 400 ml methylenchlorid ved tilbagesvaling i 2 timer efterfulgt af behandling af råpro-15 duktet, der fås, med toluen 3 gange giver 3-methoxy-2-nitro-benzoylchlorid som et faststof. En opløsning af 30 g af dette syrechlorid i 50 ml tetrahydrofuran tilsættes til en opløsning af 28,7 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 300 ml tetrahydrofuran og 15 ml vand. Der viser sig straks et hvidt 20 bundfald, men blandingen henstår i 3 timer. Derefter fortyndes den med vand, og det hvide faststof fraskilles ved filtrering og lufttørres, hvilket giver 3-methoxy-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, der smelter ved ca. 271°C efter omkrystallisation ud fra dimethylformamid.
25 Omsætning af 31,7 g 4,5-methylendioxy-2-nitroben- zoesyre og 31,2 g phosphorpentachlorid i 250 ml cyclohexan ved tilbagesvaling i 30 minutter efterfulgt af behandling to gange af den rå olie med carbontetrachlorid giver 4,5-methylendioxy-2-nitrobenzoylchlorid. Syrechloridet opløses 30 i 50 ml tetrahydrofuran og tilsættes til en varm opløsning af 30,9 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 750 ml tetrahydrofuran og 30 ml vand. Opløsningen omrøres i 30 minutter og fortyndes derefter med 3 liter vand. Faststoffet, der dannes, skilles fra ved filtrering og tørres, hvilket giver 4,5-methylen-35 dioxy-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, der smelter ved ca. 279°C efter omkrystallisation ud fra en blanding af 10
DK 159271 B
dimethylformamid og vand.
Til en opløsning af 10,3 g 5-aminotetrazol-monohydrat i 300 ml tetrahydrofuran og 15 ml vand tilsættes 9,3 g 2-nitrobenzoylchlorid. Opløsningen henstår i 30 minutter, før 5 den fortyndes med 200 ml vand og opbevares i køleskab i 72 timer. Det faststof, der dannes, skilles fra ved filtrering, hvilket giver 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid, der smelter ved ca. 272-273°C under sønderdeling.
10
Eksempel 4
En opløsning fremstilles af 7,5 g 2-methyl-6-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid i 100 ml vandigt IN natriumhydroxid. Der tilsættes 0,5 g 5%'s Pd/C, og blandingen hydro-15 generes i et Parr-apparat ved 3,3 atm., indtil hydrogenoptagelsen ophører (75 minutter). Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet behandles med 100 ml IN vandig saltsyre. Det hvide faststof, der dannes, skilles fra ved filtrering og lufttørres, hvilket giver 2-amino-6-methyl-N-20 (lH-tetrazol-5-yl)benzamid, der smelter ved ca. 248°C under sønderdeling.
Eksempel 5
Ved hjælp af passende reagenser gentages metoden, 25 der er beskrevet i eksempel 4, så at der fås tilsvarende produkter, som beskrevet nedenfor:
Hydrogenering af 24,8 g 5-methyl-2-nitro-N-(lH-tetra-zol-5-yl)benzamid i 125 ml vandigt IN natriumhydroxid og 100 ml ethanol giver 2-amino-5-methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-30 benzamid, der smelter ved ca. 245-246°C efter omkrystallisation ud fra ethanol.
Hydrogenering af 3-methyl-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid giver 2-amino-3-methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid, der smelter ved ca. 258-259°C (sønderdeling) efter 35 omkrystallisation ud fra en blanding af dimethylfomamid og methanol.
11
DK 159271 B
Hydrogenering af 5-chlor-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid under anvendelse af 0,5 g 5%'s Pd/C giver 2-amino-5-chlor-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid, der smelter ved ca. 255°C efter omkrystallisation ud fra dimethylformamid.
5 Hydrogenering af 3-methoxy-2-nitro-N-(lH-tetrazol-5- yl) benzamid giver 2-amino-3~methoxy-N- (lH-tetrazol-5-yl) benzamid, der smelter ved ca. 268-269°C efter omkrystallisation ud fra en blanding af dimethylformamid og vand.
Hydrogenering af 10 g 4,5-methylendioxy-2-nitro-N-10 (lH-tetrazol-5-yl)benzamid i 40 ml vandig IN natriumhydroxid opløsning og 160 ml vand og under anvendelse af 1 g 10%·s Pd/C giver 2-amino-4,5-methylendioxy-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid som brune nåle, der smelter ved ca. 255°C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra en blanding af dime-15 thylformamid og vand.
Hydrogenering af 19 g 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid i 100 ml vandig IN natriumhydroxidopløsning og 100 ml ethanol, idet der anvendes 0,5 g 5%'s Pd/C-katalysator og et tryk på 2 atm., giver 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)benz-20 amid, der smelter ved ca. 253-254°C.
Eksempel 6
En blanding af 1,3 g 2-amino-6-methyl-N-(lH-tetrazol- 5-yl)-benzamid og 10 ml triethoxymethan opvarmes ved til-25 bagesvaling i en time. Derefter afkøles blandingen, og fast stoffet, der dannes, skilles fra ved filtrering, vaskes med ethanol og lufttørres, hvilket giver 5-methyl-3-(lH-tetrazol- 5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 280-281°C under sønderdeling. Denne forbindelse har formlen 30 ch3 o
I |l N
JL X //^rN
N-\ I I I V-N sy N
N H 35 12
DK 159271 B
Eksempel 7
Ved anvendelse af passende reagenser gentages den i eksempel 6 beskrevne metode, så at der fås tilsvarende produkter som følger: 5 2-Amino-5-methyl-N-(lH-5-yl)benzamid i et overskud af triethoxymethan tilbagesvales i 60 timer, hvilket giver 6-methyl-3- (lH-tetrazol-5-yl) -4 (3H) -quinazolinon, der smelter ved ca. 285-286°C efter omkrystallisation ud fra en blanding af dimethylsulfoxid og vand.
10 Omsætning af 2-amino-3-methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)- benzamid med triethoxymethan giver 8-methyl-3-(lH-tetrazol- 5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 268°C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra dimethylformamid.
En suspension af 2,73 g 2-amino-5-chlor-N-(lH-tetra-15 zol-5-yl)benzamid i 9 ml triethoxymethan tilbagesvales i 4,5 timer, hvilket giver 6-chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 241°C (sønderdeling).
En suspension af 5,3 g 2-amino-3-methoxy-N-(lH-tetra-zol-5-yl)benzamid i 30 ml triethoxymethan tilbagesvales i 20 14 timer, hvilket giver 8-methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3)- quinazolinon, der smelter ved ca. 260-261°C (sønderdeling) efter omkrystallisation ud fra dimethylformamid.
Eksempel 8 25 En opslæmning af 11,6 g 2-amino-4,5-methylendioxy-N- (lH-tetrazol-5-yl)benzamid og 25 g triethoxymethan i 150 ml 2-methoxyethanol opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Der fås ikke nogen fuldstændig opløsning på noget tidspunkt, men slutblandingen filtreres, og det fraskilte faststof 30 lufttørres og omkrystalliseres ud fra en blanding af dimethylf ormamid og methanol, hvilket giver 6,7-methylendioxy-3(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca.
280°C (sønderdeling).
35 13
DK ϋ59271 B
Eksempel 9
En blanding af 326 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid, 680 ml triethoxymethan og 2 liter l-methoxy-2-propanol opvarmes ved tilbagesvaling.Den ethanol, der dannes, 5 fjernes gennem et tilbagesvalingstopstykke. Efter ca. 30-60 minutter med en kedeltemperatur over 100°C viser HPLC, at alt udgangsmaterialet har reageret. Blandingen afkøles derefter til 10°C, og det faststof, der er dannet, skilles fra ved filtrering, vaskes med methanol og tørres. Råproduktet 10 opløses i varm dimethylformamid, og opløsningen fortyndes med methanol og afkøles. Faststoffet, der udfældes, skilles fra ved filtrering, hvilket giver 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 259-260eC. Denne forbindelse har følgende formel 15 0
il N
0013 ^ N h 20
Eksempel 10
En blanding af 3,8 g 2-amino-N-(IH-tetrazol-5-yl)benzamid og 3,3 g 1,1,1-triethoxyethan i 50 ml ethanol opvarmes 25 ved tilbagesvaling i 18 timer. Derefter inddampes blandingen til lille volumen, og det fremkomne faststof opsamles ved filtrering og lufttørres, hvilket giver 2-methyl-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 225-226°C.
Denne forbindelse har følgende strukturformel: 30 - o ail Ni ΚΛ Μ
A VN
ir' h ch3 35 14
DK 159271 B
Eksempel 11 Når fremgangsmåden i eksempel 10 gentages, idet der anvendes 1,1,1-triethoxypropan eller (triethoxymethyl) benzen i stedet for 1,1,1-triethoxyethan, fås hhv. 2-ethyl-3-(1H-5 tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, der smelter ved ca. 210- 212eC, og 2-phenyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3)-quinazolinon, der smelter ved ca. 252-253°C efter omkrystallisation ud fra ethanol.
En opslæmning af 7,0 g 2-amino-5-methyl-N-(lH-tetra-10 zol-5-yl)benzamid og 5,7 g 1,1,1-triethoxypropan i 50 ml 2-methoxyethanol opvarmes ved tilbagesvaling i 48 timer. Opløsningen afkøles og inddampes til lille volumen. Det fremkomne faststof opsamles derefter og lufttørres, hvilket giver 2-ethyl-6-methyl-3-(IH)-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazo-15 linon, der smelter ved ca. 204-205°C efter omkrystallisation ud fra en blanding af dimethylformamid og vand.
Eksempel 12
En blanding af 1 g 6,7-methylendioxy-3-(lH-tetrazol-20 5-yl)-4 (3H)-quinazolinon i 4 ml vandigt IN natriumhydroxid og 30 ml vand opvarmes til 40°C. Den fremkomne opløsning fortyndes med 150 ml 2-propanol og filtreres for at fjerne lidt uopløseligt materiale, og filtratet afkøles i isbad.
Det bundfald, der dannes, skilles fra ved filtrering og 25 lufttørres, hvilket giver natriumsaltet af 6,7-methylendioxy-3 - (lH-tetrazol-5-yl) -4 (3H) -quinazolinon- (monohydrat), der ikke smelter, når det opvarmes til 300'C.
Eksempel 13 30 En opslæmning af 10,7 g 2-methyl-3-(lH-tetrazol-5- yl)-4(3H)-quinazolinon i 20 ml vand fremstilles, og derefter tilsættes vandig 5N natriumhydroxidopløsning, indtil der finder fuldstændig opløsning sted ved 65-70°C. Derpå tilsættes 75 ml absolut ethanol, og blandingen afkøles i isbad.
35 Det hvide faststof, der dannes, skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres ud fra en blanding af 15 ml vand og 60
DK 159271 B
15 ml ethanol, hvilket giver natriumsaltet af 3-(lH-tetrazol- 5-yl) -4(3H)-quinazolinon-(monohydrat). Denne forbindelse har følgende strukturformel: 5 0
II N
N-f il
Na*.H20 10 15 20 25 30 35

Claims (9)

1 N I /V^N 11 ii R'4t li H 20 1<^X'NH2 H hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en orthoester med formlen R-C-[0-(C1_4-alkyl]3 (III) 25 hvor R har den ovenfor anførte betydning, under opvarmning, eventuelt i nærvær af et inaktivt opløsningsmiddel, hvilket giver den ønskede tetrazol, eventuelt efterfulgt af behandling med en opløsning af en passende base, hvilket giver det tilsvarende pharmaceutisk acceptable salt.
1. Analogif remgangsmåde til fremstilling af 3-(lH-tetrazol-5-yl-4(3H)-quinazolinoner med formlen 5 0 R,“UUu R 10 hvor R er hydrogen, C^-4-alkyl eller phenyl, og R' er hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller den divalente gruppe 6,7-methylendioxy, eller pharmaceutisk acceptable salte deraf, kende-15 tegnet ved, at et 2-aminobenzamid med formlen 0
2. Fremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af en forbindelse med formlen 0 K’-^Yif
35 W Γ DK 159271 B hvor R' er hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller den divalente gruppe 6,7-methylendioxy, eller alkalimetalsalte deraf, kendetegnet ved, at et 2-aminobenzamid med formlen 5 0 I n-n R'X I VN Ν>^ΝΗ2·. H 10 hvor R' har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en orthoester med formlen H-C-[O-(C1_4-alkyl)]3 under opvarmning, eventuelt i nærvær af et inaktivt opløs- 15 ningsmiddel, hvilket giver den ønskede tetrazol, eventuelt efterfulgt af behandling med en opløsning af en alkalimetal-base, hvilket giver det tilsvarende pharmaceutisk acceptable salt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 20 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, kendeteg net ved, at 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)-benzamid omsættes med 1,1,1-triethoxymethan under opvarmning.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af natriumsaltet af 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, 25 kendetegnet ved, at 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)- benzamid omsættes med 1,1,1-triethoxymethan under opvarmning, hvilket giver 3-(lH-tetrazol-5-yl)-4 (3H)-quinazolinon, efterfulgt af behandling med en vandig opløsning af natriumhydroxid, hvilket giver det ønskede natriumsalt.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen ir Η DK 159271 B eller alkalimetalsaltene heraf, kendetegnet ved, at et 2-aminobenzamid med formlen 0 5 ^X^c-nh—(( |l CH3+ \[ VN omsættes med en orthoester med formlen
10 H-C-[0-(03.4-alkyl)]3 under opvarmning, eventuelt i nærvær af et inaktivt opløsningsmiddel, hvilket giver den ønskede tetrazol, eventuelt efterfulgt af behandling med en opløsning af en alkalimetal-base, hvilket giver det tilsvarende pharmaceutisk acceptable 15 salt.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 6-methyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, kendetegnet ved, at 2-amino-5-methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid omsættes med 1,1,1-triethoxymethan under opvarm- 20 ning.
7. Fremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af 6,7-methylendioxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinon, kendetegnet ved, at 2-amino-4,5-methylendioxy-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid omsættes med 1,1,1-triethoxymethan 25 under opvarmning.
8. 2-Aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen O 30. ii N__ |Γ r'-LJ1 V" (II) 35 hvor R' er hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller den divalente gruppe 4,5-methylendioxy. DK 159271 B
9. Forbindelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at den er 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-yl)benzamid.
DK016783A 1982-01-18 1983-01-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden DK159271C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34057782 1982-01-18
US06/340,577 US4419357A (en) 1982-01-18 1982-01-18 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK16783D0 DK16783D0 (da) 1983-01-17
DK16783A DK16783A (da) 1983-07-19
DK159271B true DK159271B (da) 1990-09-24
DK159271C DK159271C (da) 1991-02-18

Family

ID=23333997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK016783A DK159271C (da) 1982-01-18 1983-01-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4419357A (da)
EP (1) EP0086340B1 (da)
JP (1) JPS58124783A (da)
KR (1) KR880002358B1 (da)
AT (1) ATE18908T1 (da)
AU (2) AU555629B2 (da)
CA (1) CA1254204A (da)
DE (1) DE3362735D1 (da)
DK (1) DK159271C (da)
ES (1) ES519005A0 (da)
GB (2) GB2113220B (da)
GR (1) GR77393B (da)
IE (1) IE54441B1 (da)
IL (1) IL67686A (da)
NO (1) NO830115L (da)
NZ (1) NZ203034A (da)
PH (1) PH18222A (da)
ZA (1) ZA83240B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones
US4644065A (en) 1984-05-15 1987-02-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 4(3H)-quinazolinones
GB8429739D0 (en) * 1984-11-24 1985-01-03 Fbc Ltd Fungicides
US4761474A (en) * 1986-02-25 1988-08-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-(1H-tetrazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones
US4757075A (en) * 1986-10-14 1988-07-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Tetrazolylquinazolinones as anti-hyperuricemic agents
US8975288B2 (en) 2012-04-10 2015-03-10 The Penn State Research Foundation F2 derivatives as antibacterial agents
CA2871271A1 (en) * 2012-04-27 2013-06-13 Basf Se Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)arylcarboxamide compounds and their use as herbicides

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364040A (fr) * 1960-04-19 1962-08-31 Ipa Anstalt Dispositif de détection pour vérifier si un élément d'une installation électrique est sous tension
US4035368A (en) * 1975-04-02 1977-07-12 Riker Laboratories, Inc. Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
AU508970B2 (en) * 1976-02-13 1980-04-17 Bristol-Myers Company Tetrazole derivatives
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4209620A (en) * 1978-06-19 1980-06-24 Bristol-Myers Company Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity
NZ192392A (en) * 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
GB2095240A (en) * 1981-03-05 1982-09-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4419357A (en) * 1982-01-18 1983-12-06 The Dow Chemical Company 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
GR77393B (da) 1984-09-11
AU570852B2 (en) 1988-03-24
CA1254204A (en) 1989-05-16
NO830115L (no) 1983-07-19
US4419357A (en) 1983-12-06
ES8501758A1 (es) 1984-12-16
DE3362735D1 (de) 1986-05-07
NZ203034A (en) 1985-09-13
GB2170800A (en) 1986-08-13
DK16783D0 (da) 1983-01-17
AU1037783A (en) 1983-07-28
IL67686A0 (en) 1983-05-15
JPS58124783A (ja) 1983-07-25
AU555629B2 (en) 1986-10-02
DK16783A (da) 1983-07-19
DK159271C (da) 1991-02-18
ATE18908T1 (de) 1986-04-15
KR840003250A (ko) 1984-08-20
IE54441B1 (en) 1989-10-11
GB8428402D0 (en) 1984-12-19
PH18222A (en) 1985-04-30
IE830078L (en) 1983-07-18
AU6151786A (en) 1986-12-11
EP0086340B1 (en) 1986-04-02
EP0086340A1 (en) 1983-08-24
JPH0450310B2 (da) 1992-08-13
ES519005A0 (es) 1984-12-16
GB2113220B (en) 1985-09-04
GB2113220A (en) 1983-08-03
GB8300957D0 (en) 1983-02-16
KR880002358B1 (ko) 1988-10-29
GB2170800B (en) 1987-01-07
IL67686A (en) 1985-12-31
ZA83240B (en) 1983-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0120483B1 (en) (1h-tetrazol-5-yl)-2(1h)-quinolinones
DK159271B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinoner samt 2-aminobenzamider til brug som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
EP0217673B1 (en) Pyrido [1,2-a]pyrimidine derivatives
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
EP0227026B1 (en) Pyrazine derivative, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
JPS6256874B2 (da)
CA1286665C (en) Pyrido [1,2-a] pyrimidine derivatives
EP0132788B1 (en) 2-(formylamino)-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide
DK158725B (da) N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0210648A1 (en) 5-chloro-s-triazolo/4,3-a/pyridine-7-carboxylic acids
NZ210870A (en) Substituted 2-amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamide derivatives
JPS63246375A (ja) ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
JPS62198684A (ja) ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−　イル）　チエノ〔２，３−ｄ〕　ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed