DK158725B - N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158725B DK158725B DK418484A DK418484A DK158725B DK 158725 B DK158725 B DK 158725B DK 418484 A DK418484 A DK 418484A DK 418484 A DK418484 A DK 418484A DK 158725 B DK158725 B DK 158725B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- hydrogen
- oxamate
- ethenylphenyl
- oxamic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
DK 158725B
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-phenyl-oxamsy-rederivater med den i krav 1's kendetegnende del definerede almene formel I og ikke-toxiske, farmakologisk acceptable salte deraf. Endvidere angår opfindelsen anti-allergiske og 5 anti-inflammatoriske farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede N-phenyl-oxaminsyrederivater.
Cromoglycat, der normalt anvendes som natriumsaltet, er et virksomt og anvendeligt antiallergisk middel, der almindeligvis foreskrives til behandling af 10 bronchial astma. Cromoglycat har i mange år været accepteret som en effektiv bronchodilator, når det anvendes som et fast stof ved inhalation. Det vides imidlertid at have visse ulemper. For eksempel er det ikke aktivt ved oral anvendelse, og der er derfor et behov for hid-15 til ukendte oralt aktive antiallergica.
I patentlitteraturen og den videnskabelige litteratur er der omtalt en række oxamatderivater. Illustrerende for denne kendte teknik er følgende: (a) 4-substituerede thiazol-2-oxamsyrer, 20 US patentskrift nr. 4.238.496, (b) N,N-(phenylen)dioxamsyre og dens derivater, tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.362.409.
Fra US patentskrift nr. 3.966.965 kendes anti-al-lergisk aktive forbindelser med den almene formel 25 i 09
A NHC-C-B
hvor A blandt en lang række mulige grupper også kan være en 2-pyrimidinyl- eller 2-pyrazinyl-gruppe, og B 3q blandt andet kan være hydrogen eller en lavere alkoxy-gruppe.
For forbindelserne ifølge nævnte US patentskrift er det generelt anført, at de skulle være oralt aktive.
Dette er imidlertid ikke demonstreret gennem forsøgsdata, 35 og forsøg på at eftervise en oral aktivitet hos ovennævnte specifikke forbindelser har ikke vist nogen aktivitet.
Den kendte teknik omtaler ikke diazinethenylphenyl-oxamsyrer eller deres estre eller salte.
N-phenyl-oxamsyrederivaterne ifølge den forelig-
DK 158725 B
2 gende opfindelse er ejendommelige ved, at de har den almene formel I: ϊ 3 .
s __m - c - c -or-l (i) A - CH = CH-L*^^] hvor: er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, 10 r2 er hydrogen, chlor f hydroxy, (0χ-04)alkoxy, di (C^-C^) alkyl-amino- (¾^) alkoxy eller -HN-CO-CO-OR^, A er .. % h V V5 'W'3 ·. ΙΑ "-Λ 2Q R er hydrogen, methyl, (C^-C^)alkoxy, ethyl, amino eller acetamido, og R4 er hydrogen, amino, (C^-C^)alkoxy, halogen eller -HN-CO-CO-OR·^, eller,når R^ er hydrogen, er ikke-toxiske, farmakologisk acceptable salte deraf, navnlig alkalimetalsalte og
O C
primære eller sekundære aminsalte.
En foretrukket underklasse er de forbindelser med formlen I, hvor: R^ er hydrogen eller ethyl, R2 er hydrogen, 30 A er £3 ^4 ^3 eiier
35 ‘LmA ' kA vnA
R3 er hydrogen eller methyl, og .R^ er hydrogen eller -HN-GO-CO-OR^ .
DK 158725B
3
De omhandlede N-phenyl-oxamsyrederivater afviger strukturelt fundamentalt fra de fra ovennævnte US patentskrift nr. 3.966.965 kendte oxamsyrederivater ved tilstedeværelsen af en ethenylphenylgruppe mellem oxamatdelen og A-5 gruppen. Det kunne på baggrund af de fra US-patentskrif-tet kendte forbindelser ikke forudsiges, at de omhandlede N-phenyl-oxamsyrederivater ville være anti-allergisk aktive, og det var yderligere overraskende, at de sammenlignet med de kendte forbindelser udmærker sig ved deres 10 orale anvendelighed, der er dokumenteret nedenfor.
Forbindelserne omfattet af formlen I kan fremstilles ved at omsætte en [2-(aminopheny1)ethenyl]diazin med formlen II: R0 a . c. . «-Jijl— ** ao 20 hvor A og R2 har de for formlen I anførte betydninger, med et oxalathalogenid, fortrinsvis chloridet, eller med et dialkyloxalat, eventuelt efterfulgt af hydrolyse af estergruppen.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved at opløse 25 eller suspendere en forbindelse med formlen II, eller et syreadditionssalt deraf, i et indifferent flydende medium og blande oxalsyrederivatet langsomt, fortrinsvis dråbevis, med opløsningen eller suspensionen. Eksempler på egnede indifferente flydende medier er benzen, toluen, 30 xylen, methylenchlorid, dimethylformamid eller tetrahy-drofuran. Det foretrækkes endvidere at tilsætte en organisk base, såsom pyridin eller triethylamin til reaktionsblandingen for at neutralisere den ved reaktionen frigjorte syre. Da reaktionen er stærkt eksoterm, skal 35 oxalsyrederivatet tilsættes langsomt og, om nødvendigt, under afkøling.
DK 158725 B
4
Da de fleste [2-(aminophenyl)ethyl]diaziner er sparsomt opløselige, er det en fordel at lade reaktionsblandingen henstå i en længere tidsperiode, for eksempel natten over, med eller uden omrøring, før reaktions-5 produktet isoleres.
Reaktionsblandingen oparbejdes på konventionel måde, d.v.s. ved at fordampe det indifferente flydende medium, ekstrahere inddampningsresten med et egnet op'-løsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, såsom 10 ether, ethylacetat, chloroform, hexan eller blandinger af to eller flere af disse, rense ekstraktopløsningen, fordampe opløsningsmidlet og omkrystallisere inddamp-ningsresten. I nogle tilfælde er yderligere rensning ved søjlechromatografi en fordel.
15 Hvis der ønskes vundet et slutprodukt med formlen I, hvor R^ er hydrogen, fjernes estergruppen ved hydrolyse med en basisk eller sur katalysator. Egnede katalysatorer er stærke baser, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller mineralsyrer, såsom saltsyre, svovl-20 syre eller phosphorsyre.
Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles ved en 2-trinsproces, der omfatter: (a) omsætning af et nitrobenzaldehyd med en methyldia-zin (pyrimidin, pyrazin eller pyridazin) i et eg-25 net opløsningsmiddel, såsom eddikesyreanhydrid eller myresyre, til dannelse af en intermediær [2-(nitrophenyl)ethenyl]diazin ifølge nedenstående reaktionsskema:
DK 158725B
5 V Γ 5 Ri /3 W3 a SL; ch3 Ij--no2 ‘ 15 R\^/3 \ /3 ' ®2 γ* H , N-'Ach3 2 J L æ2 (b) reduktion af [2-(nitrophenyl)ethenyl]diazinen til den tilsvarende amin med et metal eller metalsalt, 25 såsom jern, tin eller zink, i en vandig syre iføl ge A.J. Bechamp, Ann.Chirn.Phys. [3] 42, 186 (1854) . Fremstillingen af nogle [2-(nitrophenyl) ethenyl ildragen-derivater er beskrevet i litteraturen. For eksempel kan 4-[2-(p-nitrophenyl)ethenyl]-2-amino-pyrimidin: 30 35 H2N IL J,
DK 158725 B
6 fremstilles ved fremgangsmåden omtalt i C.A.62: 10448-c (japansk patentskrift 19652, 1964). Tilsvarende kan forbindelserne: nh2 i 1 ch3 10 ^ xno2 og 15 il..
20 K2N d fremstilles ved de almene fremgangsmåder, der er beskrevet i J.Med.Chem. 1290 (1970), J.Chem.Soc. C 1343 25 (1967) og J.Pharm.Soc.Jap. T2, 909 (1953) .
Ved anvendelse af den ovenfor angivne fremgangsmåde kan de følgende slutprodukter med formlen I fremstilles, eventuelt i form af deres salte eller lavere alkyl-estre: 30 Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamat, 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4 oxamsyre-ethanolamin- salt, ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-3-oxamat, 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-3-oxamsyre-ethanolamin- 35 -i, salt,
DK 158725B
7 ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-2-oxamat, 2- (4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-2-oxamsyre-ethanolamin-salt, ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-2-hydroxyphenyl-4-oxamat, 5 ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-5-chlorphenyl-3-oxamat, ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-3-N/N-dimethylamirio-ethoxyphenyl-4-oxamat, ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-4-N,N-dimethylamino-ethoxyphenyl-3-oxamat 1 o diethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-2,4-dioxamat, ethyl-2-(2,6-diethoxypyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat, ethyl-2-(2-methyl-6-aminopyrimidin-4-yl)ethenyl-phe-nyl-4-oxamatf 15 ethyl-2-(6-methylpyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat, ethyl-2-(2-acetamidopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxa-mat, 2-(2-acetamidopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-3-oxamsyre-tromethansalt, 20 ethyl-2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-oxamat, 2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-oxamsyreethenolaminsalt, ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenyIpheny1-4-oxamat, 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-4-oxamsyre-natriumsalt, ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-3-oxamat, 25 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl-3-oxamsyre-ethanolaminsalt, ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)-ethenyIpheny1-4-oxamat, 2-(2-methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenyl-phenyl-4-oxamsyrehydrat-diethanolaminsalt, 30 ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethe-nylphenyl-3-oxamat-hemihydrat, 2-(2-methyl-6-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenyl-phenyl-3-oxamsyre-di-tromethansaltf ethyl-2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphe-nyl-3-oxamat/ 2- (2-carboxycarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl- 3- oxamsyre-tetranatriumsalt-dihydrat,
DK 158725 B
8 ethyl-2- (2-ethoxyoxalylairdnopyriraidin-4-yl)ethenylphsny 1 τ 4-oxamat, ethyl-2-(3-chlorpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamat, 2-(3-chlorpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamsyre-etha-5 nolaminsalt, ethyl-2-( 3-ethylpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamat, 2-(3-ethylpyrazin-2-yl)ethenylphenyl-4-oxamsyre-ethanol-aminsalt.
ethyl-2-(6-chlorpyridazin-3-yl)ethenyIphenyl-4-oxamat, 10 2-(6-chlorpyridazin-3-yl)ethenylphenyl-4-oxamsyre-etha- nolaminsalt.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
15 Eksempel 1
Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4-oxamat.
1.2 g Ethyloxalylchlorid blev dråbevis sat til en suspension af 1,3 g 4-[2-(p-aminophenyl)ethenyljpyrimi-din i 30 ml methylenchlorid indeholdende 1,6 ml pyridin, 2Q og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen vasket først med en vandig natriumbicarbonatopløsning, derefter med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og til slut inddampet til 25 tørhed. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af chloroform og petroleumsether, hvorved vandtes 1,3 g (66,3%-af det teoretiske) af titelforbindelsen, der havde smp. 171-173°C.
Udgangsforbindelsen blev fremstillet på følgende 3ø måde: 24.2 g p-Nitrobenzaldehyd, 15,5 g 4-methyl-pyrimi-din og 16,7 g eddikesyreanhydrid blev blandet ved stuetemperatur, og blandingen blev opvarmet ved 120°C i 5 timer. Efter afkøling blev blandingen hældt i 500 ml vand, 35 og den vandige blanding blev ekstraheret flere gange med
DK 158725B
9 chloroform. De samlede chloroformekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, indtil der udskild-tes krystaller. Tilsætning af ether gav 28 g (77% af det teor.) af 4-[2-(p-nitrophenyl)ethenyl]pyrimidin, smp.
5 213-215°C.
100 ml 4N saltsyre blev tilsat dråbevis til en blanding af 28 g 4-[2-(p-nitrophenyl)ethenyl]pyrimidin, 250 ml ethanol og 28 g jernfilspåner. Reaktionstemperaturen steg til 65°C, og blandingen blev omrørt ved den-ne temperatur i 2 timer. Vand blev tilsat efterfulgt af 200 ml af en vandig 30% kaliumhydroxidopløsning og 1 liter chloroform. Blandingen blev filtreret gennem celite, og chloroformlaget blev fraskilt, tørret over natriumsulfat og derefter koncentreret. Tilsætning af ether gav ^ 10,3 g (42,4% af det teor.) 4-[2-(p-aminophenyl)ethenyU-pyrimidin, smp. 227-230°C, der uden yderligere rensning anvendtes som udgangsforbindelse.
Eksempel 2 ? Ω 2-(4-pyrimidinyl) ethenylphe.nyl-4-oxamsyre og dens ethanolaminsalt.
13,5 ml IN Natriumhydroxidopløsning blev dråbevis sat til en suspension af 4 g ethyl-4-[2-(4-pyrimidinyl)- ethenyl]phenyl-oxamat (se Eksempel 1) i 50 ml vand og 50 25 ml ethanol under kraftig omrøring, indtil der var dannet en klar opløsning. Den resulterende opløsning blev syrnet med 2N saltsyre, og det dannede bundfald blev frafiltreret. Filterkagen blev tørret, hvorved vandtes 2 g 2-(4-pyrimidinyl)ethenylphenyl-4-oxamsyre, smp. 214-30 216°C.
Syren blev suspenderet i en blanding af 50 ml N,N^ dimethylformamid og 1 g ethanolamin, og det derved dannede bundfald blev frafiltreret og vasket med ether. Der vandtes 1,3 g (29% af dét teor.) af ethanolaminsaltet af 3^ syreforbindelsen, smp. 202-205°C.
DK 158725 B
10
Eksempel 3
Ethyl-2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenyl-pheny1-4-oxamat.
19 ml Ethyloxalylchlorid blev dråbevis sat til en 5 opløsning af 13,5 g 4-[2-(p-aminophenyl)ethenyl]-2-ami-no-pyrimidin i 75 ml tør pyridin. Reaktionsblandingen blev derefter omrørt i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionens forløb fulgtes periodisk ved tyndtlagschro-matografi. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen 10 hældt i isvand. Det rå produkt blev ekstraheret med chloroform, tørret og renset på en silicagelsøjle. Efter omkrystallisation af chloroform og ether vandtes 9,0 g (34% af det teor.) ethyl-2-[2-(ethoxyoxalylaminopyrimi-din-4-yl)ethenyl]phenyl-4-oxamat, smp. 191-193°C.
15 Udgangsforbindelsen blev fremstillet på følgende måde:
En opløsning af 21,8 g 2-amino-4-methylpyrimidin og 30,2 g p-nitrobenzaldehyd i 45 ml myresyre blev til-bagesvalet i 24 timer. Efter afkøling blev reaktions-20 blandingen hældt i 1 liter vand, og den vandige blanding blev neutraliseret med en 5N natriumhydroxidopløsning.
Det rå produkt blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Det rå produkt blev renset på en silicagelsøjle, 25 hvorved vandtes 27,8 g (57% af det teor.) 4-^[2-(p-ni-trophenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidin, smp. 214-216°C, der uden rensning anvendtes i det næste trin.
100 ml 4N Saltsyre blev dråbevis sat til en omrørt blanding af 21,8 g 4-[2-(p-nitrophenyl)ethenyl]-2-amino-30 pyrimidin, 250 ml ethanol og 22 g jernfilspåner. Under tilsætningen steg reaktionstemperaturen til 65°C, og omrøring blev fortsat i 2 timer ved 65°C. Vand blev tilsat efterfulgt af 200 ml af en Vandig 30% natriumhydroxidopløsning og 1 liter chloroform. Chloroformlaget blev 35 derefter fraskilt og tørret over natriumsulfat. Efter inddampning og tilsætning af ether vandtes 13,5 g (71,7% af det teor.) 4-[2-(p-aminophenyl)ethenyl]-2-aminopyri-
DK 158725 B
11 midin, der uden yderligere rensning anvendtes som udgangsforbindelse .
Ved anvendelse af de passende udgangsmaterialer og fremgangsmåder analoge med dem, der er beskrevet i 5 de foregående eksempler, blev der også fremstillet følgende forbindelser med nedenstående formel: . yR2 0 0
» II
_BH -0-0-0¾
Eks. A Ro NHCOCOOR-i Smp. °C
15 nr.- * X
• α H ^NHCOCOOCgH^ 127-128 5 H 3-HHCOCOOH 161-163 20 ethanolaminsalt 6 L 1 H 2-NHCOCOOC2H5 105-110 9r 7 N^S H 2-NHC0C00H 151-153 ^ JJ^ ethanolaminsalt 8 2-OH 4-HHC0C00C2H5 145-147 30 • α 5-Cl 3-KHC0C00C2fi5 147-148 1° ζΧ 3-0CH2CH2N(CH-)2 4-NKCOCOOC2H5 156-159
DK 158725 B
12
Eks. A R~ NECCCOOR, , Smp. °C
nr. z 1 X! f^j] 4-0CH2CH2N(CK5)2 S-NKCOCOOC^ 176-178 5 ses quihydrochl orid 12 Z-NHCOCOOC^ b-NHCOCOOC^ 135-137 oc2h5 13 Νί^ν H ^NHCOCOOC^ 156-159 10 C2H50^^ 14 nJ*J h u-mcocoæ^ 267-269 H3c'/Srs 15 15 H 4-NHC OCOQC^^ 149-151 16 Q H 3-NHCOCOOC2H5 234-236
20 -V
17 O f /) H 3-NHCOCOOH 195-197 ΟΗ3-Ι!-ΗνΛΛ tromethansalt 18 Is "3. H A-NHCOCOOC^ 203-205 25 19 [Μ H 4-NHCOCOOH 199-201 N Λ ethaholamin- TT^ salt=.
30 20 cx H 4-NHC0C00C2H5 165-166 21 f|S H 4-NHCOCOOH > 300 natriumsalt
DK 158725B
13
Eks. A R2 NHCOCOO^ Smp. °C
nr.
22 * H 3-^000000^ 131-133 23 Ij^S H 3-NHCOCOOH 205-206 IL Λ. Ethanolamin- salt nhcocooc2h5 1O 24 O, H 4-NHCOCOOC2H5 203-205
3 NHCOCOOH
25 ί|| H 4-NHC0C00H 274-275 _ diethanolamine Η,Ο^ϊΡ^ hydrat salt pCOCOOCoHe
15 X
26 fil· H 3-^000000^ 197-199 H5C hemihydrat;
NHCOCOOH
27 ¥ || H 3-NHCOCOOH 197-199 π di-tromethan- “3C salt 20 5 28 ff 9 XX H 3-NHC00000^5 199-201
C^O-C-C-HN
290 O Η 3-N-COCOtP
25 (I )} JL JL tetra-natrium- >350 Ο-Ο-Ο-Ν^μ·''^ salt-r-dihvdrat Θ 3° ^ H 4-NHC0C00C2H5 AÆ
30 31 L JL H 4-NHC0C00H
Et^|nolamin-
DK 158725B
14
Eks* A R« ' NKCOCOORn Smp. °c
nr. ^ A
32 .H ^-HHCOCOOC^ 5
33 l*VCzH5 H 4-UHC0C00H
I II Ethanolanri nr salt 10 34 C3Si<^ H ^-MHCOCOOCgHj
35 V*1 H 4-HHCOCOOH
Λ c ® JL Ethan olamin- 15 salt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, d.v.s. forbindelserne omfattet af formlen I og derés ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte, har nyttige farmakodynamiske 20 egenskaber. Nærmere angivet udviser de immunologiske, anti-inflammatoriske og anti-allergiske aktiviteter hos varmblodede dyr, såsom rotter, og de er derfor anvendelige til behandling af allergiske sygdomme, såsom allergisk astma, rhinitis, conjunctivitis, høfeber, urticaria 25 eller levnedsmiddel-allergier.
Repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er testet ved sammenligning med cromoglycat til bestemmelse af anti-allergisk aktivitet in vivo.
De anti-allergiske egenskaber blev konstateret hos 30 rotter ved Passiv Cutan Anaphylaxis-testen (PCA), der navnlig er beskrevet af Goose og Blair (Immunology 16: 749-760, 1969). Rotteserum blev fortyndet, således at der hos ikke-sensibiliserede rotter blev frembragt skind-reaktioner med diametre mellem 10 og 15 mm. PCA^ 35 testen gennemførtes in duplo ved at injicere 0,1 ml af denne antiserum^fortynding på hver side af rotternes barberede ryg. Således behandlede rotter fik 24 timer senere en intravenøs (i.v.) injektion af 0,02 mg oval-
DK 158725 B
15 bumin i 0,5 ml 1% Evans Blue-opløsning inden for fem minutter efter intravenøs indgift eller 30 minutter efter oral indgift af forsøgsforbindelserne. 30 minutter efter ovalbumin-injektionen blev rotterne dræbt ved CC^-5 kvælning, og skindet blev krænget. Diametrene, i millimeter, af de blå arealer blev målt, og middeldiameteren bestemtes. Det cirkulære areal bley beregnet, og middel-o arealet i mm hos kontrolgruppen blev sat til 100%, og . resultaterne fra forsøgsforbindelses-grupperne blev ud-10 trykt som en procentuel afvigelse fra disse kontrolværdier, Ud fra dosis/respons-kurver bestemtes den dosis, der reducerede størrelsen af det blåfarvede areal med 50% (ED50) , I nedenstående tabel er vist resultaterne ved den-15 ne test for nogle” få repræsentative specifikke forbindelser ifølge opfindelsen:
Forbindelse Nomenklatur Εϋςη ifølge Eks- ' ...........mg/kg, p. o.
empel nr,_^ ^ 70
Cromoglycat Inaktiv 1 Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl- 1,4 pheny1-4-oxamat 4 Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl- 2,8 phenyl-3-oxamat
9 R
5 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl- 12,3 3- oxamsyre-ethanolaminsalt 7 2-(4-Pyrimidinyl)ethenylphenyl- 8 2-oxamsyre-ethanolaminsalt 8 Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl- 4,5 30 2-hydroxypheny1-4-oxamat 9 Ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl- 2 5-chlorpheny1-3-oxamat 12 Diethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenylphe- 2 nyl-2,4-dioxamat 35 13 Ethyl-2-(2,6-diethoxypyrimidin- 30 4- yllethenylphenyl-4-oxamat 14 Ethyl-2-(2-methyl-6-aminopyrimi- 10 din-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat
DK 158725B
16
Forbindelse Nomenklatur ED50 n,gAg,p.o.
15 Ethyl-2-(6-methylpyrimidin-4-yl) 1,1 5 ethenylpheny1-4-oxamat 18 Ethyl-2-(3-pyridazinyl)ethenyl- 1 phenyl-4-oxamat 20 Ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenylphe- 4,6 nyl-4-oxamat 10 21 2-(2-Pyrazinyl)ethenylphenyl- 10 4-oxamsyre-natriumsalt 22 Ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl 4 -3-oxamat 23 2-(2-Pyrazinyl)ethenylphenyl-3- <1 15 oxamsyre-ethanolaminsalt 24 Ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalyl- 0,3 aminopyrimidin-4-yl)ethenylphenyl- 4-oxamat 25 2-(2-Methyl-6-carboxycarbonylamino- 4,0 2 0 pyr imidin-4-yl)ethenylpheny1-4-oxam- syre-hydrat-diethanolaminsalt 3 Ethyl-2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin- 8 4-yl1ethenylpheny1-4-oxamat 25 Til farmaceutiske formål bliver forbindelserne ifølge opfindelsen anvendt til varmblodede dyr topisk, peroralt, parenteralt, rectalt eller ad respiratorisk vej som. aktive bestanddele i sædvanlige farmaceutiske kompositioner, dvs. prs^arater, .der ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de 30 består hovedsageligt af en indifferent farmaceutisk bærer og en effektiv .mængde af den aktive bestanddel.
Når forbindelserne med formlen I anvendes oralt, kan de foreligge i form af sirupper, tabletter, kapsler eller.· piller. Kompositionerne er fortrinsvis i en- 35 hedsdosisform eller i en form, hvor patienten selv kan tage en enkelt dosis. Når kompositionen foreligger som tablet, pulver eller pastil, kan der anvendes enhver farmaceutisk bærer, der er egnet til opbygning af faste kompositioner. Eksempler på sådanne bærere er forskellige
DK 158725 B
17 stivelser, lactose, glucose, sucrose, cellulose, dical-ciumphosphat og kalk. Kompositionen kan også foreligge i form af en fordøjelig kapsel (f.eks. af gelatine) indeholdende forbindelsen, eller i form af en sirup, en fly-5 dende opløsning eller en suspension. Egnede flydende farmaceutiske bærere omfatter ethanol, glycerol, saltopløsning, vand, propylenglycol eller sorbitolopløsning, der kan kombineres med smagsstoffer eller farvningsmidler til dannelse af en sirup.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anven des ad andre veje end den orale. I overensstemmelse med sædvanlig farmaceutisk praksis kan kompositionerne for eksempel foreligge som suppositorie til rectal anvendelse eller i en injicerbar form i en vandig eller ikke-15 vandig opløsning, suspension eller emulsion i en farmaceutisk acceptabel væske, såsom sterilt, pyrogenfrit vand eller en parenteralt acceptabel olie eller en blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostatiske midler, antioxidanter, præserveringsmidler, puffere eller 20 andre opløste stoffer, der skal gøre opløsningen isoto-misk med blodet, fortykningsmidler, suspenderingsmidler eller andre farmaceutisk acceptable additiver. Sådanne former vil foreligge i enhedsdosisformer, såsom ampuller eller bortkastelige injektionsorganer eller i 25 multidosis-medicinflasker, såsom en flaske, fra hvilken den rette dosis kan udtages, eller i fast form eller som koncentrat, der kan anvendes til fremstilling af et in-jicerbart præparat.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan også til brug 30 ad respiratorisk vej foreligge som en aerosol eller opløsning til en forstøver eller som et mikrofint pulver til insufflation, enten alene eller i kombination med en indifferent bærer, såsom lactose. I så tilfælde har par->-tiklerne af aktive forbindelser passende diametre mindre 35 end 20 mikron, fortrinsvis mindre end 10 mikron. Om ønsket kan der være inkluderet små mængder af andre anti-allergica, anti-astmatica og bronchodilatorer, for eksempel sympatomimetiske aminer, såsom isoprenalin, iso-etharin, metaproterenol, salbutamol, phenylephrin, feno-
DK 158725B
18 terol og ephedrin, xanthinderivater, såsom theophyllin og aminophyllin, corticosteroider, såsom prednisolon, og adrenal-stimulanter, såsom ACTH.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan også foreligge 5 som en salve, creme, lotion, gel, aerosol eller opløsning til topisk anvendelse til hud, næse eller øje.
X enhver af ovennævnte kompositioner kan en passende dosisenhed indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel. Den effektive dosis af forbindelser ifølge opfindel-10 sen afhænger af den anvendte forbindelse, patientens tilstand og anvendelses-hyppighed og -vej, men i almindelighed ligger den i området fra 0,01 mg/kg til 100 mg/ kg legemsvægt,
Som i almindelig praksis vil kompositionerne sæd-15 vanligvis være ledsaget af skrevne eller trykte direktiver for anvendelse ved den foreliggende medicinske behandling, således i tilfælde af anti-allergisk middel til forebyggelse og behandling af for eksempel astma, høfeber/, rhinitis eller allergisk eksem.
20 Til fremstilling af farmaceutiske kompositioner bliver forbindelserne med formlen (I) blandet på sædvanlig måde med passende farmaceutiske bærestoffer og aroma-, smags- og farvnings-materialer og formet til for eksempel tabletter eller kapsler eller, med tilsæt-25 ning af passende hjælpemidler, suspenderet eller opløst i vand eller i en olie, for eksempel majsolie.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes oralt eller parenteralt i flydende eller fast form. Som injektionsmedium foretrækkes vand, der indeholder de 30 til injektionsopløsninger almindeligt anvendte stabiliseringsmidler, opløsningsfremmende midler og/eller puffere, Additiver af denne type omfatter for eksempel tar-trat-, citrat- og acetat-puffere,, ethanol, propylengly-col, polyethylenglycol, kompleksdannere (såsom EDTAl, 35 antioxidanter (såsom natriumbisulfat, natriummetabi- sulfat eller ascorbinsyre), højmolekylære polymere (såsom flydende polyethylenoxider) til viskositets-regulering, og polyethylenderivater af sorBitol-anhydrider.
DK 158725 B
19
Præserveringsmidler kan også om nødvendigt tilsættes, såsom benzoesyre, methylenpropylparaben, benzal-koniumchlorid eller andre·kvaternære ammoniumforbindelser.
5 Faste bærematerialer, der kan anvendes, omfatter for eksempel stivelse, lactose, mannitol, methylcellulo-se, mikrokrystallinsk cellulose, talkum, pyrogent silica, dicalciumphosphat og højmolekylære polymere (såsom poly-ethylenglycol).
10 Kompositioner egnede til oral anvendelse kan, om ønsket, indeholde smags^ og/eller sødemidler. Til topisk anvendelse kan forbindelserne ifølge opfindelsen også anvendes i form af pulvere eller salver, til hvilket formål de foreligger blandet med for eksempel pulverformige, 15 fysiologisk kompatible fortyndingsmidler eller sædvanlig salvebasis.'
De følgende eksempler illustrerer nogle få farmaceutiske dosisenhedskompositioner indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel og re- 20 præsenterer de bedste udførelsesformer for opfindelsen.
De angivne dele er vægtdele, med mindre andet er angivet.
Eksempel 36
Tabletter 25 Tabletkompositionen var sammensat af følgende be standdele:
Ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylpyri-midin-4-yl) ethenylphenyl-4^-oxamat 0,010 dele 30 Stearinsyre 0,010 dele
Dextrose 1,890 dele
Ialt 1,910 dele.
Fremstilling:
Bestanddelene blev blandet på sædvanlig måde, og 35 blandingen blev komprimeret til tabletter på 1,91 g, der hver var en oral dosisenheds-komposition indeholdende 10 mg aktiv bestanddel.
20
Eksempel 37
Salve
Salvekompositionen var sammensat af følgende bestanddele: Ethyl-2-(3-pyridazinyl)ethenyl-5 phenyl-4-oxamat 2,000 dele
Rygende saltsyre 0,011 "
Natriumpyrosulfit 0,050 "
Blanding (1:1) af cetylalkohol og stearylalkohol 20,000 " 10 Hvid vaseline 5,000 "
Syntetisk bergamotolie 0,075 "
Destilleret vand til 100,000 "
Fremstilling:
Bestanddelene blev på sædvanlig måde blandet ens-15 artet til en salve, hvoraf 100 g indeholdt 2,0 g af den aktive bestanddel.
Eksempel 38
Inha1 a t jons *-aer Oso1 20 Aerosol^kompositionen var sammensat af følgende bestanddele:
Ethyl^2^(4-pyrimidinyl)ethenyl^ phenyl-4-oxamat 1,00 dele
Sojabønne-lecithin 0,20 " 25 Drivgasblanding (Freon 11, 12 og 141 til 100,00 ”
Fremstilling;
Bestanddelene blev kombineret på sædvanlig måde, og kompositionen blev indfyldt i aerosol-beholdere med 30 en doseringsventil, der frigjorde Q,5 til 2,Q mg aktiv bestanddel for hver aktivering af ventilen.
DK 158725B
21
Eksempel 39
Hypodermal opløsning
Opløsningen var sammensat af følgende bestanddele: 2- (2-methyl-6-carboxycarbonylaminopy-5 rimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat- diethanolaminsalt 5,0 dele
Natriumpyrosulfit 1,0 "
Natriumsalt af EDTA 0,5 "
Natriumchlorid 8,5 " 10 Dobbelt-destilleret vand til 1000,0 "
Fremstilling;
De forskellige bestanddele blev opløst i en tilstrækkelig mængde dobbelt-destilleret vand, opløsningen blev fortyndet til den anførte koncentration med yder-15 ligere dobbelt-destilleret vand, og den resulterende opløsning blev filtreret, til den var fri for suspenderede partikler, og filtratet blev under aseptiske betingelser fyldt i ampuller på 1 ml, der derefter blev steriliseret og forseglet. Hver ampul indeholdt 5 mg af den 20 aktive bestanddel.
Enhver anden af de af formlen I omfattede forbindelser eller et ikke-toxisk, farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan anvendes i stedet for den aktive bestanddel i eksemplerne 36 til 39. Ligeledes kan 25 mængden af aktiv bestanddel i disse illustrerende eksempler varieres til opnåelse af det ovenfor angivne dosis-enhedsområde, og mængderne og arten af den indifferente farmaceutiske bærebestanddel kan varieres for at imødekomme særlige krav.
Claims (5)
1. N-Phenyl-oxamsyrederivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel I: 5 - 0 o r^r « tf I —I-UH - C - C -OR-, I A - CH = CH-U Λ 10 hvor: R^ er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, R2 er hydrogen, chlor , hydroxy, (C^-C^)alkoxy, di(C1-C2)alkylamino-(C1~C4)alkoxy eller 1 5 -HN-CO-CO-OR1, A er R4 R3 R\ „ R, R4 .R3 , vv f'y
20 V.jjA eller R^ er hydrogen, methyl, (C^-C^Oalkoxy, ethyl, amino eller acetamido, og
25 R^ er hydrogen, amino, (C1“C4)alkoxy, halogen eller -HN-CO-CO-OR1, eller, når R-^er hydrogen, er et ikke-toxisk, farmakologisk acceptabelt salt deraf.
2. N-Phenyl-oxamsyrederivat ifølge krav 1, k e n-30 detegnet ved, at R^ er hydrogen eller ethyl, R2 er hydrogen, A er B-4 R* R4 R3 R4 R3 35 fV .,,, W *\nA ' KNJ\ n\nA DK 158725 B R3 er hydrogen eller methyl, og er hydrogen eller -HN-CO-CO-OR^.
3. N-Phenyl-oxamsyrederivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er: 5 diethyl-2-(4-pyrimidyl)ethenylphenyl-2,4-dioxamat, ethyl-2- (2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimi-din-4-y1)ethenyIpheny1-4-oxamat, ethanolaminsaltet af 2-(2-pyrazinyl)ethenylphenyl- 3-oxamsyre, 10 ethyl-2-(3-pyridazinyl)ethenylphenyl-4-oxamat, ethyl-2-(6-methylpyrimidin-4-yl)ethenylphenyl-4-oxamat eller eth.yl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylphenyl-4-oxamat,
4. Anti-allergisk og anti-inflammatorisk farma-”•5 ceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i det væsentlige består af en indifferent farmaceutisk bærer og en effektiv mængde af et N-phenyl-oxamsyrederivat ifølge krav 1.
5. N-Phenyl-oxamsyrederivat som defineret i krav 20 1, til anvendelse ved behandling af allergiske og inflammatoriske reaktioner hos varmblodede dyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52852283A | 1983-09-01 | 1983-09-01 | |
| US52852283 | 1983-09-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK418484D0 DK418484D0 (da) | 1984-08-31 |
| DK418484A DK418484A (da) | 1985-03-02 |
| DK158725B true DK158725B (da) | 1990-07-09 |
| DK158725C DK158725C (da) | 1990-12-10 |
Family
ID=24106021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK418484A DK158725C (da) | 1983-09-01 | 1984-08-31 | N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137979B1 (da) |
| JP (1) | JPS60142968A (da) |
| KR (1) | KR900001217B1 (da) |
| AT (1) | ATE38224T1 (da) |
| AU (1) | AU569541B2 (da) |
| CA (1) | CA1219873A (da) |
| CS (1) | CS241100B2 (da) |
| DD (1) | DD227964A5 (da) |
| DE (1) | DE3474817D1 (da) |
| DK (1) | DK158725C (da) |
| ES (1) | ES8505934A1 (da) |
| FI (1) | FI84477C (da) |
| GR (1) | GR80245B (da) |
| HU (1) | HU192576B (da) |
| IE (1) | IE59035B1 (da) |
| IL (1) | IL72833A (da) |
| NO (1) | NO843477L (da) |
| NZ (1) | NZ209405A (da) |
| PH (1) | PH22753A (da) |
| PT (1) | PT79163B (da) |
| SU (1) | SU1342410A3 (da) |
| ZA (1) | ZA846826B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62145049A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-06-29 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| WO1992000963A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Styryl compounds and use thereof as medicine |
| JP2832923B2 (ja) * | 1990-07-13 | 1998-12-09 | 吉富製薬株式会社 | スチリル化合物およびその医薬用途 |
| AU2516199A (en) * | 1998-01-12 | 1999-07-26 | Novartis Ag | Pyridinylpyrimidine amines as immunoglobuline e (ige) synthesis inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1259685A (en) * | 1969-04-03 | 1972-01-12 | Soc D Etudes Prod Chimique | Amino-pyrimidine derivatives |
| US3993679A (en) * | 1972-12-20 | 1976-11-23 | The Upjohn Company | Cyano phenylene dioxamic molecules |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US3953468A (en) * | 1974-03-15 | 1976-04-27 | The Upjohn Company | 3-Cyano thiophen-2-yl oxamic acid and derivatives |
| CA1066714A (en) * | 1974-06-10 | 1979-11-20 | John B. Wright | Pharmaceutical n-phenyloxamic acid derivatives |
| DE2828091A1 (de) * | 1978-06-27 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
| JPS5761028A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-13 | Sanyo Chem Ind Ltd | Formation of heat-insulating primer layer and heat-insulating structure |
-
1984
- 1984-08-23 AT AT84110036T patent/ATE38224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-23 EP EP84110036A patent/EP0137979B1/en not_active Expired
- 1984-08-23 DE DE8484110036T patent/DE3474817D1/de not_active Expired
- 1984-08-29 GR GR80245A patent/GR80245B/el unknown
- 1984-08-29 SU SU843784980A patent/SU1342410A3/ru active
- 1984-08-30 PH PH31168A patent/PH22753A/en unknown
- 1984-08-30 FI FI843417A patent/FI84477C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-30 CS CS846545A patent/CS241100B2/cs unknown
- 1984-08-31 IL IL72833A patent/IL72833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 DD DD84266851A patent/DD227964A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 PT PT79163A patent/PT79163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 NO NO843477A patent/NO843477L/no unknown
- 1984-08-31 AU AU32600/84A patent/AU569541B2/en not_active Ceased
- 1984-08-31 HU HU843293A patent/HU192576B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 NZ NZ209405A patent/NZ209405A/en unknown
- 1984-08-31 DK DK418484A patent/DK158725C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 ZA ZA846826A patent/ZA846826B/xx unknown
- 1984-08-31 IE IE223784A patent/IE59035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 KR KR1019840005354A patent/KR900001217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 JP JP59182553A patent/JPS60142968A/ja active Pending
- 1984-08-31 ES ES535572A patent/ES8505934A1/es not_active Expired
- 1984-08-31 CA CA000462219A patent/CA1219873A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0137979B1 (en) | 1988-10-26 |
| DK418484A (da) | 1985-03-02 |
| JPS60142968A (ja) | 1985-07-29 |
| CS654584A2 (en) | 1985-07-16 |
| ES535572A0 (es) | 1985-06-16 |
| FI843417A0 (fi) | 1984-08-30 |
| PT79163B (en) | 1986-11-18 |
| ATE38224T1 (de) | 1988-11-15 |
| KR900001217B1 (ko) | 1990-02-28 |
| GR80245B (en) | 1985-01-03 |
| KR850002258A (ko) | 1985-05-10 |
| NZ209405A (en) | 1987-05-29 |
| ES8505934A1 (es) | 1985-06-16 |
| DD227964A5 (de) | 1985-10-02 |
| CA1219873A (en) | 1987-03-31 |
| NO843477L (no) | 1985-03-04 |
| IL72833A (en) | 1987-09-16 |
| IE842237L (en) | 1985-03-01 |
| DK158725C (da) | 1990-12-10 |
| FI843417A (fi) | 1985-03-02 |
| CS241100B2 (en) | 1986-03-13 |
| EP0137979A1 (en) | 1985-04-24 |
| HUT37129A (en) | 1985-11-28 |
| PH22753A (en) | 1988-11-28 |
| AU569541B2 (en) | 1988-02-04 |
| DE3474817D1 (en) | 1988-12-01 |
| PT79163A (en) | 1984-09-01 |
| AU3260084A (en) | 1985-03-07 |
| DK418484D0 (da) | 1984-08-31 |
| IE59035B1 (en) | 1993-12-15 |
| FI84477B (fi) | 1991-08-30 |
| IL72833A0 (en) | 1984-11-30 |
| ZA846826B (en) | 1986-04-30 |
| SU1342410A3 (ru) | 1987-09-30 |
| HU192576B (en) | 1987-06-29 |
| FI84477C (fi) | 1991-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2559036C (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound | |
| DE68906834T2 (de) | Pyrimidopyrimidinderivate. | |
| RU2138500C1 (ru) | Производные ксантина и их фармакологически переносимые соли | |
| JPH0146514B2 (da) | ||
| US20140045842A1 (en) | Method for treating an inflammatory disease by administering a 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compound containing a phenyl group having a sulfonic acid ester structure introduced therein as a substituent | |
| JPH066576B2 (ja) | アミノキノリン誘導体及びその製法 | |
| Roblin Jr et al. | Studies in Chemotherapy. IV. Sulfanilamidopyrimidines1 | |
| DK158725B (da) | N-phenyl-oxamsyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| IE840720L (en) | Tetrazolylquinolinones | |
| DK160554B (da) | Substituerede phenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)-alkyl-(urinstoffer eller thiourinstoffer), analogifremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| US4419357A (en) | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones | |
| US5290933A (en) | Phenylpyrimidone derivatives | |
| US4886801A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| US4808618A (en) | Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| US4681884A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| JPS6256874B2 (da) | ||
| US4788198A (en) | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| NZ207582A (en) | (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo(1,5-a)quinoline derivatives and pharmaceutical composition | |
| JP2514812B2 (ja) | ３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５− イル） チエノ〔２，３−ｄ〕 ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類 | |
| JPS62174062A (ja) | １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 | |
| EP0097468A2 (en) | Thio-naphthotriazoles, methods for producing them and their use in treating allergic diseases | |
| PL144289B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of aiazovinylophenyloxamic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |