HU192576B - Process for the production of diazine-ethenil-phenyl-oxanilic acids, as well as of esters and salts thereof - Google Patents
Process for the production of diazine-ethenil-phenyl-oxanilic acids, as well as of esters and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU192576B HU192576B HU843293A HU329384A HU192576B HU 192576 B HU192576 B HU 192576B HU 843293 A HU843293 A HU 843293A HU 329384 A HU329384 A HU 329384A HU 192576 B HU192576 B HU 192576B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- ethyl
- formula
- oxamate
- ethenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új diazin-etenil-fenil-oxámsavak, észtereik, sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A Cromoglycate, amelyet általában nátriumsó formájában adagolnak, hatásos és hasznos allergiaellenes szer, és gyakran írják fel bronchialis asztma kezelésére. A Cromoglycate évek óta elfogadott hatásos hörgőtágító, ha szilárd formában inhalálják. Azonban bizonyos hátrányai ismertek, például orálisan adagolva nem hatásos, ami új, orálisan hatásos allergiaellenes szerek kutatását indokolja.
A szabadalmi és tudományos irodalomban számos oxamát-származékot írtak már le. Példaként említhetjük a) a 4-helyzetben helyettesített tiazol-2-oxámsavakat (4 238 496 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), és b) NN -(fenilén)-dioxámsavat és származékait (2 362 409 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat). Azonban diazin-etenil-oxámsavakat, ezek észtereit vagy sóit még nem írták le.
A találmány közelebbről (I) általános képletű, új diazin-etenil-fenil-oxámsavak - ebben a képletben Rl hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 hidrogénatom, halogénatom .hidroxilcsoport, di(l —2 szénatomos)-alkil-amino-(l— 4 szénatomos)-alkoxicsoport vagy-HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport;
A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ezekben a képletekben
R3 hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy acetamidcsoport és
R4 hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport, és ha Rí hidrogénatom, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható, különösen alkálifém-sóik és primer vagy szekunder aminsóik előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben Rl hidrogénatom vagy etilcsoport;
R2 hidrogénatom;
A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport;
R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 hidrogénatom vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport, és ezek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek egy (II) általános képletű vegyület - ebben a képletben A és R2 jelentése a fenti — és egy alkü-oxalát-halogenid, előnyösen klorid, vagy dialkil-oxalát reakciójával állíthatók elő,amelyet ki-: vánt esetben az csztcrcsoport hidrolízise követ.
A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját közömbös folyékony közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxálsav-származékot lassan, eló'nyösen cseppenként adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. Alkalmas közömbös folyékony közeg például a benzol, toluol, xilol, metilén-klorid, dimetil-formamid vagy tetrahidrofurán. Emellett előnyös, ha szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, hogy a reakció folyamán felszabadult savat semlegesítse. Mivel a reakció erősen exoterm, az oxálsav-származékot lassan, szükség esetén hűtés közben kell adagolni.
Tekktettel arra, hogy a legtöbb [2-(amino-fenil)-etenil]-dia:in igen rosszul oldódik, előnyös, ha a reakcióelegyet ho:rzú ideig, például egy éjszakán át állni hagyjuk keverés 1 őzben vagy anélkül, mielőtt a reakcióterméket elkülönítjik.
A reakcióelegyet hagyományos módon dolgozzuk fel, azaz a köíómbös folyékony közeget lepároljuk, a maradékot megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel, például éterre’, etil-acetáttal, kloroformmal, hexánnal vagy ezek közül kettő vagy több elegye vei extraháljuk, az extrakciós oldatot tisztítjuk, lepároljuk az oldószert és a maradékot kristályosítjuk. Esetenként további tisztítás céljára az oszlopkromatográfiás módszer előnyös.
Ha olyan (I) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, amelyben Rj hidrogénatom, akkor az észtercsoportot bázissal vagy savkatalizátor jelenlétében végzett hidrolízissel távolítjuk el. Ilyen célra alkalmas katalizátorok az erős bázisok, például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy az ásványi savak, például a sósav, kénsav vagy foszforsav.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületeket egy kétlépéses eljárással állíthatjuk elő,
a) először egy nitrobenzaldehidet metildiazinnal (pirimidinnel, pirazinnal, vagy piridazinnal) reagáltatunk alkalmas oldószerben, így ecetsavanhidridben, hangyasavban vagy hasonlóan, ekkor a [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazin közbenső termék keletkezik az [A] reakcióvázlatnak megfelelően, majd
b) a [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazint a megfelelő aminná redukáljuk egy fémmel vagy fémsóval, például vassal, ónnal vagy cinkkel, vizes savas közegben, Bechamp A. J. módízere szerint [Ann. Chim. Phys. (3) 42,186 (1954)].
Néhány [2-(nitro-fenil)-etenil]-diazin-származék előállítását az irodalomban leírták. Például a (III) képletű 4-[2-fp-nitro-fenil)-etenil]-2-amino-pirimidint a C. k.62. 10448 c [19 652 számú japán szabadalmi leírás (1964)] irodalmi helyen leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. Hasonlóképpen a (IV) és (V) képletű vegyületeket a J. Med. Chem. 1290 (1970), J.Chem. Soc. C 1343 (1967) és a J. Pharm. Soc. Japan 72,909 (1953 irodalmi helyeken leírt általános eljárás szerint állíthatjuk elő.
A fentebb említett eljárást alkalmazva a következő (I) általános képletű végterméket lehet előállítani kívánt esetben sóik vagy kevés szénatomos észtereik formájában, etiI-2(4-pirimidinil)-etenil-fenil-4-oxamát,
2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-4 -oxámsav-etanol -amin-só, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxamát, 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxámsav-etanol-amin-só, etiI-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2-oxamát, 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-2-hidroxi-fenil-4 -oxamát, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-5-klór-fenil-3-oxamát, etil-2 (4-pirimidinil)-etenil-3-Ν,Ν-dimetil-amino-etoxi-fenil-4-oxamát, etil-2-(4-pirimidinil)-etenil4-N,N-dimetil-amino-etoxi-fenii-3-oxamát, dietil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2,4-dioxamát, etil-2-(2,6-dietoxi-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát, etil-2-(2-metil-6-amino-pirimidin-4-il)-etenil-fenil-4-oxamát, etil-2 -(6-metil-pirimidin4 -il) -etenil-fen il-4-oxamát, etil-2-(2-acetamido-pirimidin4-il)etenil-fenil-3-oxamát, 2-(2-acetamido-pirimidin4-il)-etenil-fenil-3-oxámsav-trometár-só, etiI-2-(3-piridazinil)-etenil-fenil-4-oxamát,
192 576
-(3 -piridazinil) -etenil -fenil-4-oxámsav-etanol-amin-só, e til -2 -(2 -pirazinil)-e tenil -fenil 4 -oxamát,
2-(2-pirazinil)-etenil-fenil4-oxámsav-nátrium-só, etil-2 -(2 -pirazinil)-e tenil -fenil-3 -oxamát,
2-(2-pirazinil)-etenil-feni(-3-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2-(2-metil-ő-etoxi-oxalíl-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát,
2-(2-metil-6-karboxÍ-karbonil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxáinsav-hidrát-dietanol-amin-só, etii-2-(2-metil-6-etoxi-oxaIil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil-3-oxam át-hem ihidrá t,
2-(2-metil-6-karboxi-karbonil-amino-pirimidin4-il)-etenil-feniI-3-oxámsav-ditrometán-só, etil-2-(2-etoxi-oxalil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil-3-oxamát,
2-(2-karboxi-karbonil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil-3-oxámsav-tetranátrium-só-dihidrát, etil-2-(2-etoxi-oxalil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát, etil-2-(3-etil-pirazin-2-il)-etenil-fenil4-oxamát,
2-(3-e til-pjrazin-2-il )-etenil-fen il 4-oxámsav-etanol-amin-só.
A következők példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik.
1. Példa
Etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-4-oxamát
1,3 g 4-[2-(p-amino-fenil)-etenil]-pirimidin 30 ml, 1,6 ml piridint tartalmazó metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 1,2 g etil-oxalil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén -karbonátoldattal, vízzel, majd telített vizes na'trium-klorid-oldatíal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, így 13 g (66,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 171—173 °C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
24.2 g p-nitro-benzaldehidet, 15,5 g 4-metil-pirimidint és 16,7 g ecetsavanhidridet szobahőmérsékleten elegyítünk, és 120 °C-on 5 órán át melegítünk. Hűtés után az elegyet 500 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet néhányszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és a kristálykiválás megindulásáig bepároljuk. Éter hozzáadására 28 g (77 %) 4-[2-(p-nitro-fenil)-etenil]-pirimidin válik ki,op. 213-215 °C.
g 4-[2-(p-nitro-fenil)-etenil]-pirimidin, 250 ml etanol és 28 g vasreszelék elegyéhez 100 ml 4 n sósavat csepegtetünk. A reakcióhőmérséklet 65 °C-ra emelkedik, és az elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vizet, majd 200 ml 30 %-os vizes kálium-hídroxid-oldatot és 1 liter kloroformot adunk hozzá. Az elegyet celiten szűrjük, és a kloroformos réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Éter hozzáadására
10.3 g (42,4 %) 4-[2-(p-aniino-fenil)-etenil]-pirimidin válik ki, op. 227-230 °C. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként.
2. Példa
2-(4-Pirimidinil)-etenil-fenil-4-oxámsav és etanol-amin-sója g etil4-[2-(4-pirimidinil)-etenil]-fenil4-oxamát 50 ml vízzel és 50 ml etanollal készült szuszpenziójához
13,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, miközben élénken keverjük a teljes oldódásig. A kapott oldatot 2 n sósavval savanyítjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szüredéket szárítjuk, így 2 g 2-(4-pirimicinil)-eteníl-fenil4-oxámsavat kapunk, op,214—216 °C.
A savat 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 g etanol-amin elegyében oldjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. 1,3 g (29 %) etanol-amin-sót kapunk, op. 202-205 °C.
3. Példa
Etil-2-(2-etoxi-oxalil-amino-pirimidin-4-il)-etenil-fenil-4-oxamát
13,5 g 4-[2-(p-amino-fenil)-etenil]-2-amino-pirimidin 75 ml száraz piridinnel készült oldatához 19 ml etil-oxalil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a reakció előrehaladását időközönként vékonyréteg-kromatográfisan ellenőrizzük. Amikor a reakció teljessé válik, a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A nyersterméket kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és kovasavgél oszlopon tisztítjuk. Kloroform és éter elegyéből való átkristályosítás után 9,0 g (34 %) etil -2-[2 -(etoxi -oxalil-amino-pirimidin4-il)-etenil]-fenil4-oxamátot kapunk, op. 191-193 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
21,8 g 2-amino4-metil-pirimidin és 30 2 g p-nitro-benzaldehid 45 ml hangyasavval készült oldatát 24 órán át forraljuk. Hűtés után a reakcióelegyet 1 liter vízbe örtjük, és a vizes elegyet 5 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A nyersterméket kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk, így 27,8 g (57 %) 4-[2-(p-nitro-feniI)-etenil]-2-ainino-pirimidint kapunk, op. 214-216 °C, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
21,8 g 4-[2-(p-nitro-fenil)-etenil]-2-amino-pirimidin, 250 ml etanol és 22 g vasreszelék elegyéhez 100 ml 4 n sósavat csepegtetünk keverés közben. Az adagolás alatt a hőmérséklet 65 °C-ra emelkedik és a keverést 65 °C-on még két órán át folytatjuk. Vizet,majd 200 ml. 30 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és 1 liter kloroformot adunk az elegyhez. A kloroformos réteget elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás és éter hozzáadása után
13,5 g (71,7 %) 4-[2-(p-amino-fenil)-etenil]-2-amino-pirimidint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel kiindulási anyagként.
A megfelelő kiindulási anyagokat és a leírtakhoz hasonló eljárásokat alkalmazva a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
192 576
Példa száma
A
R2
NHCOCOORj
o.p.°C
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
2—OH
5—Cl
3-OCH2CH2N(CH3)2
4-OCH2CH2N(CH3)2
2-NHCOCOOC2H5
3—NHCOCOOC2H5
3-NHCOCOOH etanol -aminsó
2-NHCOCOOC2H5
2—NHCOCOOH etanol-aminsó
4—NHCOCOOC2H5
3-NHCOCOOC2H5
4-NHCOCOOC2H5
3-NHCOCOOC2H5 szeszkvihidroklorid
4-NHCOCOOC2H5
4-NHCOCOOC2H5
4—NHCOCOOC2H5
4-NHCOCOOC2H5
127-128
161-163
105-110
151-153
145-147
147-148
156-159
176-178
135-137
156-159
267-269
149-151
192 57Ó
Példa száma
A r2
NHCOCOORi o.p.°C
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
3-NHCOCOOC2H5 234-236
3—NHCOCOOH 195-197 trometánsó
4—NHCOCOOC2H5 203-205
4-NHCOCOOH 199-201 etanol-aminsó
4-NHCOCOOC2H5 165—166
4-NHCOCOOH >300 nátriumsó
3- NHCOCOOC2H5 131-133
3-NHCOCOOH 205-206
Etanolaminsó
4—NHCOCOOC2H5 203-205
4-NHCOCOOH 274-275 dietanol-amin-hidrát só
3-NHCOCOOC2H5 197-199 hemihidrát h3c
IN
3-NHCOCOOH 197-199 citrometánsó
192 576
Példa száma
A R2
NHCOCOORi o.p. °C
28. 0 0 ÍI lí
C2H5O-C-C-HN
H 3— NHCOCOOC2H5 .99—201
Θ Θ
H 3-N-COCOO >350 tetranátriumsó-dihidrát
-etil -pirazin -3 -il 2-etiI-pirazin-3-il
H 4—NHCOCOOC2H5 143-145
H 4-NHCOCOOH 173-175
Etanol-aminsó
A találmány szerinti vegyületek, azaz az (I) általános képletű vegyületek és nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos gyógyhatást mutatnak. Különösen immunológiai, gyulladásellenes és allergiaellenes hatást 25 fejtenek ki melegvérű állatokban,például patkányokban, és ezért allergiás megbetegedések, például allergiás asztma, szénanátha, kötőhártyagyulladás, szénaláz, csalánkiütés, élelmiszer allergia és hasonlók kezelésére használhatók. 30
A találmány szerinti vegyületek képviselőit Cromoglycatettal párhuzamosan vizsgáltuk az in vivő allergiaellenes hatás meghatározására.
Az allergiaellenes tulajdonságokat patkányokon vizsgáltuk a passzív bőr anafilaxia (PCA) teszttel, lényegében 35 úgy, ahogy Goose és Biair [Immunology 76,749-760 (1969)] leírta. Patkány szérumot annyira hígítottunk, hogy nem érzékenyített patkányok esetében a bőrreakciók 10 és 15 mm közötti átmérőjűek legyenek. A PCA tesztet párhuzamosan végeztük 0,1-0,1 ml hígított anti- 40 szérumot injektálva a patkányok borotvált hátának mindkét oldalába. Az így kezelt patkányoknak 24 óra múlva intravénásán 0,02 mg ovalbunrint 0,5 ml, 1 %-os Evans kék oldatban adtunk be 5 perccel a vizsgálandó anyag intravénás vagy 30 perccel az orális beadása után. Az óval- 45 bumin injektálását követő 30 perc elteltével a patkányokat széndioxiddal megfojtottuk és a bőrt megvizsgáltuk.
A kék terület átmérőjét mm-ben mértük, és az átlagos hőmérőt meghatároztuk. A kör területét mm2-ben kiszámítottuk, és a kontroll csoportnál mm2-ben 100 %-nak 50 vettük, és a mért átlagos területet vizsgálati mintákkal kapott eredményeket ezektől a kontroll értékektől való százalékos eltérésben fejeztük ki. Ezekből a válaszgörbékből becsültük azokat a dózisértékeket, amelyek a kék terület méretét 50 %-kal csökkentették (ED50). 55
A következő táblázat mutatja a találmány szerinti néhány vegyűlettel végzett kísérletek eredményeit:
2« . ED50 6 mg/kg/p.o. 6Q
Croinoglycate hatástalan
1. etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil4-oxamát 1,4
4. etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxamát 2,8
5. 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-3-oxánrsav- gg
-étanol-amin-só 12,3 cd •a
Ok ed
A vegyület neve ed50 mg/kg p.o.
7. 2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-2-oxámsav-etanol-amin-só 8,0
8. etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-2-hidroxi-fenil4-oxamát 4,5
9. etil-2 -(4-pirimidinil)-etenil -5 -klór-fenil -3-oxamát 2,0
12. dietil-2-(4-pirimidrnil)-etenil-fenil-2,4-dioxamát 2,0
13. etil-2 -(2,6-dietoxi -pirimidin 4 -il)-etenil -fenil-4-oxamát 30,0
14. etiI-2-(2-metiI-6-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil-4-oxamát 10,0
15. etil-2-(6-metil-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát 1,1
18. etil-2-(3-piridazinil)-eteiiil-fenÍl4-oxainát 1,0
20. etil-2-(2-pirazinil)-etenil-fenil4-oxamát 4,6
21. 2-(2-pirazinil)-etenil-fenil4-oxámsav-nátrium-só 10,0
22. etil-2-(2-pirazinil)-etenil-feniI-3-oxamát 4,0
23. 2-(2-pirazinil)-etenil-fenil-3-oxámsav-etanol-amin-só 1,0
24. etil-2-(2-metil-6-etoxi-oxaliI-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát 0,3
25. 2-(2-metil-6-karboxi-karbonil-amino-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxámsav-hidrát-dietanol-amin-só 4,0
3. etil-2-(2-etoxi-oxalil-aniino-pÍrimjdin4-il)-etenil-fenil4-oxamát 8,0
Gyógyászati célra a találmány szerinti vegyületeket melegvérű állatoknak helyileg, perorálisan, parenterálisan, rektálisan vagy belégzés útján, szokásos gyógyászati készítmény hatóanyagaként adagoljuk, azaz olyan készítmények formájában, amelyek lényegében a hatóanyag hatásos mennyiségéből és közömbös gyógyszerészeti hordozóból állnak.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket perorálisan kívánjuk beadni, akkor szirupok, tabletták, kapszulák, pilu’ák és hasonlók formájában készítjük ki. Előnyösen a készítmények egységdózis formájúak, vagy olyanok,
192 576 amelyben a beteg egyetlen dózist be tud venni. Ha a készítmény tabletta, por vagy pasztilla, bármely, szilárd készítmény előállításánál szokásos gyógyszerészeti hordozóanyag alkalmas a készítésére. Ilyen hordozók például a különböző keményítők, laktóz, glükóz, szacharóz, cellu- 5 lóz, dikalcium-foszfát és mészkő. A készítmény lehet emészthető kapszula (például zselatin kapszula), amely a hatóanyagot tartalmazza, vagy szirup, folyékony oldat vagy szuszpenzió. Alkalmas folyékony gyógyszerészeti hordozók, például az etilalkohol, glicerin, sóoldat, víz, 10 propilénglikol vagy szorbit-oldat, amely szirup esetében még színező- és aromanyagot is tartalmazhat.
A találmány szerinti vegyületek a perorálistól eltérő módon is beadhatók. A szokásos gyógyszerészeti eljárásnak megfelelően a készítmény készíthető például rektá- 15 lis beadásra szuppozitórium formájában, vagy injektálható vizes vagy nem-vizes oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában, gyógyászatilag elfogadható folyadékban, például steril, pirogénmentes vízben vagy parenterálisan elviselhető olajban vagy folyadékok elegyében, amelyek 20 bakteriosztafikus szereket, antioxidánsokat, konzerválószereket, puffereket vagy más oldott anyagokat, amelyek az oldatot a vérrel izotóniássá teszik, sűrítő szuszpendáló szereket vagy más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot tartalmazhatnak. Az ilyen készítmények egység- 25 dózis formája az ampulla vagy egyszeri felhasználásra szánt injekciós szerkezet vagy multidózisos fiolák, például üvegek, amelyekből a megfelelő dózis kivehető vagy olyan szilárd forma vagy koncentrátum, amelyből injektálható készítmény állítható elő. 30
A találmány szerinti vegyületekből belégzés útján beadható alkalmas formák, így például aeroszol vagy aeroszol-készülékbe való oldat, vagy belégzésre alkalmas mikrofinom por is készíthető, amely csak a hatóanyagot, vagy a hatóanyagot közömbös hordozóval, például lak- 35 tózzal együtt tartalmazza. Ilyen esetben a hatóanyag részecskéi alkalmasan 20 mikronnál előnyösen 10 mikronnál kisebb átmérőjűek. Ahol megfelel, más allergiaellenes, asztmaellenes és hörgőtágító, például szimpatomimetikus aminok, így izoprenalin, izoetharine, metaprote- 40 renol, salbutamol, phenylephrine, fenoterol ésephedrine, xantinszármazékok, így teofíllin és aminofillin, kortikoszteroidok, így prednizolon és adreális stimilátorok, így ACTH kis mennyiségeit is tartalmazhatják a készítmények. 45
A találmány szerinti vegyületek kenőcs,krém, tej,gél, aeroszol vagy a bőr, orr vagy szem helyi kezelésére alkalmas oldat formájában is kikészíthetek.
A fenti készítmények bármelyike esetében egy alkalmas dózisegység 1-500 mg hatóanyagot tartalmaz. A ta- 50 lálmány szerinti vegyületek hatásos dózisa az alkalmazott vegyülettől, a beteg állapotától és az adagolás gyakoriságától és módjától függ, de általában 0,01 és 100 mg/testsúly kg között változik.
Általános gyakorlat, hogy a készítményeket írott vagy 55 nyomtatott útmutatóval látják el a gyógyászati kezelésre vonatkozóan, ebben az esetben az szerepelne, hogy a készítmény allergiaellenes szerként használható, például asztma, szénaláz, kötőhártyagyulladás vagy allergiás ekcéma megelőzésére vagy kezelésére. 60
A gyógyászati készítmények előállítása úgy történik, hogy az (I) általános képletű vegyületet a szokásos módon alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyaggal és aroma és színező anyagokkal keverik, és például tablettává,kapszulákká alakítják, vagy megfelelő adjuvánsok hozzáadá- 65 sával vízben vagy olajban, például kukoricaolajban szuszpendálják vagy oldják.
A találmány szerinti vegyületeket perorálisan és parenterálisan folyadék vagy szilárd formában lehet adagolni. Injekciós közegként víz alkalmazása előnyös, .amely injekciós oldatoknál hagyományosan alkalmazott stabilizálószereket, oldódást elősegítő szereket és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen típusú adalékanyagok például a tartarát, citrát és acetát pufferek, etanol, propilénglikol, polietilénglikol, komplexképzők (például EDTA), sntioxidánsok (például nátrium-hidrogén-szulfát vagy aszkorbinsav), nagy molekulasúlyú polimerek (például folyékony polietilén-oxidok) a viszkozitás szabályozásira és szorbitanhidrjdek polietilén-származékai.
Szükség esetén olyan tartósítószereket is használhatunk, mint a benzoesav, metilén-propil-parabén, benzalkonium-klorid vagy más kvaterner ammónium vegyületek.
Szilárd hordozóanyagok lehetnek például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, talkum, pirogén kovasav, dikalcium-foszfát és nagy molekulasúlyú polimerek (például a polietilénglikol).
Az orális adagolásra készült készítmények kívánt esetben ízesítő és/vagy édesítő szereket tartalmazhatnak. Helyi alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek porok vagy kenőcsök alakjában is használhatók, mely célra például porított, fiziológiásán kompatibilis hígítókkal vagy hagyományos kenőcsalappal keverjük.
A következő példák néhány gyógyszerészeti dózisegység készítményt mutatnak be, amelyek hatóanyagként találmány szerinti vegyületet tartalmaznak és a találmány alkalmazásának legjobb módjait szemléltetik. A részek, ha másként nem jelöljük, súlyrészeket jelentenek.
36. Példa
Tabletták
A készítményt a következő komponensekből állítjuk elő.
Etil -2 -(2 -metil-6 -e toxi-oxalil -pirimidin 4-i')-etenil-fenil4-oxamát 0,010 rész
Szterainsav 0,010 rész
Dextróz 1,890 rész
1^10 rész
Előállítás:
A komponenseket hagyományos módon keverjük, és a keveréket 1,91 g-mos tablettákká préseljük, amelyek mindegyike orális dózisegységként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
37. Példa
Kenőcs
A kenőcsöt a következő komponensekből készítjük: Etil-?.-(3-piridazinil)-etenil-fenil-4-oxamát 2,000rész
Füstölgő sósav
Nátrium -piroszulfit Cetilalkohol és sztearilalkohol 1 : 1 arányú keveréke Fehér vazelin
Szintetikus bergamot olaj Desztillált vízzel kiegészítve
0,011 rész 0,050 rész
20,000 rész 5,000 rész 0,075 rész 100,000 részre
192 576
Előállítás:
A komponenseket hagyományos módon, egyenletesen kenőccsé keverjük, a kenőcs 100 g-ja 2,0 g hatóanyagot tartalmaz.
38. Példa
Inhalációs aeroszol
Az aeroszolt a következő komponensekből állítjuk 10 elő:
Etil-2-(4-pirimidinil)-etenil-fenil-4-oxamát 1,00 rész Szójalecitin 0/20 rész
Vivőgázeleggyel (Freon 11,12 és 14) kiegészítve 100,00 részre 15
Előállítás:
A komponenseket hagyományos módon keveijük, és a készítményt aeroszol tartályokba töltjük, amelyek adagolószelepe a szelep működtetésekor 0,5-2,0 mg hatóanyagot enged eltávozni.
39. Példa
Szubkutdn oldat
Az oldatot a következő komponensekből állítjuk elő:
| 2-(2-Metil-6-karboxi-karbonil-amino- | |
| -pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát- -dietanol-amin-só | 5,0 rész |
| Nátrium-piroszulfit | 1,0 rész |
| EDTA-nátriumsó | 0,5 rész |
| Nátrium-klorid | 8 ,5 rész |
| Kétszer desztillált vízzel kiegészítve | 1000,0 részre |
| Előállítás; |
Az egyes komponenseket megfelelő mennyiségű kétszer desztillált vízben feloldjuk, az oldatot a megjelölt töménységűre hígítjuk további kétszer desztillált vízzel, a kapott oldatot megszüljük a szuszpendáit részecskéktől, és a szürletet aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba szűrjük, amelyeket ezután sterilezünk és leforrasztunk. Minden ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
A 36-39. példákban szereplő hatóanyagok bármely (I) általános képletű vegyülettel vagy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójával helyettesíthetők. Hasonlóképpen, ezekben a példákban szereplő hatóanyagmennyiségek is változtathatók, hogy a fenti dózisegység tartományt elérjük, és a közömbös gyógyszerészeti hordozó mennyisége és természete is a különböző kívánságoktól függően változtatható.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1 Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletbenRj hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,R2 hidrogénatom,halogénatom,hidroxilcs sport, di(l -25zénatomos)alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoport vagy —HN-CO—CO-ORi általános képletű csoport,A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ezekben a képletekbenR3 hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport vagy acetamidcsoport, ésR4 hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoport — és ha Rj hidrogénatom,nem-toxikus,gyógyászatílag elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve,hogy egy (Ha), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű amint - ezekben a képletei ben R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy 1—4 szénatomos aikil-oxalil-halogeniddel vagy egy di(l—4 szénatomos)-alkil-oxaláttal reagáltatunk, kívánt esetben egy észtercsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben a szabad savat sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rj helyén hidrogénatomot vagy etilcsoportőt, R2 helyén hidrogénatomot, A helyén (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot - amelyekben R3 hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 hidrogénatom vagy -HN-CO-CO-ORi általános képletű csoportot jelent — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (Ila), (Ilb) vagy’ (IIc) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyekben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-2 (4-pirimidil)-etenil-fenil-2,4-dioxamát, etil-2-(2-nretil-6-etoxi-oxalil-amÍno-pirimidin4-il)-etenil-fem'14-oxamát,2-(2 pirazinil)-etenil-fenil-3-oxámsav-etanol-amin-só, etil-2-(3-piridazinil)-etenil-fenil4-oxamát, etil-2 -(6-metil-pirimidin4-il)-etenil-fenil4-oxamát vagy etil-2(4-pirimidinil)-etenil-fenil4-oxamát előállítására azzai jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (Ila), (Ilb) vagy (He) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben A, Rj, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatílag elfogadható savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerésze tb.en szokásos hordozó, vivő és/vagy egyéb segédanyaggal gyógyszerré készítjük ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52852283A | 1983-09-01 | 1983-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37129A HUT37129A (en) | 1985-11-28 |
| HU192576B true HU192576B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=24106021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843293A HU192576B (en) | 1983-09-01 | 1984-08-31 | Process for the production of diazine-ethenil-phenyl-oxanilic acids, as well as of esters and salts thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137979B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60142968A (hu) |
| KR (1) | KR900001217B1 (hu) |
| AT (1) | ATE38224T1 (hu) |
| AU (1) | AU569541B2 (hu) |
| CA (1) | CA1219873A (hu) |
| CS (1) | CS241100B2 (hu) |
| DD (1) | DD227964A5 (hu) |
| DE (1) | DE3474817D1 (hu) |
| DK (1) | DK158725C (hu) |
| ES (1) | ES535572A0 (hu) |
| FI (1) | FI84477C (hu) |
| GR (1) | GR80245B (hu) |
| HU (1) | HU192576B (hu) |
| IE (1) | IE59035B1 (hu) |
| IL (1) | IL72833A (hu) |
| NO (1) | NO843477L (hu) |
| NZ (1) | NZ209405A (hu) |
| PH (1) | PH22753A (hu) |
| PT (1) | PT79163B (hu) |
| SU (1) | SU1342410A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA846826B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62145049A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-06-29 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
| WO1992000963A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Styryl compounds and use thereof as medicine |
| JP2832923B2 (ja) * | 1990-07-13 | 1998-12-09 | 吉富製薬株式会社 | スチリル化合物およびその医薬用途 |
| PE20000174A1 (es) * | 1998-01-12 | 2000-03-17 | Novartis Ag | Piridinilpirimidinaminas |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1259685A (en) * | 1969-04-03 | 1972-01-12 | Soc D Etudes Prod Chimique | Amino-pyrimidine derivatives |
| US3993679A (en) * | 1972-12-20 | 1976-11-23 | The Upjohn Company | Cyano phenylene dioxamic molecules |
| US4054666A (en) * | 1973-03-23 | 1977-10-18 | American Home Products Corporation | Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives |
| US3953468A (en) * | 1974-03-15 | 1976-04-27 | The Upjohn Company | 3-Cyano thiophen-2-yl oxamic acid and derivatives |
| CA1066714A (en) * | 1974-06-10 | 1979-11-20 | John B. Wright | Pharmaceutical n-phenyloxamic acid derivatives |
| DE2828091A1 (de) * | 1978-06-27 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester |
| JPS5761028A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-13 | Sanyo Chem Ind Ltd | Formation of heat-insulating primer layer and heat-insulating structure |
-
1984
- 1984-08-23 AT AT84110036T patent/ATE38224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-23 EP EP84110036A patent/EP0137979B1/en not_active Expired
- 1984-08-23 DE DE8484110036T patent/DE3474817D1/de not_active Expired
- 1984-08-29 SU SU843784980A patent/SU1342410A3/ru active
- 1984-08-29 GR GR80245A patent/GR80245B/el unknown
- 1984-08-30 PH PH31168A patent/PH22753A/en unknown
- 1984-08-30 CS CS846545A patent/CS241100B2/cs unknown
- 1984-08-30 FI FI843417A patent/FI84477C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 IE IE223784A patent/IE59035B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 IL IL72833A patent/IL72833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 DK DK418484A patent/DK158725C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 CA CA000462219A patent/CA1219873A/en not_active Expired
- 1984-08-31 PT PT79163A patent/PT79163B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 JP JP59182553A patent/JPS60142968A/ja active Pending
- 1984-08-31 KR KR1019840005354A patent/KR900001217B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 ES ES535572A patent/ES535572A0/es active Granted
- 1984-08-31 HU HU843293A patent/HU192576B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 ZA ZA846826A patent/ZA846826B/xx unknown
- 1984-08-31 AU AU32600/84A patent/AU569541B2/en not_active Ceased
- 1984-08-31 DD DD84266851A patent/DD227964A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-31 NO NO843477A patent/NO843477L/no unknown
- 1984-08-31 NZ NZ209405A patent/NZ209405A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1342410A3 (ru) | 1987-09-30 |
| DK158725C (da) | 1990-12-10 |
| NO843477L (no) | 1985-03-04 |
| FI84477C (fi) | 1991-12-10 |
| KR900001217B1 (ko) | 1990-02-28 |
| IL72833A0 (en) | 1984-11-30 |
| IE842237L (en) | 1985-03-01 |
| IE59035B1 (en) | 1993-12-15 |
| CS241100B2 (en) | 1986-03-13 |
| EP0137979B1 (en) | 1988-10-26 |
| EP0137979A1 (en) | 1985-04-24 |
| HUT37129A (en) | 1985-11-28 |
| DK418484D0 (da) | 1984-08-31 |
| FI843417A0 (fi) | 1984-08-30 |
| JPS60142968A (ja) | 1985-07-29 |
| PT79163A (en) | 1984-09-01 |
| FI84477B (fi) | 1991-08-30 |
| ES8505934A1 (es) | 1985-06-16 |
| DE3474817D1 (en) | 1988-12-01 |
| ES535572A0 (es) | 1985-06-16 |
| PH22753A (en) | 1988-11-28 |
| DK418484A (da) | 1985-03-02 |
| IL72833A (en) | 1987-09-16 |
| CS654584A2 (en) | 1985-07-16 |
| CA1219873A (en) | 1987-03-31 |
| FI843417A (fi) | 1985-03-02 |
| ZA846826B (en) | 1986-04-30 |
| DD227964A5 (de) | 1985-10-02 |
| AU569541B2 (en) | 1988-02-04 |
| KR850002258A (ko) | 1985-05-10 |
| DK158725B (da) | 1990-07-09 |
| PT79163B (en) | 1986-11-18 |
| ATE38224T1 (de) | 1988-11-15 |
| GR80245B (en) | 1985-01-03 |
| AU3260084A (en) | 1985-03-07 |
| NZ209405A (en) | 1987-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0912560A (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
| DE2362409B2 (de) | NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| JPH0568476B2 (hu) | ||
| US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
| KR890000175B1 (ko) | 치환된 페닐 알킬(피페라지닐) 프로필-(우레아 또는 티오우레아) 및 그의 제조방법 | |
| JPS5829309B2 (ja) | コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ | |
| HU192576B (en) | Process for the production of diazine-ethenil-phenyl-oxanilic acids, as well as of esters and salts thereof | |
| JPH0667919B2 (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| US4886801A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| JPS59176265A (ja) | ピペラジニルアルカン化合物 | |
| US4681884A (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| US4725597A (en) | Bis(piperazinyl or homopiperazinyl)alkanes | |
| US4035368A (en) | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds | |
| US4912135A (en) | Amide compounds | |
| US4788198A (en) | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
| JPS6059908B2 (ja) | Ｓｒｓ−ａ拮抗物質としてのカルボキサミド化合物およびその製法 | |
| US4478820A (en) | Anilino-substituted isoquinoline quinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
| JPS60166651A (ja) | 新規ジアミド化合物 | |
| US4342781A (en) | Diphenylpropenamides as SRS-A antagonists | |
| US3992539A (en) | S-triazolo-[3,4-a]isoquinolines in treating inflammatory disorders | |
| EP0486211A1 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| KR890004662B1 (ko) | 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH02145572A (ja) | Ｎ−置換アミド類 | |
| EP0047119B1 (en) | Carboxamide compounds as srs-a antagonists, pharmaceutical compositions containing them, processes for the preparation, and intermediates useful therein | |
| KR890000174B1 (ko) | 치환된 페닐 알킬(호모피페라지닐)프로필-(우레아 또는 티오우레아) 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |