DE2362409B2

DE2362409B2 - NJ4'<m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2362409B2
Application number: DE2362409A
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-12-20
Filing date: 1973-12-15
Publication date: 1979-08-09
Also published as: GB1454778A; JPS49108029A; CH605662A5; NL7316916A; DE2362409C3; FR2211230B1; JPS5761028B2; AU6298073A; DE2362409A1; NL177487C; ES421536A1; HU168135B; US3993679A; SE410965B; GB1454777A; HK10982A; FR2211230A1; NL177487B; CA1030156A

Description

NC

HN-C—C-OR

O O

Ν—C—C-OR
H

IO

(I)

Die Erfindung betrifft N,N'-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel

worin Z ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N,N'-(2-Chlor-5-cyano-m-phenylen)-dioxamidsäure und deren Äthylester.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Z substituiertes Aminoanilin der allgemeinen Formel

20

25

N—C—C—OR
H

NH,

worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, in an sich bekannter Weise mit einem Alkyloxalylhalogenid der allgemeinen Formel

O O

Il Il

Halogen—C—C—OAlkyl

in Lösungsmittel und Base oder mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

O O
ROC-C —OR

unverdünnt oder in einem Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Dioxamat der allgemeinen Formel

NC

OAIkyl

worin Z ein Wasserstoff- oder ein Chloratom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 jo bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung (II) dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese

Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur prophylaktischen Behandlung empfindlicher Menschen und Tiere gegen Allergien und sämtliche anaphylaktischen Reaktionen, die reagin- oder nichtreagin verursacht sind. Die Verbindungen werden in den Arzneimitteln zusammen mit pharmazeutischen Trägern zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung oder zur Inhalierung formuliert.

Wenn Z ein Chloratom bedeutet, so nimmt dieses vorzugsweise die 2-Stellung ein.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind die N₁N'-(2-Chlor-5-cyano-m-phenylen)-dioxamidsäure und deren Äthylester.

Eine weitere bevorzugte Verbindung ist die N,N'-(5-Cyano-m-phenylen)-dioxamidsäure.

Die Alkylgruppen R können Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen sein. Als pharmazeutisch verträgliche Salze kommen die Salze von Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, oder von anderen verträglichen Metalien, wie Aluminium, sowie von Aminen wie

Ammoniak, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan,
D-threo-2-Amino-1 -p-nitrophenyl-1,3-

propandiol,

N,N-Bis-(hydroxyäthyl)-piperazin,
bo 2-Amino-2-methyl-l-propanol,

2-Amino-2-methyI-1,3-propandiol und
2,2-3is-(hydroxymethyI)-2,2',2"-nitriolo-

triäthanol

b5 und weiteren Aminen einschließlich solcher der Formeln H₂NR', HNR'_2l NR'* worin R' einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den -CH₂CH₂OH-

gegebenenfaüs zum DimetaHsalz hydrolysiert, das Rest darstellt, in Betracht.

Die erfaidungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Ausgangsmateriaüen sind die entsprechend substituierten 3-Aminoanifine (II). Diese Verbindungen werden mit Alkyloxalylhatogenid, vorzugsweise mit Äthyloxalylchlorid (lila) in einem geeigneten Lösungsmittel und Base umgesetzt unter Bildung des Dioxamats (IVX Eine weitere Methode zur Herstellung der Dioxamate besteht in der Umsetzung von (II) mit einem Dialkyloxalat, vorzugsweise dem Diäthyloxalat (IHb) unverdünnt oder gegebenenfalls in Anwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 25° C und etwa der Rückflußtemperatur des Systems.

NH,

i +~^Z
/V\ + oder

NC NH₂

(ID

O O

Il Il

CI-C-C-OC₂H₅ 0 O

Il Il

H₅C₂OC-COC₂H₅

(HIa)

(IHb)

O O

Il Il

HN-C-C-OC₂H₅

NC N-C-C-OC₂H₅

(IV)

In dieser Synthesestufe kann das Oxamat entweder in andere Ester umgeestert und/oder durch Hydrolyse in die Dicarbonsäure und dann nach Standardverfahren in Metall- oder Aminsalze umgewandelt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten, durch Z substituierten 3-Aminoaniline werden durch konventionelle Substitutionsverfahren dargestellt Je nach dem Substituenten und der Stellung des Substituenten erfolgt die Substitution des Benzolrings mit einem substituierten Dinitrobenzol. Die Reduktion der Nitrogruppen zu den Aminogruppen erfolgt leicht auf katalytischem Weg, z. B. mit Raney-Nickel, Palladium auf Kohle oder Platin in Gegenwart von Wasserstoff. Auch chemische Mittel zur Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen sind verfügbar, z. B. die Verwendung von Zinndichlorid in konzentrierter Salzsäure oder Eisen in Essigsäure mit Äthanol.

Sobald man das Ausgangsmaterial der Formel II hergestellt hat, wird dieses mit einem Alkyloxalylhalogenid oder Dialkyloxalat umgesetzt Bei Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids erfolgt die Umsetzung in Base und Lösungsmittel unter Standardbedingungen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen sind z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin und N-Methylpiperidin. Bei Verwendung eines Dialkyloxalats wird das Ausgangsmaterial der Formel II oder dessen substituiertes Analogen mit dem Dialkyloxalat und gegebenenfalls zusätzlichem Lösungsmittel wie Xylol oder Diphenyiäther erhitzt, wobei sich das Dioxamat bildet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 25° C und der Rückflußtemperatur des Das Dioxamat wird leicht in die Dioxamidsäure überführt, wobei man verdünnten Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen etwa 25 und etwa 10O⁰C anwendet und anschließend Säure zugibt. Die Alkalimetallsalze der Oxamate können in wäßrigen Medien löslich oder relativ unlöslich sein. Falls in wäßrigem Medium löslich, wird der pH-Wert mit Säure eingestellt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt. 1st das Alkalimetallsalz in wäßrigem Medium unlöslich, so kann der Niederschlag direkt gesammelt und dann in wäßriger Säure auf eine geeignete Temperatur erhitzt werden, worauf man die gewünschte Disäure isoliert. Die Säure wird leicht in Metall- oder Aminsalze umgewandelt, indem man sie mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Metalls in Berührung bringt und in zur Löslichmachung ausreichender Wassermenge erhitzt. Die kristallinen Salze können durch Zusatz organischer Lösungsmittel, z. B. Methanol, ausgefällt werden.

Ein bevorzugtes Salz ist ein Tris-(hydroxymethyl)-methyl-ammoniumsalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Form von Dosiseinheiten formuliert, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung und Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, welche geeignete Mengen einer Verbindung der Formel I enthalten. Die bevorzugte Art der Verabreichung besteht in der Inhalierung in die Lunge mittels Aerosol-Flüssigkeiten öder Pulvern zum Schnuoien.

Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Dosiseinheiten zubereitet werden. Zur Herstellung fester Arzneimittel wie z.B. Tabletten wird die Verbindung der Formel I mit konventionellen Bestandteilen wie Talkum, Magnesiumsteurat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilitat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi acacia, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien vermischt, die als pharmazeutische Verdünnungsmittel und Träger dienen. Kapseln werden hergestellt, indem man den Wirkstoff mit einem meinen pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln geeigneter Größe einfüllt Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem Pflanzenöl, hellem Petrolatum oder einem sonstigen inerten öl hergestellt

Ferner können flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen hergestellt werden. Wasserlösliche Formen können in einem wäßrigen Träger zusammen mit Zucker, aromagebenden Mitteln und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird bei Verwendung eines wäßrig-alkoholischen (Äthanol) Trägers erhalten, wobei gleichzeitig Süßstoffe wie Zucker oder Saccharin und aromagebende Mittel eingesetzt werden.

Suspensionen können mit wäßrigen Trägern unter Zuhilfenahme eines Suspendiermittels wie Gummi acacia, Traganth oder Methylcellulose dargestellt werden.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosiseinheiten unter Verwendung eines sterilen Trägers hergestellt, wobei als Träger Wasser bevorzugt wird. Je nach Träger und Konzentrationen kann die verwendete Verbindung entweder suspendiert oder gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann der Wirkstoff in Injektionswasser gelöst werden, worauf vor dem Einfüllen in Ampullen und deren Verschluß Sterilfiltration erfolgt Zweckmäßig werden Hilfsstoffe wie Lokalanaesthetika, Konservierungsmittel und Puffer im Träger gelöst Um die Beständigkeit zu erhöhen, kann man das Präparat nach dem Einfüllen in die Ampulle einfrieren und das Wasser im Vakuum entfernen. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in die Ampulle eingeschmolzen, und dieser Ampulle wird eine Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit welchem man vor Verwendung die Flüssigkeit wiederherstellen kann. Parenterale Suspensionen werden praktisch analog hergestellt mit der Abweichung, daß der Wirkstoff im Träger nicht gelöst sondern suspendiert wird, und daß keine Sterilfiltration erfolgen kann. Die Verbindung kann mit Äthylenoxyd sterilisiert werden, ehe Suspendierung im sterilen TrSger erfolgt Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zugegeben, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.

Zur Aufgabe des Wirkstoffs können auch Rektalsuppositorien verwendet werden. Diese Art der Verabreichung ist dann von besonderem Interesse, wenn der Patient durch andere Dosierungsformen, z. B. oral oder durch Einatmen, nicht gut behandelt werden kann, wie im Fall von Kleinkindern oder debilen Personen. Der Wirkstoff kann beliebigen bekannten Suppositorienbasen einverleibt werden. Als Beispiele solcher Basen seien Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse), Polyäthylen-sorbitmonostearat und Gemische davon mit anderen, damit verträglichen Materialien, die

Schmelzpunkt oder Auflosungsgeschwindigkeit verändern, genannt Die Rektabuppositorien können etwa 1 bis 23 g wiegen. Bevorzugte Zubereitungen sind solche zum Inhalie ren in die Lunge, die eine wasserunläsScbe, erfuidungs- gemäße Verbindung enthalten. Zur Behandlung allergischer Zustände der Nase, wie z.B. Rhinitis, werden Zubereitungen zum Kontakt mit den Nasenschleimhäuten bevorzugt

ίο Es gibt drei Grundtypen von Zubereitungen zum Inhalieren:

1. Pulvergemische, vorzugsweise mikropulverisiert, mit TeilchengröBen von vorzugsweise etwa, i bis etwa 5 Mikron;

2. wäßrige Lösungen, die mit einem Vernebler versprüht werden, und

3. Aerosole mit flüchtigen Treibmitteln in einem unter Druck stehenden Behälter.

Die Pulver werden einfach hergestellt, indem man eine Verbindung der vorstehenden Formel mit einem festen Grundmaterial, welches mit Lungengewebe verträglich ist vorzugsweise mit Lactose, vermischt Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt die ausgebildet ist zur Abgabe einer abgemessenen Pulvermenge, weiche durch den Mund inhaliert wird.

Wäßrige Lösungen werden hergestellt indem man die Verbindung der Formel I in Wasser löst und der Lösung Salz zur Erzielung einer isotonischen Lösung sowie zum Abpuffern auf einen zum Inhalieren geeigneten pH-Wert zusetzt Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder ein Verneblungsgerät eingefüllt und unter Inhalieren in den Mund gesprüht

Aerosole werden hergestellt, indem _ man eine

Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol löst und die Lösung mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt dann das Gemisch in einen Druckbehälter mit Meßventil zur Abgabe einer vorbestimmten Menge einfüllt

Als verflüssigtes Treibmittel verwendet man ein Material, welches einen Siedepunkt bei Normaldruck von weniger als 183°C besitzt Zur Herstellung von Aerosolen zur medizinischen Verwendung muß das verflüssigte Treibmittel nichttoxisch sein. Zu den für vorliegende Zwecke geeigneten Treibmitteln gehören die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Butan und Pentan, und die niederen Alkylchloride wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Geeignete Treibmittel sind ferner die fluorierten und fluorchlorierten

so niederen Alkane, die unter den Handelsbezeichnungen »Freon« und »Genetron« erhältlich sind. Auch Gemische der genannten Treibmittel können verwendet werden. Als Beispiele seien genannt:

Dichlordifluormethan (»Freon 12«), Dichlortetrafluoräthan (»Freon 114«), Trichlormonofluormethan (»Freon 11«), Dichlormonofluormethan (»Freon 21«), Monochloridfluormethan (»Freon 22«), Trichlortrifluoräthan (»Freon 113«), Difluoräthan (»Genetron 142-A«)und Monochlortrifluormethan (»Freon 13«).

Unter »Dosiseinheit« wird in der Beschreibung und den Ansprüchen eine physikalisch diskrete Einheit verstanden, die als gleichmäßige Dosierung bei Menschen oder Tieren geeignet ist wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält welche auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Ef-

fekts berechnet ist; ferner enthält sie die erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger. Die Vorschriften für die erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheiten sind diktiert von und direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzielenden Effekt und (b) den durch die Galenik eines solchen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren auferlegten Begrenzungen, die in der Beschreibung im einzelnen dargelegt werden. Beispiele geeigneter Dosiseinheiten gemäß vorliegender Erfindung sind ι ο Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Pastillen, Granulate, Sachets, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen, Tropfenmengen, Ampullen, Aerosole mit messender Abgabevorrichtung, Mehrfache der obigen Einheiten und andere hierin beschriebene Formen.

Zur Behandlung wird eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge des Wirkstoffs verwendet. Die zur Behandlung geeignete Dosis hängt von der Art der Verabreichung und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung ab. Zur Verhütung von allergischen Anfällen ist beim Menschen eine Dosis von etwa 0,001 bis etwa 10 mg Wirkstoff in einer einzigen Dosis, die parenteral oder durch Inhalieren verabreicht wird, wirksam. Die Einzeldosis beträgt insbesondere etwa 0,05 bis etwa 10 mg Wirkstoff. Die orale und rektale Dosis beträgt etwa 0,5 bis etwa 30 mg Wirkstoff in einer einzigen Dosis. Insbesondere beträgt in diesem Fall die Einzeldosis etwa 1 bis etwa 20 mg Wirkstoff. Die zu verabreichende Dosierung kann bis zu 4mal täglich jo wiederholt werden. Muß die Behandlung wiederholt werden, so besteht ein bevorzugtes Dosierungsschema darin, daß die zweite Behandlung auf etwa 03 bis etwa 20% der ersten Dosis reduziert wird, insbesondere auf etwa 1 bis etwa 10% der ersten Dosis. Auf diese Weise kann der Zustand der Allergie-Prophylaxe aufrechterhalten werden. Die reduzierte Dosis wird so lange genommen, bis kein wirksamer Schutz mehr erzielt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird die größere Dosis wiederholt, gefolgt von der reduzierten Dosis. Als -to Beispiel eines derartigen Dosierungsschemas sei folgendes ausgeführt:

Ein Asthmatiker schnupft 0,2 mg des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure. 4 Stunden später erhält der Patient 0,002 mg der gleichen Verbindung, und alle weiteren 4 bis 6 Stunden wiederum 0,002 mg, bis keine wirksame Asthma-Prophylaxe mehr erzielt wird. Sodann schnupt der Patient wieder 0,2 mg obiger Verbindung, danach wieder die reduzierte Dosis von 0,002 mg alle 4 bis 6 Stunden. Das Dosierungsschema wird dann in dieser Weise fortgesetzt

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel an Menschen und Tiere liefert ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Allergien und sämtlichen anaphylaktischen Reaktionen reagin- oder nichtreagin-verursachter Art. Das heißt, daß die Verbindungen und Mittel bei Verabreichung an empfindliche Personen vor dem Kontakt mit Substanzen (Antigenen), gegen die der Patient allergisch ist, die sonst eintretende ω allergische Reaktion verhüten.

So erlauben diese Mittel beispielsweise die prophylaktische Behandlung von chronischen Zuständen wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heufieber, Urticaria, autoimmune Krankheiten, durch Oberanstrengung induziertes Asthma, durch Streß induziertes Asthma, systemische Anaphylaxe und Voeelliebhaber-Krankheit

Präparat 1

10 000 Tabletten mit jeweils 2 mg N,N'-(5-Cyan-mphenylen)-dioxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-diox-	20 g
amidsäure, mikronisiert	1000 g
Dicalciumphosphat
Methylcellulose, U.S.P.	60 g
(15cps)	150 g
Talkum	200 g
Maisstärke	10g
Magnesiumstearat

Der Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit 7,5%iger Methylcelluloselösung in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite passiert und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1,40 mm lichter Maschenweite gesiebt, dann mit Talkum, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind brauchbar zur Verhütung von Heufieber bei einer Dosierung von einer Tablette alle 4 bis 6 Stunden.

Präparat 2

1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln mit jeweils 1,0 mg N.N'-^-Chlor-S-cyan-m-phenylenJ-dioxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamidsäure 1 g

Talkum 150 g

Magnesiumstearat 1 g

Die Komponenten werden gut vermischt und in Kapseln der entsprechenden Größe eingefüllt.

So hergestellte Kapseln sind brauchbar zur Verhütung von Bronchialasthma-Anfällen bei einer Dosierung von einer Kapsel alle 4 bis 6 Stunden.

Präparat 3

1000 Tabletten mit jeweils 0,5 mg N,N'-(2-ChIor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamidsäure 0,5 g

Mikrokristalline Cellulose NF 410g

Stärke 100 g

Magnesiumstearat-Pulver 3 g

Die Bestandteile werden gesiebt vermischt und zu Tabletten verpreßt

Die Tabletten eignen sich zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei einer Dosierung von einer Tablette vor den Mahlzeiten.

Präparat 4

600 ml einer wäßrigen Lösung mit 2,0 mg des Tris-hydroxymethylaminomethyn-salzes der N,N'-(5-

Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure pro ml werden wie folgt hergestellt:

Tris(hydroxymethyl)amino-

methan-(TH AM)salz der N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure 1,2 g
Natriumchlorid 5 g

Injektionswasser auf 600 ml

Das Wirkstoffsalz und Natriumchlorid werden in einer Wassermenge, die 600 ml ergibt, gelöst, dann ι ο erfolgt Sterilfiltration.

Die Lösung wird in einen Vernebler eingefüllt, der 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang abgibt.

Die Lösung wird zur Verhütung asthmatischer Anfälle alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Präparat 5

600 ml einer wäßrigen Lösung mit 0,2 mg des Tris-hydroxymethylaminomethansalzes der N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-pnenylen)-dioxamidsäure pro ml werden wie folgt hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-amino-

methan-(TH AMJisalz der

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-

phenylen)-dioxamidsäure 0,12 g

Natriumchlorid 5 g

Injektionswasser auf 600 ml ^J0

Das Wirkstoffsalz und Natriumchlorid werden in einer Wassermenge, die 600 ml ergibt, gelöst, dann erfolgt Sterilfiltration.

Die Lösung wird in Vernebler eingefüllt, die zur Abgabe von 0,25 ml Lösung pro Sprühvorgang ausgebildet sind.

Zur Verhütung von Asthmaanfällen wird die Lösung alle 4 bis 6 Stunden in die Lunge inhaliert.

40

Präparat 6

Ein Pulvergemisch, bestehend aus 0,005 g des Tris-hydroxy-methylaminomethansalzes der N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure und zum Auffüllen auf 5 g ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, welches 50 mg Pulver pro Dosis abgibt.

Das Pulver wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert. Zur Verhütung von Rhinitis wird das Pulver alle 4 Stunden in die Nase inhaliert

55

Präparat 7

Ein Pulvergemisch aus 0,002 g des Tris-hydroxymethylamino-methansalzes der N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m- μ phenylen)-dioxamidsäure und zur Erzielung von 5 g Gemisch ausreichender Lactose wird mikropulverisiert und in ein Schnupfgerät eingefüllt, welches 50 mg Pulver pro Dosis abgibt

Das Pulver wird zur Verhütung von Asthmaanfällen b5 alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert Zur Verhütung von Rhinitis inhaliert man das Pulver alle 4 Stunden in die Nase.

Präparat 8

12 g eines Aerosols werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Tris-(hydroxymethyl)-amino-	0,025 g
methansalz der N,N'-(5-Cyan-	1,440 g
m-phenylen)-dioxamidsäure	2,160 g
Freon 12	7,775 g
Freon 114	0,600 g
Wasser
Sorbitmonoleat

Das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz wird in Wasser gelöst, auf — 30⁰C abgekühlt und den abgekühlten Freons beigemischt. Die 12 g Gemisch werden in eine mit Kunststoff ausgekleidete 13-ml-Flasche, die mit einem Meßventil verschlossen ist, eingefüllt. Das Meßventil gibt 80 mg des Gemisches als Aerosol ab. Das Aerosol wird zur Verhütung von Asthmaanfällen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.

Zum Nachweis der überraschenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ihre Wirksamkeit bei der Behandlung der Hautanaphylaxe mit der Wirksamkeit des bekannten Mittels Dinatriumcromoglycat verglichen.

Die nachstehend für die als Säure identifizierten Verbindungen angegebenen Wirksamkeitsdaten wurden unter Anwendung des Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der jeweiligen Verbindung in dem folgenden Rattentest bei intravenöser Verabreichung erhalten:

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 250 g Körpergewicht werden mit anti-ovalbumin-homocytotropen Antikörper, der hitzelabil ist und einen passiven Hautanaphylaxe-Titer von 1 :128 besitzt, sensibilisiert Nach einer Latenzzeit von 72 Stunden werden die Tiere i. v. durch 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 mg Evans-Blau und Testverbindung gereizt. 30 Minuten später wird die extravaskuläre Blaufärbung, die aus der Antigen-Antikörper-Kombination an der Hautstelle resultiert, festgestellt. Die Antikörper-Verdünnungen werden derart eingesetzt, daß bei Vergleichstieren ein 4-ram-Fleck der kleinste erkennbare Fleck ist, und 4 oder 5 Verdünnungen werden verwendet, um bei jedem Tier einen Antikörper-Bereich zu erzeugen. Für jede Variable des Versuchs werden 4 bis 5 Tiere verwendet. Die prozentuale Inhibierung wird berechnet indem man die Fleckenzahl bei den behandelten Ratten mit der Fleckenzahl der Vergleichstiere vergleicht Unter der Reckenzahl wird die Gesamtzahl der erkennbaren Flecken, dividiert durch die Anzahl der Tiere, verstanden.

Das Tris-hydroxymethyl-aminomethansalz der zu testenden N,N'-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure wird hergestellt, indem man die Dicarbonsäure in der äquivalenten Menge wäßriger Trishydroxymethylaminomethanlösung löst dann wird die Verbindung getestet

Die nachstehend für die als Ester identifizierten Verbindungen angegebenen Wirksamkeitsdaten wurden nach dem vorstehend beschnebenen Rattentest mit der Abweichung erhalten, daß die zu testende Verbindung eine bestimmte Zeit vor der Beanspruchung durch das Antigen oral in Form einer wäßrigen 0,5%igen Methylcellulose-Suspension an Ratten verabreicht wurde. Die bestimmte Zeitdauer ist in Klammern angegeben. Die tatsächliche Dosis ist als mg der Verbindung pro kg Körpergewicht des zu testenden Tieres angegeben.

Die Ergebnisse wurden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

O O
HN-C—C—OR

O O

NC	N—C—C—OR	Z der Formel	Beispiel 1	R der Formel Ungefähre inhibierende Dosis	ED₅₀ Ratte	Tris-(hydroxymethyl)-	p.o. 50 (20')	LD₅₀ Ratte
	H				mg/kg	aminomethansalz	i.v. 0,05
Verbindung				p.o. 5,0 (5')	C₂H₅	p.o. >200	mg/kg
von Beispiel	H		C₂H₅	i.V. 0,005	H	i.v. 2,5
	H		H	p.o. 1,0 (5')		Analyse:	i.p. > 800
Ib	2-Cl	C₂H₅	i.v. 0,001		Ber. für Ci₅Hi₅H₃O₆:	i.v. 3000
Ic	2-Cl	H		35 C: 54,05; H: 4,54; N: 12,61; gef. C: 53,89; H: 4,52; N: 12,92.	i.p. > 1000
2b	2-Cl	-(5-Cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure		i.p. >4000
2c		a) 3,5-Diaminobenzonitril
4	4-Cl
	4-Cl
3e	Dinatriumcromoglycat	i.v. 2000-4000
3f

N₁N'

Zu einer Lösung von 210 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 590 ml konzentrierter Salzsäure werden portionsweise 25 g 33-DinitrobenzonitriI zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Eis/Salz-Bad auf 0^cC abgekühlt und mit kalter 50%iger Natriumhydroxydlösung versetzt, bis es stark basisch ist Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 5° C gehalten.

Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und das Lösungsmittel wird entfernt. Dabei erhält man 2,25 g Material vom Schmelzpunkt 185-188° C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wird der Schmelzpunkt auf 188 -189° C erhöht.

Analyse:

Ber. für C₇H₇N₃:

C: 63,14; H: 5,30; N: 31,56;
gef. C: 62,87; H: 5,19; N: 31,72.

b) Diäthyl-N,N'-(5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Eine Lösung von 2,00 g (0,015 Mol) 3,5-Diaminobenzonitril in 34 ml trockenen Dimethylformamids und 3,5 g Triäthylamin werden auf 0°G abgekühlt Dann v-erden dieser Lösung langsam 4,09 g (0,03 Mol) Äthyloxalylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad 2 Stunden gerührt, dann läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird in 200 ml Wasser gegossen, der dabei entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert Dabei erhält man 131 g cremeförmiger Plättchen vom Schmelzpunkt 189 -190° G

c) Produkt

Eine Lösung von 1,51 g (0,0045 Mol) Diäthyl-N,N'-(5-cyan-m-phenylen)-dioxamat in 10 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung wird 25 Minuten gerührt und dann filtriert das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure versetzt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, Ausbeute 0,86 g, F. 230° C.

Analyse:

Ber. für CnH₇H₃O₆ · H₂O:

C: 44,75; H: 3,07; N: 14,24;
gef. C: 45,23; H: 3,22; N: 14,78.

Beispiel 2

N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure

a) 4-Chlor-33-diaminobenzonitril

Zu einer Lösung von 3523 g (1,56 Mol) Zinn(ll)-chloriddihydrat in 8S0 ml konzentrierter Salzsäure werden 50 g (0,2195 Mol) 4-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt tmd in einem Eis/Sälz-Bad auf 0⁰C abgekühlt Dann wird eine kalte 50%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt, bis das Gemisch stark basisch ist Während der Zugabe wird die Temperatur unterhalb 30° C gehalten.

Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und 3mal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert Die Extrakte werden vereinigt und dem wäßrigen Filtrat zugesetzt

Dann werden die Phasen 10 Minuten gut geschüttelt und getrennt. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der feste Rückstand wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Dabei erhält man 25,0 g (68%) brauner Nadeln vom F. 169 -170°C.

Analyse:

Ber. für C₇H₆ClN₃:

C: 50,16; H: 3,61; Cl: 21,16; N: 25,07;
gef. C: 49,91; H: 3,61; Cl: 21,30; N: 24,86.

b) Diäthy1-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat

Zu einer Lösung von 56,2 g (0,34 Mol) 4-Chlor-3,5-diamino-benzonitril in 160 ml trockenen Dimethylformamids werden 82,8 g (0,82 Mol) Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad auf 5° C abgekühlt und dann werden 112 g (0,82 Mol) Äthyloxalylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 15⁰C gehalten wird. Dann wird das Gemisch in einem Eisbad noch 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt Danach wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, sodann wird der Niederschlag abfiltriert und 2mal mit Äthylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und das Äthylacetat wird im Vakuum abdestilliert Die Dimethylformamidlösung wird in 31 Wasser gegossen. Der halbfeste Rückstand wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 72,4 g (58%) gelber Nadeln vom F. 177 -179" C.

Analyse:

Ber. für Ci₅Hi₄ClN₃O₆:

C: 48,99; H: 3,84; Cl: 9,64; N: 11,43;
gef. C: 48,94; H: 3,84; Cl: 9,80; N: IUO.

c) Produkt

Eine Lösung von 72,4 g (0,197 Mol) DiäthyI-N,N'-(2-chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamat in 750 ml Methylenchlorid wird mit 465 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung extrahiert Die wäßrige Phase wird abgesondert und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dabei erhält man 59,1 g (96%) Produkt vom Schmelzpunkt 212° C (Zersetzung).

Analyse:

Ber. für CnH₆N₅ClO₆:

C: 4239; H: 1,94; N: 13,48; Cl: 11,38;
gef. C: 42,08; H: 1,82; N: 13,40; Cl: 11,60.

IR (Nujol) 3480,3560 (NH) 2630,

2500 (Säure-OH), 2240 (C=N) 1710(C=O),

1590,1515 (C=C/Amid II) cm-'.

UV: λ max (0,1 η NaOH): 239,5 (23 800)

schw. Sch 300 (3250) m. u.

Beispiel 3

NJ"J'-{4-Chlor-5-cyan-m-phenylen)-dioxamidsäure a) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzoylchlorid

Ein Gemisch aus 503 g (0,205 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzoesäure und 42,69 g (0,205 Mol) Phosphorpentachlorid wird Vh Stunden am Rückfluß gekocht Das gebildete Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert Dabei erhält man 37,0 g (68%) langer farbloser Nadeln vom F. 59 -60° C.

b) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzamid

Ein Gemisch aus 37,0 g (0,14 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzoylchlorid und 100 ml konzentrierter Ammonium-ίο hydroxydlösung wird in einem Mörser 10 Minuten verrührt und dann 1 Stunde stehengelassen. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dabei erhält man 32,5 g (94%) des obigen Produkts vom Schmelzpunkt 181 -183° C.

c) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril

Ein Gemisch aus 31,8 g (0,129 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzamid und 50 ml Phosphoroxychlorid wird 1

Stunde am Rückfluß gekocht Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird dann bei vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird vorsichtig Eiswasser zugegeben. Der hellgelbgrüne Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, Ausbeute 28,0 g (95%), Produkt vom F. 139 - 141°C.

d) 2-Chlor-3,5-diaminobenzonitril

Zu einer Lösung von 194 g (0,86 MoI) Zinn(II)-chIoriddihydrat in 475 ml konzentrierter Salzsäure werden 27,5 g (0,12 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitrobenzonitril zugegeben. Die Temperatur steigt auf 84° C an und es erfolgt Lösung. Man läßt das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, sodann wird es in ein Eisbad gestellt auf 0°C abgekühlt und unter Kühlung mit kalter 50%iger Natriumhydroxydlösung versetzt, bis das Gemisch stark basisch ist Der gelartige Niederschlag wird abfiltriert und sorgfältig (4mal) mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Äthylacetat-Waschlösungen werden zur Extraktion des wäßrigen Rltrats verwendet Die Äthylacetatextrakte werden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man 113 g (56%) farbloser Nadeln vom F. 181-182° C.

Analyse:

Ber. für C₇H₆ClN₃:

C: 50,16; H: 3,61; Cl: 21,16;
so gef. C: 50,45; H: 3,80; Cl: 20,77.

e) Diäthyl-N,N'-(4-chlor-5-cyan-mphenylen)-dioxamat

Zu einer Lösung von 10,18 g (0,06 Mol) 2-Chlor-3,5-diaminobenzonitril in 30 ml trockenen Dimethylformamids, 14,57 .g (0,144 MoI) Triäthylainin und 100 ml trockenem Athylacetat, in einem Eisbad auf 5° C abgekühlt, werden 19,66 g (0,144 Mol) Äthyloxalylchlorid zugetropft Das Gemisch wird im Eisbad 1 Stunde gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit trockenem Athylacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und die Hauptmenge des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird in 800 ml Wasser gegossen und -1 Stunde gerührt Das Wasser wird abdekantiert und der Rückstand wird aus absolutem

Äthanol umkristallisierL Dabei erhält man 16,60 g (75%) eines gelben Feststoffs vom F. 154—156°C Durch weiteres UmkristalLräeren werden gelbe Nadeln vom F. 153-i54°Cerhalten.

Analyse:

Ben für C₁SH₁₄ClN₃O₆:

C:4839; H:3£4; Cl: 9.64; N: 11,43%; gef. C:49,15; H: 4,04; CI: 9,73; N: 11,26%.

0 Produkt

Zu 100 ml Methylenchlorid in einem Scheidetrichter werden 5,52 g(0,015 Mol) DiäthyI-N,N'-(4-chIor-5-cyanm-phenylen)-dioxamat, 36 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten geschüttelt, die wäßrige Schicht wird abgetrennt, noch 10 Minuten gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,62 g (99%) eines oberhalb 300⁰C schmelzenden Produkts. Zur Analyse wird eine Probe aus Wasser umkristallisierL

Analyse:

Ber. für CnH₆N₃ClO₆ ■ H₂O:

C:40,08; H: 2,44; Cl: 10,76; N: 12,75; gef. C: 40,57; H: 130; Cl: 1136; N: 13,25.

IR- und NMR-Spektruwi stehen mit der zugeordneten Struktur in Einklang.

UVAmax(0,l ηNaOH)242(21 200)318(3550)m.u. Beispiel 4

Di-tris-(hydroxyniethy])-aminomethansalz der N.N'-p-Chlor-S-cyan-m-phenylenJ-dioxamidsäure

Zu einer heißen Lösung von 03116 g (0,001 Mol) N.N'-p-Chlor-S-cyan-m-phenylenJ-dioxamidsäure in 25 ml Methanol wird eine heiße Lösung von 2923 g (0,002 Mol) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan in 30 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird sorgfältig

ίο gerührt und über Nacht im Kühlschrank abgekühlt Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird mit 15 ml Methanol gekocht, dann läßt man das Gemisch im Kühlschrank abkühlen. Der Niederschlag wird abfil triert und mit dem vorhergehenden Niederschlag vereinigt, dabei erhält man 0,400 g (70,5%) eines farblosen Feststoffs vom Schmelzpunkt 204-206⁰C (Zersetzung).

Analyse:

Ber. für CnH₆ClN₃O₆:

C: 4UO; H: 5.09; Cl: 6,40; N: 12,64%; gef. C:4130; H:5,07; Cl:6,52; N: 12,60%.

In Präparat 3 kann die N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phe-

nylen)-dioxamidsäure auch durch das Di-tris-(hydroxy methyi)-aminomethansalz dieser Säure ersetzt werden.

Es sei beachtet, daß bei sämtlichen Arzneimittel- und Behandlungsbeispielen die Wirkstoffmenge auf die

Säureform bezogen ist und nicht auf das Gewicht von Säure plus Kation, in letzterem Fall der Tris-hydroxymethyl-aminomethanrest.

909 532/197

Claims

Patentansprüche:

1. N,N'-(in-Pheay!en)-dioxainidsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel

O O

gegebenenfalls zur Dioxamidsäure hydrolysiert wird, die gegebenenfalls in ein Dimetall- oder Diaminsalz oder in einen Ester umgewandelt wird.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.