SE410965B - Analogiforfarande for framstellning av derivat av m-fenylen-dioxamsyra - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av derivat av m-fenylen-dioxamsyraInfo
- Publication number
- SE410965B SE410965B SE7316994A SE7316994A SE410965B SE 410965 B SE410965 B SE 410965B SE 7316994 A SE7316994 A SE 7316994A SE 7316994 A SE7316994 A SE 7316994A SE 410965 B SE410965 B SE 410965B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- water
- solution
- acid
- filtration
- phenylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- VWPKNXPWRGLLAE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(oxaloamino)anilino]-2-oxoacetic acid Chemical class OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1 VWPKNXPWRGLLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 carboxy, acetyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229950001656 dioxamate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- OWCAKKIRPJUQFO-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-2-nonyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl carbamate Chemical compound CCCCCCCCCC1(C)OCC(COC(N)=O)O1 OWCAKKIRPJUQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical class NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical class NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNIGIOGRFVPWCJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(C(O)=O)C(N)=C1 GNIGIOGRFVPWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUDFEGXIJXTNJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl GUDFEGXIJXTNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFGXKJGQMYAPIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QFGXKJGQMYAPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSCMSACQRPYYRN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(N)=CC(N)=C1 RSCMSACQRPYYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWINPIZUWNKSPS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C#N)=C1 PWINPIZUWNKSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- RFXLDMCUOMLLHO-UHFFFAOYSA-N NC(C(C=C1)Cl)(C=C1C#N)N Chemical compound NC(C(C=C1)Cl)(C=C1C#N)N RFXLDMCUOMLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AQKHQRNEHINGEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=C1 AQKHQRNEHINGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLLVGCSYPFWYFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-cyano-5-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C#N)=C1 XLLVGCSYPFWYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYFVPXCFSXHKJ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-cyano-3-oxamoyloxyphenyl) 2-amino-2-oxoacetate Chemical compound C(C(=O)N)(=O)OC1=C(C(=CC(=C1)C#N)OC(C(=O)N)=O)Cl WCYFVPXCFSXHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXDNSYFDIHPOJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1Cl ZPXDNSYFDIHPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-1,1,2,2,2-pentafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)Cl RFCAUADVODFSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N KKTUQAYCCLMNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXCPXVCNOFYSW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(N)=C1Cl DQXCPXVCNOFYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKKWSIQQYJTJLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O HKKWSIQQYJTJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFLKAATZFUDCY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-3-(oxaloamino)anilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl TUFLKAATZFUDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMFSYWGLKPFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-5-(oxaloamino)anilino]-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC(C#N)=C1 UCKMFSYWGLKPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIYULWYHDSXHL-NSHDSACASA-N 2-[[3-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound O=C1N(C[C@H](N)C(O)=O)C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1C(O)=O UUIYULWYHDSXHL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHAVERNVFNSHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dinitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl HFHAVERNVFNSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBZQHWSOAJTLZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 GXBZQHWSOAJTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANVSXSFEIMCHX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C(N)=C1 QANVSXSFEIMCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNRLIILWFLOKE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dinitrocyclohexa-1,5-diene-1-carboxamide Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CC=CC(C(=O)N)=C1)[N+](=O)[O-] LDNRLIILWFLOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGCUCUBSVLAPG-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(oxaloamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 IRGCUCUBSVLAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSOOGJMJMQFBY-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(O)=O)=C1 LGSOOGJMJMQFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRZRTXBIBNNFS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC(N)=C(Cl)C(C#N)=C1 JNRZRTXBIBNNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTFIHOVQYYAMH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitro-4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 PCTFIHOVQYYAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDNULNTQAUNFQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SSDNULNTQAUNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXPQLXWKPOYLJ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorobenzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl SSXPQLXWKPOYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCGDEDHSPCXGEC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dinitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl SCGDEDHSPCXGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJECLNKDUIATFG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl XJECLNKDUIATFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYCZEQVVBVADT-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(C1Cl)([N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound C1=CC(=CC(C1Cl)([N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C(=O)O GQYCZEQVVBVADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019406 chloropentafluoroethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSKWQREPCWFLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=C1Cl SMSKWQREPCWFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTAPIYHWPPFBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-chloro-5-cyano-3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=C1Cl BNTAPIYHWPPFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNXXYASNORBJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-4-methoxyanilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)C(=O)OCC)=C1 PGNXXYASNORBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDMMEHQLSLJCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[butyl-(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(CCCC)C1=CC=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=C1 TYDMMEHQLSLJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMAUTTRMBGIADG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-carbamoyl-5-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(C(N)=O)=C1 QMAUTTRMBGIADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTINMXKOAPRTQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]anilino]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)NC1=CC=C(NC(=O)C(=O)OCC)C=C1 DTINMXKOAPRTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229940018564 m-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical class CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 102000012498 secondary active transmembrane transporter activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003878 secondary active transmembrane transporter activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
_ 7316994-8 _ Den mest föredragna föreningen är N,N'-(5-cyano-m-fenylen)dioxansyra.
Uttrycket halogen betecknar ovan och i resten av beskrivningen fluor, klor, brom och jod. Uttrycket "alkyl" innefattar metyl, etyl, propyl och isopropyl när det är begränsat till 3 kolatomer och ytterligare n-butyl, n-pentyl, n-hexyl och isomererna därav, när den är begrän- sad till sex kolatomer. Uttrycket "farmaceutiskt acceptabel metalljon" innefattar alkalimetaller, såsom natrium och kalium, alkaliska jord- artsmetaller, såsom kalcium och magnesium och andra acceptabla metal- ler, såsom aluminium. Uttrycket "aminkatjon" betecknar farmaceutiskt acceptabla katjoner från aminer, såsom ammoniak, tris(hydroximetyl)- aminometan, D-treo-2-amino-1-p-nitrofenyl-1,3-propandiol, N,N-bis- (hydroxietyl)piperazin, 2-amino-2-metyl-1-propanol, 2-amino-2-metyl- -1,3-propandiol och 2,2-bis(hydroximety1)-2,2'¿2"-nitriolo-trietanol och ytterligare aminer innefattande H2NR', HNR 2 och NR'3, där R' betecknar alkyl med 1-3 kolatomer och -CHZCHZOH.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas på-i och för sig känt sätt. Lämpligt substituerade 3-aminoaníliner (II) är lämpliga utgângsmaterial. Dessa föreningar reagerar med en oxylhalo- genid, företrädesvis etyloxalylklorid (IIIa) i ett lämpligt lösnings- medel och bas under bildning av dioxamatet (IV). Ett alternativt för- farande för framställning av dioxamatet är att (II) får reagera med en dialkyloxalat, företrädesvis dietyloxalat (IIIb) eller med ett ytterligare lösningsmedel om så är nödvändigt vid en temperatur från omkring 29% till âterflödestemperaturen för systemet.
NH O _ 2 i . w Z flïf + Cl-C-C-OCZHS (IIIa) y eller _ x NH2 Û 0 Y HH (II) y Hsczoc-coczns (IIIb) ä' N-CO-CO-OCZH6 W /,Z NH-CO-CO-0C2H5 Y (IV) 7316994-8 3 Vid denna tidpunkt i syntesvägen kan oxamatet transförestras till andra estrar och/eller omvandlas till disyran genom hydrolys och därefter till metall eller aminsalter på normalt sätt.
För framställning av föreningar enligt uppfinningen där L betecknar väte alkyleras lämpligt substítuerade 3-aminoaniliner med ett lämpligt alkyleringsmedel under normala alkyleringsvillkor och får därefter reagera med IIIa eller IIIb. Föreningar med formeln II får exempelvis först reagera med para-toluensulfonylklorid för bildning av en sulfon- amid. Sulfonamiden alkyleras sedan med en L-halogeníd, företrädesvis kloriden, i närvaro av en bas, exempelvis natriumhydroxíd, under bild- ning av L-substituerad sulfonamid. Toluensulfonylgruppen hydrolyseras därefter selektivt av med exempelvis svavelsyra och vatten, varvid erhålles en på lämpligt sätt L-substituerad aminoanilinförening med formeln II.
Ett alternativt förfarande för framställning av föreningar med formeln II där L icke betecknar väte är att acylera en förening med formeln II, på konventionellt sätt och därefter reducera den acylerade föreningen med LiAlH4 eller andra lämpliga medel i ett lösningsmedel, såsom eter eller tetrahydrofuran, varvid erhålles den L-substituerade föreningen.
Formylering följt av reduktion kommer att metylera kväveatomen. Bensy- lering följt av reduktion resulterar i bensylering av kväveatomen.
Exempel på L-substituenter innefattar metyl, etyl, propyl, butyl, pen- tyl, hexyl och isomerer därav.
De på lämpligt sätt w, X, Y och Z substituerade 3-amínoanilinerna fram- ställes genom konventionella substitutionsmetoder. Beroende på substi- tuenten själv, läget hos substituenten och oxaminsyragruppen kan sub- stitution av bensenringen inträffa på bensenringen själv, på nitro- bensen, nitroanilin, dinitrobensen, aminoanilin eller kombinationer av dessa metoder. Reduktion av nitro till en aminogrupp kan lätt genomfö- ras på katalytiskt sätt med Raney-nickel, palladium på kol eller pla- tina i närvaro av väte. Ytterligare kemiska förfaranden är tillgäng- liga för reduktion av nitro till amino, exempelvis tenn(II)klorid i koncentrerad saltsyra och järn i ättiksyra med etanol.
Utgångsmaterialet II eller dess L-substituerade analog får sedan det framställts reagera med en alkyloxalylhalogenid eller dialkyloxalat.
När en alkyloxalylhalogenid användes genomföras reaktionen i en bas och lösningsmedel vid standardiserade villkor. Exempel på lämpliga lösningsmedel är dimetylformamid, dioxan och tetrahydrofuran. Lämpliga . 1316994-8 4 baser innefattar trietylamín, N-metylmorfolin, dimetylpiperazin och N-metylpiperidin. När dialkyloxalat utnyttjas upphettas utgångsmate- rialet II eller dess substituerade analog tillsammans med dialkyloxa- lat eller ett lämpligt lösningsmedel som xylen eller difenyleter om så önskas varvid dioxamatet bildas. Temperaturen hålles från omkring 25% till âterflödestemperatur av systemet.
Dioxamatet kan sedan lätt omvandlas till dioxamsyra med användning av utspädd bas, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kaliumkarbo- nat vid temperaturer från omkring 25 till omkring 100% följt av till- sàtssyra. De alkaliska metallsalterna av oxamatet kan vara lösliga i vattenhaltigt medium eller relativt olösliga. Om de är lösliga i vat- tenhaltigt medium justeras pH-värdet med syra och den resulterande fällningen uppsamlas. Om alkalimetallsaltet är olösligt i vattenhaltigt medium kan fällningen i och för sig uppsamlas och sedan upphettas i en vattenhaltig syra till en lämplig temperatur, varefter blandningen uppsamlas och isoleras och den önskade disyran isoleras. Syran kan se- dan lätt omvandlas till metall eller aminsalt genom att sätta disyran i kontakt med tvâ ekvivalenter av den önskade aminen eller metallen och upphetta i en tillräcklig mängd vatten för att nå solubilisering.
De kristallina salterna kan vällas genom tillsats av ett organiskt lösningsmedel, exempelvis metanol.
Exempel 1 NLN'-(p-fenylen)dioxamsyra a. Dietyl-N,N'-(p.fenylen)dioxamat En blandning av p-fenylendiamin (10,9 g, 0,10 ml) och dietyloxalat (50 g) upphettades till återflöde under tre timmar. Den kylda reak- tionsblandningen utspäddes med eter (200 ml) och den fasta produkten uppsamlades genom filtrering (2l,5 g, smältpunkt 215-218%). ÅEÉlXš_ÉÉE§ÉflÉÉ_ÉëE= C14H15N2°5 g c 54,54; H 5,23; N 9,09 ßrhånet: c 54,58; H 5,28; N 9,11 uv (EtOH) Å max (6): 208 terasspunkt (l0.550), 216 terasspunkt (8.450), 306 (17.200) IR (Nujon: NH 3240; c=o 1735, 1685; amid 11/c=c 1565, 1515; c-o/c-N 1280, 1185, 1025. b. Produkt Dietyl-N,N'-(p-fenylen)dioxamat (9,0 g) upphetta- des till återflöde under två timmar i 1,0 N vattenlösníng av natrium- hydroxid (200 ml). Det olösliga dinatriumsaltet uppsamlades genom filt- 7316994-8 rering och upphettades till 80-90% i 1,0 N HC1 (100 ml) under 0,5 timmar. Den önskade disyran uppsamlades genom filtrering (5,6 g, smältpunkt större än 320%). 5 Ett analytiskt prov av dinatriumsaltet framställdes genom omkristal- lísatíon ur vatten.
Anal s beräknat för: C1oH606N2Na¿ C 40,55; H 2,04; N 9,46; Na 15,53 erhållet: c 40,35; H 2,14; N 9,50; Na 15,22 uv (H20) Å.max (6): 284 (14.800) IR (Nujo1): NH 3320; c=o/C02/C=c 1695 1675, 1650; amid 11 c=c/C02 1550, 1515.
Exempel 2 N,N'-(m-fenylen)dioxamsyra a. Dietyl-N,N'-(m-fenylen)dioxamat En blandning av m-fenylendiamin (10,8 g, 9,10 ml) och dietyloxalat (50 ml) kokades under återflöde 2,5 timmar. Den kylda reaktionsbland- ningen utspäddes med eter (200 ml) och den orena produkten uppsamla- des (19,2 g, smältpunkt 150%). Två omkristallisationer ur metanol gav vita kristaller, (6,65 g, 155~160%). b. Produkt Dietyl-N,N'-(m-fenylen)díoxamat (1,0 g) omrördes i 1,0 N vattenlösning av natríumhydroxid under 0,5 timmar. Lösningen utspäddes med vatten (100 ml) och pH-värdet justerades till pH 3 med koncentrerad saltsyra.
Den resulterande fällníngen uppsamlades och omkristalliserades ur etanol (0,46 g, smältpunkt 240%).
Anal s beräknat för: C10H8N2O6 c 47,62; H 3,20; N 11,11 arnå11et= c 47,21; H 4,17; N 9,77 : cíoHsuzos-CZHSOH c 48,32; H 4,70; N 9,40 Erhållet: C 48,05; H 4,57; N 9,73 _ IR = NH/oH 3520, 3430, 3340, 3310, 3160; syra 0H 2650, 2500, 1925 c=c/amid II 1615, 1550; 1485 Exempel 3 N,N'-(5-karboxi-m-fenylen)dioxamsyra a. Dietyl-N,N'-(5-karboxifenylen)dioxamat En blandning av 3,5-diaminobensoesyra (15,2 g, 0,1 ml) och dietyloxalat (50 ml) upphettades under âterflöde under två timmar. Den kylda reak- tionsblandningen utspäddes med eter och den orena produkten uppsamla- 7316994-s 8 6 des genom filtrering. Omkristallisatíon ur metanol gav en vit fast produkt (15,6 g, smältpunkt 251%).
= C15H15QgN2 c 51,15; H 4,58; N 7,95 Erhâllet: C 50,65; H 4,45; N 8,06 IR (Nujol); NH 3220, 3160; NH/=CH 3070; syra OH 2630, 2560; C=O 1740, 1705 terasspunkt, 1690; C=C/amid II, 1610, 1555. uv (atofl) A.max (2): 246 <17.3oo), 262 (16.500) 315 terasspunkt (4.900) b. Produkt Dietyl-N,N'-(5-karboxí-m-fenylen)díoxamat (1,0 g) omrördes i 1,0 N vat- tenlösning av natriumhydroxid (50 ml) under 0,5 timmar. Reaktionsbland- ningen utspäddes med vatten (100 ml) och pH-värdet justerades till 3 med koncentrerad saltsyra, Den resulterande fällningen uppsamlades ge- nom filtrering (0,80 g, smältpunkt'>320%).
Exempel 4 N,N'-(2-klor-m-fenylen)díoxamsyra a. Dietyl-N,N'-(2-klorfm-fenylen)dioxamat En blandning av Zeklorfenylen-1,3-diamín (2,0 g) och dietyloxalat (20 ml) kokades under återflöde 12 timmar. Den kylda reaktionsblandning- en utspäddes med skellysolve B och det orena fasta materialet. Om- kristallisatíon ur Darco (aktivt kol) gav ett vitt fast material (2,os g, smälcpunkt 162%). fiEÉlXš_ÉÉEɧEÉÉ_Éë2: C14H15N2°5C1 c 49,06; a 4,41; N 8,18; c1 10,35 erhållet: c 47,97; H 4,12; N 8,89; c1 10,63 UV (Bt0H) 7»max (6): 215 terasspunkt (12.200), 228 terasspunkt (10.500), 263 (15.000).
Ia =CH 3120; C=O 1720; C=C/amid II 1605, 1560, 1525; aromatisk CH 795 b. Produkt Dietyl-N,N'-(2-klor-m-fenylen)dioxamat (0,5O g) upphettades under åter- flöde i 1,0 N vattenlöslígt natriumhydroxid (10 ml) under-1 timme.
Reaktionsblandníngen utspäddes med vatten (15 ml). Koncentrerad salt- syra tillsattes till pH-värdet 3 och den fasta produkten uppsamlades genom filtrering (0,27 g, smältpunkt >320%). “ 7 '7316994-8 Exempel 5 N,N'-(5-cyan-m-fenyl@nklioxamsyra a. 3,5-diaminobensonitril Till en lösning av 210 g tenn(II)klorid-dihydrat i 590 ml koncentre- rades saltsyra tillsattes portionsvis 25 g 3,5-dinitrobensonitril.
Blandningen omrördes tre timmar vid rumstemperatur, kyldes sedan till O°C på ett is-salt-bad och en kall 50%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid tillsattes blandningen till dess blandningen var starkt bas- isk. Under tillsatsen hölls temperaturen under 5°C.
Blandningen extraherades med metylenklorid och lösningsmedlet avlägsna- des. Därvid erhölls 2.25 5 av ett material som smälte vid 185-8°C.
Omkristallisation ur etanol höjde smältpunkten till 188-900.
Analys beräknat för: C7H7N3 C 63.14; H 5.30; N 31.56 Erhållet: C 62.87; H 5.19; N 51.72 b. Dietyl-N,N'-(5-cyano-m-fenylen)dioxamat En lösning av 2;O0 g (0.015 mol) 3,5~diaminobensonitril i 34 ml torr aimetylformamia och 3.5 g trietyiamin kyiaes till o°c. 4.09 g (0.03 mol) etyloxalylklorid tillsattes långsamt till denna lösning.
Reaktionsblandningen omrördes_på ett is-bad under tvâ timmar och tilläts sedan anta rumstemperatur över natten. Fällningen avlägenades genom filtrering och filtratet slogs i 200 ml vatten. Filtratet avlägs- nades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol. Därvid erhölls 1.91 g av krämfärgade små skivor som smälte vid 189~90°C.
Anal s beräknat för: C15H15N3O6 O 54.05; Erhålletz C 53.89; r-c i 4.54; N 12.61 4.52; H 12.92 bi o. Produkt En lösning av 1.51 g (0.0045 mol) dietyl N,N'-(5-cyano-m-fenylen)- dioxamat i 10 ml 5%-ig vattenlösning av natriumhydroxid omrördes under 25 minuter och filtrerades. Till filtratet sattes utspadd saltsyra.
Den resulterande fällningen avlägsnades genom filtrering och vägde - '7316994-8 8 0.86 g och hade en smältpunkt på 230°C.
Analys beräknat för: 011H7N3O5.H20 . c 44.75; H 5.07; N14.24 Erhålletz C 45.23; H 5.22; N 14.78 Exempel 6 N,N'-(2-klor-5-ovana-m-fenylen)- dioxamsyra a. 4-klor-5,5-diaminobensonitril Till en lösning av 352,5 g (1.56 mol) tenn(II)klorid-dihydrat i 860 ml koncentrerad saltsyra sattes 50 g (0.2195 mcl) 4-klor-3,5fdinitrobenso- nitríl. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och kyldes till 000 i ett is-salt-bad. En kall vattenlösning av 50%-ig natriumhydroxíd tillsattes blandningen tills denna var kraftigt basisk.
Under tillsatsen hölls temperaturen under 3000.
Fällningen avlägsnades genom filtrering och extraherades 5 gånger med 400 ml etylacetat. Extrakten sammanslogs och sattes till det vatten- haltiga filtratet. Faserna skakades väl under tio minuter och separe- rades. Den organiska fasen indunstades till torrhet i vakuum. Den fasta återstoden omkristalliserades ur etanol-vatten. Därvid erhölls 25.0 g (68%) av bruna nålar som smälte vid 169-17000.
Analys beräknat för: C7H6ClN3 C 50.16; H 5.61, 01 21.16; N 25.07 Erhålletz C 49.91; H 3.61; Cl 21.30; N 24.86 b. DietylfN,N-(2-klor-5-cyano-m-fenylen)dioxamat Till en lösning av 56.2 g (O.54 mel) 4-klor-5,5-diaminobensonitril i 160 ml torr dimetylformamid sattes 82.8 g (0.82 mol) trietylamin.
Lösningen kyldes till 5°C på ett isbad ohh därefter tillsattes 112 g (0.82 mol) etyloxalylklorid droppvis, varvid temperaturen hölls lägre än 15°C. Blandningen omrördes på ett isbad under en timme och fick sedan anta rumstemperatur. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar. Fällníngen avlägsnades genom filtrering och tvättades två 9 731699#-8 gånger med etylacetat. Filtratet ooh tvättvätskorna sammanslogs och etylacetatet avdestillerades i vakuum. Dimetylformamidlösningen slogs i tre liter vatten. Den halvfasta återstoden avlägsnades genom filtre- ring. Äterstoden omkristalliserades ur etanol. Därvid erhölls 72.4 g (58%) gula nålar med en smältpunkt på 177-17900.
Aaelz§_2szëknei.iëz¿_ C15H14°1N306 0 48.99. H 3.84; oi 9.64; N 11.43 Erhållet: C 48.94; H 3.84; Gl 9.80; N 11.20 c. Produkt En lösning av 72.4 8 (O.197 mol) av dietyl-N,N'-(2-klor-5-cyano-m- fenylen)dioxamat i 750 ml metylenklorid extraherades med 465 ml 1 N natriumhydroxid. Vattenfasen separerades och omrördes 20 minuter vid rumstemperatur. Lösningen surgjordes med utspädd saltsyra. Fäll- ningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten. Därvid erhölls 59.1 g (96%) material med en smältpunkt vid 21200 (under sönder-f delning).
Anal S beräknat för: C11H6N5ClO6 C 42.39, H 1.94; N 13.48; Cl 11.38 ' Erhålletz C 42.08, H 1.82; N 13.40; Cl 11.60 Infraröd: (Nujol) 3480; 3560 (NH) 2630, 2500 (syra on) , 2240 (can) 1710 (c=o), 1590, 1515 (c=c/amia II) cw"1 Ultraviolett: max (O.1 N NaOH) 239.5 (23.800) liten terasspunkt 300 (3.250) n.m.
Exempel 7 (5-karbamoyl-m-fenylen)dioxansyra-hydrat a. 3.5-diaminobensamid En lösning av 20.5 g (0.097 mol) 5,5-dinitrobensamid i 450 ml av en etylacetat-etanol-blandning (2:1) hydrerades vid 3 atmosfärere väte- tryck med användning av 1 g 10% palladium på kol som katalysator. _ 7316994-8 10 När väteabsorptionen var fullständig avlägsnades katalysatorn genommh filtrering och filtratet koncentrerades till torrhet under reducerat tryck och återstoden omkristalliserades ur vatten. Därvid erhölls 11.65 g (79%) av långa gula nålar som smälte vid 108-900. h . Dietyl- ( E-karbamoyl-m-fenylen )-dioxamat Till en omrörd lösning av 7.56 g (0.05 mol) 3.5-diaminobensamid och 12.12 g (O.12 mol) trietylamin i en blandning av 15 ml torr dimetyl- formamid och 75 ml torr etylacetat, kyldes till 000 på ett isbad och sattes droppvis under kväveatmosfär.16,4 g (O,12 mol) etyloxalylklorid.
Under tillsatsen hölls temperaturen under 1500. Blandningen omrördes på isbadet under 2 timmar och tilläts stå vid rumstemperatur över natten.
Fällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med torr etyl- acetat. Fällningen omrördes vid 400 ml vatten under 30 minuter och olöst material avlägsnades genom filtrering och omkristallisation ur vettenhaltig etanol. härvid erhölls 10.05 e (57%) av gulfärgaae nålar som smälte via 213-5°c.
Anal s beräknat för: C15H17N5O7 C 51.30; H 4.88; N 11.95 Erhållet: C 51,53; H 4.95; N 12.13 c. Produkt En blandning av 5.26 g (0.015 mol) dietyl-(5-karbamoyl-m-fenylen)- dioxamat, 33 ml 1 N natriumhydroxidlösning och 50 ml vatten omrördes under 20 minuter. Metylenklorid (85 ml) tillsattes och omröringen fort- satte under ytterligare 30 minuter. Vattenfasen separerades och sur- gjordes genom tillsats av utspädd saltsyra. Fällningen avlägsnades ge- nom filtrering och tvättades med vatten. Det fasta materialet renades genom upplösning i en utspädd lösningav THAM ("' (hydroximetyl) amino- metan), filtrering av lösningen och återutfällning genom tillsats av en filtrerad lösning av utspädd saltsyra. Därvid erhölls 4.7 g av ett material som smälte vid 22000 (under sönderdelning).
Infrarödspektrum erhölls i överensstämmelse härmed.
Exempel 8 N,N'-(4-klor-5-cyanorw-fßnylGH) 7316994-8 11 dioxamsyra a. 2-klor-3,5-dinitrobensoylklorid En blandning innehållande 50.5 Q (0.205 mol) 2-klor-3,5-dinitrobensoe- syra och 42.69 g (O.205 mol) fosforpentaklorid upphettades till åter- flöde under 1.5 timmar. Bildad fosforoxiklorid avlägsnades genom de- stillation under vakuum och återstoden omkristalliserades ur bensen- cyklohexan. Därvid erhölls 57.0 g (68%) av långa färglösa nålar med en smaitpunkf på 59-6o°c. b. 2-klor-3,5-dinitrobensamid En blandning av 37.0 g (0.14 mol) 2-klor-3,5-dinitrobensoylklorid och 100 ml koncentrerad ammoniumhydroxid placerades i en mortel, maldes under tio minuter och tilläts stå under en timme. Den gula fällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten. Därvid erhölls 52.5 g (94%) av ett material smaltanae vid 181-5°c. c. 2-klor-3,5-dinitrobensonitril' En blandning av 31.8 g (0.129 mol) 2-klor-3,5-dinitrobensamid och 50 ml fosforoxiklorid upphettades under återflöde under en timme. Överskottet fosforklorid avlägsnades genom destillation under förminskatï tryck. Återstoden tillsattes försiktigt isvatten. En ljus gul-grön fast massa avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten.
Därvid erhölls 28.0 g (95%) av ett material smältande vid 139-41°C. d. 2-klor-3,5-diaginobensqgitril Till en lösning av 194 g (0.85 mol) tenn(II)klorid-dihydrat i 475 ml koncentrerad saltsyra sattes 27.5 g (0.12 mol) 2-klor-5,5-dinitro- bensonitril. Temperaturen steg till 84°C och upplösning skedde. Bland- ningen tilläts kallna till rumstemperatur, placerades på ett isbad, kyldes till 000 och en kall 50%-ig vattenlösning av natriumhydroxid tillsattes under kylning till dess blandningen var kraftigt basisk.
Den gelatinüsa fällningen avlägsnades genom filtrering. Fällningen tvättades noggrant ( 4 gånger) med etylacetat i portdoner. De samman- slagna etylacetatsatserna användes för att extrahera.vattenfiltratet.
De sammanslagna etylacetatextrakten torkades över vattenfritt MgSO4 och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation. Ãterstoden omkristal-¿ liserades ur etanol. Därvid erhölls 11.30 g (56%) färglösa nålar med en smältpunkt på 181-820U_ _ 7316994-8 . 12 Analys beräknat för: C7H6ClN5 C 50.16; H 3-613 Cl 21.16% Erhålletå C 50.45; 'H 5~80; G1 20.77% e. Dietyl-N,N'-(4-klor-5-cyano-m-fenylen2- dioxamat Till en omrörd lösning av 10.18 g (0.06 mol) 2-klor-3,5-diaminobenso- nitrii 1 30 m1 torr aimetyiformamia, 14, 57 g (o,144 moi) triefyi- amin och 100 ml torr etylaoetat, kyld till 500 på ett isbad sattes droppvis 19.66 g (O.144 mol) etyloxalylklorid. Blandningen omrördes på ett isbad en timme och tilläts sedan stå över natten i rumstempera- tur.
Fällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med torr etyl- acetat. Filtratet och tvättvätskan samwanslogs och huvuddelen av lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. Återstoden slogs i 800 ml vatten och omrördes en timme. Vattnet avdekan- terades och återstoden omkristalliserades ur absolut etanol. Därvid erhöiis 16.60 g (75%) av ett gult fast material som smälte vid 154-6°o.
En ytterligare omkristallisation gav gula nålar som smälte vid 153- 154°o. ÉEåll§_ÉÉÉÉÉ2ÉÉ_ÉëÉ: C15H14C1N5O@ 0 48.99; H_3.s4; G1 9.64; H 11.43% 1 hrhdllotz U 49.15; H 4.04; CT 9.73; H 11.26% f. Produkt Till 100 ml metylenklorid i en separertratt sattes 5.52 g (0.015emo1) dietyl-N,N'-(4-klor-5-cyano-m-fenylen)dioxamat, 36 ml 1 N netrium- hydroxidlösning och 100 ml vatten. Blandningen skakades under 10 mi- nuter. Vattenfasen frånseparerades, tvättades under ytterligare 10 minuter och surgjordes med utspädd saltsyra. Den gula fällningen ' avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten. Därvid erhölls 13 7316994-8 4.62 g (99%) material smältande vid över 30000. Ett prov omkristallise- rades ur vatten för analys. ¿g¿¿1§_gg3§ggë§_§§r¿_ C11H6N5ClO6.H2O 0 40.08; H 2.44; Cl 10.76 N 12.75 rrhå11et= c 40.75; H 1.90; 01 11.56; N 15.25 Infiaröd och kärnspinnresonansspektra erhölls i överensstämmelse med nämnda formel.
UV Å.wax (o.1 N Neon) 242 (21,2oo) 318 <5,650) n.m.
Exempel 9 N,N'-/-2-klor-5~(trif1uormetyl)-m- fenylenädioxamsyra a- 4-klor-3,5-diamin-a,a,a-trifluor- toluen Till en omrörd lösning av 90.24 g (O.4 mol) tenn(II)klorid-âihydrat i 220 ml koncentrerad saltsyra sattes portionsvis 15.22 E (%.O564 mol) 3,5-dinitro-4-klorbensotrifluorid. Blandningen uppvärmdes till 6000, omrördes tilläts kallna till rumstemperatur, varefter den omrördes vid rumstemperatur under fem timmar och tilläts stå över natten.
Till denna blandning sattes långsamt under kylning en 50%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid till dess blandningen var kraftigt basisk.
Det olösliga materialet avlägsnades genom filtrering, upplöstes i vatten och tvättades med metylelklorid. Filtratet extraherades med ytterligare CH20l2. Metylenkloridextrakten torkades över vattenfri MgS04 och lösningsmedlet avlägsnades. Detsammanslagna fasta materialet pmkristalliserades ur etanol-vatten. Därvid erhölls 9.02 g material vilket smälte vid 95-6°o. 1 b. Dietyl-N,N'-[f2-klor-5-(trifluormetyl)-m-fenylegydioxamat.
Till en lösning av 15.16 g (0.072 mol) 4-klor-3,5-diamino-a,a,a~tri- fluortoluen i 100 ml torr etylacetat sattes 18.22 g (O.18 mol) trietyl- amin. Den resulterande lösningen kyldes till 0°0 på ett isbad och till den omrörda lösningen sattes 24.5 g (0.18 mol) etyloxalylklorid, varvid temperaturen hölls under 1500. Blandningen omrördes pålisbadet under 7316994-8 1 14 en timme och tilläts sedan stå vid rumstemperatur över natten.
Fällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med etylacetat.
Fällningen sattes till 500 ml vatten och det olösliga materialet av- lägsnades genom filtrering. Därvid erhölls 12.39 g av ett material som smälte via 205-2o7°c.
Etylacetatfiltratet koncentrerades till torrhet. Därefter erhölls 14.8 g av ett material smäitanae via 205-7°c.
Omkristallismion av ett prov ur etanol-vatten (2:1) gav ett material som smälte vid 206-700.
ClF3N206 43.86; H 5.43; Cl 8.63; Analys beräknat för: C ïC F 15.87; N 6.82 C F 15H14 Erhållet: 44.08; H 3.48; Cl 8.64; c. Produkt Em lösning av 5.00 g (0.012 moi) a1ety1-N,N'-¿f2-k1mr-5-(tr1f1uermemy1)- m-fenylegydioxamat i 200 ml metylenklorid extraherades med 35 ml 1 N natriumhydroxidlösning. Metylenkloridfasen tvättades en gång med vatten 1 och detta tvättvatten tillsattes det basiska extraktet. De sammanslagna vattenfaserna surgjordes med utspädd saltsyra. Den resulterande fäll- ningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten. Därvid erhölls 4.16 g (98%) av ett material som smälte vid 210°C under sönder- I delning. Omkristallisation ur vatten gav ett material som smälte vid 213°0 under sönaeraeinimg.
Anal S beräknat för: C11H6C1F3N206 c 37.25; H 1.70; cl 10.00; F 16.07; N 7.90 1 Erhålletz C 36.72; H 1.61; Gl 10.37; F 15.055 N 7.79 Kärnspinnresonansspektra i överensstämmelse med antagen formel.
Exemgei 10 N,N'-§4,6-aiklor-m-fenylengaioxamsyre 15 7316994-e 1. 1,5-diamino-4,6-diklgrbensen Till en lösning av 399 g (1,77 mol) tenn(II)klorid-díhydrat i 975 ml koncentrerad saltsyra sattes 60 g (O.258 mol) 1.5-diklor-2,4-dinitro- ~bensen. Temperaturen steg till 72°C och upplösning inträffade. Bland- ningen tilläts kallna till rumstemperatur och kyldes sedan på ett is- bad till 500. En kall 50%-ig lösning av natriumhydroxid tillsattes under kylning till dess blandningen var kraftigt basisk. Blandningen filtrerades och fällningen på tratten tvättades fyra gånger med 500 ml satser av etylacetat. Etylacetatextrakten sammanslogs, torka- des över vattenfri magnesiumsulfat och lösningsmedlet indunstades. Ãterstoden omkristalliserades ur 50% etanol-vatten. Därvid erhölls 51.9 g (70%) färglösa nålar smältanae via 142-3°o. b. Dietyl(4,6-diklor-m-fenylen)dioxamat Till en lösning av 31.9 5 (O.18 mol) 1,3-diamino-4,6-diklorbensen i 75 ml torr dimetylformamid sattes 300 ml torr etylacetat och 43.6 g (O.432 mol) trietylamin. Den resulterande lösningen kyldes till O°C i ett isbad. Till den omrörda lösningen sattes droppvis 59.0 g (O.452 mol) etyloxalylklorid , varvid temperaturen hölls under 15°C. Bland- ningen omrördes på ett isbad under en timme och därefter tilläts den stå vid rumstemperatur under 48 timmar. Huvuddelen av lösningsmedlet avlägsnades genom destillation vid förminskat tryck. Återstoden slogs i en liter kallt vatten. Eällningen avlägsnades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol. Därvid erhölls 55.3 g (81%) långa färg- lösa nålar som smälte vid 124-5°c. gnalys beräknat rör; c14n14o12N2o6i c 44.58; a 5.74; c1 1e.eo; n 7.45 Lrhållet: C 44.67; H 3.75; Cl 18.90; E 7.74 o. Produkt En lösning av 5.66 g (0.015 mol) dietyl-N,N'-(4,6-diklor-m-fenylen)~ dioxamat i 200 ml metylenklorid extraherades med 35 ml 1 N natrium- hydroxidlösning. Metylenkloridfasen extraherades med vatten. De sam- manslagna vattenextrakten surgjordes med utspadd saltsyre. Fällningen avlägsnades genom filtrering, upphettades på ett ångbad under tio mi- nuter med vatten, tilläts kallna och fällningen avlägsnades genom filt- rering. Därvid erhölls 4.80 g (100%) färglöst genatinöst material, som 7316994-8 16 smälte över 54000. ¿g¿¿1§_¿§¿¿ c10H6c12n2o6 Beräknat Cl 22.08; N 8.73 Lrhållet: .Cl 22.18; N 8.52 Infrarödspektrum i överensstämmelse härmed.
Uv: ?\ max (o.1 N Neon) 255 (15.2oo) m1) Exempel 11 N,N'-(5- arb0xi-2-mety1fen11en- 1,5-2dioxamsyra a. 3.5-diamino-p-toluensyra 5,5-dinítro-p-toluensyra (10.0 g) upplöstes i metanol (500 ml) och 5% palladium på kol (1,0 g) tillsattes. Eeduktion genomfördes i en Parr-apparat under en timme vid ett vätetryck av 275 kPa. Produkten fälldes och reaktionsblandningen värmdes till dess allt material upp- lösts. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering, tvättades med några få ml metanol och filtratet kyldes till OOC. Produkten utfälldes som fina nålar och uppsamlades genom filtrering, tvättades med några få ml metanol och torkades. (5.95 g, 81% utbyte, smältpunkt 218-22000 under sönderdelning). Tunnskiktskromatografi (kiselgel, 5% metanol i kloroform) visade att materialet var homogent. b . Di etyl-N, N '-(S-karboxi-Z-metyl-jfenylen-1, 3- )dioxama.t Etyloxalylklorid (5.5 g) tillsattes långsamt vid OOC till en lösning av 3,5-diamino-p-toluensyra (2.0 g) i DMF (dimetylformamid) (25 ml) och trietylamin (2.5 g) under omröring. Reaktíonsblandningen omrördes under en timme vid 0°C, därefter 18 timmar vid rumstemperatur, Utspäd- ning med vatten (300 ml) gav ett krämfërgat fast material som uppsamla- des genom filtrering, tvättades med vatten ochëtorkades. (2.2 g , smältpunkt 232-254°C). Omkristallisation ur etanol gav ett vitt fast material (1,85 g , smältpunkt 234-235°C, 48% utbyte). gnalys beräknat för: C16H18O8N2 C 52.46; H 4.95; N 7.65 Erhålletz C 52.58; H 4.97; N 7.55 c. Produkt Dimetyl-Nflíï(5-karboxi-Z-metyl-fenylen-1,3-)dioxamat (1.0 g) omrördes w 'mfifleeffr-ß 3 timmar vid rumstemperatur i 0.1 N Na0H (15 ml). Lösningen surgjordes med 3 N H01 varvid erhölls den önskade disyran som fine vita nålar (0.85 g). Omkristallisation ur vatten gav ett material som smälte vid 23000 under sönderdelning. (O.70 g, 83% utbyte).
Anal s beräknat för: 012H1o08N2 c 46.46; H 3.25; 119.03 erhållet: c 42.06; H 2.64; N 8.75 (3.1% H o) UV (H20) ) max (¿ ) 231 (20.850š IR (Nujol): NH/OH 3470 (terasspunkt) » 3360, syra OH 2500-2500, C=0 1700, C=0/amid II 1585, 1515, C-O/C-N/- andra 1500, 1235, 1195 (Provet föreföll amorft).
Exempel 12 N,N'-(5-karboxi-2-klorfenylen- 1,3-2dioxamsyra a. Mety -4-klor-3,5-digitrobensoat 4-klor-3,5-dinitrobensoesyra (25.0 g) upplöstes i en kall lösning av metanol (125 ml) och koncentrerad svavelsyra (3.0 ml). Reaktionsbland- ningen tilläts anta rumstemperatur och upphettades sedan under âterflöde 18 timmar. Produkten fälldes som ljust gula nålar vid kylning, vilka uppsamlades genom filtrering och tvättades med 15 ml metanol (24.0 g, smältpunkt 102-104.500).Omkristallisation ur metanol gav ljust gula nålar (23.6 g, smältpunkt 104-1o5.5°o, 89% utbyte).
Analys beräknat för: C7H9N2Cl C 36.87; U 1.93; N 10.75; Cl 13.61 Erhållet: ' C 36.51;H 1.91; N 10.86; Cl 15.84 b. Metyl-3,5-diamino-4-klorbensoat Metyl-4-klor-1,5-dinitrobensoat (9.0 g) suspenderades i 50% etanol (60 ml). 14.5 g elektrolytiskt reducerat järnpulver tillsattes och reaktionsblandningen omrördes och upphettades till återflöde. Koncen- trerad saltsyra (1 ml) i 5 ml 50%-ig etanol tillsattes droppvis och under âterflödeskokning under det att återflödeskokningen fortsatte 1.5 timmar. Reaktionsblandningen tilläts kallna långsamt ooh gjordes basisk (pH-värde 8) med 20% Na0H. Järnet avlägsnades genom filtrering _ 7316994-8 w och filtratet justerades till pH-värdet 5 med BN H01 och indunstades till torrhet under förminskat tryck, varvid erhölls ett brunt fast material. Omkristallisation ur kloroform-Skellysolve B gav ett mate- rial som smälte vid 110-120°C (5.4 g). Omkristallisation ur kloroform gav bruna nålar (4.45 g, smältpunkt 112-125°C, 64% utbyte).
Analys beräknat för: 08HQ02N20l c 47.89; H 4.52; N 13.97; 01 17.67 Erhålietzi c 47.69; H 4.51; H 13.80; 01 17.67 c. Dietyl-N,N'-(5-metoxikarbonyl-2- klorfenylen-1,3-)dioxamat Etyloxalylklorid (6.6 g) sattes långsamt till en lösning av metyl-4- klor-5,5#diaminobensoat (4.45 g) vid O°C i DMF (50 ml) och trietyl- amin (5,0 g) under omröring. Reaktionsblandningen omrördes under en timme vid 0°C, varvid den därefter omrördes 18 timmar vid rumstempera- tur. Utspädning med vatten (450 ml) gav ett krämfärgat fast material som uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades.
Omkristallisation ur aceton gav vita nålar (4.45 g , smältpunkt 203.5- 2o4.5°o, 50% utbyte).
Anal s Beräknat för; c16H17°8N¿c1 C 47.95; H 4.28; N 6.99; Cl 8.85 nrhålletz C 47.45; H 4.26; N 6.95; Cl 8.94 d. Produkt Dietyl-N,N'-(5-metoxikarbonyl-2-klorfenylen-1,3-)dioxamat löstes i 1.0 N Na0H (12 ml) under omröring. Natriumsaltet fälldes efter 50 minu- ter och uppsamlades genom filtrering. Det fasta materialet upplöäæs i vatten (15 ml) och tillsattes filtratet. Den klara lösningen surgjordes med ÉSN H01. Den önskade disyran utfälldes som ett vitt fast material som uppsamlades genom filtrering, tvättades med några få ml vatten och torkaaes (oß775 g , 94% utbyte, smäitpunkt _ ;> 32o°c). ' êëëlX§_22Eškëâi_âë2¿_ C11H706N2C1 c 39.95; H 2.14; N 8.47; 01 10.72 Erhåiiet: c 36.57; H 2.19; N 7.67; 01 8.55 Korrigerat för 9.49% vatten. 19 Exempel 13 N,N'-(2-karboxifenylen-1,3-)- dioxamsvra a. Metyl-2,6-dinitrobensoat _ 1-metyl-3-p-tolyltriazen (1.64 g) i eter (15 ml) tillsattes droppvis vid 000 till 2.6-dinitrobenscesyra (2.1 g) i eter (25 ml) under omrör- . ing. Omröringen vid 000 fortsatte under en timme, därefter vid rumstem- peratur under en timme. Reaktionsblandningen utspäddes med eter (200 ml) och extraherade med 1 N H01, därefter med mättad Na2003. Avlägsnande av etern gav ett fast material, vilket kristalliserade ur metanol (1.4o g, emäitpunkt 150-151.5°e, 62.5% utbyte).
Anal s beräknat för: C8H606Nè C 42.49; H 2.67; N 12.39 Erhållet: C 41.55, H 2.74, N 12.10 b. Metyl-2.6-diaminobensoat Metyl-2.6-dinitrobensoat (15.0 g) suspenderades i metanol (500 ml) och 5% palladium på kol (1.5 E) tillsattes. Reduktionen skedde i en Parr- apparat under tvâ timmar. Lösningen filtrerades med sug och katalysa- torn tvättades med några få ml metanol. Avlägsnande av metanol gav en brun kristallin produkt. Extrakticn med kloroform (50 ml) och behand- _ ling med aktivt kol gav produkten (10.9 5, 96% utbyte, smältpunkt 78-79.500).Tunnskiktskromatografi (Silica gel, 3% metanol i_kloroform) visade att materialet var homogent. c. Dietyl-N,N'~(2-metoxikarbonylfenvlen- 1,3-)dioxamat Etyloxalylkloríd (9.0 g) sattes långsamt vid 000 till en lösning av metyl~2-6-diaminobensoat (5,0 g) i DNF (35 ml) och trietylamin (7,0 g) under omröring. Reaktionsblandningen cmrördes en timme vid OOC och därefter 18 timmar vid rumstemperatur. Utspädning med vatten (450 ml) gav ett gult fast material, vilket uppsamlades genom filtrering, tvät- tades med vatten och torkades. Omkristallisation ur metanol (200 ml) gav en vit produkt (7,45 g, seaitpunkt 156-1e7,5°c, est utbyte).
Analys beräknat för: C16H18O8N2 C 52.46; H 4,95; N 7.65 Erhållet: C 52.15; H 4.77; N 7.65 vz1e994+a Ä -1316994-8 20 d. Produkt Dietyl-N,N'-metoxikarbonylfenylen-1,5-)dioxamat (1.0 g) omrördes en timme vid rumstemperatur i 1.0 N Na0E (20 ml). Natriumsaltet uppsamlades. genom filtrering och upplöstes i vatten (25 ml). Denna lösning sattes till filtratet, varefter den klara lösningen surgjordes med 3oN H01 varvid den önskade disyran erhölls som ett vitt fast material (O.83 g, 102% utbyte. Analys visade 7.43ß 320, smältpunkt > 51000)- Analys beräknat för: 011HaO8H2 c 44.60; H 2.72; H 9.46 trhåiiet (vetrigæat c 4o.29, H 2,ze; N 3.40 för 7'45” Hzü) Ir (nujo1)= NH/ofi 5610, 3520, 3440, 3520 syra OH 2460, C=0 1700, C=C/amid II 1590; 1525, C40/C-N/- ,andra 1325, 1295, 1265, 1210, 1185. E Exempel 14 N,N'-(5-metoxifenvlen-1,3-)- dioxamsyra a. 5,5-diaminoanisol 3,5-dinitroanisol (20 g) suependerades i metanol (250 ml) och 5% palladium på kol (2.0 g) tillsattes. Reduktionen utfördes i en Parr- apparat under en timme. Lösningen filtrerades med sug och katalysatorn tvättades med några få ml metanol. Avlägsnande av metanolen gav ett klart brunt glasartat material, vilket kristalliserades sedan det fått stå. Extraktion me- kokande bensen (250 ml) och behandling med aktivt k01(narco ) gav vita nålar (e.7 g, stä1tpunkto79-ßo°c, 65% utbyte).
Anal s beräknat för: C7H1O0N2 . C 60.85; H 7.30; I 20.28 Erhålletz _0 61.21; H 7.34; N 20.29 vb. Diety1-N,N'-(5-metoxifenyien-1,5-)4 dioxamat Etyloxalylklorid (9.0 g) sattes långsamt vid 000 till en lösning av 5.5~diaminoanisol (4.15 g) i DNF (35 ml) och trietylamin (6.5 ä) under 21 7316994~8 omröring. Reaktionsblandningen omrördes en timme vid 0° ocfi dåreïterlz" 18 timmar vid rumstemperatur. Utspädning med vatten (400 ml) gav en ljust gul produkt som uppsamlades genom filtrering, tvättades med vat- ten och torkades. Omkristallisation ur metanol gav en ljust gul pro- dukt (9.5 g, smaifpunkf 17a-113°c, 95% utbyte).
Anal s beräknat för: G15H18O7N2 0 55.25; H 5.56; N 8.28 Erhållet: C 53.09; H 5.55; N 8.19 o. Produkt Dietyl-N,N'-(5-metoxifenylen-1,5-)-dioxamat (2.0 g) omrördes vid rums- temperatur i 1.0 N Na0H (15 ml). Natriumsaltet utfälldes som en vit massa. Vatten (15 ml) tillsattes och omröringen fortsatte under 50 minuter. Reaktionsblandningen filtrerades och den vita fällningen upp- löstes i vatten (15 ml) och sammanslogs med filtratet. Den klara lös- ningen surgjordes med 3 N H01, varvid den önskade disyran erhölls som ett gulaktigt fast ämne (0.86 g, smältpunkt :> 325°C, 52% utbyte).
Omkristallisation ur vatten gav fina nålar, vilka smälte över 32500.
Uv (H20) Åmax (e): 252 (14.550) IR (Nuj0l): NH/OH 5600, 5480, 5440, 3530, syra OH och/eller bunden NH/on 2450 (trea o=o 1720, » C=0/C=C=C=N eller amid, 1620, 1565, 1545, 0-O/C-N/- andra 5215, 1270, 1220, 1170, 1070.
(IR visade vatten i provet).
Exempel 15 N,N'-(2-klor-5-metylfenylen-1,3-)- dioxamsvra a. 3.5-diamino-4-klortoluen 4-klor-5,5-dinitrotoluen (9.0 g) upplöstes i 50% etanol (50 ml).
Elektrolytisks reducerat järnpulver (14,2 g) tillsattes och den om- rörda reaktionsblandningen upphettades till återflöde. Koncentrerad H01 (1 ml) i 50% etanol (5 ml) tillsattes droppvis och återflödes- kokningen fortsatte under en timme. Reaktionsblandningen tilläts kall- na långsamt och gjordes basisk till pH-värdet 8 med 20%-ig NaOH, var- 731699fi'8 H efter järnet avlägsnades genom filtrering. Filtratet torkades under förminskat tryck och återstoden extraherades med varm Skellysolve "B" (700 ml) ïrodukten utfälldes som långa nålar som uppsamlades genom f11trering7(4,57 g, smäitpunkt 114-115.5°c, 70% utbyte).
Analzs beräknat för: C7H9N2Cl 0 55-71; H 5.79; N 17-90; 01 22.66 erhållet: c 55.82; H 5.76; N 18.27; oi 22.70 b. Dietvl-N,N'-(2-klor-5-metylfenvlen- 1,3-Qdioxamat Etyloxalylkloríd (9.5 g) tillsattes långsamt vid 000 till en lösning av 3.5-diamino-4-klor-toluen i DNF (35 ml) och trietylamin (7.0 g) - Reaktionsblandningen omrördes en timme vid 0°C och därefter 18 timmar vid rumstemperatur. Utspädning med vatten (500 ml) gav en ljust gul vätska vilken uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Omkristallisation ur aoeton gav fina vita nålar (8.27 g, smäiepunkt 180-181.5. 71% utbyte).
Analys beräknat för: C15H17O6N2Cl C 50.49; H 4.80; N 7.85; Cl 9.94 Erhållet: C 50.86; H 4.90; N 7.90; Cl 10.02. c. Produkt niefyl-N,N1 (2-klor-5-metylfenyien-1,5-)aioxemat (1.0 g) omröraes vid rumstemperatur i 1.0 N Na0H (20 ml). Natriumsalt utfälldes som en vit massa och filtrerades, upplöstes i vatten (50 ml) och sammanslogs med filtratet. Den klara lösningen surgjordes därefter med 3 N H01 varvid den önskade disyran erhölls som ett vitt fast material. Omkristalfl lisation ur vatten gav fina bomullsliknende nålar (O.44 g, smält- punkt zoo-2o2°c (sönaeraeining) ,s2ø utbyte).
Anal s beräknat för: C11H9O6N2Cl gC 43ß94; H 3.02; N 9.32; Cl 11.79 -' Erhållet: (korrige- rar för 6,89% H20) C 44.08; H 2.58; N 9.39; Cl 11.79 n 731699Å'8 _ Uv (H20) >\ max (2 ) = 196 (9.75o) 215 (terasspunkt) (3,150) 245 (12.550) IR (Nujol): NH 3380, 3340, NH/syra OH 5140, 2590 C=O 1795; 1755, C=O 1755, 1700, C=O/amid II 1500 1560, 1525, c-0/andra 1250, 1195. 1055: 855, 755- Exempel 16 4-butyl-N,ï'-(m-fenylen)dioxamsyra a. Dietyl-4-butyl-H,N'-(m-fenylen)dioxamat 2,4-dinitrobutylbensen (10 g, 0.045 mol) i metanol ( 200 ml) behandla- dee med väte ( 275 kra) 1 närvaro av 5% paiiaaium på kol (1.o g) på en Parr-hydrogenator till dess väteupptagningen avstannade (ca 2 timmar). Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades ur filtratet varvid en röd olja erhölls. Den orena röda oljan suspenderades i den efterföljande reaktionen utan ytterligare rening.
En blandning av röd olja från ovanstående reaktion och dietyloxalat (100 ml) upphettades till återflöde under två timmar. Lösningsmedlet avlägsnades ur reaktionsblandningen varvid erhölls en olja. Oljan kromatograferades på kiselgel med metylenklorid som elueringsmedel.
Huvudkowponenten isolerades som en olja, men kristallíserade ur metanol- vatten varvid erhölls ett vitt fast material (omältpunkt 110°C, 4-3 s)- Analys beräknat för: O13H2406N2 c 59.33; H 6.64; H 7.69 Erhållet: C 59.18; H 6.51; N 8.10 b. Produkt Dietyl-4-butyl-N,N'-(m-fenylen)dioxamat (1.0 g, 2.74 mmol) omrördes vid rumstemperatur i 1.0 N Na0H (10 ml) till dess upplösningen var fullständig. Lösningens pH-värde justerades till 3 och det resulteran- de vita fasta materialet uppsamlades (0.5 g, smältpunkt 25200).
Exempel 17 4-metoxi-NJN'-(mefenylen)dioXgmsyra a. Diutyl-4-metoxi-N,N'-(m-fonylon)- dioxamat ~_731699h~8 24 v» 2,4-diaminoanisol (5.0 g, 0.056 mol ) upplöstes i dimetylformamid (100 ml) med trietylamin (8.0 g, 0.079 mol). Etyloxalylklorid (10 g, 0.075 mol) tillsattes försiktigt till den kylda reaktionsblandningen.
Reaktíonsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar.
Reaktionsblandningen slogs i vatten (500 ml) och det fasta materialet uppsamlades genom filtrering (11.75 gz:>0mkristallisation ur etanol och behandling med aktivt kol (Daroo ) gav ett gulaktigt fast ma- terial (6.7o s, 55%, sma1tpunkt 140-145°c).
Analys beräknat för: C H 0 N 15 18 7 2 C 55.27; H 5.56; N 8.25 Erhållet: C 53.72; H 5.48; N 8.11 b. Produkt Dietyl-4-metoxi-N,N'-(m-fenylen)dioxamat (1.0 g, 0.0029 mol) omrördes i 1.0 N Na0H (10 ml) vid rumstemperatur en timme och upphettades sedan till återflöde under 50 minuter. Reaktionsblandningen utspäddes med vatten (25 ml) och pflèvärdet justerades till 5 med saltsyra. Det resul- terande fasta materialet uppsamlades och tvättades med aceton (0.72 g, se %, smaltpunkt _> 52o°c).
UV (Et0H) 7\ ( 6): 222 (a.9oo), 241 terasspunkt (8.100), 278 (13.900, 505 terasspunkt (11.550) IR (Nujol): NH 3370, 5340; C=0 1750, 1705; C=C/amid II 1605, 1535, 1495; aromatisk CH 815 Exempel 18 N,N'-(5-aoetyl-2-klor-m-fenvlen)- dioxamsyra a. 4-klor-5,5-dinitrobensoylklorid En blandning av 75.75 g (0.307 mol) 4-klor-5,5-dinitrobensoesyra och 64.0 g (0.507 mol) fosforpentaklorid upphettades under återílöde under 90 minuter och kyldes till rumstemperatur. Fosforoxikloriden avlägsna- des genom destillation i vakuum. Ãterstoden tvättades med Skellysolve "B" och lösningsmedlet avlägsnades genom dekantering. Den oljiga åter- stoden omkristalliserades ur bensen-cyklohexan. Därvid erhölls 58.2 g (72%) brunfärgade nålar med en smältpunkt vid 55-5700. -25 731699lf~8 b. 4-klor-3,5-dinitroacetofenon En blandning av 8.75 g magnesiumspån, 80 ml abS01ut @ïan01 00h 2 ml koltetraklorid omrördes och sattes till blandningen 25 ml kloroform.
Blandningen återflödeskokades under en timme. Till lösningen sattes en lösning innehållande 54.5 g dietylmalonat i 53 ml kloroform. Lös- ningen återflödeskokades under 3 timmar och tilläts kallna till rums- temperatur. Lösningen indunstades till torrhet i vakuum. Den oljiga återstoden löstes i 62 ml kloroform och lösningen sattes till en lös- ning innehållande 58.2 g (O.22 mol) i 4-klor-3,5-dinitrobensoylklorid i 55 ml kloroform. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 12 timmar. Lösningen värmdes på ett vattenbad vid 53~56°C under en halv timme och tilläts kallna till 500 på ett isbad. Till lösningen sattes långsamt 111 ml 21.5%-ig svavelsyra.
Ytterligare 70 ml vatten tillsattes för erhållande av en klar lösning.
Kloroformfasen separerades ur vattnet och indunstades i vakuum till torrhet.
Till den oljiga återstoden sattes 45 ml vatten, 67 ml isättiksyra, 8.3 ml koncentrerad svavelsyra och blandningen återflödeskokades under 8 timmar. Lösningen kyldes till rumstemperatur och indunstades till torrhet i vakuum. Den bruna återstoden triturerades med isvatten och pH-värdet justerades till 7.0 med natriumbikarbonat. Fällningen avlägs- nades genom filtrering. Den fasta återstoden omkristalliserades ur etanol, varvid erhölls 50.7 å (57%) av fint bruna nålar som smälte vid 86-8900. Ett gram av detta material omkristalliserades ur etanol, och hade en smaitpunkt på se-e9°o.
Analys beräknat för: cßnsngcioš c 59.28; H 2.06; N 11.45; 01 14.5oe Erhållet: C 39.06; H 2.20; N 11.25; Cl 14.51% c. 4-klor-5,5-diaminoaoetofenon Till en omrörd lösning av 185 g tenn(II)kloriddihydrat i 450 ml koncen- - 'russen-s 2. _ trerad saltsyra sattes 28.2 g (O.115 mol) 4-klor-3,5-dinitroacetofenon.
Den exotermiska reaktionen förorsakade att temperaturen steg till 7800. Lösningen kyldes till rumstemperatur under en tid av 2 timmar.
Lösningen kyldes till 5°C på ett isbad och därefter tillsattes 50% natriumhydroxidlösning långsamt till dess blandningen var kraftigt basisk. Fällningen avlägsnades genom filtrering. Fällningen uppslamma- des åtskilliga gånger med het etylacetat och filtrerades. De kombinera- de extrakten sattes till vattenfiltratet och skakades under tio minu- ter. Därefter separerades faserna.
Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat. Torkningsmedlet av- lägsnades genom filtrering. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Den fasta återstoden omkristalliserade ur metanol. Därvid er- hölls 14.85 g gula nålar med en smältpunkt på 125-12700. Filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Därvid erhölls 4.25 g gula nålar med en smaitpunkt på 125-126°c. net totala utbytet var 90%.
Omkristallisation ur metanol gav material med en smältpunkt på 123-606.
Analys beräknat för: C8H9N2C10 C 52.04; H 4.91; N 15.17; cl 19.2o% 'rrhå11et= c 52.21; H 4.93; N 15.05; oi 19.22% d. Di etyl-ILN '-(5-acety1-2-kloro-m- fenylenzdioxamat En lösning av 13.80 g (0.07 mol) 4-klor-3.5-diaminoacetofenon i 250 ml etylacetat och 17.0 g (O.168 mol) trietylamin kyldes till O°C på ett isbad. Till lösningen sattes droppvis 22.9 g (O.168 mol) etyloxalylklorid. Temperaturen hölls under 15°O och blandningen om- rördes på ett isbad under en timme. Blandningen värmdes till rumstempe- ratur under en period av 18 timmar. 1 l Fällningen avlägsnades genom filtrering. Fällningen omrördes i en liter . vatten och olösligt material avlägsnades. Det olösliga materialet om- kristalliserades ur etanol, varvid erhölls 17.5 g vita nålar och smälte vid 183-18400. Det organiska filtratet (etylacetat) indunstades till torrhet och omkristalliserades ur etanol, varvid erhöl1s4.63 g vita nålar med en smäitpunkt på 182-1e4°c. motaia utbytet var 98%. 27 7316994-8 Anal s beräknat för: C16H17N2ClO7 C 49.94; H 4.45; N 7.28; Cl 9.21 Erhållitz C 49.92; H 4.57; N 7.10; Cl 9.30 e. Produkt En lösning av 11.54 g (0.03 mol) dietyl-N,N'-(5-acetyl-2-klor-m- fenylen)dioxamat i 216 ml 0.51 N NeOH omrördes. Vattenlösningen extra- herades med metylenklorid. Vattenfasen separerades och surgjordes med utspädd saltsyra. Fällningen avlägsnades genom filtrering och tvättades med vatten. Därvid erhölls 9.88 g (100%) av ett vitt fast material som smälte vid 20600 under sönderdelning. Ett prov omkristal- liserados ur vatten och gav samma smältpunkt.
Anal s beräknat för: C12H9N2Cl07 C 42.75; H 3.29; N 8.31; Cl 10.51 % Erhållet: C 42.38; H 2.99; N 8.26; Cl 10;65% uv Å.max o.1 N neon; 250 (19.75o), 515 terasspunkt (2.250) nu IR: 3480, 5560, 3330, 3100 (NH/OH), 2600 (syra OH), 1705 (G=0), 1595, 1510 (c=c/awia 11), cm'1 nnn (Dnso-96) 310.45 (s,2,NH), se.27 (s,2, aromatiskl, s2.5s (S.3,0H5)- Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning har presenterats för administration till människor och djur i enhetsdosforw, såsom tabletter, kapslar, piller, pulver, granuler, sterila parenterala lösningar eller suspensioner, ögondroppar, orala lösningar och suspen- sioner och olja-i-vatten och vatten-i-olja emulsioner innehållande lämpliga kvantiteter av föreningen med formeln I. föredragna admini- strationsmetoder är inhalation i lungan med hjälp av en aerosolvätska eller pulver för snusning. ~731699l|r8 28 e För oral administration antingen i fast eller flytande énhetsdosf5rm"” kan framställas. För framställning av fasta kompositioner såsom tab- letter blandas föreningarna med formeln I med konventionella ingre- dienser såsom talk, magnesiumstearat, dikalciumfosfat, magnesium- aluminiumsilikat, kalciumsulfat, stärkelse, laktos, akacia, metyl- cellulosa, och funktionellt liknande material som farmaceutiska utspäd- ningsmedel eller bärare. Kapslar framställes genom blandning av före- ningar med ett inert farmaceutískt utspädningsmedel och fylles på i hårda gelatinkapslar av lämplig storlek. Mjuka gelatinkapslar fram- ställes genom maskinell inkapsling av en uppslamning av föreningen med en acceptabel vegetabilisk olja, lätt flytande petrolatum eller en inert olja.
Flytande enhetsdosformer för oral administration, såsom siraper, elixirer och suspensioner kan framställas. Den vattenlösliga formen kan upplösas i en vattenhaltig bärare tillsammans med socker, aromatis- ka smakämnen och konserveringsmedel för bildande av en sirap. Ett elixii framställes med användning av en vattenalkohol-(etanol)bärare med lämpliga sötningsmedel, såsom socker och sackarin, tillsammans med ett aromatiskt smakämne.
Suspensioner kan framställas med en vattenhaltig bärare med hjälp av suspensionsmedel, såsom akacia, tragant, metylcellulosa och liknande.
För parenteral administration_bildas enhetsdosformer med utnyttjande av föreningen och en steril bärare, varvid vatten föredrages. Förening- arna, beroende på bäraren och koncentrationen, kan antingen suspenderas eller upplösas i bärarcn. Vid framställningen av lösningar kan före- ningen vara löst i vatten för injektion och filtersteriliserad före påfyllningen i en lämplig ampull och försegling. företrädesvis kan med- följande meëel såsom lokalanestetika, konserveringsmedel och buffert- medel lösas i bäraren. För att förbättra stabiliteten kan komposition- en frysas efter påfyllning i behållare och vatten avlägsnas i vakuum.
Detta torra lyofiliserade pulver kan sedan förseglas i ampullen och en medföljande ampull med vatten för injektion tillsättas för rekon- struering av vätskan innan användningen.-Farenterala suspensioner kan framställas på i huvudsak samma sätt med undantaget att föreningen är suspenderad 5 bärarcn i stället för upplöst och stcriliscringen icke nödvändigtvis behöver ske genom filtrering. Föreningen kan sterilise- ras genom exponering med etylenoxid före suspenderingen i den sterila bäraren. lämpligen kan ett ytaktivt medel eller vätmedel ínneslutas i kompositionen för att underlätta fördelningen av föreningen. 29 7316994'8 Vidare kan ett rektalt suppositorium utnyttfias för att tillhandahålla den aktiva föreningen. Denna dosform är av speciellt intresse när däggdjur inte kan behandlas på konventionellt sätt med andra dosformer, såsom oralt eller genom snusning vilketär fallet med mycket små barn eller svaga personer. Den aktiva föreningen kan inneslutas i varje känd suppositoriebas på i och för sig känt sätt. Exempel på sådana ba- ser innefattar kokosnötfett, polyetylenglykoler (Carbowaxer) , poly- etylensorbitan-monostearat och blandningar av dessa med andra förenliga material för modifiering av smältpunkt eller upplösningshastighet.
Dessa rektala suppositorier kan väga från 1 till 2.5 g.
De föredragna kompositionerna är sådana som är lämpade för inhala- tionerna och innehållande föreningen enligt uppfinningen i vattenlös- lig form. För behandling av allergiska tillstånd i näsan,sâsom rhini- ter, föredrages kompositioner lämpade för kontakt med nasala salvor.
Kbmpositioner för inhalation är av tre grundtyper: 1) en pulverbland- ning företrädesvis mikropulveriserad med en partikelstorlek före- trädesvis från omkring 1 till omkring 5/um; 2) vattenlösningar som kan sprayas med en dimspridare och 3) en aerosol med ett lämpligt driv- medel i en tryckbehållare.
Pulver kan lätt framställas genom blandning av en förening med formeln 1 med en fast bas, vilken är förenlig med lungvävnad, företrädesvis laktos. Pulvren packas i en anordning lämpad att avge en uppmätt mängd pulver, vilken inhaleras genom munnen.
Vattenlösningar framställes genom upplösning av föreningen med formeln I i vatten och tillsats av salt för erhållande av en isotonisk lösning och buffras till ett pH-värde lämpligen med inhalation. Lösningarna dispergeras i en sprayanordning eller dimspridare och sprayas in i munnen under inandning.
Aerosoler framställes genom upplösning av en förening med formeln I i vatten eller etanol och blandning med ett lämpligt drivmedel och place- ring i en tryokbehållare med en doseringsventil för frigörande av en förutbestämd manga material. ' Som flytande drivmedel utnyttjas sådana som har sin kokpunkt under 2100 vid atmosfärstryck. För användning i kompositioner avsedda för . _ 7316994-8 30 framställning av aerosoler för medicinskt bruk måste det flytande Iiundn drivmedlet vara icke toxiskt. Bland lämpliga flytande flytande driv- medel, vilka kan utnyttjas kan nämnas lägre alkaner innehållande upp till fem kolatomer, såsom butan och pentan eller en lägre alkylklorid, såsom metyl; etyl-eller propylklorider. Ytterligare lämpliga flytande drivmedel är fluorerade och fluorklorinerade lägre alkaner såsom den typ som säljes under varumärket "Freon“ och “Genetron". Blandningar av ovannämnda drivmedel kan också användas om så önskas. Exempel på sådana drivmedel är diklordifluormetan ("Freon 12"), diklortetrafluoro- etan ("Freon 114"), triklormcnofluormetan ("Freon 11"), diklormono- fluormetan ("Freon 21") , monoklordifluormetan ("Freon 22"), triklor- trifluoretan ("Freon 115"), difluoretan ("Genetron 142-A") och mono- klortrifluormetan ("Freon 13").
Uttrycket "enhetsdesform“ användes i beskrivning och krav med hänvis- ning till fysikaliskt diskreta enheter lämpliga som enhetsdoser till människor och djur, varje enhet innehållande en förutbestämd mängd aktivt material och beräknad att ge en önskad terapeutisk effekt i förening med lämpliga farmaceutiska utspädningsmedel eller bärare. 4 Beskrivningen av de nya enhetsdosformerna enligt föreliggande uppfin- ning beror pâ och är direkt beroende av (a) den unika egenskaperna hos det aktiva materialet och den speciella effekt som uppnås och (b) de begränsningar som ligger i framställningen av det aktiva mate- rialet för användning på människor och djur, vilka visas i detalj i beskrivningen och utgör en del av föreliggande uppfinning. Exempel på lämpliga enhetsdosformer i enlighet med föreliggande uppfinning är tabletter, kapslar, piller, suppositorier, pulverpaket, keks, granuler, ampuller, aerosoler med bestämd utmatning, och liknande.
En effektiv men icke toxisk kvantitet av föreningen användes vid behandlingen. Behandlingsdosen beror på administrationsvägen och den speciella föreningens aktivitet. Ett dosschema för människor innebär från omkring 0.001 till omkring 10 mg av en förening i en enda dos, administrerad parenteralt eller genom inhalation avkompositionen enligt föreliggande uppfinning, vilken dos är effektiv för förhindrande av allergiska attacker. Speciellt användes doser från omkring 0.05 till omkring 10 mg av föreningen. O*ala och rektala doser bör vara från omkring 0.5 till omkring 30 mg i en enda dos. Speciellt användes i en enda dos från omkring 1 till omkring 20 mg förening. Doserna kan admi- nistreras upprepade gånger upp till fyra gånger dagligen. När de är 7316994-8 31 nödvändigt att upprepa behandlingen föredrages emellertid att dosen i de efterföljande behandlingarna reduceras med från omkring 0,5 till omkring 20% av ovanstående doser, speciellt från omkring 1 till om- kring 10 procent av ovanstående doser. På detta sätt kan allergipro- fylax bibehâllas. Den reducerade dosen användes till dess dosen inte längre ger effektivt skydd. Vid denna tid upprepas den större dosen följt av reducerade doser. Ett exempel på ett sådant dosschema är föl- jande: En astmatisk individ snusar 0,2 mg av tris(hydroximetyl)amino- metansaltet av N,N'-(5-cyano-M-fenylen)dioxaminsyra. Fyra timmar senare erhåller individen 0,002 mg av samma förening och denna dos upprepas var fjärde till var sjätte timme så länge föreningen ger en effektiv astmaprofylax. Individen kan därefter snusa 0,2 mg av samma förening, varefter dosen reduceras till 0,002 mg fyra till sex timmar senare. Dosschemat fortsätter på detta sätt.
Administrationen av kompositionerna enligt föreliggande uppfinning* till människor och djur innefattar ett förfarande för profylaktisk behandling av allergi eller alla anafylaktiska reaktioner av reagín eller icke-reagín natur. Detta innebär att dessa föreningar när de administreras till en känsliggjord individ innan denne kommer i kon- takt med ämnen (antigener) för vilka han är allergisk förhindras allergisk reaktion, som annars skulle inträffa.
Förfarandet kan exempelvis användas för profylaktisk behandling av sådana kroniska tillstånd som bronkialastma, allergisk rhinitis, födoämnesallergi, hösnuva, urtícaria, auto-immuna sjukdomar, stress- framkallad astma, systemisk anafylax och fågeluppfödaresjuka.
Exempel 19 "Rat passive cutaneous anaphylaxis assay" utföres på följande sätt: Honråttor av Spraque-Dawley-ras pâ 250 g gjordes hudkänsliga med råttanti-ovalbumin-homocytotropisk antikropp som är värmelabil och har en passiv kutan anafylaxis titer på 1:128. Efter 72 timmars latensperiod utsattes djuren intravenöst för 4 mg ovalbumin (OA) + 5 mg Evans blue-färg och testföreningen. 30 minuter senare avlästes den extravaskulära blåfärgning som orsakades av antigen-antikropp-kombina- tionen vid hudpunkten. Antikropputspädningar användes så att kontroll- djuren erhöll en 4 mm fläck som den minsta avläsbara fläcken och 4 eller 5 lägre utspädningar användes för att ge ett antikroppområde hos varje djur. 4 eller 5 djur användes för varje variabel i experi- p '7316994-8 32 mentet. Procentuell inhibition vid PCA-provet beräknades genom jäm- förande av fläckantalet hos behandlade råttor med fläckantalet hos kontrollrâttorna. Fläckantalet är det totala antalet upptäckbara fläkkar dividerat med antalet djur.
Tris(hydroximetyl)aminometansaltet av N,N'-(5-cyano-m-fenylendiamin)- dioxamsyra framställdes genom upplösning av dikarboxylsyran i en ekvivalent mängd vattenlösning av tris(hydroximetyl)aminometan och provades på beträffande "rat passive cutaneous anaphylaxis"-provet pâ ovanstående sätt.
Den inhiberande dosen 50 för tris(hydroximetyl)aminometansaltet av N,N'-(2-klor-5-cyano-m-fenylen)dioxamsyran är 0,001 mg/kg vid intra- venös dos.
N,N'-(2-klor-5-cyano-m-fenylen)dioxamsyra är den mest föredragna före- ningen enligt föreliggande uppfinning och den föredrages administrerad som diTHAM-saltet. Detta salt kan lätt framställas på följande sätt: Till en het lösning av 0,3116 g (0,001 mol) N,N'-(2-k1or-5-cyano-m- -fenylen)dioxamsyra i 25 ml metanol sättes en het lösning av 292,3 g (0,002 mol) tris-(hydroximetyl)aminometan i 30 ml metanol. Blandningen omrördes noggrant och tilläts kallna över natten i kylskåp. Fällningen avlägsnades genom filtrering. Filtratet indunstades till torrhet och återstoden kokades med 15 ml metanol och blandningen tilläts kallna i kylskåp. Fällningen avlägsnades genom filtrering och sammanslogs med tidigare fällningen. Därvid erhölls 0,400 g (70,5%) av ett färg- löst fast material som smälte vid 204-6% under sönderdelning.
Anal s beräkna: för: c11H6c1N3o60 c 41,20; H s,o9; cl 6,40; N 12,s4% erhållet: c 41,30; H 5,07; cl 6,52; N 12,6o% I exempel 22 kan diTHAM-saltet av N,N'-(2-klor-5-cyano-m-fenylen)- dioxamsyra användas i stället för N,N'-(2-klor-5-cyano-m~fenylen)- dioxamsyra.
Det kan nämnas att i alla kompositionerna och behandlingsexempel i föreliggande uppfinning mängden läkemedel hänför sig till syraformeln snarare än till vikten av syran plus katjonen i detta fallet dí-tris- (hydroximetyl)aminometan.
Claims (1)
1. " 7316994-8 PATI-:NTKRAV _ Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln i L N-CO-CO-OR w i z x ' N-co-co-oR Y L \ där Z betecknar väte, halogen, alkvl med 1 - 6 kolatomer eller karboxi där X betecknar väte, alkyl med 1 - 6 kolatomer, alkoxi med 1 - 6 kol- atomer, karboxí, acetyl, karbamoyl, halogen, trifluormetyl eller cyan, där W och Y betecknar väte eller halogen, där L betecknar väte eller alkyl med 1 - 6 kolatomer, där åtminstone en av grupperna X, Y, Z, W och L ej betecknar väte, och där R betecknar väte, alkyl med 1 - 6 kolatomer, en farmaceutiskt acceptabel metalljon eller aminkatjon, k ä n n e t e c k n a t av att en W, X, Y och Z substi- tuerad aminoanilin med formeln NH där Z, W, X och Y tidigare definierats och där amínogrupperna even- tuellt alkylerats med alkylgrupper innehållande 1 - 6 kolatomer, får reagera med en alkyloxalylhalogeníd med formeln O O _ H H halo - C - C - O - alkyl u; ' _ ___ l. 7316994-8 34 i ett lösningsmedel och en bas eller med ett díalkyloxalat med formeln O O II ||_ RO - C - C - OR direkt eller i ett lösningsmedel under bildning av dioxamatet, vilket eventuellt hydrolyseras till dímetallsaltet, vilket eventuellt hydrolyseras till díoxamsyran, vilken eventuellt om- lvandlas till ett dimetall- eller diaminsalt eller omvandlas till en ester. 7 ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Tyskland 1 768 384 (C07: 103/34)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31700572A | 1972-12-20 | 1972-12-20 | |
US05/382,762 US3993679A (en) | 1972-12-20 | 1973-07-26 | Cyano phenylene dioxamic molecules |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE410965B true SE410965B (sv) | 1979-11-19 |
Family
ID=26980710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7316994A SE410965B (sv) | 1972-12-20 | 1973-12-17 | Analogiforfarande for framstellning av derivat av m-fenylen-dioxamsyra |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3993679A (sv) |
JP (1) | JPS5761028B2 (sv) |
CA (1) | CA1030156A (sv) |
CH (1) | CH605662A5 (sv) |
DE (1) | DE2362409C3 (sv) |
ES (1) | ES421536A1 (sv) |
FR (1) | FR2211230B1 (sv) |
GB (2) | GB1454778A (sv) |
HK (1) | HK10982A (sv) |
HU (1) | HU168135B (sv) |
NL (1) | NL177487C (sv) |
SE (1) | SE410965B (sv) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4191840A (en) * | 1973-03-23 | 1980-03-04 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
CA1058209A (en) * | 1974-06-10 | 1979-07-10 | John B. Wright | Cyano phenylene-dioxamates |
US4011337A (en) * | 1975-07-07 | 1977-03-08 | The Upjohn Company | Oxamide-oxamic compounds, compositions and methods of use |
US4055414A (en) * | 1976-03-11 | 1977-10-25 | Monsanto Company | Herbicidal composition and method of use |
US4057556A (en) * | 1976-06-17 | 1977-11-08 | Ayerst, Mckenna & Harrison Ltd. | Troponyl-oxamic acid derivatives |
US4119783A (en) * | 1977-02-18 | 1978-10-10 | The Upjohn Company | 3'Lower alkylcarbonyl oxanilic acid esters |
US4089974A (en) * | 1977-06-13 | 1978-05-16 | American Cyanamid Company | 5-Carboxy-phenylenebis(carbonylimino)benzene carboxylic and dicarboxylic acids and salts |
EP0000152B1 (en) * | 1977-06-28 | 1981-09-09 | Sandoz Ag | Oxaminic acids and esters, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4204970A (en) * | 1978-12-07 | 1980-05-27 | Standard Oil Company (Indiana) | Lubricant compositions containing alkylated aromatic amino acid antioxidants |
EP0018100B1 (en) * | 1979-04-12 | 1984-01-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Substituted aromatic biologically active compound, a process for its preparation and its use as biocide |
CA1181070A (en) * | 1979-11-28 | 1985-01-15 | Kiyoshi Murase | Process of producing 2-hydroxyoxanilic acid derivatives |
US4296129A (en) * | 1980-10-29 | 1981-10-20 | Pfizer, Inc. | (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists |
US4342781A (en) * | 1981-05-29 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Diphenylpropenamides as SRS-A antagonists |
US4584315A (en) * | 1981-11-16 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Method of treating ischemic states |
US4447449A (en) * | 1981-11-16 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Methods of treating ischemic states |
DE3229539A1 (de) * | 1982-08-07 | 1984-02-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue oxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
DE3474817D1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-12-01 | Boehringer Ingelheim Ltd | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
US4681884A (en) * | 1983-09-01 | 1987-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
US4788198A (en) * | 1983-09-01 | 1988-11-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof |
US5457126A (en) * | 1986-11-18 | 1995-10-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of lodoxamide to treat ophthalmic allergic conditions |
AU2458697A (en) | 1996-04-18 | 1997-11-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Calcium channel blockers as human conjunctival mast cell degranulation inhibitors for treating ocular allergic conditions |
US6225332B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-05-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation |
US6596284B1 (en) | 2002-04-30 | 2003-07-22 | Thomas E. Fleming | Treating eczema with a combination of isotonic saline ocean® and nasal mast cell stabilizers |
WO2004005372A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | General Electric Company | Weatherable polycarbonates comprising oxanilide structural units, method, and articles made therefrom |
CN108863846B (zh) * | 2017-05-09 | 2020-11-06 | 武汉先路医药科技股份有限公司 | 一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH485485A (de) * | 1966-02-07 | 1970-02-15 | Ciba Geigy | Verwendung von Oxalsäure-esteramiden als Ultraviolettschutzmittel ausserhalb der Textilindustrie |
US3532737A (en) * | 1967-02-02 | 1970-10-06 | Sterling Drug Inc | Esters of arylglyoxylic acids |
CH500260A (de) * | 1967-05-16 | 1971-01-29 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von Bis-oxalsäure-esteramiden als Stabilisierungsmittel ausserhalb der Textilindustrie |
US3781329A (en) * | 1971-12-23 | 1973-12-25 | American Cyanamid Co | Electronegatively substituted carboxy-phenyl oxalates as superior chemiluminescent materials |
US3852324A (en) * | 1972-12-20 | 1974-12-03 | Upjohn Co | N,n-(cyano-phenylene) dioxamic acids |
-
1973
- 1973-07-26 US US05/382,762 patent/US3993679A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-11-13 CH CH1594873A patent/CH605662A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1973-11-19 CA CA186,095A patent/CA1030156A/en not_active Expired
- 1973-11-28 GB GB4817075A patent/GB1454778A/en not_active Expired
- 1973-11-28 GB GB5520873A patent/GB1454777A/en not_active Expired
- 1973-12-11 NL NLAANVRAGE7316916,A patent/NL177487C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-15 DE DE2362409A patent/DE2362409C3/de not_active Expired
- 1973-12-15 ES ES421536A patent/ES421536A1/es not_active Expired
- 1973-12-17 SE SE7316994A patent/SE410965B/sv unknown
- 1973-12-17 JP JP48139732A patent/JPS5761028B2/ja not_active Expired
- 1973-12-19 FR FR7345462A patent/FR2211230B1/fr not_active Expired
- 1973-12-19 HU HUUO98A patent/HU168135B/hu unknown
-
1982
- 1982-03-11 HK HK109/82A patent/HK10982A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL177487C (nl) | 1985-10-01 |
DE2362409A1 (de) | 1974-06-27 |
NL177487B (nl) | 1985-05-01 |
US3993679A (en) | 1976-11-23 |
CH605662A5 (sv) | 1978-10-13 |
NL7316916A (sv) | 1974-06-24 |
HU168135B (sv) | 1976-02-28 |
DE2362409B2 (de) | 1979-08-09 |
AU6298073A (en) | 1975-05-29 |
ES421536A1 (es) | 1976-07-16 |
CA1030156A (en) | 1978-04-25 |
GB1454778A (en) | 1976-11-03 |
JPS5761028B2 (sv) | 1982-12-22 |
GB1454777A (en) | 1976-11-03 |
FR2211230A1 (sv) | 1974-07-19 |
FR2211230B1 (sv) | 1977-04-15 |
HK10982A (en) | 1982-03-19 |
DE2362409C3 (de) | 1980-05-14 |
JPS49108029A (sv) | 1974-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE410965B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av derivat av m-fenylen-dioxamsyra | |
Paget et al. | Heterocyclic substituted ureas. I. Immunosuppression and virus inhibition by benzimidazolylureas | |
JPH05117276A (ja) | 新規な3環性キノキサリンジオン誘導体 | |
US4159341A (en) | Anti-allergic bis-phenylene compositions and methods of using same | |
US4089973A (en) | Cyano phenylene dioxamic acid compounds used in the treatment of allergy | |
US3852324A (en) | N,n-(cyano-phenylene) dioxamic acids | |
US4091011A (en) | 3-Cyano-oxanilic acid derivatives | |
SE446267B (sv) | Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
Smith Jr et al. | Some substituted benzimidazoles | |
US4159278A (en) | Dioxamic acids and salts | |
US3982006A (en) | M-Phenylene dioxamic acid derivatives | |
US3972911A (en) | N,N'(Cyano-phenylene)dioxamic acids and esters | |
Jacobs et al. | METHODS FOR THE ACYLATION OF AROMATIC AMINO COMPOUNDS AND UREAS, WITH ESPECIAL REFERENCE TO CHLOROACETYLATION. | |
CA1058208A (en) | Pharmaceutical n,n'(phenylphenylene) dioxamic acid derivatives | |
US4067995A (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
US4035368A (en) | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-quinoline compounds | |
FI71560C (sv) | Förfarande för framställning av nya analgetiska, antiflogistiska och a ntipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyra-/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin -10-oner. | |
US4186127A (en) | N-Hetero substituted dioxamic acid compounds | |
US4044148A (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
US4281151A (en) | Phenylene dioxamate esters | |
JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
US3963660A (en) | Pyridine dioxamic acids and esters | |
SU1235867A1 (ru) | 2-(0-Карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 сол нокислый,про вл ющий противовоспалительную активность | |
US4011337A (en) | Oxamide-oxamic compounds, compositions and methods of use | |
Work | 79. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part VI. Compounds related to lepidylamine |