CS241100B2 - Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation - Google Patents

Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation Download PDF

Info

Publication number
CS241100B2
CS241100B2 CS846545A CS654584A CS241100B2 CS 241100 B2 CS241100 B2 CS 241100B2 CS 846545 A CS846545 A CS 846545A CS 654584 A CS654584 A CS 654584A CS 241100 B2 CS241100 B2 CS 241100B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethenylphenyl
ethyl
formula
hydrogen
oxamate
Prior art date
Application number
CS846545A
Other languages
English (en)
Other versions
CS654584A2 (en
Inventor
Karl G Grozinger
James T Oliver
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of CS654584A2 publication Critical patent/CS654584A2/cs
Publication of CS241100B2 publication Critical patent/CS241100B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy diazinethenylfenyloxamové kyseliny nebo jejích esterů obecného vzorce
A-CH=CH
O O
II II NH-C-C-OR,
Ί kde obecné symboly mají dále uvedený význam a jejich netoxických, farmaceuticky vhodných solí.
Připravené sloučeniny a jejich soli jsou užitečné při ošetřování imunologických, zánětlivých a alergických onemocnění, jako jsou alergické astma, rýma, zánět spojivek, senná horečka, kopřivka, alergie z potravy a podobná onemocnění.
Vynález se týká způsobu přípravy nových diazinethenylfenyloxamových kyselin a jejich esterů a solí. Nové diazinethenylfenyloxamové kyseliny, jejich estery a soli jsou vhodné pro farmaceutické použití a používá se jich jako účinných látek při imunologických potížích, při zánětech a stavech zaviněných alergií.
Cromoglykát, zpravidla podávaný ve formě sodné soli, je užitečným protialergickým prostředkem, běžně předepisovaným při ošetřování bronchiálního astma. Cromoglykát se po mnoho, let považuje za účinný prostředek. k rozšiřování průdušek při inhalaci v pevné formě.
Je však známo, že má některé nedostatky: například není účinný při orálním podávání, což povzbudilo výzkum a hledání nových, orálně účinných protialergických látek.
V patentové a vědecké literatuře jsou popsány četné deriváty oxamátu. Jako, příklady takových látek, známých ze stavu techniky, se uvádějí:
a) thiazol-2-oxamové kyseliny substituované v poloze 4 (americký patentový spis číslo 4 2'38 496) a
b) N,N‘-(fenylen)dioxamová kyselina a její deriváty (německá zveřejněná přihláška vynálezu č. 2 362 409).
Ze stavu techniky však nejsou známy diazinethenylfenyloxamové kyseliny nebo jejich estery nebo soli.
Vynález se tedy týká' způsobu přípravy nových diazinethenylfenyloxamových kyselin obecného· vzorce I
R,
O! θ
A- CH= CH JÍJb - c kde znamená
Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu asi až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo skupinu obecného vzorce —NH—CO—CO—ORi
A skupinu obecného vzorce
nebo
kde znamená
Rs atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 , nebo· 2 atomy uhlíku, di-alkylaminoalkóxyškupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo acetamidoskupinu a 'Rd atom vodíku, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce —NH—CO—CO—ORi a pokud Ri znamená atom vodíku, jejich netoxických, farmakologicky vhodných solí, zvláště jejich solí s alkalickým kovem a primárních nebo sekundárních amoniových solí.
Výhodnou podskupinou jsou sloučeniny obecného, vzorce I, kde znamená
Ri atom vodíku nebo ethylovou skupinu,
R2 atom vodíku, 4
A skupinu obecného vzorce
kde znamená
Rs atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce —HN—CO—CO—ORi a jejich netoxické, farmaceutické vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam se připravují tak, že se nechává reagovat [ 2- (aminof enyl) ethenyl ] diazin obecného vzorce II . R2.
A~CH=CH~X5~NHZ dl) kde
A a R2 mají shora uvedený význam, s halogenidy kyseliny šťavelové, s výhodou s chloridy, nebo s dialkyloxalátem, načež ' se popřípadě provede hydrolýza esterové skupiny.
Reakce se s výhodou provádí tak, že se rozpustí nebo suspenduje sloučenina obecného vzorce II nebo její adiční · sůl s kyselinou, v inertním kapalném prostředí a pomalu se přimíchává derivát šťavelové kyseliny, s výhodou po kapkách, do roztoku nebo suspenze.
Jakožto příklady vhodných inertních kapalných prostředí se uvádějí benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Kromě toho je výhodné přidávat organickou zásadu, jako je například pyridin nebo triethylamin, do reakční směsi k neutralizaci kyseliny uvolňující se při reakci. Jelikož je · reakce silně exotermní, má se derivát kyseliny šťavelové přidávat pomalu a popřípadě za chlazení.
Protože je většina [2-(aminofenyl)ethyl]diazinů málo rozpustná, je výhodné nechávat stát reakční směs po delší dobu, například přes noc, za míchání nebo bez míchání, před izolací reakčního produktu.
iReakční směs se zpracovává o sobě známým způsobem, to znamená, že se inertní kapalné prostředí odpaří, zbytek se extrahuje vhodným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, jako jsou například ether, ethylacetát, chloroform, hexan nebo směsi alespoň dvou těchto rozpouštědel, extrakční roztok se čistí, rozpouštědlo se odpaří a · zbytek se překrystaluje. V některých případech je vhodné další čištění sloupcovou chromatografií.
Jestliže je žádoucí získat konečný produkt obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku, odstraňuje se esterová skupina hydrolýzou zásaditým nebo- kyselým katalyzátorem. Takovými vhodnými katalyzátory jsou silné zásady, jako je například hydroxid sodný nebo· hydroxid draselný nebo minerální kyseliny, jako' jsou kyselina chlorovodíková, sírová kyselina nebo fosforečná kyselina.
Výchozí látky obecného vzorce II se mohou připravit dvoustupňovým způsobem, který zahrnuje:
a) reakci nitrobenzaldehydu s methyldiazinem (pyrimidinem, pyrazinem nebo pyridazinem) ve vhodném rozpouštědle, jako je acetanhydrid, kyselina mravenčí nebo· podobné rozpouštědlo, - za vzniku meziproduktu, podle reakčního -schématu:
b) redukci [2-(nitrofenyl)ethenyl]diazinu na odpovídající amin kovem nebo solí kovu, jako jsou železo, cín nebo zinek, ve vodném kyselém prostředí, jak popsal A. J. Bechamp, Ann. Chim. Phys. (3), 42, str. 186 (1854).
Způsob přípravy některých [2-(nitrofenyljethenyljdiazinových derivátů je popsán v literatuře. Například 4-[2-(p-nitrofenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidin vzorce
se může připravit způsobem, popsaným v
C. A. '62: 10 448-c (japonský patentový spis č. 19'652, 1964). Podobně sloučeniny vzorce
se mohou připravit obecnými způsoby popsanými v časopisech J. Med. Chem. 1290 (1970), J. Chem. Soc. C 1343 (1967) a J. Pharm. Soc. Jap. 72, 909 (1953).
Za použití shora uvedených způsobů se získají následující konečné produkty obecného vzorce I, popřípadě ve formě svých solí nebo nižších alkylesterů:
ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylf enyl-4-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(4-pyrimidinyl )ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylf enyl-3-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(4-pyrimidinyl)ethenylfenyl-3-oxamové kyseliny, ethyl-2-(4-pyrimidinyl) ethenylf enyl-2-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-2-oxamové kyseliny, ethyl-2-(4-pyrimidinyl) ethenyl-2-hydroxyfenyl-4-oxamát, ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenyl-5-chlorf enyl-3-oxamát, ethy.l-2-( 4-pyrimidinyl )ethenyl-3-N,N-dimethylaminoethoxyfenyl-4-oxamát, ethyl-2-(4-pyrimidinyl)ethenyl-4-N,N-dimethylaminoethoxyfenyl-3-oxamát, diethyl-2-(4-pyrimtdinyl) ethenylf enyl-2,4dioxamát, ;
ethyl-2- (2,6-diethoxy pyr imidin-4-yl) ethenylfenyl-4-oxamát, ethyl-2- (2-methyl-6-aminopyrimidin-44-yl) ethenylf enyl-4-oxamát, ethyl-2- (6-methylpyrimidln-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamát, ethyl-2-(2-acetamidopyrimidin-4-yl)ethenylfenyl-3-oxamát, tromethanová sůl 2-(2-acetamidopyrimidin-4-yl) ethenylfenyl-3-oxamové kyseliny, ethyl-2-(3-pyridazinyl) ethenylf enyl-4-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(3-pyridazinyl Jethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethyl-2- (2-pyrazinyl) ethenylf enyl-4-oxamát, sodná sůl 2-(2-pyrazinyl )ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethyl-2-(2-pyrazinyl) ethenylf enyl-3-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(2-pyrazinyljethenylfenyl-3-oxamové kyseliny, ethyl-2- (2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamát,
2- (2-methyl-6-karboxykarbonylaminopyrimidln-4-yl)ethenylfenyl-4-oxamová kyselina ve formě hydrátu s diethanolaminem, hemihydrát ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-3oxamátu, di-tromethanová sůl 2-(2-methyl-6-karboxykarbony laminopyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-3-oxamové kyseliny, ethýl-2- (2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4- -yl)ethenylfenyl-3-oxamát, dihydrát tetrasodné soli 2-(2-karboxykarbonylaminopyrimidin-4-yl)ethenylfenyl-3-oxamové kyseliny, ethyl-2- (2-ethoxyoxalylaminopyr imidin-4-yl )ethenylfenyb4-oxamát, ethyl-2- (3-chlorpyrazin-2-y.l) ethenylf enyl-4-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(3-chlorpyra.zin-2-yl )’ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethyl-2-(3-ethylpyrazin-2-yl) ethenylfenyl-4-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(3-ethylpyrazin-2-yl) ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethyl-2- (6-chlorpyridazin-3-yl) ethenylf enyl-4-oxamát, ethanolamoniová sůl 2-(6-chlorpyridazin-3-yl) ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny, ethoxyethyl-2-(2-pyrazinyl) ethenylf enyl-4-oxamát, hemihydrát ethoxyethyl-2- (2-methy.l-6-aminopyr imidin-4-yl) ethenylfenyl-4-oxamátu.
Následující příklady způsob podle vynálezu blíže objasňují.
Příklad 1
Způsob přípravy ethyl-2-(4-pyrimidinyl )ethehylfenyl-4-oxamátu
Po kapkách se přidává 1,2 g ethyloxalylchloridu do suspenze 1,3 g 4-[2-(p-aminofenyl) ethenyl jpyrimidinu v 30 ml methylenchloridu obsahujícího 1,6 ml pyridinu a směs se míchá pres noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs promyje nejdříve vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a nakonec se odpaří do sucha. Zbytek se překrystaluje z chloroformu a petroletheru, čímž se získá 1,3 g (66,3 % teorie) ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylfenyl-4-oxamátu o teplotě tání 171 až 173 °C.
Výchozí látlka se připraví tímto způsobem:
Při teplotě místnosti se smísí 24,2 g p-nitrobenzaldehydu, 15,5 g 4-methylpyrimidinu a 16,7 g anhydri-du kyseliny octové a směs se udržuje na teplotě 120 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se směs vlije do 500 ml vody, a vodná směs se extrahuje několikrát chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se až do oddělení krystalů. Přidáním etheru se získá 28 g (77 % teorie) 4-[2-(p-nitrofenyl)ethenyl]pyrimidinu o teplotě tání 213 až 215 °C.
Přidá se 400 ml 4 N chlorovodíkové kyseliny po kapkách do směsi 28 g 4-[2-(p-nitrofenyl)ethenyl]pyrimidinu, 250 ml ethanolu a 28 g železných pilin. Reakční teplota se zvýší na 65 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu dvou hodin. Přidá se voda, pak se přidá 200 ml vodného 30% roztoku hydroxidu draselného a chloroformu.
Směs se filtruje přes celit a chloroformová vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a pak se zkoncentruje. Přidáním etheru se získá 10,3 g (42,4 % teorie) 4-[2-(p-aminofenyl) ethenyl jpyrimidinu o teplotě tání 227 až 2i30 °C, kterého se používá jakožto výchozí látky bez dalšího čištění.
Příklad 2
Způsob přípravy 2- (4-pyrimidinyl) ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny a její ethanolamoniové soli
Po kapkách se přidá 13,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného do suspenze 4 g ethyl-4- [ 2- (4-pyrimidinyl) ethenyl ] f enyloxamátu (viz příklad 1) v 50 ml -vody a 50 ml ethanolu za intenzivního míchání až do vytvoření čirého roztoku.
Vzniklý rQZtQk se okyselí 2vN chlorovodíkovou kyselinou a vytvořená sraženina se pak odfiltruje. Filtrační ikolác se vysuší, čímž se získá 2 g 2-(4-pyrimidinyl)ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny o teplotě tání 214 až 216 °C.
Kyselina se suspenduje ve směsi 50 ml N,N-dimethylformamidu a 1 g ethanolaminu a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se etherem. Tak se získá 1,3 g (29 % teorie) ethanolamoniové soli kyseliny o teplotě tání 202 až 205 °C.
Příklad 3
Způsob přípravy ethyl-2-(2-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamátu
Po kapkách se přidá 19 ml ethyloxalylchloridu do roztoku 13,5 g 2-[2-(p-aminofenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidinu v 75 ml suchého pyridinu. Reakční směs se pak míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti; postup reakce se periodicky zjišťuje chromatografií v tenké vrstvě.
Když je reakce ukončena, vlije se reakční směs do ledové vody. Surový produkt se extrahuje chloroformem, vysuší se a čistí se na silikagelovém sloupci. Po překrystalování z chloroformu a etheru se získá 9,0 g (34 procent teorie) ethyl-2-[2-(ethoxyoxalylami- > nopyrimidin-4-yl jethenyl ] f enyl-4-oxamátu o teplotě tání 191 až 193 °C.
Výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Pod zpětným chladičem se vaří po dobu £4 hodin roztok 21,8 g 2-amino-4-methylpyrimidimu a 30,2 g p-nitrobenzaldehydu ive 45 mililitrech kyseliny mravenčí. Po ochlazení se reakční směs vlije do jednoho litru vody a vodná směs se neutralizuje 5 N roztokem hydroxidu sodného.
Surový produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se к suchu. Surový produkt se čistí na silikagelovém sloupci, čímž se zísiká
27,8 g (57 % teorie) 4-[2-(p-nitrophenyl)ethenyl]-2-aminopyrimidinu o teplotě tání 214 až 216 °C, kterého' se používá pro další reakční stupeň bez čištění.
Po kapkách se přidá 100 ml 4 N chlorovodíkové kyseliny dO' míchané směsi 21,8 g
4-(2-( p-nitr of enyl) ethenyl ] -2-aminopyrimidinu, 250 ml ethanolu a 22 g železných pilin. V průběhu přidávání reakční teplota vzroste na 65 °C a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin při teplotě 65 °C. Přidá se voda, pak 200 ml ivodného 30% roztoku hydroxidu sodného a 1 litr chloroformu.
Chloroformová vrstva se pak oddělí a vysuší se síranem sodným. Po odpaření a přidání etheru se získá 13,5 g (71,7 % teorie)
4- [ 2- (p-aminof enyl) ethenyl ] -2-aminopyrimidinu, kterého se použije jako výchozí látky bez dalšího čištění.
Za použití vhodných výchozích sloučenin a obdobných postupů, jako jsou popsány v předešlých příkladech še získají následující sloučeniny obecného vzorce I, přičemž jed11 notlivé symboly mají význam uvedený v tabulce.
Příklad A R2 NHCOCOORi t. t. °C
číslo
1'0
H 3-NHCOCOOC2H5 127 až 128
H 3-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl 161 až 1'63
H 2-NHCOCOOC2H5 105 až 110
H 2-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl 151 až 153
2-OH 4-NHCOCOOC2H5 145 až 147
5-C1 3-NHCOCOOC2H5 147 až 148
3-OCH2CH2N(CH3)2 4-NHCOCOOC2H5 1516 až 159
4-OCH2CH2N(CH3)2 3-NHCOCOOC2H5 seskivihydrochlorid 176 až 178
2-NHCOCOOC2H5 4-NHCOCOOC2H5 135 až 137
H f 4-NHCOCOOC2H5 156 až 159
H 4-NHCOCOOC2H5 267 až 269
Příklad číslo
2'6
NHCOCOOH
KHCOCOOCzHf zNT nhcocooh
Λ 1
IOC
R2
NHCOCOORt t. t. °C
H 4-NHCOCOOC2H5 149 až 151
H 3-NHCOCOOC’íHú 234 až 236
H 3-NHCOCOOCzH5 234 až 236
tromethanová sul
H 4-NHCOCOOC2H5 203 až 205
H 4-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl 199 až 201
H 4-NHCOCOOC2H5 165 až 166
H 4-NHCOCOOH sodná sůl vyšší než 30
H 3-NHCOCOOC2H5 131 až 133
H .. 3-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl 205 až 206
H 4-NHCOCOOC2H5 203 až 205
H 4-NHCOCOOH 274 až 275
- diethanolamoniová sůl .
H 3-NHCOCOOCzHj 197 až 199 hemihydrát
H 3-NHCOCOOH 197 až 199 di-tromethanová sůl
Příklad A Rž NHCOCOORi t. t. °C
číslo
H 3-NHCOCOOC2H5 199 až 201
28
29 O o ťl O-C
30 ζΓ
31 Cí“
32
33 №
34
35
H 3-N-COCOO vyšší než 350 dihydrát tetrasodné soli
H 4-NHCOCOOC2H5
H 4-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl
H 4-NHCOCOOC2H5
H 4-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl
H 4-NHCOCOOC2H5
H 4-NHCOCOOH ethanolamoniová sůl
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, a jejich netoxické, farmaceuticky vhodné soli mají užitečné farmakodynamické vlastnosti. Zvláště mají imonologické, protizánětlivé a antialergické působení na teplokrevné živočichy, jako jsou krysy a jsou vhodné pro ošetřování alergických onemocnění, jako je alergické astma, rýma, zánět spojivek, senná horečka, kopřivka, alergie na potraviny a jako· jsou obdobné potíže.
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I se zkoušely se zřetelem na protialergické působení in vivo ve srovnání s kromoglykátem.
protialergické působení se zjišťuje na krysách zkouškou PCA, pasivní kutanní anafylaxická zkouška, jak ji v podstatě popsal Goose a Blair (Immunology 16: str. 749 až 760, 1969). Krysí sérum se zředí tak, že vzniká reakce na pokožce o průměru 10 až 15 mm v případě nesenzitivizované krysy.
Zkouška se provádí duplicitně vstřiknutím
0,1 ml tohoto· antisérového zředění na každou stranu vyholených zad krysy. Takto ošetřeným krysám se intravenózně vstřikne za 24 hodin 0,02 mg ovalbuminu v ·0,5 ml 1% roztoku Evansovy modři 5 minut po· intravenózním · podání nebo 30 minut po orálním podání zkoušených sloučenin.
Krysy se zabijí zadušením oxidem uhličitým 30 minut po podání ovalbuminu a pozoruje se pokožka. Měří se průměr modrých ploch v milimetrech a stanoví se střední průměr. Vypočte se kruhová plocha a střední plocha v mm2 kontrolních skupin se považuje za 100 % a výsledky zkoušek se vyjádří jako procentová změna se zřetelem na kontrolní hodnoty.
Z křivek, které jsou odezvou na dávku zkoušené sloučeniny se stanoví dávka snižující rozměr modré plochy o 50 % (ED50).
V následující tabulce jsou výsledky této zkoušky pro některé reprezentativní zvláštní sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
г 41 ю о is
Sloučenina podle příkladu č. Název sloučeniny EDso mg/kg, p. o. neúčinný
Kromoglykát
1 ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylf enyl-4-oxamá t 1,4
4 ethyl-2-(4-pyrimidinyl jetlienylfenyl-3-oxamát 2,8
5 - 2-(4-pyrimidinyl)ethenylfenyl-3-oxamová kyselina ve formě ethanolamcniové soli 12,3
7 ethanolamoniová sůl 2- (4-pyrimidinyl)ethenylf enyl-2-oxamové kyseliny 8,0
8 cthyl-2- [ 4-pyrimidinylethenyl-2-hydroxyf enyl-4-oxamát 4.5
9 ethyl-2-(4· pyrimidinyl)ethenyl-5-chlorfenyl-3-oxamát 2.0
12 di.ethyl-2- (4-pyrimidinyl) ethenylf enyl-2,4-dioxamát 2,0
13 ethyl-2-(2,6-diethoxyp yrimidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamát 30,0
14 ethyl-2- (2-methyl-6-aminopyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamát 10,0
15 ethyl-2-(6-methylpyrimidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamát 1Д
18 elhyl-2-(3-pyridazinyl) ethenylf enyl-4-oxamát 1,0
20 ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenylfeny.l-4-oxamát 4,6
21 sodná sůl 2-(2-pyrazlnyl) ethenylf enyl-4-oxamové kyseliny 10,0
22 ethyl-2-(2-pyrazinyl)ethenylfenyl-3-oxamát 4,0
23 ethanolamoniová sůl 2-(2-pyrazinyl) ethenylf enyl-3-oxamové kyseliny menší než 1.0
24 ethyl-2-(2-methyl-'6-ethoxyoxalylaminopyrimidin-4-yl)ethenylfenyl-4-oxamát 0,3
25 diethanolamoniová sůl hydrátu 2-(2-methyl-6-karboxykarbonylaminopyrimidin-4-yl )ethenylfenyl-4-oxamové kyseliny 4,0
3 ethyl-2-[2-ethoxyoxalyl.aminopyrimiďin-4-yl)ethenylfenyl-4-oxamát 8,0
Pro farmaceutické účely se účinné látky obecného vzorce I podávají teplokrevným živočichům topicky, perorálně, parenterálně, rektálně nebo respirační cestou, jakožto účinné látky běžných farmaceutických prostředků, to znamená prostředků, sestávajících v podstatě z inertního farmaceutického nosiče a účinného množství účinné látky.
Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I podávají orální cestou, mohou se formulovat na formu sirupů, tablet, kapslí, pilulek a na podobné formy. S výhodou mají prostředky jednotkovou dávkovaní formu, nebo formu, která umožňuje, aby nemocný sám použil jedné dávky.
Jestliže mají prostředky formu tablet, prášků, pastilek, může se použít jekéhokoliv farmaceuticky vhodného nosiče pro přípravu takových prostředků v pevné formě. Jakožto příklady takových nosičů se uvádějí různé škroby, laktóza, glukóza, sacharóza, celulóza, dikalciumfosfát a křída.
Prostředky mohou mít také formu stravitelných kapslí (například želatinových) obsahujících účinnou látku obecného vzorce I; prostředky také m-ohou mít formu sirupů, kapalných roztoků nebo suspenzí. Jakožto vhodné kapalné farmaceutické nosiče se uvádějí ethylalkohol, glycerin, solanka, voda, propylenglykoí» nebo roztok sorbitolu; do takových prostředků se mohou přidávat chuťové látky a barviva za vzniku sirupu.
Sloučeniny .obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se také mohou podávat jinak než orální cestou. Podle běžných farmaceutických zvyklostí se například formulují prostředky pro rektální podávání jako čípky nebo se formulují na vstřikovatelnou formu ve formě vodných nebo nevodných roztoků, suspenzí nebo emulzí ve farmaceuticky vhodných kapalinách, jako jsou sterilní, pyrogenů prostá voda nebo parenterálně vhodné oleje nebo směsi kapalin, které mohou obsahovat bakteriostatické prostředky, antioxidanty, konzervační prostředky, pufry nebo rozpuštěné látky к úpravě roztoků na izotonické s krví, zahušfoyadla, suspenzační prostředky nebo jiné farmaceuticky vhodné přísady.
Takové formy mohou být ve formě jednotkových. dávek, jako jsou ampule nebo upravené vstřikovací zařízení nebo ve formě obalů s větším počtem dávek, jako jsou lahvičky, ze kterých se může vytáhnout vhodná dávka, nebo mohou být v pevné formě nebo ve formě koncentrátů, použitelných pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu se také mohou formulovat pro podání respiračním traktem ve formě aerosolů nebo roztoků pro vytvoření mlhy, nebo ve formě mikrojemných prášků pro vdechování, a to bud samotné, nebo spolu s inertním nosičem, jako je například laktóza.
V takových případech velikost částic účinné látky obecného vzorce I odpovídá vhodně průměru menšímu než 20 mikrometrů, s výhodou menšímu než 10 mikrometrů. Popřípadě takové prostředky obsahují malá množství jiných protialergických látek, protiastmatických prostředků a prostředků rozšiřujících průdušky; jako příklady takových látek se uvádějí sympathomimetické aminy, například isoprenalin, isoethanin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoterol a efedrin; deriváty santhinu, například theofyllin a aminofyllin; kortikosteroidy, například prednisolon a stimulanty adrenalu, například ACTH.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být také ve formě masti, krému, lotionu, gelu, aerosolu nebo, roztoku pro topické použití do nosu, do očí nebo na pokožku.
Ve všech shora uvedených prostředcích je vhodná jednotková dávka, která obsahuje 1 až 500 mig účinné látky obecného vzorce I. Účinná dávka sloúčenin obecného vzorce I závisí na určité použité sloučenině, na stavu nemocného nebo na četnosti nebo způsobu podávání, obecně je však .0,01 až 100 mg/'kg tělesné hmotnosti.
Zpravidla jsou farmaceutické prostředky obsahující jako. účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, doprovázeny psaným nebo tištěným návodem pro použití při ' daném lékařském ošetření; to platí například pro antialergické prostředky pro případ profylaxe a ošetření například astmatu, senné horečky, rýmy nebo alergických ekzémů.
Pro přípravu farmaceutických prostředků se sloučeniny obecného vzorce I mísí o sobě známým způsobem se vhodnými farmaceutickými noisičovými sloučeninami, s aromáty, chuťovými a barvicími látkami a tvarují se například na tablety nebo kapsle nebo po přísadě vhodných pomocných látek se suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo v oleji, například v kukuřičném oleji.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně a parenterálně v kapalné nebo . v pevné formě. Jako vstřikovatelného prostředí je vhodné používat vody, která obsahuje stabilizační prostředky, solubilizační .prostředky a/nebo pufry běžně používané pro vstřikovatelné roztoky.
.Jakožto' přísady tohoto typu se uvádějí například tartrátové, citrátové a acetáíové pufry, ethanol, propylenglýkol, polyethylenglykol, komplexotvorné látky, jako ethylendiamintetraoctová kyselina, .antioxidanty například hydrogensulfát .sodný, metahydrogensulfát sodný nebo askorbová kyselina, vysokomolekulární polymery například ' kapalné polyethylenoxidy, pro regulaci viskozity a polyethylenové deriváty anhydridů . sorbitolu.
Popřípadě se mohou přidávat konzervační přísady, jako je kyselina benzoová, methylenpropylparaven, benzalkoniumchlorid nebo jiné kvartérní amoniové sloučeniny.
Jakožto použitelné pevné nosičové materiály se příkladně uvádějí škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, mastek, pyrogenní oxid křemičitý, dikalciumfosfát, a vysokomolekulární polymery, jako je například polyethylenglykol.
Prostředky vhodné pro orální podávání mohou popřípadě obsahovat chuťové látky a/nebo sladidla. Pro. topické použití se může sloučenina obecného vzorce I používat ve formě prášků nebo mastí, přičemž se pro tyto účely mísí například s práškovými, fyziologicky vhodnými ředidly nebo s běžnými základy pro masti.
Nááledující příklady objasňují několik farmaceutických dávkovačích jednotkových forem, přičemž prostředky obsahují účinnou látku obecného vzorce I; příklady jsou zaměřeny na .nejlepší způsoby použití .sloučenin obecného, vzorce I. Díly jsou míněny hmotnostně, pokud není jinak uvedeno.
Příklad 3 6
Tablety
Připraví se tablety z těchto složek:
ethyl-2- (methyl-i6-ethoxyoxalylpyrimidin-4-yl) ethenyl-
fenyl-4-oxamát kyselina stearová dextróza 0,010 dílů 0,010 dílů 1,890 dílů
celkem 1,910 dílů
Složky se smísí o sobě známým způsobem a směs se slisuje na tablety o hmotnosti 1,91 gramů, přičemž každá představuje jednotkovou dávkovači formu obsahující 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad 37
Mast
Připraví se mast z těchto složek:
ethyl-2- (3-pyridazinyl) ethenyl;fenyl-4-oxaimát dýmavá chlorovodíková kyselina pyrosulfit sodný směs 1: 1 cetylalkoholu a stearylalkoholu bílá vazelína syntetický bergamotový olej destilovaná voda do·
Složky se rovnoměrně . promísí o sobě známým způsobem .za vzniku masti, jejíž 100 g obsahuje 2,0 g účinné látky.
P ř í k 1 a d 3 '8
Aerosol k inhalování
Připraví se aerosol z těchto složek:
2,000 dílů
0,011 dílů
0,050 dílů
20,000 dílů
5,000 . dílů
0,075 dílů
LOO.OOO dílů
ethyl-2- (ě-pyrimidinyl) ethenylfenyl-4-oxamát sójový lecithín směsný hnací plyn (Freon 11, 12 a 14) do
1,0'0 dílů
0,20 dílů
100,00 dílů
Složky se zpracují o sobě známým způsobem a prostředek se plní do ^rosolových obalů >s dávkovacím ventilem, který uvolňuje 0,5 až 2,0 mg účinné látky při stisknutí ventilu.
Příklad 39
Hypodermický roztok
Hypodermický roztok se připraví z těchto složek:
diethanolamoniová sůl
2-(2-methyl-6-karboxykarbonylaminopyrimidin-4-yl) ethenylfenyl-4-oxamát 5,0 dílů pyrosulfit sodný 1,0 dílů sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny 0,5 dílů chlorid sodný 8,5 dílů dvakrát destilovaná voda do· 1 000,0 dílů
Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném množství dvakrát destilované vody, roztok se zředí na danou koncentraci přidáním dvakrát destilované vody, vzniklý roztok se filtruje tak dlouho, až je prost suspendovaných částic a filtrát se plní za asptickýctí podmínek do ampulí o obsahu 1 ml, které se pak sterilují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Kterékoliv jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo její netoxické, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se může použít jako účinné látky v prostředcích podle příkladu 36 až 39.
Podobně se také může měnit množství účinné látky v prostředcích podle příkladu 36 až 39 a také se mohou měnit množství a povaha inertních nosičových složek v těchto prostředcích, vždy podle jednotlivých požadavků použití takových farmaceutických prostředků.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy diazinethenylfenyloxamové kyseliny obecného vzorce I
O O
11 Ц NH-C-G-O!^ kde znamená
Ri atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo skupinu vzorce —HN—CO—CO—ORi, kde Ri má shora uvedený význam,
A skupinu obecného vzorce kde znamená
Rs atom vodíku, methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aiminoskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, dialkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu nebo acetamidoskupinu a
Rd atom vodíku, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo skupinu obecného· vzorce —HN—CO-CO—ORi kde Ri má shora uvedený význam, a jejich esterů nebo netoxických farmaceuticky vhodných solí v případě, kdy Ri znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se nechává reagovat amin obecného vzorce II kde
A a R2 mají shora uvedený význam, s oxaláthalogenidem nebo s dialkyloxalátem, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě se esterová skupina hydrolyzuje a popřípadě se volná kyselina převádí na sůl.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
Ri atom vodíku nebo ethylovou skupinu,
R2 atom vodíku,
A skupinu obecného vzorce kde znamená
R3 atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R4 atom vodíku nebo· skupinu obecného vzorce —NH—CO—CO—ORi kde ·
Ri má shora uvedený význam, vyznačený tím, že se vychází z odpovídajících výchozích látek.
Й. Způsob podle bodu 1 pro přípravu diethyl-2- (4-pyrimidyl) ethenylf enyl-2,4-dioxamátu, ethyl-2-(2-methyl-6-ethoxyoxalylaminopyr imidin-4-yl) ethenylf enyl-4-oxamátu, ethanolamoniové soli 2-(2-pyrazinyl)ethenylfenyl-3-oxamové kyseliny, ethyl-2-(3-pyridazinyl j ethenylf enyl-4-oxamátu, ethyl-2- (6-methylpyrimidin-4-yl ] ethenylf enyl-4-oxarnátu nebo ethyl-2- (4-pyrimidinyl) eťhenylfenyl-4-oxamátu, vyznačený tím, že se vychází z odpovídajících výchozích látek.
Severografia, n. p., závod 7, Most
Cena 2,40 Kčs
CS846545A 1983-09-01 1984-08-30 Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation CS241100B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52852283A 1983-09-01 1983-09-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS654584A2 CS654584A2 (en) 1985-07-16
CS241100B2 true CS241100B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=24106021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846545A CS241100B2 (en) 1983-09-01 1984-08-30 Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0137979B1 (cs)
JP (1) JPS60142968A (cs)
KR (1) KR900001217B1 (cs)
AT (1) ATE38224T1 (cs)
AU (1) AU569541B2 (cs)
CA (1) CA1219873A (cs)
CS (1) CS241100B2 (cs)
DD (1) DD227964A5 (cs)
DE (1) DE3474817D1 (cs)
DK (1) DK158725C (cs)
ES (1) ES8505934A1 (cs)
FI (1) FI84477C (cs)
GR (1) GR80245B (cs)
HU (1) HU192576B (cs)
IE (1) IE59035B1 (cs)
IL (1) IL72833A (cs)
NO (1) NO843477L (cs)
NZ (1) NZ209405A (cs)
PH (1) PH22753A (cs)
PT (1) PT79163B (cs)
SU (1) SU1342410A3 (cs)
ZA (1) ZA846826B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
WO1992000963A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Styryl compounds and use thereof as medicine
JP2832923B2 (ja) * 1990-07-13 1998-12-09 吉富製薬株式会社 スチリル化合物およびその医薬用途
WO1999035140A1 (en) * 1998-01-12 1999-07-15 Novartis Ag PYRIDINYLPYRIMIDINE AMINES AS IMMUNOGLOBULINE E (IgE) SYNTHESIS INHIBITORS

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1259685A (en) * 1969-04-03 1972-01-12 Soc D Etudes Prod Chimique Amino-pyrimidine derivatives
US3993679A (en) * 1972-12-20 1976-11-23 The Upjohn Company Cyano phenylene dioxamic molecules
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US3953468A (en) * 1974-03-15 1976-04-27 The Upjohn Company 3-Cyano thiophen-2-yl oxamic acid and derivatives
CA1066714A (en) * 1974-06-10 1979-11-20 John B. Wright Pharmaceutical n-phenyloxamic acid derivatives
DE2828091A1 (de) * 1978-06-27 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester
JPS5761028A (en) * 1980-09-30 1982-04-13 Sanyo Chem Ind Ltd Formation of heat-insulating primer layer and heat-insulating structure

Also Published As

Publication number Publication date
ATE38224T1 (de) 1988-11-15
IE59035B1 (en) 1993-12-15
KR850002258A (ko) 1985-05-10
CA1219873A (en) 1987-03-31
AU3260084A (en) 1985-03-07
PH22753A (en) 1988-11-28
IE842237L (en) 1985-03-01
EP0137979B1 (en) 1988-10-26
DE3474817D1 (en) 1988-12-01
FI843417A (fi) 1985-03-02
JPS60142968A (ja) 1985-07-29
PT79163A (en) 1984-09-01
IL72833A0 (en) 1984-11-30
SU1342410A3 (ru) 1987-09-30
CS654584A2 (en) 1985-07-16
ES535572A0 (es) 1985-06-16
FI843417A0 (fi) 1984-08-30
HU192576B (en) 1987-06-29
DD227964A5 (de) 1985-10-02
EP0137979A1 (en) 1985-04-24
DK158725B (da) 1990-07-09
NO843477L (no) 1985-03-04
ZA846826B (en) 1986-04-30
KR900001217B1 (ko) 1990-02-28
NZ209405A (en) 1987-05-29
HUT37129A (en) 1985-11-28
PT79163B (en) 1986-11-18
ES8505934A1 (es) 1985-06-16
GR80245B (en) 1985-01-03
AU569541B2 (en) 1988-02-04
FI84477B (fi) 1991-08-30
IL72833A (en) 1987-09-16
FI84477C (fi) 1991-12-10
DK418484A (da) 1985-03-02
DK158725C (da) 1990-12-10
DK418484D0 (da) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886807A (en) Novel pyrimidopyrimidine derivative, process for producing it and pharmaceutical composition
JPH07502742A (ja) Ｐａｆ−レセプタ拮抗剤としてのアミノ酸誘導体
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
JPH0794455B2 (ja) 双性イオン性二環式化合物およびその塩、溶媒和物、水和物ならびにエステル
GB1588242A (en) N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
EP0580637A1 (en) IMIDAZO (4,5-c)PYRIDO DERIVATIVES, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPS6216949B2 (cs)
US5362744A (en) Tetrazole-substituted urea acat inhibitors
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
CS241100B2 (en) Method of diazinethenylphenyloxamic acid preparation
JPS5829309B2 (ja) コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ
US4241068A (en) 2-(Pyridyl-amino)-benzoic acids and salts thereof
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
HUT56340A (en) Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4886801A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4912135A (en) Amide compounds
US4681884A (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4788198A (en) Diazine-ethyenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4729995A (en) Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
US3991188A (en) 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법