JPS5829309B2 - コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規三環式化合物の合成およ
びその製剤の製法に関する。

以下に示す■式で表わされる三環式化合物、その塩、エ
ステル及びアミドは哺乳動物に活性であり、たとえば人
間のぜんそ＜ （ａｓｔｈｍａ ）の原因となるような
種類のアレルギー性抗体（ｒｅａｇｉｎｉｃａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ ）に関連したアレルギー反応に対する阻止
剤（１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ）として哺乳動物の体内投
与に有効であり、さらにまた、この効果は過敏症媒介物
の放出を抑止することによるものであることが判明した
： 式 式中、ｚｌは３位の置換基であり、そしてカルボキシル
基を表わし、そしてＺ２は７位の置換基であり、そして
ハロゲン １〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシを表わす。

Ｚｌのカルボキシル基はそのエステルまたはアミドであ
りうる。

式Ｉで示される化合物の阻止活性は次の三つの試験方法
で証明される。

（ａ） 皮膚過敏症の陽性反応を使用する試験（ＰＣ
Ａ試験）において静脈注射した特殊な抗原と動物の皮膚
にあらかじめ注射した細胞固定したレアギン抗体との間
の相互作用の結果生じる皮膚反応を測定する（ Ｚ、
０ｖａｒｙ ： Ｆｅｄｎ 。

Ｐｒｏｃ、Ａｍ、 Ｓｏｃ 、 ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ 、
２４．９４（１９６５））。

（ｂ） 抗原感作させた（ ａｃｔｉｖｅｌｙ ５ｅ
ｎｓｉｔｉｓｅｄ ）ねずみから採取した腹膜乳頭状細
胞（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ）に
抗原投与後（ａｆｔｅｒ ａｎｔｉｇｅｎｃｈａｌｌｅ
ｎｇｅ ）に放出されるヒスタミンの量を測定する（
１ ： Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｅｔ Ｔｏｘ
ｉｃｏｌ 。

３０．５ｕｐｐ、 １ （１９７１）、２ ： Ｔｈｏ
ｒａｘ、２７／１．３８（１９７２）参照）。

（Ｃ）同種抗原（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ａｎｔｉｇｅ
ｎ ）投与時に、レアギン抗体によって生体内感作を受
けた人間の肺臓組織の切片から放出されるヒスタミンを
測定する（ＢｒｌＭｅｄ、Ｊ、３２７２（１９６８））
。

本明細書では、式■で示される酸の活性を、陽イオン溶
液を使って示した。

便宜的に、式ＩにおいてＺｌがカルボン酸アルキル基で
ある化合物は、本明細書においては式Ｉの「エステル類
」を示す。

同様に、式Ｉの「アミド類」を言うには、式■において
Ｚｌが適宜置換されたカルボキサミドである式Ｉの化合
物として示し、式Ｉの「塩」とは、式Ｉの塩を表わす。

式Ｉの化合物の薬理的的に許容できる塩として、アンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムおよび
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばマグネシ
ウムおよびカルシウム塩）、および有機酸基の塩（たと
えばモノ−、ジーまたはトリー低級アルカノールアミン
類、たとえばトリエタノールアミンおよびジエチルアミ
ノエチルアミンに由来するアミン塩、および複素環アミ
ン類、たとえばピペリジン、ピリジン、ピペラジンおよ
びモルホリンとの塩をあげることができる。

静脈投与および呼吸器投与するのに特に価値があるのは
、水溶性の塩、最も好ましいのは、水に対して少くとも
１■／ｍｌの溶解度を有するものである。

医薬投与するためには、塩の薬理活性はアニオンと組合
されるので、カルボン酸塩は薬理学的に許容できるカチ
オンの塩でありうる。

適当なアミド類は、第１級または第２級の脂肪族アミン
類、たとえばＮ−アルキルおよびＮ−Ｎ−ジアルキルア
ミン類、たとえばジエチルアミンに由来するアミド類で
ある。

アルギルエステル類、およびＮ−アルキルおよびＮ−Ｎ
−ジアルキルカルボキサミド類のアルキル部分は、好ま
しくはそれぞれ炭素原子１〜６、最も好ましくは炭素原
子１〜４を有する。

エステル類およびアミド類のアルキル部はそれぞれ、少
くとも１つのヒドロキシで適宜置換された塩基性のまた
は酸性の置換基である。

適当な塩基性の置換基として、１つまたは２つのアルキ
ル基で適宜置換されたアミノ基、および複素環アミノ基
、たとえばピペリジンまたはモルホリンをあげることが
できる。

塩基性の置換基を有するエステル類およびアミド類並び
にアミドそのものは、製薬上許容しうる酸付加塩の形を
していてもよい。

静脈内投与により非常に高い抗アレルギー活性を示す式
■の化合物として、３−カルボキシチオキサントンおよ
びその塩、特にナトリウムおよびカリウム塩を包含する
アルカリ金属塩がある。

式Ｉで示される化合物はそれ自体公知の化学的方法によ
り製造できる。

一般には、種々な方法によりＺｌおよびｚ２の基の両方
をもった前駆物質を閉環、加水分解、酸化または還元す
ることによって遠戚する環化を包含する。

これらの方法によ５り式Ｉのある化合物を製造する例に
ついて、本明細書の終りに記載する。

これらの一般的な合成法は、中間体の製造にも応用でき
る。

■式の化合物は式 （式中、ＺｌおよびＺ２は式Ｉにおいて定義したとおり
であり、Ｒ１はカルボキシル基またはその誘導体たとえ
ばニトリル、アミド、アルデヒドまたは酸塩化物を表わ
す）で示される置換ジフェニルスルフィドをルイス酸ま
たはプロトン酸と反応させることにより製造できる。

好ましいプロトン酸はポリリン酸（テトラリン酸）およ
び硫酸である。

適当なルイス酸として三塩化アルミニウムおよび三フッ
化ホウ素がある。

この反応は温度５０〜３００℃で行なうと好ましい。

こうして製造した式Ｉのテトラゾリル化合物を遊離酸ま
たはテトラゾリル塩として得てもよく、公知の方法で、
および式■のカルボン酸およびその塩と関連させて特に
以下に記載のようにして１方の別のものに変えてもよい
。

式Ｉのカルボン酸化合物の薬理学的に許容しうる塩をつ
くるには、従来法により、たとえば相当するカルボン酸
化合物を適当なブロンステッド塩基で中和して、製薬上
許容しうる適当な陽イオンの望ましい塩をつくるように
する。

適当なブロンステッド塩基として、有機塩基（たとえば
エタノールアミン）、アンモニウムを含有する塩基、ア
ルカリ金属陽イオンおよびアルカリ金属土類陽イオンが
ある。

式■の塩基を単離するには、極性媒体中のその溶液から
塩を採取するいずれの従来法によって反応媒体から採取
してもよい。

望ましくは、式■の塩を精製してから、従来法により薬
理学的組成物に配合させる。

式■の酸のエステルおよびアミド類をつくるには、従来
法により酸または酸塩化物をアルキルまたはアリールア
ルコールでエステル化してそれぞれ相当するアルキルま
たはアリールエステルをつくるか、酸または酸塩化物を
アンモニアまたはアミン類と反応させてそれぞれ相当す
るアミドまたは置換アミドをつくってもよい。

、式■（式中、Ｚｌは酸、エステル、アミドおよび塩官
能基のうちから選んだ基である）で示される化合物を、
前記の方法で、また適当ならば部分加水分解によってつ
くってもよい。

本発明の薬理学的組成物として、活性成分として式Ｉの
化合物を包含しており、薬理学的に許容しうる担体およ
び他の適当な治療上の成分を含有してもよい。

この組成物は、経口、直腸、オプタルミツク（ｏｐｔｈ
ａｌｍｉｃ ） 、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ）、経鼻
（ｎａｓａｌ ）、皮膚塗布、局部または腸管外（皮下
、筋肉内および静脈内投与を含めて）の投与に適する組
成物があるが、ただしある場合に最も適当な経路は、治
療条件の性質およびきびしさにより、また活性成分の性
質によっても変る。

製剤技術として公知の方法によりその組成物を単位投薬
の形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）にしておく
。

経口投与に適する本発明の薬理学的組成物を、あらかじ
め決められた量の活性成分をそれぞれ含有する単位量づ
つ分離しておき、たとえばカプセル、カシェ剤または錠
剤として提供してもよいし、また水性または非水性の溶
液または分散物、水中油滴型乳剤、または油中水滴型の
液体乳剤として提供してもよい。

このような組成物をいずれの製剤法によってつくっても
よいが、どの方法も、１つまたはそれ以上の補助成分を
構成する担体と活性成分とを混ぜる工程を有する。

好ましくは、単位量づつ分離したものはそれぞれ、活性
成分５０ｍ９〜５００７％を含有する。

アレルギー性ぜんそくの治療に使用するための本発明の
薬理学的組成物の有用な形態は、口腔を通して肺に投与
するのは適するものである。

好ましくは、活性成分を含む組成物を患者の肺に投与す
る時に、組成物の粒子が直径０．５〜７μ、最も好まし
くは１〜６μである。

一般にこのような組成物は、粉末吸入装置または自動噴
射式の粉末調剤器（ｓｅｌｆｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ ｐ
ｏｗｄｅｒ −ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｃｏｎｔａｉｎ
ｅｒｓ ）から投薬するための乾燥粉末の形をしており
、好ましくはこの粉末は、活性成分を含む粒子の少くと
も９８重量％が直径０．５μよりも大きく、少くとも９
５数％が直径７μよりも小さい粒子からなっている。

最も好ましくは、粒子の少くとも９５重量％が直径１μ
よりも大きく、少くとも９０数％が直径６μ以下よりも
小さい。

乾燥粉末の形をした組成物は、微細な粉末の固体希釈剤
（５ｏｌｉｄ ｄｉｌｕｅｎｔ ）を含み、一般に穴を
あげることのできる（ ｐｉｅｒｃｅａｂｌｅ ）カプ
セル、たとえばゲラチンからなるカプセルとして投与さ
れるのが好ましい。

本発明の自動噴射式組成物は、粉末調剤組成物、または
溶液または分散液の小滴状をした活性成分を調剤する組
成物のいずれでもよい。

自動噴射式組成物は、大気圧において沸点６５′Ｆ以下
を有する液体噴射剤を含有する。

一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（Ｗ／’Ｗ
）を構成でき、その活性成分は組成物の０．１〜２．０
％（Ｗ／Ｗ）、たとえば約２％（Ｗ／Ｗ）を構成できる
。

このような組成物の担体は、別の構成成分、特に非イオ
ン性液体または陽イオン性固体の表面活性剤、あるいは
固体の希釈剤（好ましくは、活性成分の粒子と同じ位の
粒子寸法を有する）あるいはその両方を含んでいてもよ
い。

この表面活性剤は組成物の２０％（Ｗ／Ｗ）を占めてい
てもよいが、ただし組成物の１％Ｗ／Ｗ以下であるのが
好ましい。

溶液中に活性成分が存在する自動噴射式組成物は、活性
成分、噴射剤、共溶媒、および好ましくは酸化防止安定
剤からなる。

共溶媒は組成物の５〜４０％（Ｗ／Ｗ）でありうるが、
組成物の２０％（Ｗ／Ｗ）より少い方が好ましい。

本発明の組成物はまた、噴霧器に使用するために活性成
分の水性または希アルコール性の溶液、好ましくは無菌
溶液であってもよい。

腸管外投与に適する本発明の組成物は一般に、活性成分
の無菌水溶液からなり、この溶液は、治療中の患者の血
液と等張であることが望ましい。

局部療法に適する本発明の製薬組成物は、皮膚、眼、鼻
および口に投与するのに適する組成物を包含する。

皮膚に投与する組成物は、液体または半固体乳剤（水中
油滴型乳剤または油中水滴型乳剤のいずれでもよい）お
よび軟膏からなるローションおよびクリームを包含し、
好ましくは活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）を含んでい
る。

好ましくは、クリールおよび軟膏は防腐剤、たとえばヒ
ドロキシ安息香酸メチルを含んでいなければならない。

眼に投薬するための組成物は、水性または油性の溶液の
中に活性成分を含む点眼薬および軟膏であり、好ましく
は活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）を含んでいる。

この点眼薬は、制菌性である（ ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉ
ｃ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ ）ことが
望ましく、好ましくは無菌状態でつくられる。

鼻に投薬するのに適する組成物は、肺に投薬するのに適
する組成物についてすでに述べたものと同様の組成物で
あるが、ただし散布する時にはそれよりもいくぶん大き
な粒子寸法１０〜２０ミクロンを有する粉末、自動噴射
式および噴霧式の組成物を包含する。

鼻に投与するのに適する別の組成物は、鼻から吸う方法
、すなわち鼻のすぐ近くにおいた粉末の容器から鼻腔を
通してすばやく吸入することによって投薬する粒子寸法
２０〜５００ミクロンの粗大粉末を包含する。

鼻に投薬するのに適する別の組成物は、水性または油性
の溶液中に活性成分０．２〜５％（Ｗ／Ｖ）す含む点鼻
剤（ｎａｓａｌ ｄｒｏｐｓ ）である。

口腔に局部投与するのに適した組成物として、賦香ベー
ス、通常は蔗糖およびアカシア（ａｃａｃｉａ ）また
はトラガカントゴムの中に活性成分１ｏ〜１ｏｏｙｙを
含む錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ ）、および不活性ベース、
たとえばゲラチンおよびグリセリンまたは蔗糖およびア
カシア中に活性成分１ｏ〜１ｏ。

■を含む錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ ）がある。

本明細書に記載の組成物、特にアレルギー性ぜんそくの
治療に使用するこれらの組成物の場合に包含することの
できる別の治療用成分として、気管支拡張剤、たとえば
インプレナリン、アドレナリン、オルシプレナリン（ｏ
ｒｃｉｐｒｅｎａｌｉｎｅ ）、イソエタニンおよび生
理学的に許容しうるそれらの酸付加塩、特に硫酸インプ
レナレンをあげることができる。

一般に気管支拡張剤は、存在する活性成分の０．１〜５
０％（Ｗ／Ｗ）の量で存在する。

式■の化合物は、哺乳動物のアレルギー状態（たとえば
アレルギー性ぜんぞ（）および他のアレルギー性胸部症
状、枯草熱（アレルギー性鼻炎）、結膜炎、じんましん
および湿診の治療あるいは予防に有用である。

特にこれらは、反応媒介型■の過敏性ぜんそ＜〔「外因
性ぜんそ＜ Ｊ （ｅｘｔｒｉｎｓｉｃａｓｔｈｍａ
） 、ｌ、および外因性の抗原に対して感度を示すこと
のできないいわゆる「内因性ぜんそく」（１ｎｔｒｉｎ
ｓｉｃ ａｓｔｈｍａ ）に有効である。

予防あるいは治療に用いる時の式Ｉの化合物の投薬量は
もちろん処治するアレルギー状態のきびしさの性質によ
って、および個々の式■の化合物および投薬経路によっ
て異なる。

一般に投薬量は哺乳動物の体重１ｋｇあたり２μｔ〜１
００■の範囲内である。

本明細書に規定するようなアレルギー状態、たとえばア
レルギー性ぜんそくの場合において、適当な投薬量は、
本明細書に記載の肺投薬法を用いる時には処治中の患者
の体重１ｋｇあたり式■の化合物２０μｒ〜０．５ｍ９
、たとえば約０．１〜０．５７７１１ｐである。

組成物を静脈内投与する場合に、適当な投薬量は患者の
体重１ｋｇあたり式■の化合物０．２〜１０■（好まし
くは１〜５■）の範囲であり、経口投与の場合に適当な
投薬量は患者の体重１ｋｇあたり式Ｉの化合物１〜５０
■、好ましくは１０〜４０η／ｋｙの範囲である。

組成物を鼻および目に投薬する場合に、たとえばアレル
ギー性鼻炎の治療の場合に、適当な投薬量は患者に対し
て式■の化合物０．５〜２５■である。

次のような特殊な形態も本発明の範囲に含めるが、それ
らに限定されることはない。

（１）本明細書に記載の式■の新規化合物。

（２）本明細書に記載の式■の化合物および類似の化学
構造をもつ化合物を製造するための技術的に公知の方法
いずれかによる合成。

（３）本明細書に記載の式■の化合物と製薬上許容しう
るその担体を組合せてなる製薬組成物。

（４）公知の方法により各成分を混合することを包含す
る、活性成分として本明細書に記載の式■の化合物から
なる製薬組成物の製造。

（５）本明細書に記載の式■の化合物のそれぞれ治療あ
るいは予防用投薬量を投薬することからなる治療あるい
は予防の方法。

本発明により化合物の製造方法、並びに本発明の組成物
について、以後の例の中で説明する。

各側において、すべての温度はセルシラス温度（℃）で
ある。

式■の化合物が融点を示さない場合には、この化合物は
その融点以下の温度で分解し、および（あるいは）その
融点は従来法によって容易に測定することのできる温度
以上である。

これらの例において、使用する三環式様の置換基の番号
は、式１に使用するもの程重要ではないが、「リング・
インデックス」、（Ｒｉｎｇ Ｉｎｄｅｘ ）第２巻、
１９６０年（アメリカ化学会）による個々の三環式様に
関する標準番号である。

この標準番号は、本明細書に記載の化合物のそれぞれの
名前にも適用する。

参考例 １ チオキサントン−４−カルボン酸 （Ａ）０−クロロ安息香酸第二銅 水（２５０ｒｎｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（ｓ、
ｏｙ）の溶液にＯ−クロロ安息香酸（３１，、ｌ）を溶
解し、この温かい溶液をろ過し、水（２００ｒｎｌ）に
溶解した硫酸第二銅５水和物（２５，Ｏｆ）の溶液で処
理する。

青緑色の固体沈殿をろ取し、水洗し、乾燥するとクロロ
安息香酸第二銅、融点２５９℃（分解）、を得た。

（Ｂ） チオサリチル酸の第二銅錯体 水（３００ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（１６，
０Ｐ）の溶液にチオサリチル酸（３０，８′？）を加え
、えられた溶液に、水（３０ｍｌ）に溶解した硫酸第二
銅５水和物（５０，Ｏｆ）の溶液を加える。

沈殿した黒色の錯体をろ取し、水およびエタノールで洗
浄し、乾燥する。

（Ｃ）ジフェニルスルフィド２・２７−ジカルボン酸Ｏ
−クロロ安息香酸第二銅（２８，２ｙ）、チオサリチル
酸の第二銅錯体（３２，４ｆりおよびジメチルホルムア
ミド（４５０ｍ〜の混合物を還流させながら２時間沸と
うさせる。

冷却した混合物から鈍い緑色の沈殿をろ別し、２Ｎ塩酸
（２ｏｏｍｌ）中に２−昼夜放置する。

生成物をろ別し、水洗し、水酸化ナトリウムの標準溶液
（４００ｍ０と共に加熱する。

黒色の残渣をろ別し、ろ液を酸性にすると、ジフェニル
スルフィド２・２′−ジカルボン酸が沈殿し、これをろ
別、水洗、乾燥する（融点２３２−２３４℃）。

この試料を酢酸から再結晶すると融点２３６℃かえられ
た。

元素分析値：Ｃ６１，４２％、Ｈ３，７２％Ｃ１４）ｆ
ｔｏ ｏ４Ｓ としての計算値：Ｃ６１，３２％、Ｈ３
，６８％ ０ チオキサントン−４−カルボン酸 水蒸気溶上でジフェニルスルフィド２・２′−ジカルボ
ン酸（１９，Ｏｆ）を濃硫酸（１５０１１１０と共に１
時間加熱し、得られた暗色溶液を冷却し、次に水中にそ
そぐ。

生じた黄色沈殿物をろ別し、水でよく洗い乾燥してチオ
キサントン−４−カルボン酸を得る。

この試料をジメチルホルムアミドから、次に酢酸から再
結晶させる。

融点３５３℃（昇化） 元素分析値：Ｃ６５，４７％、Ｈ３，１４％Ｃｌ４Ｈ８
０３としての計算値：Ｃ６５，７４％、Ｈ３，２８％ 例１ （Ｎ エチルチオキサントン−３−カルボン酸 ｐ−エチルチオフェノール １０℃でエチルベンゼン（３１’）にかくはんしながら
クロロスルホン酸（１８（１）を加える。

加えている間外側から冷却しながらこの温度を保つ。

添加が完了したら、この混合物を氷上に注ぎ、生成物を
エーテルで抽出する。

抽出液を１縮にして水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。

残った塩化スルホニルを２５％硫酸（５００ｍ０と共に
００〜５℃でかくはんしながら亜鉛末（７０ｆ）を加え
る。

次にこの混合物をゆっくり加熱し、８８℃で発熱反応が
はじまる。

この混合物が穏やかに沸とうするまで温度を上げ、黄色
の油性生成物が自然に亜鉛から分離する。

これを水蒸気蒸留し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、
蒸発させ、蒸留するとｐ−エチルチオフェノール（沸点
９３〜９８℃（１２ｍｍＨｇ ） ）をえた。

２−（ｐ−エチルフェニルチオ）テレフタール酸 ナトリウム（２，０Ｐ）をメタノール（６０■）ニ溶解
し、ｐ−エチルチオフェノール（１０，０１）を加える
。

この溶液を蒸発乾固し、残渣をジメチルスルホキシド（
６Ｑｍ０に溶解する。

ニトロテレフタロニトリル（１２，２３Ｐ）を加え、混
合物を蒸気浴上で３時間加熱する。

この混合物を氷上に注ぎ、粗生成物をエーテルで抽出す
る。

抽出液を蒸発させ、水（２５０ｍのに溶解した水酸化ナ
トリウム（９，０Ｐ）の溶液と共に１６時間還流する。

この溶液を冷却し、エーテルで抽出して未反応のチオー
ルを除去し、この水溶液を過剰の塩酸中に注ぐ。

沈殿した生成物をろ取し、温水で洗い、９５℃で減圧乾
燥スルと、２−（ｐ−エチルフェニルチオ）テレフター
ル酸をえる。

これを酢酸から再結晶した試料は融解せずに分解し、こ
れを微量分析した。

測定値：Ｃ６３，３３％、Ｈ４，８０％、ｃｔａ Ｈ１
４０４Ｓ としての計算値：Ｃ６３，５６％、Ｈ４，
６７％ （０７−エチルチオキサントン−３−カルボン酸２〜（
ｐ−エチルフェニルチオ）テレフタール酸（１９，０Ｐ
）を濃硫酸（１５０ｍｌ）と共に１２０°Ｃで１．５時
間加熱する。

この溶液を冷却し、氷上に注ぐ。

生成物をろ取し、水洗し、酢酸から再結晶すると７−エ
チルチオキサントン３−カルボン酸（融点２６１−２７
１’ｃ）をえる。

この試料をさらに酸塩化物に変えること（Ｂ） により精製する。

この酸（１，０９ｆ）を塩化チオニル（約１０ｍ０と共
に１時間沸とうさせ、過剰分の塩化チオニルを蒸発させ
る。

残った酸塩化物をトルエンから再結晶してから、過剰の
水酸化ナトリウムと共に沸とうすることにより加水分解
する。

酸性にするとその酸かえられ、これを酢酸から再結晶し
、１５６℃で減圧乾燥し、薄層クロマトグラフィーによ
り精製する（融点２７６−２８４℃）。

元素分析測定値：Ｃ６７，５１％、Ｈ４，２３％ ｃｔ６１Ｈｔ□０３Ｓ としての計算値：Ｃ６７，５９
％、Ｈ４，２５％ 例２ ７〜ｔ−ブチルチオキサントン−３−カルボン酸 （Ａ）２−（ｐ−ｔ−ブチルフェニルチオ）テレフター
ル酸 ｐ −ｔ−ブチルチオフェノール（８，３０Ｓ’）およ
びニトロテレフタロニトリル（８，６５ｆ）から出発し
て、エチル同族物と同じ方法により２−（ｐ−ｔ〜ブチ
ルフェニルチオ）テレフタール酸（５，２３１）、融点
３２５〜３２６℃をつくった。

元素分析測定値：Ｃ６５，６４％、Ｈ５，８３％ Ｃｌ８Ｈ１８０４Ｓ としての計算値：Ｃ６５，４３
％、Ｈ５，４９％、 （Ｂ）７−ｔ−ブチルチオキサントン−３−カルボン酸 ２− （ｐ −ｔ−７”チルフェニルチオ）テレフター
ル酸（５，２，１）を濃硫酸（５０ｒｒＬｌ）と共に水
蒸気浴の上で１０時間加熱することにより環化する。

この溶液を冷却し、水で希釈し、沈殿した生成物をろ別
し、エタノールから再結晶すると、７−ｔ−ブチルチオ
キサントン−３カルボン酸（融点２５２−２５７°Ｃ）
をえる。

これをトルエンから再結晶し、次に酢酸からさらに再結
晶すると融点２５９−２６１℃となった。

元素分析測定値：Ｃ６９，３０％、Ｈ５，２０％ Ｃｌ８Ｈ１６０３Ｓ としての計算値：Ｃ６９，２１
％、Ｈ５，１６％ 例３ ７−メドキシチオキサントンー３−カルボン酸（Ａ）
ｐ−メトキシフェニルチオテレフタロニトリルナ トリウム ｍ０に溶解し、ｐ−メトキシチオフェノール（２８．３
ｆ、ｐ−エチルチオフェノールをつくる方法で製造した
もの）を加える。

この溶液を蒸発乾固し、残渣をジメチルスルホキシド（
２００ｍ０に溶解する。

ニトロテレフタロニトリル（３４．９Ｓ’）を加え、え
られた溶液を湯浴上で１時間加熱する。

この溶液を冷却し、水で希釈すると、ｐ−メトキシフェ
ニルチオテレフタロニトリルが晶出し、これをろ過およ
び乾燥する。

エタノールから再結晶すると融点１２６−１２７℃がえ
られた。

（Ｂ） ｐ−メトキシフェニルチオテレフタール酸ｐ
−メトキシフェニルチオテレフタロニトリル（１．６０
１）、水酸化ナトリウム（０．９１ｆ）および水（３０
ｍ０を一緒にして還流しながら８時間沸とうさせる。

反応混合物から固体の残渣をろ別して除き、ろ液を塩酸
で酸性にする。

ｐ−メトキシフェニルチオテレフタール酸をろ別し、水
洗し、乾燥する。

酢酸から再結晶すると、融点３２６℃かえられた。

（Ｃ） ７−メドキシチオキサントンー３−カルボン
酸 ｐ−メトキシフェニルチオテレフタール酸（１３．４Ｐ
）をポリリン酸（２６０Ｐ）と共に１２０℃で２時間加
熱してから、１４０℃で４時間加熱する。

反応混合物を水と共に加温して分解し、固体の生成物を
ろ別し、充分に水洗する。

酢酸から再結晶すると不純な７−メドキシチオキサント
ンー３−カルボン酸（融点〉３６０℃）かえられた。

例４ ７−メチルチオキサントン−３−カルボン酸の製造 （Ａ） ２−（ ｐ − ） １）ルチオ）テレフタ
ロニトリルの製造 メタノール（５０ｍＡりに溶解したナトリウムメトキシ
ド（ ２． １ ８ Ｐ、ナトリウムからつくったもの
）の溶液にｐ〜トルエンチオール（１．１８１）を加え
る。

この溶液を蒸発乾固し、残ったナトリウム塩を乾燥ジメ
チルスルホキシド（１５０ｍｌ）に溶解する。

ニトロテレフタロニトリル（１５．５６Ｐ）を加え、え
られた黒色の溶液を湯浴上で３０分間加熱してから、水
中に注ぐ。

沈殿した生成物をろ別し、水洗し、室温で減圧乾燥した
（融点１５５℃）。

（Ｂ）２〜（ｐ−）リルチオ）テレフタール酸の製造 ジニトリル化合物（１４．５ｆ）をエタノール（１００
ｍｌ）に溶解し、水（ｌＱＱｍｏに加えた水酸化ナトリ
ウム（９．５Ｐ）を加える。

この混合物を還流しながら３０分間沸させ、エタノール
を留去し、残った溶液をろ過し、さらに’７３Ａ時間沸
とうさせる。

次に過剰の塩酸および氷の上に注ぎ、沈殿した酸をろ別
、水洗、および１００℃で乾燥した。

融点３２６℃（分解）。（Ｃ） ７−メチルチオキサ
ントン−３−カルボン酸の製造 ２−（ｐ−トリルチオ）テレフタール酸 （１３．５Ｐ）をポリリン酸（３３０ｆ）と共に１００
℃で３時間かくはんしながら加熱する。

この混合物を水で分解し、黄土色の酸をろ別し、酢酸か
ら再結晶した。

融点３２１−３２３°Ｃ０例５ ７−クロロチオキサントン−３−カルボン酸の製造 （Ａ）ｐ−クロロフェニルチオテレフタール酸の製造 ｐ−クロロフェニルチオテレフタロニトリル（ｓ．ｏｆ
）、水酸化ナトリウム（４．５５′？）および水（１５
０７７１１）を−緒に還流しながら１６６時間沸うさせ
る。

ろ過すると、不溶性の残渣であるｐ−クロロフェニルチ
オテレフタール酸ジアミド（融点３０８−３１０℃）か
えられる。

ろ液を塩酸で酸性にすると、ｐ−クロロフェニルチオテ
レフタール酸（融点３４６−３４７℃）かえられた。

これを酢酸から再結晶した試料は融点３５３−３５４°
Ｃであった。

（Ｂ）７−クロロチオキサントン−３−カルボン酸の製
造 ｐ−クロロフェニルチオテレフタール酸 （９．ｘＯ′？）を硫酸（１２５ｍｌ）と１１０’Ｃで
２時間加熱する。

この混合物を水中に注ぎ、黄色生成物をろ取し、水洗お
よび乾燥すると、７クロロチオキサントン−３−カルボ
ン酸かえられる。

これをジメチルホルムアミドから再結晶した試料は、３
６５℃で昇華しながら融解した。

元素分析値：Ｃ５８，１４％、Ｈ Ｃｌ４Ｈ７Ｃ１Ｏ３Ｓ としての計算値：Ｃ５７，８４
％、Ｈ２，４３％ ２．５６％、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中２１は３位の置換基であり、 キシル基を表わし、そして そしてカルボ Ｚ２は７位の置換基であり、そしてハロゲン、１〜４個
   の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子
   を有するアルコキシを表わす）で示される三環式化合物
   およびその塩の製造方法であって、式（ＩＩ） （式中ｚｌおよびＺ２は前記定義のとおりであり、そし
   てＲ１はカルボキシル基またはその誘導体を表わす） で示される化合物なルイス酸またはプロトン酸の存在下
   に環化させ、所望によりか（して得られた０式の化合物
   を医薬として許容されうる塩に変換することを特徴とす
   る方法。