JPS6231704B2 - - Google Patents

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JPS6231704B2
JPS6231704B2 JP53096262A JP9626278A JPS6231704B2 JP S6231704 B2 JPS6231704 B2 JP S6231704B2 JP 53096262 A JP53096262 A JP 53096262A JP 9626278 A JP9626278 A JP 9626278A JP S6231704 B2 JPS6231704 B2 JP S6231704B2
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JP
Japan
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salt
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tetrazol
formula
hydrogen
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JP53096262A
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English (en)
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JPS5430177A (en
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Shuromu Kuruto
Mentorutsupu Anton
Otsuto Rento Erunsuto
Fuyugunaa Arumin
Yakobi Fuerukaa
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Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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Publication of JPS6231704B2 publication Critical patent/JPS6231704B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式 式中Ａは＝CH−又は＝Ｎ−を表わし、 ａ）R1は水素、縮合ベンゼン環、アミノまた
はアセチルアミノ基を表わし、そしてR2はテト
ラゾール−５−イル、CN、COOH、COOCH3、
CONH2、CONHOHまたはCONH−テトラゾール
−５−イル基を表わすか、あるいは、ｂ）R1は
４または５位置に存在するカルボキシル基を表わ
し、そしてR2は水素、低級アルキルまたは低級
アルコキシ基を表わし、そしてR3は水素又は低
級アシル基を表わす） で示される２−ピリジル−および２−ピリミジル
アミノ安息香酸、その分子内塩又は塩基との塩、
それを含有する製剤、およびその製造方法に関す
る。 低級アルキル、アルコキシおよびアシル基とは
１ないし４個の炭素原子を有する基を指し、この
炭素水素基は直鎖状又は分枝状の、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチルおよび相当するアル
コキシ基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、でありうる。 上記定義中、R1およびR2は水素、縮合ベンゼ
ン環、テトラゾール−５−イル基又はカルボキシ
ル基を表わすのが好ましい。R3は水素を意味す
るのが好ましい。塩基成分との塩が存在するかぎ
り、塩基成分としてはとりわけ、アルカリもしく
はアルカリ土類塩基、たとえば水酸化カリウムも
しくはナトリウム、又は強有機塩基、たとえば低
級アルキルアミン、エタノールアミン、ジ−もし
くはトリエタノールアミンが役立つ。 本発明の化合物は次の方法により製造すること
ができる。 ａ 式（） （但しR1およびR2は上記の意味を有し、ま
たＲは酸化によつてCOOH−基に変換しうる
基である） で示される化合物を酸化し、次いでＮ−アシル
基を切り離し、得られた塩基との塩を、所望に
より、分子内塩に、分子内塩を、所望により、
塩基との塩にそれ自体既知の方法で変換するこ
とからなる方法。 ｂ 式（） （但しR1およびR2は上記の意味を有する） で示される化合物を塩基性物質で処理し、得ら
れた塩基との塩を、所望により、分子内塩に、
分子内塩を、所望により、塩基との塩にそれ自
体既知の方法により変換することからなる方
法。 ｃ 式（） （式中R1およびR3は上記の意味を有する） で示される化合物をナトリウムアジドと反応さ
せて、R2がテトラゾール−５−イルである式
で示される化合物に変換し、得られた塩基と
の塩を、所望により、分子内塩に、分子内塩
を、所望により、塩基との塩にそれ自体既知の
方法により変換することからなる方法。 方法ａ）による酸化は強酸化剤、たとえば硫酸
マグネシウムで緩衝化された水性溶液中の過マン
ガン酸カリウムで行われる。反応温度は室温と反
応混合物の沸騰温度との間にあるのが好ましい。
必要ならば、Ｎ−アシル基を切り離すためにはそ
れを続いてアルカリ、たとえば水酸化カリウム
で、ケン化する。 Ｒ基は脂肪族炭化水素基、特に、低級アルキル
基、たとえばメチル、又は不飽和炭化水素基、さ
もなければ部分的に酸化された炭化水素基、たと
えば、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン原子に
よつて置換された炭化水素基、でありうる。 出発物質はそれ自身知られている方法で、たと
えば２−ハロゲノ−ピリジンとＯ−トルイジン誘
導体との反応および引続いてのアシル化によつて
得られうる。 方法ｂ）による開環では、塩基性物質としては
特にアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム溶液、
水酸化−カリウム溶液、が役立ち、反応温度は室
温と反応混合物の沸騰温度との間にあるのが好ま
しい。 出発物質はそれ自身知られている方法で、たと
えば、ドイツ公開特許2557425.8に記載されてい
る方法で得られうる。 方法ｃ）では式のニトリル化合物をナトリウ
ムアジドとの反応によつて相当するテトラゾール
−５−イル化合物に変換させることができ、カル
バモイル基は相当するシアン化合物のシアン基に
変換しうる基として役立ちうる。 出発物質はそれ自身知られている方法で入手し
うる。 本発明の新規化合物は治療上有用であり、かつ
医薬品製造の中間生成物として役立つ。それらの
抗アレルギー作用は強調されうる。これはアレル
ギー疾患、たとえば喘息又は枯草熱、結膜炎、じ
んま疹、湿疹、アトピー性皮膚炎の予防および治
療に利用されうる。さらに、本化合物は筋−弛緩
（気管支拡張）および血管拡張作用を示す。最も
重要な用い方である喘息の予防については、市販
のクロモグリシニツク酸（Cromoglycinic acid）
と比較した場合の有利性として、作用時間がより
長いことと、とりわけ、経口活性を挙げねばなら
ない。 使用に際して本発明の化合物は賦形剤および担
体と一緒に便宜な方法で通例のガレン製剤、たと
えば経口投与にはカプセル剤、錠剤、被覆錠剤、
液剤、懸濁剤、に肺投与にはエアゾール剤に、非
経口投与には無菌等張水性液剤、そして局所投与
にはクリーム、軟膏剤、ローシヨン剤、乳剤又は
噴霧剤に製剤化される。 単一投与量は適応、たとえばアレルギー状態の
状況、に依存する。一般に、１回の投与量は：肺
投与２〜40mg；鼻又は眼投与2.5〜75mg；静脈投
与15〜600mg；経口45〜1200mgである。 次に本発明の活性成分を有する製剤の例を挙げ
る。 錠剤 組成： ａ ４−（２−ピリジルアミノ） −イソフタール酸二ナトリウ ム塩 0.100ｇ ステアリン酸 0.010ｇ グルコース 1.890ｇ 2.000ｇ ｂ 本発明の活性成分 0.200ｇ ステアリン酸 0.020ｇ グルコース 1.780ｇ 2.000ｇ 各成分を常法にて上記組成の錠剤に製剤化す
る。 軟膏剤 組成： ｇ／100ｇ軟膏 本発明の活性成分 2.000 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.011 セチルアルコールおよびステア リルアルコールの等部混合物 20.000 白色ワセリン 5.000 人工ベルガモツト油 0.075 蒸留水 全量100.000 各成分を常法にて軟膏剤にまとめる。 吸入エアゾール剤 組成： ４−（２−ピリジルアミノ）− イソフタール酸二カリウム塩 1.00部 大豆レシチン 0.20部 プロペラントガスの混合物 （フリゲン（Frigen）11、12 および114） 全量100.00部 好ましくは本製剤を計量バルブの付いたエアゾ
ール容器に充填し、個々の衝程（stroke）を計量
し、５mgの活性成分が放出されるようにする。適
用面へより大量を投与する場合には、より大量の
活性成分を含有する製剤を用いる。 アンプル剤（注射液） 組成： Ｎ−アシル−Ｎ−（２−ピリジル）− アミノイソフタール酸二ナトリウム塩 10重量部 ピロ亜硫酸ナトリウム 1.0重量部 エチレンジアミンテトラ 酢酸の二ナトリウム塩 0.5重量部 塩化ナトリウム 8.5重量部 二重に蒸留した蒸留水 全量1000.0重量部 活性成分および賦形剤を十分量の水中に溶か
し、必要量の水で所望の濃度にする。この溶液を
ろ過し、かつ無菌状態下に１mlのアンプルに充填
する。最後にアンプルを滅菌して密封する。各ア
ンプルは10mgの活性成分を含有する。 エアゾール剤としての使用では、本発明の活性
物質はさらに微粒子状（粒子の大きさは実質上お
よそ２ないし６μｍ）にて、適宜に微粒子状担
体、たとえば乳糖、を添加して硬ゼラチンカプセ
ルへ充填されうる。投与に際しては粉末吸入用の
通常の装置が役立つ。各カプセル剤には、たとえ
ば、20ないし40mgの活性成分および０ないし40mg
の乳糖を充填する。 次の例は本発明の製造方法を例証するものであ
る。 U.V.スペクトルはMessrs.Zeiss、Oberkochen
の分光光度計DMR21によつて測定された。毎回
10ないし20mgの生成物を正確に秤量し、＊で示さ
れた生成物に関しては10mlのジメチルスルホキシ
ドで予備溶解させてから、0.01N水酸化ナトリウ
ム溶液中に溶解させるか又は同じもので希釈す
る。長波吸収帯を選択する。吸収を最大における
λnax〔nm〕としてそれに固有なモル対数吸光係
数で示す。 例 １ ４−（２−ピリジルアミノ）−イソフタール酸−
二カリウム塩 ２−クロルピリジンおよび２，４−ジメチルア
ニリンから160−170℃にて、かつ引続いてのアセ
ト無水物でのアセチル化につて製造された4.8ｇ
のＮ−（２−ピリジル）−２，４−ジメチルアセト
−アニリド（融点46−50℃）を、2.4ｇの硫酸マ
グネシウムと一緒に水中に溶解させる。30℃まで
加温した本溶液へ、12.64ｇの過マンガン酸カリ
ウムを少しづつ添加する。その後これを水浴上80
ないし90℃にて２時間撹拌し、生じた二酸化マン
ガンを熱いまま吸引除去し、水で洗浄する。本溶
液を50ml容量まで蒸発させてから、50mlのエタノ
ールで希釈し、かつ沈殿した硫酸カリウムを吸引
除去する。このアルコール性水性溶液を減圧蒸発
させ、残留物をエタノール／水で晶出させる。 こうして得られた１ｇのＮ−アセチル−Ｎ−
（２−ピリジル）−４−アミノ−イソフタール酸二
カリウム塩を10mlの水中の0.4ｇの水酸化カリウ
ムと還流し、かつ残留物をエタノール／エーテル
で粉砕する。４−（２−ピリジルアミノ）−イソフ
タール酸−二カリウム（NMR−スペクトルに特
徴を有する）が晶出する。 例 ２ ４−（２−ピリジルアミノ）−イソフタール酸−
二ナトリウム塩 5.24ｇの11−Ｈ−11−オキソ−ピリド〔２，１
−ｂ〕キナゾリン−２−カルボン酸−ナトリウム
塩を水浴上にて20mlの1n水酸化ナトリウムと一
緒に１時間加熱する。清澄な黄色溶液が生ずる。
その後水をクロロホルムで共沸留去する。結晶を
少量のエーテルで懸濁させ、吸引除去し、かつ60
℃にて減圧乾燥させる。
【表】
【表】 例 ３ ２−（２−ピリジルアミノ）−５−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）安息香酸−二ナトリウム塩 ８ｇの11−Ｈ−11−オキソピリド〔２，１−
ｂ〕−２−（1H−テトラゾール−５−イル）−キナ
ゾリンを60.6mlの1n水酸化ナトリウム溶液と一緒
に70℃まで加熱する。その後水を留去する。結晶
を少量のエーテルで懸濁させ、吸引除去し、かつ
減圧下に60℃にて乾燥させる。
【表】
【表】 例 ４ ２−（２−ピリジルアミノ）−５−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）−安息香酸−二ナトリウム
塩 6.2ｇの２−（２−ピリジルアミノ）−５−シア
ン−安息香酸ナトリウム、1.8ｇのナトリウムア
ジドおよび1.5ｇの塩化アンモニウムを60mlのジ
メチルホルムアミド中にて100℃まで10時間加熱
する。無機成分を分離後、それを蒸発させ、かつ
残留物をエタノール／エーテルで粉砕する。
【表】 次の化合物を同様の方法にて製造する（ナトリ
ウム塩として）：ナトリウムのU.V.−スペクト
ルを示す：
【表】
【表】
【表】 薬理学的試験 例１の化合物〔４−（２−ピリジルアミノ）−イ
ソフタール酸−二カリウム塩〕および番号14の化
合物〔６−（２−カルボキシフエニルアミノ）−ニ
コチン酸〕について、オギルビーにより開示され
た方法〔ネーチヤー（ロンドン）、（1964年）、
204、91〜92頁；イムノロジイ（1967年）12、112
〜131頁〕と同様の方法により組織固定したレア
ギン性抗体と適当な抗原性物質との組合せ（レア
ギン−アレルゲン組合せ）から生じる受身皮膚ア
ナフイラキシ−（PCA）反応の抑止活性を試験し
た。 このPCA試験には線虫類寄生虫のニツポスト
ロンギルス ブラシリエンシス
（Nippostrongylus brasiliensis）の幼虫を感染さ
せたラツトの血清を使用した。この宿主動物中の
血清には寄生虫感染の結果として、レアギン性抗
体が産生されている。別の、非感染ラツトにこの
血清を適当に稀釈して皮内注射し、48時間後にア
レルギー源性物質をエバンスブルー染料とともに
与える。 このアレルギー源性物質はタイロード
（Tyrode）溶液中に浸した成虫ニツポストロンギ
ルスプラシリエンシスの粉砕均質物の遠心分離に
より得られた上澄液よりなる。PCA反応の部位
はレアギン−アレルゲン組合せが生じた細胞から
生物学的に活性な物質が放出されることにより生
じる毛細血管の透過性の増大の結果としてエバン
スブルー染料がその部位から円形に拡散される現
象を目で見ることにより確認できる。 被験化合物はアレルゲンの注射直前に、たとえ
ば0.01〜20mg／Kgの投与量でラツトに静脈投与す
るか、またはアレルゲンの静脈注射の前の15分ま
たは45分に、たとえば0.5〜200mg／Kgの投与量で
経口投与し、被験化合物の投与によるアレルギー
反応の防止を評価する。この方法により被験動物
の50％のアレルギー反応発現を抑止するに要する
投与量（ED50値）を決定する。得られた結果を
これらの化合物のLD50値とともに次表に示す：
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ａは＝CH−または＝Ｎ−を表わし、 ａ R1は水素、縮合ベンゼン環、アミノまたは
    アセチルアミノ基を表わし、そしてR2はテト
    ラゾール−５−イル、CN、COOH、
    COOCH3、CONH2、CONHOHまたはCONH−
    テトラゾール−５−イル基を表わすか、あるい
    は ｂ R1は４または５位置に存在するカルボキシ
    基を表わし、そしてR2は水素、低級アルキル
    または低級アルコキシ基を表わし、そして R3は水素または低級アシル基を表わす〕 で示され、場合によりその分子内塩の形または塩
    基成分との塩の形である２−ピリジル−および２
    −ピリミジル−アミノ安息香酸化合物。 ２ 式 〔式中Ａは＝CH−または＝Ｎ−を表わし、 ａ R1は水素、縮合ベンゼン環、アミノまたは
    アセチルアミノ基を表わし、そしてR2はテト
    ラゾール−５−イル、CN、COOH、
    COOCH3、CONH2、CONHOHまたはCONH−
    テトラゾール−５−イル基を表わすか、あるい
    は ｂ R1は４または５位置に存在するカルボキシ
    基を表わし、そしてR2は水素、低級アルキル
    または低級アルコキシ基を表わし、そして R3は水素または低級アシル基を表わす〕 で示され、場合によりその分子内塩の形または塩
    基成分との塩の形である２−ピリジル−または２
    −ピリミジル−アミノ安息香酸化合物を含有する
    ことを特徴とする抗アレルギー剤。 ３ 式 〔式中Ａは＝CH−または＝Ｎ−を表わし、 ａ R1は水素、縮合ベンゼン環またはアセチル
    アミノ基を表わし、そしてR2はテトラゾール
    −５−イル、CN、COOH、COOCH3、CONH2
    またはCONH−テトラゾール−５−イル基を表
    わすか、あるいは ｂ R1はCOOHを表わし、そしてR2は水素また
    は低級アルコキシ基を表わし、そして R3は水素または低級アシル基を表わす〕 で示され、場合によりその分子内塩の形または塩
    基成分との塩の形である２−ピリジル−または２
    −ピリミジル−アミノ安息香酸化合物の製造方法
    であつて、 式（） （但しR1およびR2は上記の意味を有し、また
    Ｒは酸化によつてCOOH−基に変換しうる基で
    ある） で示される化合物を酸化し、次いでＮ−アシル基
    を切り離し、得られた塩基との塩を、所望によ
    り、分子内塩に、分子内塩を、所望により、塩基
    との塩にそれ自体既知の方法で変換することから
    なる方法。 ４ 式 〔式中Ａは＝CH−または＝Ｎ−を表わし、 ａ R1は水素、縮合ベンゼン環またはアミノ基
    を表わし、そしてR2はテトラゾール−５−イ
    ル、CNまたはCOOH基を表わすか、あるいは ｂ R1は４または５位置に存在するCOOHを表
    わし、そしてR2は水素、低級アルキルまたは
    低級アルコキシ基を表わし、そして R3は水素または低級アシル基を表わす〕 で示され、場合によりその分子内塩の形または塩
    基成分との塩の形である２−ピリジル−または２
    −ピリミジル−アミノ安息香酸化合物の製造方法
    であつて、 式（） （但しR1およびR2は上記の意味を有する） で示される化合物を塩基性物質で処理し、得られ
    た塩基との塩を、所望により、分子内塩に、分子
    内塩を、所望により、塩基との塩にそれ自体既知
    の方法により変換することからなる方法。 ５ 式 （式中Ａは＝CH−を表わし、R1は水素を表わ
    し、そしてR2はテトラゾール−５−イル基を表
    わし、そしてR3は水素を表わす） で示され、場合によりその分子内塩の形または塩
    基成分との塩の形である２−ピリジル−アミノ安
    息香酸化合物の製造方法であつて、 式（） （式中R1およびR3は上記の意味を有する） で示される化合物をナトリウムアジドと反応させ
    て、R2がテトラゾール−５−イルである式で
    示される化合物に変換し、得られた塩基との塩
    を、所望により、分子内塩に、分子内塩を、所望
    により、塩基との塩にそれ自体既知の方法により
    変換することからなる方法。
JP9626278A 1977-08-10 1978-08-09 Novel benzoic acid compound Granted JPS5430177A (en)

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