DD140351A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2-pyridyl-und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 2-pyridyl-und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren Download PDF

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DD140351A5
DD140351A5 DD78207180A DD20718078A DD140351A5 DD 140351 A5 DD140351 A5 DD 140351A5 DD 78207180 A DD78207180 A DD 78207180A DD 20718078 A DD20718078 A DD 20718078A DD 140351 A5 DD140351 A5 DD 140351A5
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Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Armin Fuegner
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Abstract

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in der A = GH - oder =N-, R-j a) Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, einen ankondensierten Benzolring oder b) -CO-R4, Tetrazol-5-yl, Cyan in 4- oder 5-Stellung, R, -CO-R4, Tetrazol-5-yl, Cyan oder, falls R, eine der unter

Description

! ' -· 21-.5.1979 -4 - AP C07D/207
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 27l"yridyl- und 2-Pyrimidy!aminobenzoesäuren. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben antiallergische Wirkung. Sie werden angewandt als.Arzneimittel für die Behandlung allergischer Krankheiten, wie Asthma, Heufieber, Ekzemen u.a.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekanntes Mittel gegen allergische Krankheiten, insbesondere Asthma, ist das Handelsprodukt Chromoglycinsäure. Dieses Mittel bat insbesondere den Nachteil, daß es nicht oral angewendet werden kann.
Ziel der"Erfindung . .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit und längerer Wirkungsdauer, die auch oral, als Arzneimittel zur Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,, geeignete Reaktionskomponenten und Eeaktionsbedingungen zur Herstellung von Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften ausfindig zu machen.
180 21.5.1979
1 " -2- AP OO7D/2O7 180
Als niedere Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen sind solche Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 C-Atome enthalten, wobei die Kohlenwasserstoffgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und die entsprechenden Alkoxygruppen, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl.
Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten IL und Rp vorzugsweise Y/asserstoff, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-yl^est oder die Carboxylgruppe. R^ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Soweit Salze mit basischen Komponenten vorliegen, dienen als solche vor allem Alkali- oder Erdalkalibäsen, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid, oder starke organische Basen, z.B. Niederalkylamine, Äthanolamin, Di- oder Triäthanolamin. . . ..
Di© Oxidation nach Verfahren a) wird mit starken Oxidationsmitteln, z.B. Kaliumpermanganat in wäßriger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung,' durchgeführt. Die Reaktions- · temperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zur Abspaltung der. N-Acylgruppe wird gegebenenfalls anschließend alkalisch, z.B. mit Kaliumhydroxid, verseift. ' . .
Der Rest R kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest sein, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, etwa Methyl, oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest, oder auch ein teilweise oxidierter Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise ein durch Hydroxygruppen, Oxogruppen, Halogenatome substituierter Kohlenwasserstoffrest.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von
21.5.1979 207 180 - 3 - - AP CO7D/2O7 180
2-Halogenpyridinen mit o~Toluidin-Derivaten und -anschließende Acylierung.
Zur Ringöffnung gemäß Verfahren b) können als basische Stoffe insbesondere Alkalien dienen, z.B. Natronlauge, Kalilauge, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt. Die Ausgangsstoffe können nacb an sich bekannten Verfahren erbalten werden, etwa den in der DE-OS 23 57 425.8 beschriebenen Verfahren.
Im Verfahren c) kommen beispielsweise als Vorstufen der Amide oder Hydroxansäuren oder Ester entsprechende Ester,. die mit Ammoniak bzw. Hydroxylamin bzw. Aminotetrazol oder durch Umesterung abgewandelt, werden, in Betracht. Nitrile können durch Umsetzung mit Natriumazid in die entsprechenden Tetrazol-5-yl-Verbindungen überführt werden, Carbamoylgruppen können als Vorstufe der entsprechenden Cyanverbindungen dienen. Durch Oxidation ven Verbindungen der Formel IV, in ' denen RJ und/oder RX für einen Rest R steht, können Verbindungen mit R^ und/oder Rp gleich Carboxyl erhalten werden. Die. Oxidation kann dabei in der für Verfahren a) -angegebenen Weise erfolgen. Auch die alkalische Hydrolyse von Verbin- . , düngen mit Ester- oder Carbamoylgruppen kann zur Herstellung entsprechender carboxysubstituierter Verbindungen dienen.
Sofern im Endprodukt R~ Wasserstoff-'bedeutet, kann Ri einen durch alkalische Verseifung oder durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellen, z.B. einen Acylrest .oder einen Benzylrest. Soll im Endprodukt R~ einen Acylrest bedeuten, · so kann Ri für Wasserstoff stehen. ' :
Die Ausgangsstoffe sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
: ' -'.. , 21.'5.1979
f 80 - if ~ AP CO7D/2O7
Die erfindungsgemäßen neuen Verblödungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria,'Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen außerdem muskelrelaxierende' (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Astbma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Chromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen. Für die Anwendung werden die erfindungsgemäSen Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotoniscben wäßrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen "oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Binzeldosis hängt von'der Indikation, z.B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht, bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 - 500 /ig, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2 - 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 - 5Q Nasal oder okular werden etwa 0,5 - 25 mg angewendet.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten.
Zusammensetzungt
a)· 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäuredinatrium 0,100 g Stearinsäure ' 0,010 g
21.5.1979 -S- ' AP C07D/207
Traubenzucker ' 1,890 g
2,000 s
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200 g
Stearinsäure - 0,020 g
Traubenzucker . 1,780 g
2,Ό00 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
Zusammensetzung: ' g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung · ' 2,000 Rauchende Salzsäure 0,011
Natriumpyrosulfit 0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol · ' . 20,000
weiße Vaseline ' 5i000
künstliches Bergamotteöl . 0,075
destilliertes Wasser ad 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol Zusammensetzung:
4—(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-
dikalium . 1,00 Teile
Sojalecithin 0,20 Teile
Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und 114)
ad 100_,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen,
21.5.1979
AP CO7D/2O7
daß eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird.
Pur die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen (In.jektionslösungen) ' "
Zusammensetzung: ·
N-Acetyl-N-(2-Pyridyl)-aminoisophtbal-
säuredinatrium 10,0 Gew.-Teile
Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil
Dinatriumsalz der Ithylendiamin-
tetraessigsäure . \ 0,5 Gew.-Teile
Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile
doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1-ml-Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in mikronisierter Eorm (Teilchengröße im wesentlichen etwa 2-6 pm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z.B. etwa 2 bis 4-0 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
Ausfübrungsbe ispiel .
Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren.
21.5.1979 207 fSO - ? - AP 007D/207 180
Die UV-Spektren wurden mit einem Spektralfotometer DMR 21 der Firma Zeiss, Oberkocben, aufgenommen. Jeweils 10 - 20 mg der Substanz wurden genau eingewogen und - bei den mit Έ gekennzeichneten Substanzen nach Anlösen mit 10 ml Dimethylsulfoxid - in 0,01 η natronlauge gelöst bzw. damit verdünnt. Ausgewählt wurden die langwelligen Absorptionsbanden. Es wurden die Absorptionen im Maximum als Λ max (nm) mit den dazugehörigen molaren logarithmiscben Extinktionskoeffizienten log £ angegeben.
Beispiel 1
4-(2-Pyridylamino)-isopbthalsäure-dikalium
0O2K
4,8 g des lT-(2-^yridyl)-2,4-dimethylacetanilids (Fp. 46-50 0C), hergestellt aus 2-Chlorpyridin und £,4-Dimethylanilin bei 160 - 170 0C und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid, werden zusammen mit 2,4 g Magnesiumsulfat in Wasser gelöst. Zu der auf 30 0C angewärmten Lösung werden 12,64 g Kaliumpermanganat portionsweise gegeben. Es wird 2 Stunden bei 80 - 90 0C auf äem Wasserbad nachgerührt, das entstandene Mangandioxid heiß abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der Lösung auf ein Volumen von 50 ml wird mit 50 ml Äthanol verdünnt und das ausgefallene !Kaliumsulfat abgesaugt. Die alkoholisch-wäßrige Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äthanol/Äther zum Kristallisieren gebracht.
; 21.5.1979
207 1 30 -S- AP CO7D^2O7 180
1 g des so erhaltenen N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-aminoisopbthalsäuredikaliums wird 2 Stunden mit 0,4 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser am Rückfluß gekocht und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben. Das 4-(2-3?yridylamino)-isophthalsäure-dikalium (charakterisiert durch NI(AR-Spektrum) kristallisiert aus.
Beispiel 2
4-(2-Pyridylamino)-isophthaisäure-dinatrium
CO2Na
x2
5,24 g H-H-11-oxo-pyrido T2,1-bJ chinasolin-2-carbonsäurenatrium werden mit 20 ml 1 η Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Es entsteht eine klare gelbe Lösung. Danach wird das Wasser mit Chloroform azeotrop abgeschleppt, Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und im Vakuum bei 60 0C getrocknet.
Analyse: C^-EgN2O^Na2 χ 2 H2O
C %
ber.: 46,15
gef. ϊ 46,04
UV-Spektrum Λ max
log G
H % N % H2O %
3,55 8,28 10,65
3,34 8,15 11,16
288 nm 328 nm.
4,18 4,30
21 '.3.1979 207 ISO - 9 - ' AP CO7D/2O7
Beispiel 3
2~(2-Pyridylamino)-5-(1H-tetrazol-5-yl)-benzoesäiiredinatrium
CO2Na
Na
8 gH-H-11-oxopyrido Π2,1-Κ1 -2-(1H-tetrazol-5-yl)-chinazolin werden 2 Stunden mit 60,6 ml 1 η Natronlauge auf 70 0C erhitzt'. Danach wird das Wasser abdestilliert. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und bei 60 0C im Vakuum getrocknet.
Analyse:- C1-HgN6O2Na2 χ 3 H2O
C % H % · N % nm
ber.: 41,05 3,68 22,10 ,27
gef.: 41,98 3,54 22,18
UV-Spektrum A max 29O "nm 317
log£ 4,24 4
21:5.1979
- AÖ- AP CO7D/2O7
Beispiel 4
2-(2-Pyridylam.ino)-5-(1H-tetrazol-5-yi)-benzoesäuredinatrium '
CO2Na
χ 3
6,2 g 2-(2-Pyridylamino)=5-cyano-benzoesäurenatrium, 1,8 g Natriumazid. und 1,5 S Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 10 Stunden auf 100 0C erhitzt. Hach Abtrennen der anorganischen Bestandteile wird eingedampft und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben.
UV-Spektrum 7\max 29O nm . 317 nm
log £ 4,24 4,.27
207 1
- ΑΛ -
21-.5.1979
AP CO7D/2O7 180
In analoger Weise werden folgende Verbindungen (als Natriumsalze) hergestellt; UV-Spektren der Na-Salze angegeben:
Nr. Bezeichnung
Strukturformel UV-Spektrum
A max log £ fnm]
4-(2-Fyridylamino)·
isophthalsäure-1-
mouo-methylester HOOC · COOCH
NH-
288 4,18 326 440
4-(2-Chinolinylamino)-isophthal
säure
HOOC COOH
292 4,32 355 4,34
6-(2-Carboxy-4-
methyl-phenylamino)
nicotinsäure
COOH
COOH
32Ο 4,25
4-(2-Pyridylamino)-isopbthalsäure-1-mono-amid ^
Il
HOOC ^ C-NH.
288 4 326 4,37
5-Cyan-2-(2-pyridylamino)-benzoesäure ^ CHO ff-
HOOC CN .
295 4,16 324 4,39
207 180 -
21.5.1979 .
AP CO7D/2O7 180
JTr. Bezeichnung Strukturformel
. UV-Spektrum /l max log
[am]
HOOC
(tyy isophthalsäure-1-mono-hydroxamsäure
C-MH-OH -292 324
4,20 4,26
2-(2-Pyridylainino)-terephthaisäure
HOOC
0OH
252 278
4,17 4,14
6-(2-Carboxy-4- GH3° methoxyphenylamino)-nicotinsäure
COOH
COOH
310 4,21
6-(3-Carboxy-2-naphthylamino)-nicotinsäure
COOH
COOH
275 326
4,32 4,32
4-(2-Pyrimidylamino)-isophthalsäure
HOOC
COOH
288 325
4,23 4,32
4-(5-Amino-2-pyridylamino)-isophthalsäure HOOC
COOH
298 4,31 338 4,19
207 180 - 13 21.5.1979 . . AP CO7D/2O7 180 I UV-Spektrum ^max log t ^30
Nr. Bezeichnung Strukturformel . 335 4,17+ 4,43
12 O CH.-C-NH 4-(5-Acetamido-2- * pyridylamino)- isophthalsäure HOOC COOH 290 H 330
13 isophthalsäure-1- 6 mono-N-(1H-tetrazol- L5. 5-yl)-cart)Oxamid * B 0 II ^ HOOC ^O -HH- <
207 180 21.5.1979
AP CO7D/2O7
Hr. Bezeichnung
Strukturformel UV-Spektrum
Λ max 10g£ (nm)
14- N-Butyl-N-(2-pyridyl)-4-aminoisophthalsäure HOOO
OOOH
OC-CH2-CH2-CH3
15 N-Propionyl-N-(2-pyridyl)-2-amino-5-(iH-tetrazol-5-yl)-benzoesäure
OC-CH2-CH
N-
carboxy-2-pyridyl-2-amino'benzoesäure
HOOC
HOOC
N — OC-CH
y( pyridyl)-4—aminoisophthalsäure HOOC
CHO
COOH
6-(2-Carboxyphenyl-amino)-nicotinsäure
HOOC HOOC
325
N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-amino isophthalsäure HOOC
OC-CH,
COOH 265 3,96

Claims (2)

  1. 207 180 -is-
    Berlin, den 2Λ.5.Λ979 53 820/18 AP CO7D/2O7
    Verfahren zur Herstellung von 2-Fyridyl- und 2-Pyrimidylbenzoesäuren
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridyl- und 2-Pyrimidylaminobenzoesäuren der Formel
    (D,
    in der
    A für = CH - oder = N-,
    IL a) für Wasserstoff^ niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
    einen ankondensierten Benzolring, oder b) für -CO-R^, Tetrazol-5-yl, Cyan in 4- oder 5-Stellung,
    - CO - R., Tetrazol-5-yl, Cyan oder, falls R^ eine der unter b) angegebenen Bedeutung hat, auch Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder einen ankondensierten Benzolring,
  2. 21.5.1979
    CO7D/2O7
    R~ für Wasserstoff oder einen niederen Acylrest und
    Ej, für die Hydroxy-, Amino-, Hydroxylamino-, Tetrazol-5-ylaminogruppe oder für eine niedere Alkoxygruppe steht, '
    gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten in an sich bekannter Weise, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    (ID
    (R ist ein oxidativ in eine COOH-Gruppe umwandelbarer Rest)
    oxidiert und gegebenenfalls die IT-Acylgruppe abspaltet oder daß man
    b)eine Verbindung der Formel
    (III)
    mit basischen Stoffen behandelt oder daß man
    worin RJ für IL oder eine Vorstufe von für Rp oder eine Vorstufe von
    und RJj. für R_ oder eine Vorstufe von R_ steht und mindestens einer der Reste RJ, EX und RI eine Vorstufe darstellt, durcb Umwandlung des Restes RJJ und/oder RI und/oder RI in einen Rest R^ bzw. bzw. R~ in eine Verbindung der Formel I überführt
    und daß man nach den Verfahren a) bis c) erhaltene Salze mit Basen gewünschtenfalls in innere Salze, innere Salze gewünschtenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
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