DE2735919C2 - - Google Patents

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DE2735919C2
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Armin Dr. 6507 Ingelheim De Fuegner
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten R₁ und R₂ vorzugsweise Wasserstoff, wie im Anspruch 1 angegeben, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol-5-ylrest oder die Carboxylgruppe. Soweit Salze mit basischen Komponenten vorliegen, dienen als solche vor allem Alkali- oder Erdalkalibasen, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxid, oder starke organische Basen, z. B. Niederalkylamine, Äthanolamin, Di- oder Triäthanolamin.
Die Oxidation nach Verfahren a) wird mit starken Oxidations­ mitteln, z. B. Kaliumpermanganat in wäßriger, mit Magnesium­ sulfat abgepufferter Lösung, durchgeführt. Die Reaktions­ temperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zur Abspaltung der N-Acylgruppe wird gegebenenfalls anschließend alkalisch, z. B. mit Kaliumhydroxid, verseift.
Der Rest R kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest sein, insbesondere eine niedere Alkylgruppe, etwa Methyl, oder ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest, oder auch ein teilweise oxidierter Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise ein durch Hydroxygruppen, Oxogruppen, Halogenatome substituierter Kohlenwasserstoffrest.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von 2-Halogenpyridinen mit o-Toluidin-Derivaten und anschließende Acylierung.
Zur Ringöffnung gemäß Verfahren b) können als basische Stoffe insbesondere Alkalien dienen, z. B. Natronlauge, Kalilauge, wobei die Reaktionstemperatur bevorzugt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegt.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, etwa den in der DE-OS 25 57 425.8 beschriebenen Verfahren.
Im Verfahren c) kommen beispielsweise als Vorstufen der Amide oder Hydroxamsäuren oder Ester entsprechende Ester, die mit Ammoniak bzw. Hydroxylamin bzw. Aminotetrazol oder durch Umesterung abgewandelt werden, in Betracht.
Nitrile können durch Umsetzung mit Natriumazid in die ent­ sprechenden Tetrazol-5-yl-Verbindungen überführt werden, Carbamoylgruppen können als Vorstufe der entsprechenden Cyanverbindungen dienen. Durch Oxidation von Verbindungen der Formel IV, in denen R₁′ und/oder R₂′ für einen Rest R steht, können Verbindungen mit R₁ und/oder R₂ gleich Carboxyl erhalten werden. Die Oxidation kann dabei in der für Verfahren a) angegebenen Weise erfolgen. Auch die alkalische Hydrolyse von Verbindungen mit Ester- oder Carbamoylgruppen kann zur Herstellung entsprechender carboxysubstituierter Verbindungen dienen.
Sofern R₄ einen durch alkalische Verseifung oder durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellt, kann dieser ein Acylrest oder ein Benzylrest sein.
Die Ausgangsstoffe sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen außerdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuch­ lichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Drag´es, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wäßrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z. B. von der Be­ schaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20-500 µg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2-10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1-50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5-25 mg angewendet.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten
Zusammensetzung:
a) 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium0,100 g Stearinsäure0,010 g Traubenzucker1,890 g
2,000 g
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung0,200 g Stearinsäure0,020 g Traubenzucker1,780 g
2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben
Zusammensetzung:g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung  2,000 Rauchende Salzsäure  0,011 Natriumpyrosulfit  0,050 Gemisch aus gleichen Teilen 20,00 Cetylalkohol und Stearylalkohol
weiße Vaseline  5,000 künstliches Bergamotteöl  0,075 destilliertes Wasser ad100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
Inhalationsaerosol
Zusammensetzung:
4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium  1,00 Teile Sojalecithin  0,20 Teile Treibgasmischung (Frigen 11, 12, und 114) ad100 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird.
Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer aus­ reichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengröße im wesentlichen etwa 2-6 µm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hart­ gelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z. B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
Beispiel 1 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dikalium
4,8 g des N-(2-Pyridyl)-2,4-dimethylacetanilids (Fp. 46-50°C), hergestellt aus 2-Chlorpyridin und 2,4-Dimethylanilin bei 160-170°C und anschließender Acetylierung mit Acetanhydrid, werden zusammen mit 2,4 g Magnesiumsulfat in Wasser gelöst. Zu der auf 30°C angewärmten Lösung werden 12,64 g Kalium­ permanganat portionsweise gegeben. Es wird 2 Stunden bei 80-90°C auf dem Wasserbad nachgerührt, das entstandene Mangandioxid heiß abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Einengen der Lösung auf ein Volumen von 50 ml wird mit 50 ml Äthanol verdünnt und das ausgefallene Kalium­ sulfat abgesaugt. Die alkoholisch-wäßrige Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äthanol/Äther zum Kristallisieren gebracht.
1 g des so erhaltenen N-Acetyl-N-(2-pyridyl)-4-amino­ isophthalsäuredikaliums wird 2 Stunden mit 0,4 g Kalium­ hydroxid in 10 ml Wasser am Rückfluß gekocht und der Rück­ stand mit Äthanol/Äther verrieben. Das 4-(2-Pyridylamino)- isophthalsäure-dikalium (charakterisiert durch NMR-Spektrum) kristallisiert aus.
Beispiel 2 4-(2-Pyridylamino)-isophthalsäure-dinatrium
5,24 g 11-H-11-oxo-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure- natrium werden mit 20 ml 1 N Natronlauge 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Es entsteht eine klare gelbe Lösung. Danach wird das Wasser mit Chloroform azeotrop abge­ schleppt. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufge­ schlämmt, abgesaugt und im Vakuum bei 60°C getrocknet.
Analyse: C₁₃H₈N₂O₄Na₂ × 2 H₂O
ber.:C 46,15, H 3,55, N 8,28, H₂O 10,65%; gef.:C 46,04, H 3,34, N 8,15, H₂O 11,16%.
Beispiel 3 2-(2-Pyridylamino)-5-(1H-tetrazol-5-yl)-benzoesäure- dinatrium
8 g 11-H-11-oxopyrido[2,1-b]-2-(1H-tetrazol-5-yl)- chinazolin werden 2 Stunden mit 60,6 ml N Natronlauge auf 70°C erhitzt. Danach wird das Wasser abdestilliert. Die Kristalle werden mit wenig Äther aufgeschlämmt, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Analyse: C₁₃H₈N₆O₂Na₂ × 3 H₂O
ber.:C 41,05, H 3,68, N 22,10%; gef.:C 41,98, H 3,54, N 22,18%.
Beispiel 4 2-(2-Pyridylamino)-5-(1H-tetrazol-5-yl-benzoesäure- dinatrium
6,2 g 2-(2-Pyridylamino)-5-cyano-benzoesäurenatrium, 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile wird eingedampft und der Rückstand mit Äthanol/Äther verrieben.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen (als Natrium­ salze) hergestellt:

Claims (3)

1. 2-Pyridylaminobenzoesäuren der Formel in derR₁für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Carboxy oder einen in 5/6-Position ankondensierten Benzolring steht, R₂Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder einen in 4/5-Position ankondensierten Benzolring darstellt, wenn R₁ Carboxy ist, und Cyano, 1 H-Tetrazol-5-yl oder COR₃, wenn R₁ eine der anderen Bedeutungen hat
und R₃Hydroxy, Amino, Hydroxylamino, 1 H-Tetrazol-5-ylamino oder C₁-C₄-Alkoxy bedeutet,gegebenenfalls in Form innerer Salze oder als Salze mit basischen Komponenten.
2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel (R ist ein oxidativ in eine COOH-Gruppe umwandelbarer Rest)
oxidiert und die N-Acylgruppe abspaltet oder daß man
b) eine Verbindung der Formel mit basischen Stoffen behandelt oder daß man
c) eine Verbindung der Formel worin R₁′ für R₁ oder eine Vorstufe von R₁, R₂′ für R₂ oder eine Vorstufe von R₂ und R₄ für H oder eine Vorstufe steht und mindestens einer der Reste R₁′, R₂′ und R₄ eine Vorstufe darstellt, durch Umwandlung des Restes R₁′ und/oder R₂′ und/oder R₄ in einen Rest R₁ bzw. R₂ bzw. H in eine Verbindung der Formel I überführt,
und daß man nach den Verfahren a) bis c) erhaltene Salze mit Basen gewünschtenfalls in innere Salze, innere Salze gewünschtenfalls in Salze mit Basen umwandelt.
DE19772735919 1977-08-10 1977-08-10 Neue 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren Granted DE2735919A1 (de)

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