DE2560525C2

DE2560525C2 -

Info

Publication number: DE2560525C2
Application number: DE19752560525
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim De Schromm; Anton Dipl.-Chem. Dr. 6503 Mainz De Mentrup; Ernst-Otto Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim De Renth; Armin Dr. 6535 Gau-Algesheim De Fuegner
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1975-12-19
Publication date: 1989-07-13

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Die Umsetzung gemäß Anspruch 2a) erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen 120 und 160°C.

Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem höher siedenden Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Sulfolan, erfolgen. Zweckmäßig setzt man einen Säurefänger zu, z. B. einen Überschuß der Verbindung III.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren gewonnen werden.

Zu der Umsetzung gemäß Anspruch 2b) verwendet man ein starkes Oxidationsmittel bei erhöhter Temperatur und säuert danach an.

Die Oxidation kann z. B. mit Kaliumpermanganat in wäßriger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung erfolgen. Zum Ansäuern können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, aber auch organische Säuren, z. B. Essigsäure, dienen.

Die Ausgangsstoffe IV werden nach üblichen Methoden hergestellt. Die Carboxylgruppe R₂ kann auch in situ aus der entsprechenden Methylverbindung oder anderen unter den Reaktionsbedingungen in die Carboxylgruppe umwandelbaren Resten erzeugt werden.

Die Umwandlung gemäß Anspruch 2c) erfolgt nach üblichen Methoden. Amide und Ester können z. B. aus den entsprechenden Carbonsäurechloriden durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. Aminotetrazol oder mit Ethanol gewonnen werden. Die Umsetzung des entsprechenden Nitrils mit Natriumazid ergibt die Tetrazol-5-ylverbindung, Carboxylgruppen werden durch Verseifung entsprechender Ester oder Amine oder gegebenenfalls durch Oxidation von Methylgruppen, z. B. mit Kaliumpermanganat, hergestellt.

Die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2a) bis c) erhaltenen Produkte werden anschließend gewünschtenfalls in Säureadditionssalze oder, falls sie Carboxylgruppen enthalten, auch in Salze mit organischen oder anorganischen Basen umgewandelt. Aus primär anfallenden Salzen werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I freigesetzt.

Die Ausgangsstoffe, können nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen außerdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.

In der DE-A-23 08 732 sind gewisse tricyclische Verbindungen, nämlich 4,6-Dioxo-pyridochinolin-2,8- dicarbonsäure-Derivate als oral anwendbare antiallergische Mittel vorgeschlagen worden. Die in der DE-A beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich jedoch strukturell beträchtlich von den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung, die daher durch die bekannten Verbindungen nicht nahegelegt werden. Auch haben die bekannten Verbindungen keinerlei praktische Verwendung erfahren.

Aus der DE-A 26 45 110 ist das anerkannt gut wirksame Handelsprodukt Dinatriumcromoglycat (DNCG) bekannt. Dieser Wirkstoff hat den Nachteil, daß er sich nicht für die orale Anwendung eignet und daher nur inhalativ verabreicht werden kann.

In der nachstehenden Tabelle sind Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt; es handelt sich um Werte für die passive cutane Anaphylaxie in der von Goose et al., Immunology 16, 749 (1969), beschriebenen Versuchsanordnung; orale Application 60 min vor der Antigengabe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkten keine toxischen Symptome. Nach Analogiebetrachtungen zu Verbindungen der Stammanmeldung ist eine orale LD₅₀ bei der Maus von mehr als 3000 mg/kg anzunehmen.

Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Drag´es, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wäßrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.

Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z. B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustandes ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20-500 µg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2-10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1-50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5-25 mg angewendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1 5-Oxo-5-H-thiazolo[2,3-b]-chinazolin-7-carbonsäure-äthylester

2,4 g 2-Chlorthiazol werden mit 5,6 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester in einem Ölbad 8 Stunden auf 150°C erhitzt. Das dunkelbraune Öl wird dann mit 10 ml Acetonitril eine Stunde am Rückfluß gekocht, gut abgekühlt und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt. Durch Umkristallisation aus wenig Methanol erhält man die Titelverbindung, Fp. 148-155°C, (schwach gelbe Nadeln).

Analyse: C₁₃H₁₀N₂SO₃ 274,30
berechnet:
C 56,93; H 3,65; N 10,22; S 11,68%;
gefunden:
C 56,87; H 3,82; N 10,21; S 11,82%.

Beispiel 2 8-Oxo-8-H-isochino[1,2-b]-chinazolin-10-carbonsäure-äthylester

4,97 g 2-Chlorisochinolin werden mit 14,4 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester vermischt und langsam auf 150°C erhitzt. Das geschmolzene Gemisch wird nach etwa 45 Minuten fest. Nach Zugabe von 50 ml Äthanol wird eine Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das Hydrochlorid, aus dem in Wasser mit der berechneten Menge Natriumbicarbonat die Base freigesetzt und mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem Eindampfen und Reinigen der Verbindung über eine Kieselgel- Säule werden zitronengelbe Kristalle erhalten (Fp. 205-210°C).

Analyse: C₁₉H₁₄N₂O₃
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81%;
gefunden:
C 71,58; H 4,40; N 8,68%.

Beispiel 3 12-Oxo-12-H-chino[2,1-b]-chinazolin-10-carbonsäure-äthylester

4,1 g 2-Chlorchinolin werden mit 11,9 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester wie in Beispiel 2 behandelt und aufgearbeitet. Die so erhaltene Verbindung schmilzt bei 157-163°C.

Analyse: C₁₉H₁₄N₂O₃
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81; O 15,09%;
gefunden:
C 71,70; H 4,17; N 8,67; O 15,95%.

Beispiel 4 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-carbonsäure

2,5 g Dimethylanilin und 2-Brompyridin werden über das N-Pyridyl(2)- N-(2,5-dimethylphenyl)acetamid und Oxydation mit Kaliumpermanganat zur 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]- chinazolin-3-carbonsäure umgesetzt.

Analyse: C₁₃H₈N₂O₃
berechnet:
C 65,50; H 3,33; N 11,67%;
gefunden:
C 65,24; H 3,21; N 11,79%.

Beispiel 5 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-N-(1-H-tetrazol-5-yl)-chinazolin-2-carboxa-mid

5,53 g 11-Oxo-11-H- pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäurechlorid-hydrochlorid werden bei 0-10°C in eine Lösung aus 2,1 g Aminotetrazol-hydrat, 6,1 g Triäthylamin und 200 ml Dimethylformamid eingetragen und 3 Stunden gerührt. Danach wird zu dem Reaktionsgemisch Essigsäure bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und abgesaugt (Zers. P. 330°C).

Analyse: C₁₄H₉N₇O₂
berechnet:
C 54,72; H 2,93; N 31,92%;
gefunden:
C 54,93; H 3,17; N 31,63%.

Beispiel 6 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carboxamid

Aus 10 g 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2- carbonsäure-hydrochlorid wird das Carbonsäurechlorid hergestellt. Es wird in einem Gemisch aus 200 ml Dioxan und 50 ml konz. Ammoniak 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zu dem Reaktionsgemisch verdünnte Essigsäure bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und die Kristalle abgesaugt.

Analyse: C₁₃H₉N₃O₂
berechnet:
C 65,27; H 3,77; N 17,57%;
gefunden:
C 65,00; H 3,65; N 17,38%.

Beispiel 7 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-2-(1H-tetrazol-5-yl)-chinazolin

5,2 g 2-Cyano-11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin 1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 10 Stunden auf 90-110°C erhitzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das Tetrazolylchinazolin abgesaugt.

Analyse: C₁₃H₈N₆O
berechnet:
C 59,09; H 3,03; N 31,82%;
gefunden:
C 58,88; H 3,26; N 31,96%.

Beispiel 8 12-Oxo-12-H-chino[2,1-b]-chinazolin-10-carbonsäure

2,8 g 12-Oxo-12-H-chino[2,1-b]-chinazolin-10-carbonsäureäthylester, hergestellt nach Beispiel 3, werden in 20 ml 10%iger Natronlauge 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Die gelben Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser und Acetonitril gewaschen.

Claims

1. Chinazolonderivate der allgemeinen Formel in der
A die Gruppe -CH=CH- oder, wenn R₂ die Carbäthoxygruppe in 6-Stellung des Chinazolingerüstes ist, auch -S-,
R₁ ein Wasserstoffatom (außer, wenn A -CH=CH- und R₂ eine in 6-Stellung des Chinazolingerüstes befindliche Carboxylgruppe ist) oder einen ankondensierten Benzolring und
R₂ einen in 6- oder 7-Stellung des Chinazolingerüstes befindlichen Carbäthoxy-, Carboxy-, Carbamoyl-, Tetrazol-5-yl- oder Carboxamidotetrazol-5-ylrest bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁ und A die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt,
in der R′₂ die Carboxyl- oder Tetrazol-5-yl-gruppe bedeutet,
oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A′ -CH=CH- bedeutet
bei erhöhter Temperatur oxidiert und danach ansäuert oder daß man
c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R₁ die obige Bedeutung hat und
R für eine Vorstufe von R₂ steht,
R in R₂ umwandelt
und daß man die nach den Verfahren a) bis c) erhaltenen Produkte anschließend gewünschtenfalls in Säureadditionssalze umwandelt oder Säuregruppen enthaltende Produkte mit Basen in Salze überführt
oder daß man aus zunächst erhaltenen Salzen die Verbindungen der allgemeinen Formel freisetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Träger- und Hilfsstoffen.