DE2560525C2 - - Google Patents
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- DE2560525C2 DE2560525C2 DE19752560525 DE2560525A DE2560525C2 DE 2560525 C2 DE2560525 C2 DE 2560525C2 DE 19752560525 DE19752560525 DE 19752560525 DE 2560525 A DE2560525 A DE 2560525A DE 2560525 C2 DE2560525 C2 DE 2560525C2
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- quinazoline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der
Patentansprüche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 2a) erfolgt bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen
120 und 160°C.
Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem
höher siedenden Lösungsmittel, beispielsweise
Dimethylformamid, Sulfolan, erfolgen. Zweckmäßig setzt
man einen Säurefänger zu, z. B. einen Überschuß der
Verbindung III.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach
üblichen Verfahren gewonnen werden.
Zu der Umsetzung gemäß Anspruch 2b) verwendet man ein
starkes Oxidationsmittel bei erhöhter Temperatur und
säuert danach an.
Die Oxidation kann z. B. mit Kaliumpermanganat in
wäßriger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung
erfolgen. Zum Ansäuern können Mineralsäuren, z. B.
Salzsäure, aber auch organische Säuren, z. B.
Essigsäure, dienen.
Die Ausgangsstoffe IV werden nach üblichen Methoden
hergestellt. Die Carboxylgruppe R₂ kann auch in situ
aus der entsprechenden Methylverbindung oder anderen
unter den Reaktionsbedingungen in die Carboxylgruppe
umwandelbaren Resten erzeugt werden.
Die Umwandlung gemäß Anspruch 2c) erfolgt nach
üblichen Methoden. Amide und Ester können z. B. aus den
entsprechenden Carbonsäurechloriden durch Umsetzung mit
Ammoniak bzw. Aminotetrazol oder mit Ethanol gewonnen
werden. Die Umsetzung des entsprechenden Nitrils mit
Natriumazid ergibt die Tetrazol-5-ylverbindung,
Carboxylgruppen werden durch Verseifung entsprechender
Ester oder Amine oder gegebenenfalls durch Oxidation
von Methylgruppen, z. B. mit Kaliumpermanganat,
hergestellt.
Die nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2a) bis c)
erhaltenen Produkte werden anschließend
gewünschtenfalls in Säureadditionssalze oder, falls sie
Carboxylgruppen enthalten, auch in Salze mit
organischen oder anorganischen Basen umgewandelt. Aus
primär anfallenden Salzen werden gewünschtenfalls
Verbindungen der Formel I freigesetzt.
Die Ausgangsstoffe,
können
nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind
therapeutisch verwendbar oder dienen als
Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen.
Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese
kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen
Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber,
Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer
Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen
außerdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und
vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten
Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile
gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die
längere Wirkungsdauer und vor allem die orale
Wirksamkeit zu nennen.
In der DE-A-23 08 732 sind gewisse tricyclische
Verbindungen, nämlich 4,6-Dioxo-pyridochinolin-2,8-
dicarbonsäure-Derivate als oral anwendbare
antiallergische Mittel vorgeschlagen worden. Die in der
DE-A beschriebenen Verbindungen unterscheiden sich
jedoch strukturell beträchtlich von den Verbindungen
der vorliegenden Anmeldung, die daher durch die
bekannten Verbindungen nicht nahegelegt werden. Auch
haben die bekannten Verbindungen keinerlei praktische
Verwendung erfahren.
Aus der DE-A 26 45 110 ist das anerkannt gut wirksame
Handelsprodukt Dinatriumcromoglycat (DNCG) bekannt.
Dieser Wirkstoff hat den Nachteil, daß er sich nicht
für die orale Anwendung eignet und daher nur inhalativ
verabreicht werden kann.
In der nachstehenden Tabelle sind
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße
Verbindungen zusammengestellt; es handelt sich um Werte
für die passive cutane Anaphylaxie in der von Goose et
al., Immunology 16, 749 (1969), beschriebenen
Versuchsanordnung; orale Application 60 min vor der
Antigengabe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirkten keine
toxischen Symptome. Nach Analogiebetrachtungen zu
Verbindungen der Stammanmeldung ist eine orale LD₅₀
bei der Maus von mehr als 3000 mg/kg anzunehmen.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und
Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen
Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Kapseln, Tabletten,
Drag´es, Lösungen, Suspensionen für die orale
Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu
sterilen isotonischen wäßrigen Lösungen für die
parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen,
Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z. B. von der
Beschaffenheit des allergischen Zustandes ab. Im
allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei
der pulmonalen Anwendung etwa 20-500 µg, bei der
intravenösen Anwendung etwa 0,2-10 mg, bei der oralen
Anwendung etwa 1-50 mg. Nasal oder okular werden etwa
0,5-25 mg angewendet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen.
2,4 g 2-Chlorthiazol werden mit 5,6 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester
in einem Ölbad 8 Stunden auf 150°C
erhitzt. Das dunkelbraune Öl wird dann mit 10 ml
Acetonitril eine Stunde am Rückfluß gekocht, gut abgekühlt
und die entstandenen Kristalle werden abgesaugt.
Durch Umkristallisation aus wenig Methanol erhält man
die Titelverbindung, Fp. 148-155°C, (schwach gelbe
Nadeln).
Analyse: C₁₃H₁₀N₂SO₃ 274,30
berechnet:
C 56,93; H 3,65; N 10,22; S 11,68%;
gefunden:
C 56,87; H 3,82; N 10,21; S 11,82%.
berechnet:
C 56,93; H 3,65; N 10,22; S 11,68%;
gefunden:
C 56,87; H 3,82; N 10,21; S 11,82%.
4,97 g 2-Chlorisochinolin werden mit 14,4 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester
vermischt und langsam auf
150°C erhitzt. Das geschmolzene Gemisch wird nach etwa
45 Minuten fest. Nach Zugabe von 50 ml Äthanol wird
eine Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt und abgesaugt.
Man erhält das Hydrochlorid, aus dem in Wasser mit der
berechneten Menge Natriumbicarbonat die Base freigesetzt
und mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem
Eindampfen und Reinigen der Verbindung über eine Kieselgel-
Säule werden zitronengelbe Kristalle erhalten
(Fp. 205-210°C).
Analyse: C₁₉H₁₄N₂O₃
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81%;
gefunden:
C 71,58; H 4,40; N 8,68%.
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81%;
gefunden:
C 71,58; H 4,40; N 8,68%.
4,1 g 2-Chlorchinolin werden mit 11,9 g 4-Aminoisophthalsäureäthylester
wie in Beispiel 2 behandelt
und aufgearbeitet. Die so erhaltene Verbindung
schmilzt bei 157-163°C.
Analyse: C₁₉H₁₄N₂O₃
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81; O 15,09%;
gefunden:
C 71,70; H 4,17; N 8,67; O 15,95%.
berechnet:
C 71,70; H 4,40; N 8,81; O 15,09%;
gefunden:
C 71,70; H 4,17; N 8,67; O 15,95%.
2,5 g Dimethylanilin und 2-Brompyridin werden
über das N-Pyridyl(2)-
N-(2,5-dimethylphenyl)acetamid und Oxydation mit
Kaliumpermanganat zur 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-
chinazolin-3-carbonsäure umgesetzt.
Analyse: C₁₃H₈N₂O₃
berechnet:
C 65,50; H 3,33; N 11,67%;
gefunden:
C 65,24; H 3,21; N 11,79%.
berechnet:
C 65,50; H 3,33; N 11,67%;
gefunden:
C 65,24; H 3,21; N 11,79%.
5,53 g 11-Oxo-11-H-
pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäurechlorid-hydrochlorid
werden bei 0-10°C in eine Lösung aus
2,1 g Aminotetrazol-hydrat, 6,1 g Triäthylamin
und 200 ml Dimethylformamid eingetragen und 3 Stunden
gerührt. Danach wird zu dem Reaktionsgemisch Essigsäure
bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und abgesaugt
(Zers. P. 330°C).
Analyse: C₁₄H₉N₇O₂
berechnet:
C 54,72; H 2,93; N 31,92%;
gefunden:
C 54,93; H 3,17; N 31,63%.
berechnet:
C 54,72; H 2,93; N 31,92%;
gefunden:
C 54,93; H 3,17; N 31,63%.
Aus 10 g 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-
carbonsäure-hydrochlorid wird
das Carbonsäurechlorid hergestellt. Es wird in
einem Gemisch aus 200 ml Dioxan und 50 ml
konz. Ammoniak 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird zu dem Reaktionsgemisch verdünnte
Essigsäure bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und
die Kristalle abgesaugt.
Analyse: C₁₃H₉N₃O₂
berechnet:
C 65,27; H 3,77; N 17,57%;
gefunden:
C 65,00; H 3,65; N 17,38%.
berechnet:
C 65,27; H 3,77; N 17,57%;
gefunden:
C 65,00; H 3,65; N 17,38%.
5,2 g 2-Cyano-11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin
1,8 g Natriumazid und 1,5 g
Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid
10 Stunden auf 90-110°C erhitzt.
Das Gemisch wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert
und das Tetrazolylchinazolin abgesaugt.
Analyse: C₁₃H₈N₆O
berechnet:
C 59,09; H 3,03; N 31,82%;
gefunden:
C 58,88; H 3,26; N 31,96%.
berechnet:
C 59,09; H 3,03; N 31,82%;
gefunden:
C 58,88; H 3,26; N 31,96%.
2,8 g 12-Oxo-12-H-chino[2,1-b]-chinazolin-10-carbonsäureäthylester,
hergestellt nach Beispiel 3, werden
in 20 ml 10%iger Natronlauge 30 Minuten am Rückfluß
gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit
Eisessig angesäuert. Die gelben Kristalle werden
abgesaugt und mit Wasser und Acetonitril gewaschen.
Claims (3)
1. Chinazolonderivate der allgemeinen Formel
in der
A die Gruppe -CH=CH- oder, wenn R₂ die Carbäthoxygruppe in 6-Stellung des Chinazolingerüstes ist, auch -S-,
R₁ ein Wasserstoffatom (außer, wenn A -CH=CH- und R₂ eine in 6-Stellung des Chinazolingerüstes befindliche Carboxylgruppe ist) oder einen ankondensierten Benzolring und
R₂ einen in 6- oder 7-Stellung des Chinazolingerüstes befindlichen Carbäthoxy-, Carboxy-, Carbamoyl-, Tetrazol-5-yl- oder Carboxamidotetrazol-5-ylrest bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen.
A die Gruppe -CH=CH- oder, wenn R₂ die Carbäthoxygruppe in 6-Stellung des Chinazolingerüstes ist, auch -S-,
R₁ ein Wasserstoffatom (außer, wenn A -CH=CH- und R₂ eine in 6-Stellung des Chinazolingerüstes befindliche Carboxylgruppe ist) oder einen ankondensierten Benzolring und
R₂ einen in 6- oder 7-Stellung des Chinazolingerüstes befindlichen Carbäthoxy-, Carboxy-, Carbamoyl-, Tetrazol-5-yl- oder Carboxamidotetrazol-5-ylrest bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise entweder
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R₁ und A die obige Bedeutung haben
und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt,
in der R′₂ die Carboxyl- oder Tetrazol-5-yl-gruppe bedeutet,
oder daß man - b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der A′ -CH=CH- bedeutet
bei erhöhter Temperatur oxidiert und danach ansäuert oder daß man - c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R₁ die obige Bedeutung hat und
R für eine Vorstufe von R₂ steht,
R in R₂ umwandelt
und daß man die nach den Verfahren a) bis c) erhaltenen Produkte anschließend gewünschtenfalls in Säureadditionssalze umwandelt oder Säuregruppen enthaltende Produkte mit Basen in Salze überführt
oder daß man aus zunächst erhaltenen Salzen die Verbindungen der allgemeinen Formel freisetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1
zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Träger-
und Hilfsstoffen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752560525 DE2560525C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2557425A DE2557425C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
DE19752560525 DE2560525C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2560525C2 true DE2560525C2 (de) | 1989-07-13 |
Family
ID=25769752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752560525 Expired DE2560525C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2560525C2 (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2308732A1 (de) * | 1972-02-28 | 1973-09-06 | Upjohn Co | Neue 4,6-dioxo-pyridochinolin-2,8-dicarbonsaeure-derivate |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE19752560525 patent/DE2560525C2/de not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2308732A1 (de) * | 1972-02-28 | 1973-09-06 | Upjohn Co | Neue 4,6-dioxo-pyridochinolin-2,8-dicarbonsaeure-derivate |
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