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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolonderivate der allgemeinen Formel
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in der
A eine der Gruppen-CH=CH-,-CH=N-und-S-,
R a) Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen ankondensierten Benzol- ring oder b) einen Cyano-, Tetrazol-5-yl- oder -COR, -Rest, R. einen Cyano-, Tetrazol-5-yl- oder -COR4 -Rest oder, falls Rl eine der unter b) angegebe- nen Bedeutungen hat, auch Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen ankondensierten Benzolring,
R, einen niederen Alkoxyrest, die Amino-, Hydroxylamino- oder Tetrazol-5-yl-aminogruppe und
R4 einen niederen Alkoxyrest, die Hydroxylamino-oder Tetrazol-S-ylaminogruppe bedeutet, als freie Verbindungen oder als Säureadditionssalze.
A bedeutet vorzugsweise-S-, vor allem aber-CH=CH-. Im Rahmen der obigen Definitionen bedeuten R, 1 und R. vorzugsweise Wasserstoff, einen ankondensierten Benzolring, den Tetrazol- 5-ylrest, oder den Rest -COR3 bzw. -COR 4, ferner aber auch für die Hydroxylamino- oder die Tetrazol-5-ylaminogruppe. Soweit die Reste Rl bis R 4 Alkyl enthalten oder darstellen, enthalten diese Reste vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
A die oben angegebene Bedeutung hat,
Q für R 1 oder COC1 und
R für R oder COCI steht, wobei mindestens einer der Reste Q und R COC1 bedeutet und Rl und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-R' (III) umsetzt, worin R' für O-Niederalkyl, Amino-, Tetrazol-5-yl-amino oder Hydroxylamino steht, dass man gegebenenfalls anschliessend die Carbamoylverbindung in die Cyanoverbindung umwandelt und gewünschtenfalls die Cyanogruppe mit Natriumazid in die Tetrazol-5-ylgruppe überführt und dass man gewünschtenfalls aus erhaltenen freien Verbindungen die Säureadditionssalze,
aus Säureadditionssalzen die freien Verbindungen herstellt.
Die Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für die Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten wie Asthma oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und
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vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z. B. zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung ; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe ; zu sterilen isotonischen wässerigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.
Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z. B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustands ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 bis 500 pg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0, 2 bis 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 bis 50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0, 5 bis 25 mg angewendet.
Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengrösse im wesentlichen etwa 2 bis 6 jim), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z. B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.
Zur Charakterisierung derjenigen neuen Verbindungen, die erst bei höheren Temperaturen unter Zersetzung schmelzen, wurden die UV-Spektren aufgenommen. Dazu wurden jeweils zirka 10 bis 20 mg genau eingewogen, in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 0, 01 N Salzsäure auf das entsprechende Volumen verdünnt. Angegeben wurden die langwelligen Absorptionsmaxima X max [nm] und die zugehörigen molaren logarithmischen Extinktionskoeffizienten log E.
Beispiel 1 : 11-Oxo-ll-H-pyrido [2, l-b] chinazolin-2-carbonsäuremethylester
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6, 2 g ll-Oxo-ll-H-pyrido [2, l-b] chinazolin-Z-oarbonsäurehydrochlorid (hergestellt durch Kondensation molarer Mengen 2, 4-Dimethylanilin mit 2-Brompyridin zum 2, 4-Dimethyl-N-pyridyl- (2) -anilin, Acetylierung dieser Verbindung, Oxydation mit Kaliumpermanganat und Ansäuern) werden in der 10fachen Menge Thionylchlorid 1 h am Rückfluss gekocht. Das unlösliche Carbonsäurechlorid wird abgesaugt und in der 10- bis 20fachen Menge Methanol bis zur vollständigen Lösung am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das ll-Oxo-ll-H-pyrido (2, 1-b] chinazolin-2-carbons ure- methylester-hydrochlorid mit 1 Mol Methanol (Zers.-P. 254 C) aus. Ausbeute 5, 0 g (76% d.
Th.) Analyse : C14H NO,. HCl. CH, OH
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 68% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 01% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 53% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 35% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 82% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 29%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 11-Oxo-11-H-pyrido [2, 1-b] N- (1-H-tetrazol-5-yl)-chinazolin-2-carboxamid
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5, 53 g nach Beispiel 1 hergestelltes 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäurechloridhydrochlorid werden bei 0 bis 10. C in eine Lösung aus 2, 1 g Aminotetrazol-hydrat, 6, 1 g Triäthylamin und 200 ml Dimethylformamid eingetragen und 3 h gerührt.
Danach wird zu dem Reaktionsgemisch Essigsäure bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und abgesaugt (Zers. P. 330 C). Ausbeute 3, 5 g (61% d. Th.)
Analyse : C14H3N7O2
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 92% <SEP>
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 54,93% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 63%.
<tb>
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spiel 1 das Carbonsäurechlorid hergestellt. Es wird in einem Gemisch aus 200 ml Dioxan und 50 ml konz. Ammoniak 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zu dem Reaktionsgemisch verdünnte Essigsäure bis zur sauren Reaktion hinzugegeben und die Kristalle abgesaugt. Ausbeute 5, 0 g (58% d. Th.).
À max 359 nm log e 4, 01 X max 328 nm log E 4, 16
Analyse : C tsH, N O
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 27% <SEP> H <SEP> 3. <SEP> 77% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 57% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 65% <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 38%.
<tb>
Beispiel 4: 2-Cyano-11-oxo-11-H-pyrido[2,1-b]chinazolin
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4, 8 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carboxamid (Beispiel 3) werden in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und bei 50 bis 60 C 3, 3 ml Thionylchlorid zugetropft.
Nach der Zugabe wird 10 h bei 90 bis 110 C gerührt. Danach wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung neutralisiert und abgesaugt.
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<tb>
<tb> 1-b]chinazolin <SEP> (Zers. <SEP> P.berechnet: <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 59% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 17% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 00% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 42% <SEP> TT <SEP> 3, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 00%.
<tb>
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Beispiel 5: 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b](1H-tetrazol-5-yl)-chinazolin
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5, 2 g 2-Cyano-11-oxo-11-H-pyrido [2, 1-b] chinazolin (Beispiel 4), 1, 8 g Natriumazid und 1, 5 g Ammoniumchlorid werden in 60 ml Dimethylformamid 10 h auf 90 bis 110 C erhitzt.
Das Gemisch wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das Tetrazolylchinazolin abgesaugt. Ausbeute : 3, 1 g (68% d. Th.).
X max 362 nm log E 3, 99
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<tb>
<tb> 15berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 09% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 03% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 82% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58. <SEP> 88% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 26% <SEP> N <SEP> 31, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
Beispiel 6: 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-hydroxamsäure
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5, 9 g nach Beispiel 1 hergestelltes ll-Oxo-ll-H-pyrido [2,1-b]chinazolin-2-carbonsäurechloridhydrochlorid werden bei 20 in eine Lösung aus 2, 08 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 9, 8 ml Diisopropylamin und 100 ml Dimethylformamid eingetragen und 5 h gerührt. Danach wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und abgesaugt. Ausbeute 4, 0 g (76% d. Th.).
A max 362 nm log E 3, 49
1 max 330 nm log E 4, 15 Analyse : C1, H. N, O. 1/2 H20
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<tb>
<tb> berechnet: <SEP> 59.09% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 91% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 49% <SEP>
<tb>
Entsprechend den Beispielen 1 bis 6 können auch erhalten werden : 5-Oxo-5H-thiazolo [ 2, 3-b ] chinazolin-7-carbonsäureäthylester, Fp. 148 bis 155 C ; Ausbeute 73% d. Th. ; 8-Oxo-8-H-isochino [1,2-b]chinazolin-10-carbonsäureäthylester;
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Fp. 157 bis 163 C ; Ausbeute 70% d. Th.
Die vorstehenden Verbindungen können auch als Salze von Säuren, vorzugsweise von starken Säuren, isoliert werden.