DE2742708C2 - 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu chinazolin-11-one und Verwendung derselben bei der Bekämpfung von Bronchialasthma - Google Patents

8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu chinazolin-11-one und Verwendung derselben bei der Bekämpfung von Bronchialasthma

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Description

Die Erfindung betrifft neue 8-(I H-Tetrazol-5-yl)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-11-one der allgemeinen Formel
N-N
ro
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze von Säuren und Basen.
Unter Alkyl- und Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind z. B. Methyl·. Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylreste oder Mcthoxy-, Äthoxy-, Propoxy·. lsopropoxy·. Butoxy- und Isobuloxyreste zu verstehen
Bevorzugte Chinazolin-11-one gemäß der Erfindung sind
8-(IH-TetrazoI-5yl)-UH-pyrido[2.1-b]chin-
azolin-l I-on,
2-Methoxy-8-(lH-tetrazoI-5-yI)-l IH-pyrido-
[2,1 b]chinazolin-l 1-on und
2-MethyI-.8-(l H-tetrazol-5-yl)-l 1 H-pyrido-
[2,l-b]chinazolin-l 1-on.
Die erfindungsgemäßen Pyrido[2,1-b]chinazolin-11-one der angegebenen Formel vermögen allergische Reaktionen bei Antigen-Immunitätstests durch Inhibierung von Antikörper/Antigen-Reaktionen bei Säugetieren, wie Ratten, zu verringern. Bei einem Test entsprechend Herzig »Immunopharmacology«, M. E. Rosenthale und H. C. Mansmann, Herausgeber John Wiley and Son, N.Y., 1975, inhibieren die erfindungsget5 mäßen Pyrido[2,l-b]chinazolin-l 1-one bei Ratten allergische Reaktionen oder eine passive Hautanaphylaxie, wenn sie in einer Menge von 0,001 .->is 20 mg/kg Körpergewicht oral, parenteral oder als Aerosol verabreicht werden. Folglich sind die erfindungsgemäßen Pyrido[2.1 -bjchinazolin-11 -one bei der Bekämpfung allergischer Zustände, wie Bronchialasthma, indmert. Zur Linderung von Bronchialasthma ist bei Erwachsenen eine ein- bis dreimalige orale oder parenterale Verabreichung oder Verabreichung eines Aerosols in einer Einzeldosis von 0,001 bis 20 mg/kg Körpergewicht angezeigt. Die erfindungsgemäßen Pyrido[2,l-b]chinazolin-11-one sind bisher bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung, z. B. 5,5'-[(2-Hydroxy-l J-
propandiyl)-bis-(oxy)]-bis(4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure). Dinatriumsalz hinsichtlich ihrer Wirksamkeit, insbesondere hinsichtlich ihrer oralen Wirksamkeit, überlegen.
So hat es sich beispielsweise bei dem genannten passiven Hautanaphylaxie-Test gezeigt, das 5.5'-[C2-Hydroxy-1.3-propandiyl)-bis-(oxy)]-bis-(4-oxo-4H-
I-benzopyran-2-carbonsäure), Dinatriumsalz. im Gegensatz zu den oral wirksamen erfindungsgemäßen Pyrido[2,l-b]chinazo!in-l Ionen oral unwirksam ist. Bei parenteraler Verabreichung haben sich die Pyrido[2.1-b]chinazolin-l 1-one gemäß der Erfindung als stärker wirksam erwiesen als 5.5'-[(2-Hydroxy-l,3■ propandiyl)-bis-(oxy)]-bis-(4-oxo-4H■l-benzopyran-2-carbonsäure), Dinatriumsalz.
Die im folgenden tabellarisch zusammengestellten Verbindungen wurden im Rahmen des in der genannten Lueraturstelle von Herzig »Immunopharmacology« beschriebenen Tests (Inhibieren der passiven Hautanaphylaxic) gegen das bekannte Antiallergikum 53'-[(2-
Hydroxy- l.3-propandiyl)-bis-(ox; /]-bis-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure). Dinatriumsalz. getestet. Hierbei wurden die ebenfalls in der tabellarischen Zusammenstellung aufgeführten Ergebnisse erhalten.
Verbindung der angegebenen Formel mit R gleich
Prozentuale Inhibierung einer passiven Hautanaphylaxie bei Ratten
2'OCH3
2'CH3
3-OCH3
5,5'-t(2-IIydroxy*l,3-pfopandiyl)-'bis'(öxy)]-bis'(4-öxö-41 l-l-benzopyran-z-carbonsäufe), Dinatriumsalz - Vergleichsverbindung -
68% bei 0.5 mg/kg i.v.
50% bei 0,01 mg/kg Lv,
50% bei 0,04 mg/kg i.v.
100% bei 0,5 mg/kg Lv.
50% bei 1 bis 2 mg/kg i.v.
Aus der tabellarischen Zusammenstellung geht klar hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen prozentual eine passive Hautanaphylaxie bei Ratten weit stärker bzw. bei weit geringeren Dosen zu inhibieren vermögen als das bekannte Antiallergikum
5,5'-[(2-Hydroxy-i,3-propandiyI)-bis-(oxy)]-bis-(4-OXO-4H-1 -benzopyran-2-carbonsäure), Dinatriumsalz. Der Test bezüglich einer prozentualen Inhibierung einer Hautanaphylaxie bei Ratten stellt einen anerkannten Standardtest für Antiallergika dar.
Die LD50 der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei Mäusen über 100 mg/kg. Die LD50 bei 5,5'-[(2-
Hydroxy-1,3-propandiyI)-bis-(oxy)]-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure). Dinatriumsalz liegt über 250 mg/kg.
Erfindungsgemäß erhält man die Pyrido[2,l-b]ehinazolin-11-one der angegebenen Formel im Rahmen eines dreistufigen Verfahrens. Zunächst wird eine geeignete substituierte Anthranilsäure in Essigsäure mit einem Äquivalent 6-ChIornikotinsäureamid zu dem entsprechend substituierten Pyrido[2.1-b]chinazolinon-8-carboxamid-Zwischenprodukt kondensiert. Das Carboxamid wird dann mittels p-ToluoIsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid zu dem Nitrilderivat dehydratisiert. Das Tetrazolylprodukt erhält man aus dem Nitril mit Hilfe von NaNj, t.'H4CI und Dimethylformamid.
Die entsprechenden Salze erhält man durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer geeigneten Base, z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder mit einer Säure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsaure.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel
2-Methoxy-8-( 1 H-tetrazoI-5-yl)-11 -oxo-11 (rl)pyrido[2,l-b]chinazolin
Eine Mischung aus 3,00 g (12mMole) 8-Cyan-2-methoxy-11-oxo-l !(HJ-pyridof^l-bjchinazoIin, 2,22 g (34,2mMole) NaNi, 1,83 g (34.2 mMole) NH4Cl und 250 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden auf eine Temperatur von 115° C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt, in 1,5 I Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Der hierbei ausgefallene feste Niederschlag wird abfiltriert, wobei in 83%iger Ausbeute 233 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunk· von 279° bis 299°C (Zersetzung) erhalten werden. In analysenreiner Form erhält man die gewünschte Verbindung durch Umkristallisieren aus Pyridin. Insgesamt werden in 64%iger Ausbeute 2,25 g reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 302° bis 3040C (Zersetzung) erhalten.
Weitere erfindungsgemäße Pyrido[i,I-b]chinazolin-U-one erhält man in entsprechender Weise. Die physikalischen Eigenschaften solcher Verbindungen finden sich in der folgenden Tabelle:
R in der F 'Zersetzung) Formel Beim Umkristalli
allgemeinen C-C) sieren verwendetes
Formel I Lösungsmittel
II 293 bis 296 C13H8N6O-IMC2H5O Äthanol
2-CH, 284 bis 286 C14H10N6O3 Pyridin
2-OCH, 302 bis 304 ChHioN602 Pyridin
3-OCH, 284 bis 287 C14H10N6O2 Pyridin
Beider Herstellung der 8-(lH-Tetrazol-5-yl)-l 1-oxo-I l(H)-pyrido[2,l-b]chinazoline geht man von einem Gemisch aus I Teil 8-Cyan-l 1-oxo-l 1(H)-pyrido[2.1-b]chinazolin. 2 bis 5 Teilen NaNj, 2 bis 5 Teilen NH4Cl und 50 bis 200 Teilen Dimethylformamid aus und erhitzt dieses 6 bis 64 Stunden auf eine Temperatur von 80° bis 130"C. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 1000 Teile Eiswasser gegossen, worauf mit einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, angesäuert wird. Hierbei fällt das Rohprodukt in Form eines Niederschlags aus. Dieser wird abfiltriert, wobei etwa 83% Rohprodukt erhalten werden. Die Reinigung wird durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin. bewerkstelligt.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. 8-(lH-Tetrazol-5-y!)-l!H-pyrido[2,l-b]chinazolin-l I-one der allgemeinen Formel
•Ν—Ν
ff)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze von Säuren und Basen.
2. 8-(lH-TetrazoI-5-yI)-l lH-pyrido[2,l-b]-chinazolin-11-on.
3. 2-Methyl-8-(IH-tetrazol-5-yl)-1 IH-pyrido[2.1 -b]chinazolin-11 -on.
4. 2-Methoxy-8-(lH-tetrazoi-5-yiJ-l lH-pyrido[2,l -bjchinazolin-11 -on.
5. Verwendung von 8-(lH-Tetrazol-5-yI)-l IH-pyrido[2.1-b]chinazolin-l 1-onen nach einem oder mehreren der vorhergehender: Ansprüche bei der Bekämpfung von Bronchialasthma.
DE2742708A 1976-11-01 1977-09-22 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido eckige Klammer auf 2,1-b eckige Klammer zu chinazolin-11-one und Verwendung derselben bei der Bekämpfung von Bronchialasthma Expired DE2742708C2 (de)

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