DE2749518A1 - Benzamidderivate - Google Patents

Benzamidderivate

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DE2749518A1
DE2749518A1 DE19772749518 DE2749518A DE2749518A1 DE 2749518 A1 DE2749518 A1 DE 2749518A1 DE 19772749518 DE19772749518 DE 19772749518 DE 2749518 A DE2749518 A DE 2749518A DE 2749518 A1 DE2749518 A1 DE 2749518A1
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DE
Germany
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tetrazol
hydroxy
benzamide
group
carbon atoms
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Withdrawn
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DE19772749518
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English (en)
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Roger Edward Ford
Philip Knowles
Edward Lunt
Stuart Malcolm Marshall
Anthony John Henty Summers
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May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
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Description

2749b !8
B_e_s_e_h r_o i__l>_u η £
Die Erfindung, betrifft neue thorapeutsi eh wertvolle Benzawidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese entlialtende pharmazeuti .sehe Zusammensetzungen.
AIn Ergebnis von Forschungsarbeiten und Untersuchungen wurde gefunden, daß die neuen Benzami ddei'ivate der allgemeinen Formel
OH
und deren pharmazeutisch annehtniiare Salze wertvolle pharmakolo^inelio Hi^ennehaften besitzen. In der vorstehenden Pormel 1 bedeutei U ein Fluor-, Chlor- oder Bromatoni oder eine ^eradkei üc;e oder verzweigte Alkyl-, All; oxy-, Alkylthio-, onyl -, Allianoylarnino-, Alkylamino- oder AlkylsulfiJC, wobei jede derartige Cirujipe 1 bin (> Kohlenstoffatome enthält, eine Dialky] suli'ainoyl-, Dialkyl ami no- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die zwei Alkyl^ruppen ^leicli oder verschieden nein können und ,iev/eils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine f;eradkettif;e odei> verzweigte Alkanoyl-, Alkoxyearbonyl-, Alkoxycai'bonylarnino- oder Alky.l carbamoylgruppe mit ί' bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, IJi "t ro-, Trifluormethyl-, Ai'yl- (z.B. Thenyl-), Benzyl oxycarbonylamino-, Amino-, HuJ i'amoyl-, Cyano-, Tetra-2ol-i)-yl-, (!arboxy-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)
u; \iiid η be<leu1et eine paiu;c /.aiii von 1, ? oder 5, vorzugsweise 1 oder '.', wobei der fjubsi i tuent Ii gleich oder verschieden ^c in kann, v/cnii η ',' oder ^ bedeutet.
J1Ur den J'aehiiinnn i vA klar err.i <·)ι I 1 i eh, riail ;jedes der \/aüsei1-
!<■ (I 'U) 1I'' [Π Hf,
stoffatome in der allgemeinen Formel I in den OH-, CONH- und NH-Teilen Anlaß zu einer Tautomerie geben kann und daß sämtliche der erhaltenen tautomeren Formen in einem mehr oder minder großen Ausmaß vorliegen können und im Hinblick auf einander in dem Zustand eines dynamischen Gleichgewichts vorliegen. Weiterhin können die Substituenten Il chirale Zentren enthalten und somit zu einer optischen Isomerie Anlaß geben. Die vorliegende Erfindung umfaßt sämtliche optischen Isomeren der allgemeinen Formel I und sämtliche Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Mischungen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" 3ind Salze zu verstehen, deren Kationen gegenüber dem tierischen Organismus bei einer Verwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind derart, daß die wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften der Staramverbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen, die auf derartige Kationen zurückzuführen sind, beeinträchtigt werden. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetall-, z.B. Natrium- und Kalium-, und Ammoniumsalze und Salze von aus dem Stand der Technik als pharmazeutisch annehmbar bekannten Aminen, wie z.B. Äthylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triäthanolamin, Octadecylamin, Diäthylamin, Triuthylamin, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol.
Pharmazeutisch annehmbare Salze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit der geeigneten Base, d.h. mit einer Base, wie sie vorstehend beschrieben wurde, z.B. bei erhöhter Temperatur mit oder ohne einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt werden, woran sich vorzugsweise eine Urakristallisation des auf diese V/eise gebildeten Salzes aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, anschließt.
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Vorliegend ist eo, wenn auf die Verbindungen der Formel I Bezug genommen wird, auch beabsichtigt, soweit es der Zusammenhang zuläßt, auf deren pharmazeutisch annehmbare Salze Bezug zu nehmen.
Die erfindungsgemäßen Benzolderivate besitzen wortvolle
pharmakologische Eigenschaften insbesondere Eigenschaften,
die bei der Behandlung von Störungen#der Atmungsorgane, die
sich durch eine Wechselwirkung der Gewebe-fixierten Antikörper mit spezifischen Antigenen äußern, wie des allergischen Bronchialasthmas, wertvoll sind.
Einzelne Verbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung umfassen die folgenden:
2-Hydroxy-4-ni tro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AA 2-Hydroxy-5-(N,N-dimethylsulfanioyl)-N-(tetra:',ol-5-yl)-benzamid; AB 2-Hydroxy-5-(N-methyl-N-isopropylsulfamoyl )-Il-( te trazol-5-yl )-benzamid; AC 5-Chlor-2-liydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AD 2-Hydroxy-'3, 5-dinitro-W-(tetrazol-2-yl )-benzamid ; AE 2,5-Dihydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AF 2-Hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AG 2-Hydroxy-3-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AH 2-Hydroxy-3-ni tro-N- (te trazol-5-yl )-benzarnid; AI 2,4-Dihydroxy-N- (te trazol-5-yl )-benzamid ; AJ 2-IIydroxy-4-uie thyl-Ii-( te trazol-5-yl )-benzamid ; AK 3-Brom-2-hydroKy-H-(tetrazol-5-yl)-benzaraid; Ah 3-Chlor-2-hydroxy-ii-(te trazol-5-yl )-benzamid; AM 2-Hydroxy-j-propoxy-li-( te trazol-5-yl )-benzamid; All 2-Hydroxy-5-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AO 2-Hydrox.y-5-inethoxy-N-( te trazol-5-yl )-benzaniLd ; Al' 5-(N,N-l»LbutyLsulfamoyl)-2-hydroxy-N-( tetruzoL-5-yL)-benzauiLd; Ap 3-Acu tyl-^-hydroxy-5-me thyl-N-( te trazoL-5-y 1 )-bom;ami.d ; Ali 3-Athoxy-^-hydroxy-U-( te trazol-5-yl )-beni'.am id; kl',
ti oc) β ? η / η 7 9 5
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2-lIydroxy-4-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AT
3-Ac'etyl —5-chlor-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl )-benzamid; AU
5-Acetyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AV
3,5-I)iacetyl-2,4-dihydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benrJamid; AW
4-(;hlor-2-hydroxy-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid; AX
3,5-Dibrora-2-hydroxy-N-( tetrazol-5-yl )-beni3atnid; AY
5-Acetylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl )-benzamid; AZ
4-tert.Butyl-2-hydroxy-N-(totrazol-57yl)-benzanrid; BA
4-Acetylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; Hu
4-Trifluormethyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzaniid; BC
4-l'luor-2-liydroxy-II-(tetrazol-i)-yl)-benzaniid; BD
2-llydroxy-3-methoxy-lI-(tetrazol-5-yl)-benzamid; BE
2-Ilydroxy-t>-methyl thi o-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid; BP
i'-lIydroxy-Li-phenyl-Il- (tetrazol-5-yl )-benaamid; BG
5-1'1I υ or-2-hy dr oxy-Ii- (tn trazol-5-yl )-benzami d; BH
2-Hydroxy-3-methylthio-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; BI
;>--lI.y{lr(ixy-3-Hi<ithyli3ulfonyl-H-(tctrazol-5-yl)-'benKainidj BJ 2-JI,vdroxy-3»5-l>i h- (incthylsulf onyl )-N- (tetrazol-5-yl )-
briii.amid; BE
5-J'orrayl-2-iiydroxy-N- (tetrazol-5-yl )-"benzamid; BL
5»-l'roni-2-hydroxy-lI-(tetrazol-5-yl)-l>eniiainid; BM
;'-Hydroxy-4-methyl thi o-N-(tetrazol-5-yl )-benaaraid; BN
r-llydroxy-5-niethyl .sulf onyl-N-( tetrazol-5-yl )-ben?.amid; BO
i'-]IydToxy-4-niethylGUlfonyl-N-(tetrazol-5-yl)-benrjainid; ΒΓ 5-Β<·η:-.yloxycarbonylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl )-
lionznmid; BQ 4-Benzyl oxy carbonyl amino-2-hydroxy-II- (tetrazol-5-yl )-
benr.amid; BR
5-/anino-2-hydroxy-II-( tetrazol-5-yl )-benzamid; BS 3-(li-tert.Butylmilfaraoyl)-2-hydroxy-5-niethyl-N-
(totrazol-5-ylJ-benzamid; BT 3-Acetyl-2-hydroxy-5-Gulfamoyl-N-(tetrazol-5-yl )-bt;n/.araid; BU
5-Tri fluorine thy 1-2-liydroxy-N- (tetrazol-5-yl )-benKataid; BV
3-Acetyl-5-üthyl-2-liydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; BW 3-Aeetyl-2-hydroxy-4 ,5-diraethyl-N-(tetrazol-5-yl)-ben:',airiLcl; BX 3-Acetyl-5-»cc;.butyl-2-hydroxy-N-(tetrai;'.ol-5-yl )-benzamid ; BY
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3-Acetyl-5-tert.butyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl )-benzatnid; BZ
3-Acetyl-2-hydroxy-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CA
3-Acetyl-5-brom-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CB
3-Acetyl-5-fluor-2-hydroxy-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid; CC
3-Acetyl-2-hydroxy-5-propyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CD
2-Hydroxy-5-niethyl-3-propionyl-N-(tetrazol-5-yl )-benzamid; CE
S-Äthyl^-hydroxy^-propionyl-Ii-(tetrazol-5-yl )-benzamid; CF
3-Butyryl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CG
3-Formyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CH
3-Formyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CI
3-Cyano-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CJ
5-Cyano-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CK
3-Cyano-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CL
2-Hydroxy-5-methyl-3,N-bis-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CH
3-N-(Tetrazol-5-yl)-carbamoylsalicylsäure; CN
3-tert.Butylcarbamoyl-2-hydroxy-Iί-(tetrazol-5-yl)-benzamidj CO
2~Hydroxy-3-dimethylamino-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid; CP
S-Acetyl^-hydroxy^-nitro-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid; CQ
3-Benzoyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid CR
und
3-Acetyl-2-hydroxy-5-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid CS und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die alphabetischen Buchstaben AA bis CS werden den Verbindungen zugeordnet, um die spätere Bezugnahme in der Beschreibung,z.B. in den folgenden Tabellen, zu erleichtern.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, bei denen R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylaminogruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-,
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Nitro-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Benzoylgruppe bedeutet und η wie vorstehend definiert ist und insbesondere diejenigen derartigen Verbindungen, worin n_ 1 oder 2 bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Verbindungen innerhalb der allgemeinen Formel I, worin einer der Substituenten R an dem Phenylring eine Nitro-, Cyano-, Alkanoyl- (z.B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl-), Formyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe ist, wobei irgendein anderer vorliegender Substituent R bzw. irgendwelche andere vorliegende Substituenten R (vorzugsweise nicht mehr als einer) wie vorstehend definiert sind und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind von besonderer Bedeutung. Innerhalb jener Klasse sind die Verbindungen AE, AI, AO, BL, BU, BY, BZ, CC, CG, CH, CJ, CK, CQ und insbesondere die Verbindungen AR, BV/, CA, CL, CE, CF, CM und CS von herausragender Bedeutung. Die Verbindungen AN, AP, BB, BF, BR und insbesondere BE außerhalb jener Klasse sind ebenfalls von herausragender Bedeutung.
Bei den pharmakologisehen Tests unterdrücken die Benzamidderivate der allgemeinen Formel I die passive kutane anaphylaktische (PCA) Reaktion, die von einer Kombination der gewebefixierten reaginischen Antikörper mit dem geeigneten antigenen Material (als Reagin-Allergen-Kombination bezeichnet) herrührt, wobei im wesentlichen analog zu der von Ogilvie [Nature (Lond.), (1964), 20£, 91-92; Immunology, (1967), 12, 112-131] beschriebenen Arbeitsweise gearbeitet wurde. Bei der zur Untersuchung dieser Verbindungen verwendeten Methode wurden Seren aus Ratten erhalten, die mit Larven des nematoden Parasite Nippostrongylus brasiliensis infiziert worden waren. Als Ergebnis des Parasitenbefalls wurden reaginische Antikörper in dem Gasttier gebildet und in den aus diesen Tieren entnommenen Seren gefunden. Andere nicht infizierte Ratten erhielten intradermische Injektionen geeigneter Verdünnungen derartiger Seren und es wurde ihnen dann das allergenische Material zusammen mit Evans-Blaufarbstoff intravenös 48 Stun-
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den danach verabreicht.
Das allergenische Material bestand aus der überstehenden Flüssigkeit nach der Zentrifugation von Horaogenaten von erwachsenen Nippostrongylus brasiliensis-Würmern, die in Thyrodelösung mazeriert worden waren. Die Sitze der PCA-Reaktionen wurden durch Effusion von Evans-Blaufarbstoff aus der Zirkulation in jene Bereiche als Ergebnis einer erhöhten Kapillarpermeabilität sichtbar gemacht, die durch die Freigabe von biologisch aktiven Substanzen aus den Zellen, in denen die Reagin-Allergen-Kombination auftrat, verursacht wurde. Die neuen Verbindungen waren auch in der Lage, die Entwicklung der PCA-Reaktion, wie in der nachstehenden Tabelle I, Tabelle II -und Tabelle III gezeigt wird, zu verhindern, wenn sie intravenös an Ratten unmittelbar vor der Injektion des Allergens oder oral 30 Minuten vor der intravenösen Injektion des Allergens verabreicht wurden.
Die Tabelle I zeigt die intravenöse Dosis, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, die eine 100^-ige Inhibierung der PCA-Keaktion hervorruft (ED 100).
Die Tabelle II zeigt die prozentuale Inhibierung der PCA-Reaktion, die durch eine orale Dosis von 100 mg/kg Tierkörpergewicht hervorgerufen wurde.
Die Tabelle III zeigt die orale Dosis, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, die eine 50^-ige Inhibierung der PCA-Reaktion (ED 50) hervorruft.
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2749b18
AA Tabelle AC I AE AF AG All AI Verbind. AJ AK AL AH AN AO AP AR AS /erbind. AT AU AV AW AY AZ BA BB BD Verbind. BE BF BG BH BI BJ BK BL BM Verbind. DN BO BQ BR BS BU BV BW BX Verbind. BY BZ CA CB CC CD CE CF CG CH CI CJ- CK CL CM CN CO CP
Verbind. 10 AB 5 AD 0,05 1 1 0,5 0,5 EDlOO 10 10 10 5 0,5' 0,2 0,5 0,1 1 EDlOO 5 2 10 5 5 10 10 1 10 EDlOO 0,2 0,5 10 1 20 20 10 0,5 5 EDlOO 10 5 5 0,5 5 0,5 2 0,1 20 EDlOO 0,5 0,5 0,1 2 0,2 0,1 0,05 0,05 0,1 0,5 2 0,5 0r2 2 0,05 1 5 2
EDlOO 2 1
Verbind. CQ CR CS
EDlOO 0,2 1 0,1
Verbind.
EDlOO
809820/0795
Tabelle II
2 7 4 fJ b 1 8
V, rbindunft AA
% lnhibi erung Hl
V( rbindung AL·
C '
/J		 Inhibierung 69
AC
20
AD
9 A
AH Π 2
AI
68
AK
32
AtI
AI'
AU A.'J AT
A 2 76 O
Verbindung
% Inhibierung
AU
AV
K.
BA
BB
26
75
BIi
62
Vorbindung BH BJ BK BL BM BN BO BS
%lnhibiorung 9 A 6A 29 25 A 6 (3 63 35
Verbindung BU BV BW BY BZ CA CB CC
% Inhibierung 86 90 51 A3 59 6A 66 62
Verbindung CD CE CF CG CIl CI CJ CK
%Inhibierung 6A 99 Al 55 75 70 50 89
Verbindung CL CM CN co CP CQ CR CS
%Inhibierung 26 6A A3 26 68 56 22 5A
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2749b 18
- 21 Tabelle III
Verbind. Λϋ AE All ΛΙ AL AM All AO
E D 50 13 0,1-0,45 10 5-30 55 85 40 100
Verbind. AP AR AS AU BE· BH IiM BV BW
JiD50 100 0,75 10 1,8 18 16 65 37 0,1
Verbind. BY BZ CB CC CE CP CG CII CI
5,4
ED50 1,0 2,6 64 1,9 0,4 0,27 2,2 5,3
Verbind. CJ CK CN CP
ED50 37 50 20 26
Die Verwendbarkeit der Benzamidderivate der allgemeinen Formel I wird dadurch erhöht, daß sie gegenüber Säugetieren nur eine sehr niedrige Toxizität aufweisen, was durch die in den folgenden Tests erhaltenen Ergebnisse veranschaulicht wird.
Akute orale 'iOxizitat bei der Haus
lian behandelte Mäuse jeweils oral mit einer der Verbindungen der Formel 1 und beobachtete sie täglich bin zumindest drei aufeinander folf,ende Tage ohne irgendeinen TodenfaLl auftraten. Die erhaltenen LD 50-V/erte (zu 50',S letale Dosen der untersuchten l-I-iuue) sind in der nachstehenden Tabelle IV, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht, gezeigt.
κ η 9 a ? ο / η 7 a s
Tabelle IV
7 4 9 5 18
Vorbind. AD ΛΕ AG AH AI AL
LD50 >1ϋ00 > 1000 >1000 >1000 >1000 794
Verbind. AN AO AP AQ AR AS
LD50 >1000 >10Ü0* >1000 >1000 >1000 >1000
Verbind. AU AV AW AX BA BB
LD50 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
Vorbind. BE BG BH BT BW BX
LD50 >l000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
Verbind. BY BZ CA CD CE CF
LD50 >1COO >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
Verbind. CG CJ CQ CK CS
LDr)0 >1000 >1OOO >1000 >LOOC) HOOO
Dan Symbol " > " bedeutet vorliegend "größer al β". Ist die Ll) 'jO "> 1000", so war eine genauere Bestimmung des LD 50-Y/ertes nicht möglich, da die Anzahl der Todesfälle selbst bei der höchsten verwendeten Dosis, nämlich 1000 mg/kg;zu goring war.
■Altute intravenöse Toxizität bei der Haus
Man behandelte Mäuse jeweils intravenös mit einer wäßrigen Triäthanolaminsalzlönung oder Natriumsalzlösung einer der Verbindungen 'der Formel I und beobachtete sie, bis sie zumindest an drei aufeinander folgenden Tagen ohne Todesfälle waren. Die erhaltenen LD 50-Werte (zu 50$ letale Dosen der untersuchten Mäuse) sind in der nachstehenden Tabelle V angegeben, ausgedrückt in mg/kg Tierkörpergewicht. In der Tabelle V bedeutet "Na", daß das Natriumsalz verwendet wurde und 11T" bedeutet, daß das Triäthanolaminsalz verwendet wurde.
Die wäßrigen Lösungen wurden wie folgt hergestellt:
Triäthanolaminsalze
Man behandelte eine Mischung von der Testverbindung und von V/a ns er allmählich mit Triethanolamin, bis eine vollständige Auflösung eintrat. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf eine Konzentration der Testverbindung von entweder 1$ Gew./Vol. oder ?% Gew./Vol. verdünnt.
Natriumsalze
Die Testverbindung wurde in 1N wäßrigem Natriumhydroxid gelöst und die Lösung durch Behandlung mit Salzsäure auf pH 8 gebracht. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf eine Konzentration der Testverbindung von 2# Gew./Vol. verdünnt.
Man verabreichte dann verschiedene Volumina dieser Lösungen an die Hause.
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Tabelle V
ο co co
Verbindung AD AE AG AH AI AL AN AO AP AQ AR AS AU
Salz Na T Na T J. T J. Na Na T T T
Konzentration der
Testlösung
(£ Gew./YoI.)		 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
LD50 480 490 670 770 >1000 540 480 870 950 280 430 560 245
Verbindung AV AW AX BA BB BE BG BH BI BT BW BX BY
Salz T T T T T T T T T Na Na T T
Konzentration der
.-TestlüGung
(j£ Gew./Vol.)		 2 2 2 2 2 2 1 *
1 oder
2		 2 2 2 2 2
LD50 645 710 260 230 645 580 200 500 580 500 320 870 180
Tabelle Y
Verbindung BZ CA CD CE CP CG CJ CQ CR CS
Salz T T T T T T T T T T
Konsentration de]
Testlösung
(# Gew./Vol.)		 2 2 2 2 2 *
loder
2		 2 2 2 2
LD50 2AO 500 250 270 280 270 *
>1000		 890 350 780
* bei niedrigeren Dosen wurde eine 1?S Gew./Vol.-Lösung und "bei höheren Dosen eine 2£ Gew./Vol.-Lösung verwendet.
Die Benzamidderivate der allgemeinen Formel I können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden. Unter dem vorliegend verwendeten Ausdruck "bekannte Methoden" sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.
Somit werden geraäi3 einem Merkmal der Erfindung Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme derjenigen, worin R eine Alkylainino- oder Aminogruppe bedeutet) hergestellt durch Umsetzung von 5-Aminotetrazol mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel
OOII
II
[worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbaraoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxyearbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)gruppe bedeutet und n_ eine ganze Zahl, nämLLch I1 2 oder 5, vorzugsweise 1 oder ,'i, bedeutet, wobei die iJubfj t i tuen ten \C' gLeieh oder verschieden sein können, wenn η Ί oder 3 bedeutet],
oder (mit Ausnahme von denjenigen, worin R in der Forme L L eine ALky Lam ino-, Hydroxy-, Anii.no- oder Carboxygruppo bedeutet) mit deren Ks tern der a L Lgemoinen FoL'uieL
>· rl 1I M Mi/ O 7
COOR«
[worin U^ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylüulfonyl-, Alkanoylaraino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jode derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine DialkylGulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylenrbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, 'Ictrazol-5-yl-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benaoyl-) gruppe darstellt und η eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3» vorzugsweise 1 oder 2, bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet]
oder (mit Ausnahme derjenigen, worin R in der Formel I eine Alkanoylamino-, Alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxy-, Bcnzyloxycarbonylamino-, Amino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet) mit Säurehalogeniden derselben der allgemeinen Formel
IV
[worin R-* ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige
809820/0795
Gruppe 1 bis 6 Kohlenstofratome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylaiiiino- oder Dialkylearbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden nein können und jeweils 1 bin A Iiohlcmstoffatoine enthalten), eine geradkettig; oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 biß 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormothyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Sulfamoyl-, Cyano-, 'i'etrazol-^-yl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl)gruppe darstellt und
η eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3> vorzugsweise 1 oder 2,
"~ 5
bedeutet, wobei die Substituenten Il gleicli oder verschieden coin können, wenn η 2 oder 3 bedeutet, und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet].
Die UinoetKuiiß zwischen ^-Aminotetrazol und den Carbonsäuren der Porrael J] kann in Anwesenheit eines Kondensateonsmittelß, v;ie N,N '-JJicyclohexylcarbodiimid oder (rait Ausnahme dessen, daß K" eine Alkanoylamino-, Allioxycarbonylamino-, Hydroxy-, BoiiiiyQoxycai'bonylamino-, Carboxy- oder Carbamoyl/^'ujjpe bedeutet) Phoijphortrichlorid, vor2ugsweii?e in Anwer.enliei t eines inerten LösungsmitteJq wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise unter trockenen Bedingungen, bei Temperaturen «wischen beispielsweise 100C und 1000C durchgeführt werden.
Die Umsetzung zwischen !3-Aminotctrazol und Estern der Porrael III kann mit oder ohne Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrig-Alkanol (z.B. Methanol), einem aromatischen Lösungsmittel (z.B. Xylol) oder Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durchgeführt werden.
Die Ester der Formel III können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel II durch Anwendung oder Anpassung von für die Veresterung von 2-Carboxyphenol, wie Salicylsäure, bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen den Säurehalogeniden der Formel IV
(die aus den entsprechenden Carbonsäuren innerhalb der Formel II
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durch Anwendung oder Anpassung von bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls in situ, hergestellt werden können) und 5-Aminotetrazol wird vorzugweise in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin, und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.
Als weiteres Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme von denjenigen, worin R eine Alkylthio-, Formyl-, Nitro- oder Benzyloxycarbonylaralnogruppe bedeutet) durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
OHH
-NH
hergestellt, worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatora oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Alleylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenotoffatome enthält, eine Dialkylsulfanioyl-, Üialkylamino- oder Dialkylcarbataoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, AIkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aryl-(i',.B. Phenyl-), Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetraüol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)gruppe bedeutet und q O oder eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3» vorzugisweise 1 oder 2, bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn q 2 oder 3 bedeutet und m O oder I bedeutet und die Summe von in und q 1, 2 oder 3 beträgt.
H O 1A R Ί Π / O 7 9 5
2 7 4 U b I 8
- 30 -
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Hydrierung in Anwesenheit einea Katalysators, wie Palladium, au L" Aktivkohle in einein organischen Lösungsmittel, z.B. W-Lie fchylpyrrülid-2-on oder Äthanol durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I (mit Ausnahme von denjenigen, v/orin R eine Alkanoylamino-, Alkylaraino-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylaraino-, Amino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
ONIICN
[worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine gerad- kettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält, eine Diallcylsulfamoyl-, üialkylamino- oder üialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxyearbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Uitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.H. Phenyl-), Sulfauioyi-, Cyano-, Tetrazol-5-yl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)gruppe bedeutet und n_ eine ganze tfah.1, nämlich 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1
•7
oder 2, darstellt, wobei die Substituenten R' gleich oder verseil Ledern sein können, wenn ii 2 oder 3 bedeutet] mit .Stickütoffwasserstoffsäure oder einem Salz derseLben, bcLnpiuLuweice lfa tr Luniaz id , KaLiumazid oder Ammoniumazid, hergestellt.
im aLlgemoinon wird die Umsotzung Ln eiiieiu oi'ganiscfien li it ti; L, z.U. li-lie thyl{)yrrt)LL(l-2-on, vorzugsweise! bei oint.-r
-J ii ,' ή / Π 7 i) 5
2749b I8
0C und 1200
Temperatur zwischen O0C und 1200C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel. IV'mit Cyanaiuid hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin, durchgeführt, das auch als Heaktionsraedium dienen kann.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
VII
[worin K eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bio 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, r eine ganze Zahl, näm-13oh 1, 2 oder 3 bedeutet, R ein Fluor*-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkyloulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatorae enthält, eine Dialkylsulfamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylainino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Trifluorraethyl-, Aryl- (b.B. Phenyl-), Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetra-Eol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-) gruppe darstellt und ρ O oder eine ganze Zahl, nämlich 1 oder
*" Q
2 darstellt, wobei die Substituenten R^ gleich oder verschie-
q den sein können, wenn ρ 2 bedeutet oder R eine Hydroxygruppe
809820/0795
2749b 18
in para-Stellung zur Tetrazolylcarbamoylgruppe bedeutet und die Summe von r und ρ 1, 2 oder 3 beträgt] innerhalb der allgemeinen Formel I durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel
ONH -
NH
VIII
(worin It , R , r und ρ wie vorstehend definiert sind) hergestellt, um die Alkylthiogruppe(n) der Formel -SR in Alkylsulfonyl überzuführen. Die Oxidation kann durch Einwirkung einer Peroxysäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. SuIfolan, oder alternativ durch Einwirkung von wäßriger Wasserstoffperoxidlösung, vorzugsweise in Anwesenheit einer Carbonsäure (z.B. Essigsäure), und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
)H
IX
[worin R und R gleich oder verschieden sein können und Jeweils ein V/asserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
12 r eine ganze Zahl, nämlich 1, 2 oder 3 bedeutet, R ein Fluor-,
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Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Dialkylaminogruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Hitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Cyano-, Tetrazol-5-yl-» Carboxy- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)gruppe bedeutet und ρ 0 oder die ganzen Zahlen 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn ρ 2 bedeutet und die Summe von r und ρ 1, 2 oder 3 ist] innerhalb der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen formel
HNR10R11 X
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
OH
XI
12
worin R , r und ρ wie vorstehend definiert sind, hergestellt Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XI können durch Umsetzung von Chlorsulfonsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel
8 O H H ? Π / O 7 Π 5
CONII--,- KU
Ι· ι
*t Al
XII
worin R12, r und ρ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
Wie es für den Fachmann ersichtlich ist, hängen die Stellung oder die Stellungen der Gruppe bzw. Gruppen -(SO2R R )r , die auf diese Weise eingeführt werden können, von der Natur und der Stellung des Substituenten bzw. der Substituenten -(R ) - sofern vorhanden - und von den bei der überführung der Verbindungen der Formel XII in Verbindungen der Formel XI verwendeten Bedingungen ab und können durch eine minimale Versuchsmenge bestimmt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
(R13).
^>X, CONH
(NO
XIII
2»r
1 ^5
[worin H ein Fluor-, Chlor- oder liromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkyloulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder AlkyluuIfamatnoylgruppe mit 1 bii; 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkyl au! fainoy L-, Dialkylainino- oder DiaLkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Al kylgru})pun gleich odoi: vei'iicliioden iscin können und jeweils I hii\ 4 KohLotiütoff.'itome enthalten), eine geradket t ige oder verzweigte ALkanoyl-, ALkoxycarbonyi-, Alkoxyeartuinylani ino- oder
ü ο η π ? η / η 7 η 5
Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- Oder Carbamoylgruppe bedeutet und ρ 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 darstellt, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden aein können, wenn ρ 2 bedeutet, rl, 2 oder 3 bedeutet und die Summe von r und ρ 1, 2 oder 3 ist} innerhalb der allgemeinen Formel I durch Nitrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CONM
H ι
XIV
(worin R , r und ρ wie vorstehend definiert sind) durch Anwendung oder Anpassung von für die Nitrierung von Phenylteilen bekannten Methoden, beispielsweise durch Einwirkung einer Mischung von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, hergestellt.
Wie es für den Fachmann ersichtlich ist, hängen die Stellung oder die Stellungen der Nitrogruppe bzw. -gruppen, die auf dieae V/eise eingeführt werden können, von der Natur und der Stellung des Substituenten bzw. der Substituenten -(R )Ό -wenn vorhanden - und von den bei der Nitrierung verwendeten Reaktionsbedingungen ab und können mit einer minimalen Versuchsroenge bestimmt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel
809820/079S
-36- 2749b 18
on
C OKI I—j NH
N^ A XV
II ^N ^
NH0)
[worin H ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Allcyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Allcyl-BUlfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppo, wobei jede derartige Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbaiuoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder
verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl- (z.B. Phenyl-), Sulfainoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroyl- (z.B. Benzoyl-)gruppe bedeutet, ρ 0 oder die ganzen
Zahlen 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn ρ 2 bedeutet, r 1, 2 oder 3 bedeutet und die Summe von r und ρ 1, 2 oder 3 ist] innerhalb der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVI
(worin R , r und ρ wie vorstehend definiert sind) innerhalb der allgemeinen Formel I mit Essigsäure und Bromwasserstoff
hergestellt.
609820/079S
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die sich anschließenden Bezugsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien,
Beispiel 1
Verbindungen BE, All, AU, BI, BJ, BK, BB, AZ, AX, BC, BD, BH,
Man erhitzte eine gerührte Mischung von 16,8 g 3-Methoxysalicyl säure, 16,G g wasserfreiem 5-Aminotetrazol und 24,7 g N,IP-Dicyclohexylcarbodiiinid in 400 ml trockenem Pyridin zwei Stunden auf 9O0C. l-Ian filtrierte einen Peststoff (i) ab und entfernte das Pyridin aus dem Filtrat unter vermindertem Druck, wobei ein rehbrauner Feststoff (ii) verblieb. Man vereinigte die Feststoffe (i) und (ii), fügte zu wäßriger 2N-AmmoniumlöDung und rührte 30 Hinuten. Man filtreirte die Mischung ab, behandelte das Filtrat mit Entfärbungskohle und filtrierte erneut und säuerte danach durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure unter Erzielung von 14>7 g 2-Hydroxy-3-methoxy-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid F. = 265-2670C (Zers.) umkristallisiert.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch die als Auogangsniaterial verwendete 3-Methoxy salicyl säure durch geeignete Mengen an
3-Chlorsalicylsäure,
3-Acetyl-4-chlorsalicylsäure,
3-(Methylthio J-salicylsäure,
3-(tIethylsulfonyl)-salicylsäure bzw.
3,5-bis-(üethylsulfonyl)-salicylsäure ersetzte und aus den Lösungsmitteln,die nach den entsprechenden Schmelzpunkten angegeben 3ind, annteile aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure umkristallisierte, erhielt man die folgenden Verbindungen:
80 9 820/0795
3-Clilor-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 249-252°C
(Zersetzung) (aus Äthanol); 3-Acetyl-5-0hlor-2-hydroxy-li-(tetrazol~5-yl)-bcnzainid,
F. = 268-27O0C (Zers.) (aus Essigsäure);
2-IIydroxy-3--methyltliLO-N-( tetrazol-5-yl)-benzani.d, P. = 256-2
(Zersetzung) (aus einer Mischung von Diine thylforn.iroid und Essigsäure);
2-Ilydroxy-3-methylsulfonyl-ii-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
P. = 245-2480C (Zers.) (aus einer Mischung von Dimethylformamid
und Wasser) und
2-Hydroxy-3,5-bis-(methy 1 sulfonyl)-Ii-(te trazol-!5-yl)-benzam.id ,
P. = 252-2530C (Zers.) (aus einer Mischung von Äthanol und V/asscr).
Indem man erneut in analoger Weise vorging, wobei man jedoch
die Keaktanten zusammen bei 25°C 20 bis 24 Stunden anstelle
bei 9O0C während 2 Stunden rührte, und die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hefchoxysalicylsäure durch die geeigneten Mengen
4-Acetamidosalicylsäure, 5-Acetamidosalicylsäure, 4-Chlorsalicylsäure, 4-Trifluorraethylsalieylsäure, 4-Pluorsalicylsäure, 5-Pluorsalicylsäure, 4-(Mcthylthio)-salicylsäure, 5-(lie thylthiο)-salicylsäure , 4-tort.liu tyl-salicylsäure , 4-liitrosalicylsäux*e, 5-Phenylsalicylsäure, 5-üromsalicylsäure, 5-Acetylsalicylsäure, 3,5-Dibroiiisalicylsäure bzw. 5-POrMyIsJiIiOyIfJaUrO ersetzte, stellte man her:
4-Aoetamido-2-hydroxy-II-( te traaol-5-yl )-benzamid , P.= ;310-3 12°':
(Zersetzung) (aus einer Mischung von IM-Je ühylpyrrolid-2-on und V/asser);
ü O 9 B .M) / Π 7 9
5-Acetaraido-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=291-293°C (Zersetzung) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);
4-ChIor-2-hydroxy-N-(tetrasol-5-yl)-benzamid, F· = 259-260,5°C (Zers.) (aus Dimethylformamid);
4-Trifluormethyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 263-2650C (aus Essigsäure);
4-Fluor-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzaraid, F.= 240-25O0C (aus Essigsäure);
5-Fluor-2-hydroxy-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=274°C (Zers.) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure); 2-Hydroxy-4-1-methylthio-W-(tetrazol-5-yl )-bensamid, F. = 2O2-2O4°0 (Zers.) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);
2-lIydroxy-5-methylthio-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid, F. = 261-262°C (Zers.) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure);
4-tert.Butyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 272-2740C (Zers.) (nicht umkristallisiert, jedoch anctatt dessen in Äthanol gekocht);
2-Hydroxy-4-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=242-245°C (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure); 2-Hydroxy-5-phenyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 277-27B°C (Zers.) (aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure); 5-Brom-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 272-2740C (Zers.) (aus Essigsäure);
5-Acetyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=267-269°C (Zers.) (aus Dimethylformamid und Wasser); 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=252-253°C (Zers.) (aus Essigsäure) und
S-Formyl^-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=268°C (Zers.) (diese Verbindung wurde aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure umkristallisiert, dann in wäßriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure behandelt und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit konzentrierter Salzsäure behandelt.)
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Beispiel 2
Han hydrierte eine Lösung von 2,7 g 2-Benzyloxy-5-chlor-H-(teti'azol-5-yl)-benzaraid in 50 ml N-Methylpyrrolid-2-on bei 25°^ und einem Druck von 5 lcg/cia unter Verwendung eines aus 5fo Gew./Gew. Palladium auf Aktivkohle bestehenden Katalysators. Die Ileaktionsmischung wurde filtriert und dann unter Vakuum eingedampft und der erhaltene Peststoff wurde mit Wasser behandelt und anschließend getrocknet. Dieser !Feststoff wurde mit 50 ml Äthanol 10 Minuten gekocht und das ungelöste Material abfiltriert und mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen, um 1,5 g 5-0hlor-2-liydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P. = 266-2690G (Zers.) zu ergeben.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-BeHZyIoXy-S-ChIOr-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid durch geeignete Mengen von 2, /j -Dibenzyloxy-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid, 2,5-Dibenzyloxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Benzyloxy-5-Inethyl-U-(tetrazol-5-yl)-benzamid bzv/. 2-Benzyloxy-4-methoxy-li-(tetrazol-5-yl)-benzamid ersetzte und das vorstehend beschriebene Reinigungsverfahren durch das nachstellend angegebene Verfahren ersetzte, wurden hergestellt: 2,4-Dihydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P.=281-2830C (Zers.) (gelöst in wäßriger Natriumbicarbonatlösung und hieraus ausgefällt durch Behandlung mit Salzsäure); 2,5-Dihydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P.=299-3OO°C (Zers.) (diese Verbindung wurde aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert und dann in gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Salzsäure behandelt und der erhaltene Peststoff abfiltriert);
2-Hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P.=289-2910C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser) und
•2-Hydroxy-4-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P.=280-2810C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylform-
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amid und Wasser). Beispiel 3
Man fügte 15 β wasserfreies 5-Aminotetrazol und 6 ml Phosphortrichlorid zu einer Suspension von 16g 3-iiitrosalicylsäure in 250 ml trockenem Benzol. Die Mischung wurde gerührt und 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und mit 250 ml Petroläther (Sdp. 6O-üO°C) verdünnt und der erhaltene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 200 ml verdünnter Salzsäure (2W) behandelt und die Mischung 30 Hinuten gerührt und der Feststoff danach abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in wäßriger 2N-Animoniaklösung gelöst. Diese Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und das Filtrat durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure unter Erzielung von 5»0 g 2-Hydroxy-3-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 236-2380C (Zers.) augesäuert.
Indem man in analoger V/eise vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Nitrosalicylsäure durch geeignete Mengen von
3-lJethylsalicylsäure,
4-Hethylsalicylsäure,
5-Hethylsalicylsäure,
5-Hethoxysalicylaäure,
3-Bromsalicylsäure,
3-Ohlornalicylsäure,
3-Hethoxysalicylsäure,
3-Äthoxysalicylsäure bzw.
3-Propoxysalicylsäure ersetzte und das vorstehend beschriebene Reinigungsverfahren durch die nachstehend beschriebenen Verfahren ersetzte, stellte man her:
2-Hydroxy-3-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzaraid, F.=2G4-265°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und V/asser);
2-ilydro::y-4-raethyl-li-(tetrazol»5-yl)-bensamid, F.=288~28y°(J (Zerr..) (umkriotallisiert aus einer Mischung von Dirnetliyli'orm-
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amid und Wasser);
2-Hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzainid, F.=2ü7-289°C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);
2-Ilydroxy-5-methoxy-]i-(tetrazol-5-yl)-benzamid, ϊ.=272-274°0 (Zei"s.) (uuikris tallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);
3-Brom-2-hydroxy-ii-(tetrazol-5-yl)-benzamid, i'l.=24ü-25O°C (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser);
3-Chlor-2-hydroxy-Ii-(tetrazol-5-yl)-benzamid, l·'. =2^0-251°C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthanol); 2-IIydroxy-3-methoxy-li-( te trazol-b-yl)-benzamid, l|1.=265-267°0 (Zers.) (umkristallisiert aus Essigsäure); 3-Äthoxy-2-hydroxy~H-(tetrazol-5-yl)-benzaiuid, ΐ (Zers.) (umkristallisiert aus Essigsäure) und 2-llydroxy-3-propoxy-( tetrazol-5-yl)-benzamid, F. (Zers.) (gelöst in 21J-wäßriger Ammoniaklösung und hieraus ausgefällt durch Behandlung mit Salzsäure.)
Beispiel 4
Verbindungen AOi_AR und_AW
Man fügte 6 ml gereinigtes Thionylchlorid zu einer Suspension von 3*6 g getrockneter 5-Mtrosalicylsäure in 40 ml trockenem Toluol, rührte die Mischung und erhitzte 90 Minuten zum Rückfluß. Die erhaltene klare orange-braune Lösung wurde im Vakuum unterhalb 40 C eingedampft.
Das verbliebene Ül wurde mit trockenem Toluol behandelt und erneut im Vakuum eingedampft und dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt, um verbliebenes Thionylchlorid zu entfernen.
Das so erhaltene 5-iIi trosalicyloylchlorid wurde in 40 ml trockenem Toluol gelöst und mit 3,4 g wasserfreiem 5-Aminotetrazo! behandelt und die Mischung gerührt und 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man ließ dann die Mischung abkühlen und
Ü 0 <) H 2 () / Π 7 Π S
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behandelte mit 40 ml Petroläther (Sdp. 4O-6O°C). Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther (Sdp.4O-6O°C) gewaschen und mit 100 ml 2N-Salzsäure gerührt. Man filtrierte den nicht gelösten Feststoff ab, wusch mit' 2-H-Salzsäuro und mit V/asser und trocknete dann und löste in 750 ml Eisessig. Die Lösung wurde heiss filtriert und dann auf ein Volumen von 150 ml eingeengt, danach abgekühlt und filtriert, wobei man 2,2 g 2-Hydroxy-5-nitro-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.=271-2720C (Zersetzung) erhielt.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch die als Auogiingsmatcrial verwendete 5-Nitrosalicylsäure durch geeignete Mengen von
3-Acetyl-5-methylsalicylsäure und
3,5-Diacetyl-2,4-dihydroxybenzoecäure ersetzte, stellte man her: 3-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, P. = 2üO-2U2°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure) und 3,5-Diacetyl-2,4-dihydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = oberhalb 27O°C (Eers.) (umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure).
Beispiel 5
Man fügte 2,05 g 2-Hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid zu 15 ml Chlorsulfonsäure während 15 Minuten und ließ die Mischung 19 Stunden bei 250C stehen. Die dunkle Lösung wurde dann vorsichtig auf eine Mischung von Eis und Wasser (100 ml) getropft, wobei man die Temperatur unterhalb 30C hielt. Der weiße ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde zu 60 ml einer 33#-igen Gew./Vol.-Lösung von Dimethylamin in Äthanol gegeben und die Lösung abfiltriert und über Nacht bei 25°C stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt, durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und in Eis gekühlt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol unkristallisiert, wobei
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man 2,0 g 2-Hydroxy-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-N-(tetrazol-5-yl) benzamid, F. = 276-278°C (Zers.) erhielt.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsroaterial verwendete Diethylamin durch geeignete Mengen von N-Methylisopropylamin bzw. Dibutylamin ersetzte, stellte man her:
2-llydroxy-5-(N-raethyl-N-isopropylsulfamoyl)-H-(tetrazol-5-yl)-benzaraid, F. = 263-265°C (Zers.) (urakristall.siert aus Äthanol) und
5-(N,N-Dibutylsulfamoyl)-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzaraid, F. = 240-2420C (uinkristallsiert aus einer Mischung von Dimethyl formamid und Wasser).
Beispiel 6
Man löste 5>12 g 2-Hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und behandelte die Mischung mit 6,7 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,42) und beließ 3 Tage bei O0C. Die dunkle Lösung wurde auf eine Mischung von Eis und Wasser (600 ml) gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5,0 g 2-IIydroxy-3,5-dinitro-N-(tetrazol-5-yl)~benzamid F. = 234-2360C (Zers.) erhielt.
Beispiel 7
Man rührte 0,5 g 2~Hydroxy-4-methylthio-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid (hergestellt wie in Beisp. 1 beschrieben) mit 5 ml Essigsäure und fügte 2,5 ml 30^-iges Gew./Gew. Wasserstoffperoxid zu. Die Mischung wurde 20 Stunden auf 1000C erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallsiert, um 0,4 g 2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-.N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 260-273°C (Zers.) zu ergeben.
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Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-4-methylthio-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid durch die geeignete Menge 2-Hydroxy-5-methylthio-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid (hergestellt wie in Beisp.1 beschrieben) ersetzte, stellte man 2-Hydroxy-5-methylsulfonyl-N-(tetras;ol-5-yl)-benzamid, P. = 291-292°C (Zers.) (urakristallisiert aus Essigsäure) her.
Beispiel 0 Verbindun^cn_BQ_und_BR
Indem man analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsmaterial verwendete 3-IIethoxy salicyl säure durch geeignete Mengen von 5-Benzyloxycarbonylaminosalicylsäure bzw. 4-Benzyloxycarbonylaminosalicylsäure ersetzte und die Reaktanten bei 250C 20 - 24 Stunden rührte, stellte man her: 5-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 2ü1-282°C (Zers.) (aus Äthanol) und 4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = oberhalb 56O0C (aus Essigsäure).
Beispiel 9
Man sättigte 100 ml Essigsäure bei 100C mit Bromwasserstoff und behandelte die Mischung mit 1,77 g 5~Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-lI-(tetrazol-5-yl)-benzamid. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25°C gerührt und dann der größte Teil des Bromwasserstoffs durch sechsstündiges Hindurchleiten eines Luftstroms durch die Mischung entfernt. Danach wurde jeglicher fein verteilter suspendierter Feststoff durch Zentrifugieren entfernt und die überstehende Flüssigkeit abdenkantiert. Die Entfernung der Essigsäure im Vakuum ergab einen Feststoff, der mit Diäthyläther behandelt und getrocknet wurde, um 1,0 g l3-^unino-2-hydroxy-N-(tetraiJol-5-yl)-benzamidhydrobromid, l·'. = oberhalb 33O0C, üu ergeben.
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274Übl8
Beispiel 10 Verbindun£en_BT und_BU
Indeu raan analog zu der vorstehend in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise vorging, wobei man jedoch dar. 2-IIydroxy-N-(te trazol-5-yl)-benzamid und das Dimethylarain, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, durch geeignete Mengen von S-ilydroxy-i-methyl-M-(tetrazol-5-yl)-bem',amid und tert.Butylaniin bzw. von
3-Acetyl-2-hydroxy-N-( tetrazol-5-yl)-benzainid und Ammoniak ersetwte, stellte man her:
5-(H-tert.Lu tylsulfarnoyl )-2-hydroxy-5-roethyl-~U-(tetrasol-5-yl)-benzamid, F. = 249-251°C (Zers.) (umkristallisert aus wäßrigen Dimethylformamid) und
3-Aeetyl-2-hydroxy-5-sulfamoyl-li-( te trazol-5-yl)-benzamid, F. = oberhalb 3100G (dunkler werdend bei 2700C) (urakristallisiert aus wäf3rigem Dimethylformamid).
Beispiel 11 Verbindung BV
Man löste 2,7 g 2-Denzyloxy-5-trifluormethyl-N-(tetrasol-5-yl)-benzamid in 500 ml Äthanol und hydrierte die Lösung bei 25°C und bei einem Druck von 5 kg/cm , wobei man einen aus 5/£ Palladium auf Aktivkohle bestehenden Katalysator verwendete. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mit Hilfe von Aktivkohle aus Isopropanol uinkristallisiert und ergab O,Ü5 g 5-i'rifluormethyl-2-hydroxy-N-(tetrazol~5~yl)-bem;amid, F. = 245-2460C (Zers.).
Beispiel 12
Verbindungen BV/, BX, BY, BZ, CA, CB, CC, CD, CE, CF, CG, CIi,
Han rührte eine Mischung von 55,Og 3-Acetyl-5-üthylsalicylsäiiro und 60,1 g Ιί,Ιί'-Dlcyclohexylcarbodi Lmi.d in 550 in L trocke nem l'yridin 1 Stunde bei 25°C. Man fügte dann 24,7 g wasserfreies 5-Aminototrazol zu der Mischung und setzte das Rühren
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24 Stunden bei 6O0C fort. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 500 ml einer 2N-wäßrigen Ammoniaklösung behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde zwischen 90 und 1000C 15 Minuten gerührt. Man filtrierte unlöslichen N,N'-Dicyclohexylharnstoff ab und säuerte das illtrat durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure an· Der erhaltene grüne Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallsiert, um 35»4 g 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-U-(tetrazol-5-yl)-benzamid in Form eines blaßgelben Feststoffs, P. = 257-25B0C zu ergeben.
Indem man in analoger V/eise vorging, wobei man jedoch die ali; AuBgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-5-äthylealicylsäure durch geeignete Mengen der folgenden Verbindungen ersetzte: 3-Acetyl-4,5-dimethylsalieylsäure,
3-Acetyl-5-Bec-butylsalicylsäure,
3-Acetyl-5-tert-butylsalicylsäure,
3-Acetylsalicylsäure,
3-Acctyl-5-bromsalicylsäure,
3-Acetyl-5-fluorsalicylsäure,
3-Acetyl-5-propylsalicylsäure,
5-Ilcthyl-3-propionylsalicylsäure,
5-Äthyl-3-propionylBalicylsäuret
3-Bu tyry1-5-äthy1sali cy1säure,
3-1'ormyl salicyl säure,
3-Forrayl-5-methylsalicylsäure,
3-0yanosalicylsäure,
5-CyanosalicylBäure,
3-Cyano-5-methylsalicylsäure,
5-1 Jethyl-3-(tetrazol-5-yl)-salieylsäure, 2-Hydroxyisophthaisäure,
3-tert-Butylcarbamoylsalicylsäure,
3-Dimethylaminosalicylsäure,
5-Acetyl-3-nitrosalicylsäure bzw.
3-Benzoyl-5-methylsalicylsäure wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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3-Acetyl-2-hydroxy-4»5-dimethyl-N- (tetrazol-5-yl )-benzamid,
F. = 245-247°C (Zers.);
3-Acetyl-5-sec-butyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 228-25O0C (Zera.) (umkristallteiert aus 90^-ger Gew./Gew.
Ameisensaure);
3-Acetyl-5-tert-butyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 258-26O0C (Zers.) (umkristallisiert aus 90#-iger Gew./Gew.
Ameisensäure);
3-Acetyl-2-hydroxy-H-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 291-2920C (Zers.);
3-Acetyl-5-brom-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 253-2540C (Zers.);
3-Acetyl-5-fluor-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 268-2700C (Zers.) (umkristallsiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Essigsäure); 3-Acetyl-2-hydroxy-5-propyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 257-2580C (Zers.);
2-Hydroxy-5-methyl-3-propionyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 280-2810C (Zers.);
5-Äthyl-2-hydroxy-3-propionyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 257-258,5°C (Zers.)i
3-Butyryl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 253-2540C (Zere.);
3-Formyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 251-2540C (Zers.) (umkristallisiert aus Ameisensäure); 3-Formyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 238-2420C (Zers.) (umkristalEsiert aus Ameisensäure); 3-Cyano-2-hydroxy-N-(teträzol-5-yl)-benzamid, F.=259-26O°C, (Zers.);
5-Cyano-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 31O-312°C, (Zers.) (umkristalHsiert aus Essigsäure); 3-Cyano-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 243-245°C (Zers.) (umkristallieiert aus einer Wischung von Dimethylformamid und Essigsäure); 2-Hydroxy-5-methyl-3, N-bis-(tetrazol-5-yl)-benzamidhydrat,
F. = oberhalb 36O0C;
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3-N-(Tetrazol-5-yl)-carbamoylsalicylsäure, P. = 257-2590C,
(Zers.);
3-tert-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 285-2870C (Zers.) (umkristallisiert aus einer Mischung
von Dimethylformamid und Essigsäure);
2-Hydroxy-3-dimethylamino-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 262-2630C (Zers.) (umkristallisiert aus Essigsäure); 5-Acetyl-2-hydro3cy-3-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-lJenzamid,
F. = 248-2490C (Zers.) (umkristallsiert aus wäßrigem Dimethyl
sulfoxid) und
3-Benzoyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
F. = 274-2750C (Zers.).
Beispiel 13
Man löste 6,0 g 3-Acetyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid in 30 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man kühlte dann die Lösung auf O0C ab und behandelte unter Rühren mit 1,62 ml konzentrierter Salpetersäure (Dichte 1,42) mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die Temperatur 100C nicht überschritt. Sie Lösung wurde dann zwischen O0C und 50C 20 Stunden stehengelassen und danach in 300 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 98#-iger Gew./Gew. Ameisensäure umkristallsiert, wobei man 3-Acetyl-2-hydroxy-5-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 2550C (Zers.) erhielt,
Bezugsbeispiel 1
Unter Anwendung oder Anpassung der von Baine et al, J. Org. Chem., 1954» 12.» 510, beschriebenen Methoden auf die geeigneten Ausgangsmaterialien stellte man her: 3-(Methylthio)-salicylsäure, F. = 168-1700C, 4-tert-Butylsalicylsäure, F. = 138-1410C, 3-Methylsalicylsäure, F. = 169-17O0C, 4-Methylsalicylsäure, F. = 176-1780C, 5-Iiethylsalicylsäure, F. = 150-1520C,
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3-Brotnsalicylsäure, F. = 183-1840C bzw. 3-Chlorsalicylsäure, P. = 171-1740C
Bezugsbeispiel 2
Man erhitzte eine Mischung von 3,0 g 3-(Methylthio)-salicylsäure, 18 ml Eisessig und 6 ml 3O?6-igem Gew./Gew. Wasserstoffperoxid 18 Stunden auf 95-10O0C. Man entfernte dann die Lösungsmittel im Vakuum und kristallisierte den Rückstand aus Wasser mit Hilfe von Aktivkohle um, um 1,5 g 3-Methylsulfonylsalicylsäure, F. = 179,5-180,5°C, zu erhalten.
Bezugsbeispiel 3
a) Man fügte eine innige Mischung von 54,1 g 3,5-bis-(Chlorsulf onyl)-salicylsäure und 75,5 g Natriumbicarbonat anteilweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 81 g wasserfreiem Natriumsulfit und 5,4 g Natriumbicarbonat in 550 ml Wasser bei 60 - 700C und rührte dann die Mischung weitere 30 Minuten. Man fügte dann 550 ml Methanol und anschließend 108 ml Methyljodid zu. Man rührte die Mischung und erhitzte 24 Stunden zum Rückfluß. Man fügte einen Überschuß einer 5O$6-igen Gew,/Gew. wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu und destillierte das Methanol während 1 Stunde ab. Sie Mischung wurde dann mit 50^-iger Gew./Vol. wäßriger Schwefelsäure unter Kühlen angesäuert, um einen kristallinen Feststoff zu ergeben, der abfiltriert und aus Wasser unter Erzielung von 24,4 g 3,5-bis-(Methylsulfonyl)-salicylsäure,
F. = 267-2710C (Zers.) abfiltriert wurde.
b) Man erhielt die als Ausgangsmaterial verwendete 3,5-bis-(Chlorsulfonyl)-salicylsäure wie folgt:
I-ian fügte 10 g Salicylsäure während 5 Minuten zu 60 ml Chlorsulfonsäure. Man erhitzte danach die Mischung 90 Minuten auf 130-14O0C. iJach dem Abkühlen wurde die Mischung gekühlt und dann tropfenweise zu einem Überschuß einer Mischung aus Eis und V/asser zugegeben, wobei die Temperatur untex'halb 0 C gehalten wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde mit Methylen-
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chlorid extrahiert und der organische Extrakt Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Petroläther (Sdp. 40-6O0C) behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem großen Volumen Toluol umkristallisiert, um 9»95g 3ι5-bis-(Chlorsulfonyl)-salicylsäure, F. = 185-187°C, zu ergeben.
BezuKsbeispiel 4
Man führte die Herstellung von Bromsalicylsäure durch Anwendung der für ihre Herstellung von Hewitt et al, J. Chem. Soc, 1904, BJ>, 1228, beschriebenen Methode durch.
Der bei dieser Herstellung bei der Umkristallisation aus Wasser verbleibende unlösliche Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkrietallieiert und ergab 3,5-Dibromsalicylsäure, F. = 22O0C.
BezuftsbeJBpiel 5
a) Man behandelte unter Rühren 1,15 g trockene 2-Benzyloxy-5-chlorbenzoesäure mit 20 ml trockenem Pyridin und 3,72 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol. Man rührte die Mischung bei 250C und behandelte tropfenweise mit 0,45 g Siliciumtetrachlorid und rührte dann die Mischung 20 Stunden bei 250C. Die erhaltene klare gelbe läsung würdeι vorsichtig in 50 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen und die Mischung durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der weiße ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, mit Äthanol und mit Diäthylätb.er gewaschen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert, wobei man Or29 g 2-Benzyloxy-5-chlor-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 256-2570C, (Zers.) erhielt.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxy-5-chlorbenzoesäure durch geeignete Mengen der folgenden Säuren ersetzte: 2,4-Dibenzyloxybenzoesäure,
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? 7 A 9 b 1 8
2,5-Dibem;yloxybenzoesäure,
2-Benzyloxy-5-methylbenzoesäure bzw. 2-Benzyloxy-4-methoxybenzoesäure erhielt man: 2,4-Dibenzyloxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 247-25O0C (Zers.) (urakristallisiert aus Dimethylformamid), 2,5-Dibenzyloxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 252-253°C (Zers.) (umkristallisiert aus wäßrigem Dimethylformamid), 2-Benzyloxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F.= 258,5-259,5°C (Zers.) (umkristallisiert aus wäßrigem Dimethylformamid) und
2-Benzyloxy-4-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 254-2560C (Zers.) (umkristallisiert aus Dimethylformamid).
b) (i) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxy-5-chlorbenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Man rührte eine Mischung von 7,7 g 5-Chlorsalicylsäure, 10,35 ml Benzylchlorid, 6,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml trockenem Sulfolan und erhitzte 20 Stunden in einem Ölbad bei 1200C. IJan kühlte die gerührte Lösung ab und goß in 300 ml einer Mschung von Eis und Wasser und säuerte die Mischung durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Das sich abscheidende braune Öl wurde mit 400 ml Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit 150 ml 2N-wäßriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 16 g eines weißen Feststoffs, F. = 45-5O0C, erhielt, der überwiegend aus Benzyl-2-benzyloxy-5-chlorbenzoat bestand. Dieses Material wurde mit 100 ml 2N-wäßriger Natriumhydroxidlösung 3 Stunden zum Rückfluß er hitzt. Die Mischung wurde dann mit 40 ml Methanol behandelt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde durch Behandlung mit 2N-Salzsäure auf pH 7 neutralisiert, dann unter vermindertem Druck eingeengt, durch Behandlung mit 2N-Salzsäure auf pH 5 angesäuert und auf 100C abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit einer Mischung aus Eis und Wasser gewaschen und aus 100 ml Essigsäure umkristallisiert (wobei man unlösliches Material ab-
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filtrierte), um 5,23 g 2-Benzyloxy-5-chlorbenzoesäure, P. = 113-1150C, zu erhalten.
b) (ii) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,5-Dibenzyloxybenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Wan behandelte eine Mischung von 16,8 g Methylgentisat und 7,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml trockenem SuIfolan unter Rühren mit 12,7 g Benzylchlorid und rührte die Mischung und erhitzte sie 4 Stunden auf 1000G. Die Mischung wurde dann in 800 ml Wasser gegossen und der abgeschiedene Peststoff abfiltriert und aus Äthanol (mit Hilfe von Aktivkohle) umkristallisiert, wobei man 10,7 g Methyl-5-benzyloxysalicylat P. = 108-112°C, erhielt. 9,2 g dieses Esters wurden 3 Stunden auf 1500C mit einer Mischung von 2,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,52 g Benzylchlorid in 100 ml trockenem SuIfolan erhitzt und die Mischung dann abgekühlt und in 700 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen und die Mischung mit zweimal 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und eingedampft, das verbliebene 01 mit 100 ml Wasser behandelt, das Öl abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Das mit den Extrakten vereinigte Öl wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 12,7 g rohes Methyl-2,5-dibenzyloxybenzoat erhielt. 12,4 g dieses Esters wurden mit 400 ml 2N-wäßriger Watriumhydroxidiösung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Man filtrierte das abgeschiedene Natriumsalz ab und vermahlte es mit 100 ml 6N-Salzsäure, erhitzte die Mischung 5 Minuten zum Rückfluß und kühlte danach ab. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 8,2 g 2,5-Dibenzyloxybenzoesäure, P. = 107-108,5°C erhielt.
b) (iii) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-üibenzyloxybenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
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Wan erhitzte unter Rühren 4ü,0 g 2,4-Dihydroxybenzoesäure, 21,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 39,4 g Benzylchlorid und 400 ml trockenes Sulfolan gemeinsam 20 stunden bei 100 C. Man goß dann die Mischung in 2 1 Wasser, trennte das erhaltene Öl ab und extrahierte die wäßrige Schicht mit 300 ml DiäthyL-äther. Man dampfte den Ätherextrakt ein und vereinigte dessen Rückstand mit der genannten ÖLsehicht, wusch mit 500 ml Wasser, um das Sulfolan zu entfernen und dann mit Salzlösung, extrahierte die Waschwasser mit 400 ml DiäthyLuther und trocknete das mit dem Ätherextrakt vereinigte Öl und dampfte es ein, um 64 g rohes Benzyl-2, 4-dihydroxybenzoat, F. - ϋ;3-β8ου, zu erhalten. 20 g dieses Esters wurden mit 17,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 22, ü g Benzylchlorid in 500 ml trockenem Sulfolan "behandelt und die Mischung gerührt und 3 Stunden auf 1400C erhitzt. Man ließ sie abkühlen und goß sie dann in 1500 ml Wasser und neutralisierte die Mischung durch Behandlung mit Salzsäure auf pH 7. Man erhitzte das ausgefallene rohe Benzyl-2,4-dibenzyloxybenzoat mit einer Mischung von 400 ml 2IT-wäßriger iiatriurahydroxidlösung und 50 ml Äthanol IO Stunden zum RüekfLuß. Man ließ die Lösung abkühLen und verdünnte dann mit einem großen Volumen Wasser und säuerte durch Behandlung mit 2ii-SaLzsüure auf pH I an, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wurde, um |6,ü g 2 ,4-Dibenzy loxybenzoeoäure , l·1. = 126-1280O, zu ergeben.
b) (iv) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-llunzyloxy-5-methylbenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Man setzte 5-MethylsaLicyLsäure mit Methanoi und Schwefelsäure nach der allgemeinen Methode von Brunner (Monatsh. 19 15, 3Ί, 916) um, um Me thy L-5-me thy 1 .sal icy La t, Sdp. 1 1 5- I 1 < >°U/ 1 0 mm Hg, zu erhaLten. 12,0 g dieses Ksters wurden zusammen mit 9,1 g Benzylchlorid und 5,0 g wassex1 freiem Kaliumcarbonat in 90 inL trockenem Sulfolan 22 Stunden auf 100°0 erhitzt. Die Mischung wurde dann in 1200 inL einer Mischung von LJLs und Wasser gegossen, um 17,t> g rohes Mt: thy L-2-benzy Loxy-5-uie thy L ben:'oat, zu
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erhalten. 4,3 g dieses Esters wurden mit 100 ml 2N-wäßriger liatriumhydroxidlösung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Mischung dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert um 3,65 g 2-Benzyloxy-5-methylbenzoesäure, F. = 98-1000C, zu ergeben.
b) (v) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxy-4-rnethoxybenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Hnn behandelte 12 g Methyl-2,4-dihydroxybenzoat [hergestellt auG 2,4-Dihydroxybenzoesäure nach der allgemeinen Methode von Brunner (Honatsh. 1913, 2i» 916)] mit 12,2 g Methyljodid und 4,95 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 140 ml trockenem Sulfolan bei 6O-7O°C. Nach 8 Stunden fügte man weitere 12,2 g Methyljod id zu und setzte das Erhitzen 14 Stunden fort. Man dampfte überschüssiges Methyljodid ab und goß die Mischung in 1 1 einer Mischung von Eis und Wasser und säuerte die Mischung mit 2H-wäßriger Essigsäure an. Man filtrierte den abgeschiedenen Feststoff ab und wusch mit Wasser, um 10,8 g Methyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoat, F. = 47-5O0C, zu erhalten. [Eine Probe desselben, die durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (Isolierung mit Chloroform), besaß einen F. = 49-510C.] Man erhitzte 2,0 g dieses rohen Hethyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoats mit 1,88 g Benzylchlorid und 0,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml trockenem Sulfolan 16 Stunden bei 1000C und goß dann in 300.ml einer Mischung von Eis und V/asser. Die Mischung wurde, mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit mehreren Anteilen von 0,5N-wäßriger Natriumhydroxidlösung bei O0C gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft, um 2,5 g rohes Methyl-^-benzyloxy^-metboxybenzoat in Form eines Öls zu ergeben. Dieses Material wurde mit einer Mischung von 100 ml einer 2N-wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 20 ml Äthanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Wasser behandelt, abgekühlt und mit zweimal 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde auf 100C abgekühlt und durch Behandlung mit
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konzentrisrt3r Salzsäure auf pH 2 angesäuert, um 1,6 g 2-Benzyloxy-4-methoxybenzoesäure, P. = 99-1010C, zu ergeben.
Bezugsbeispiel 6
Man fügte 6,16 g 2,3-Dihydroxybenzoesäure und 6,8 g Propyljodid zu einer Mischung von 20 ml 25^-iger Gew./Vol. wäßriger Kaliumhydroxidlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol, rührte die Mischung und erhitzte 5 Stunden zum Rückfluß. Man fügte dann eine weitere Menge von 17 g Propyljodid zu und erhitzte die Mischung erneut 4 Stunden zum Rückfluß, wobei man geringe Mengen festes Kaliumhydroxid zwischenzeitlich zugab, um den pH bei ca. 10 zu halten. Man fügte dann sorgfältig Entfärbungskohle zu, filtrierte die Mischung heiß und säuerte das Piltrat durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an. Man filtrierte den erhaltenen Peststoff ab und löste in 2N-wäßriger Ammoniaklösung, behandelte die Lösung mit Entfärbungskohle, filtrierte und säuerte das Piltrat durch Behandlung mit Salzsäure auf pH 1 an, um 5>1 g 3-PropoxysalicyIsäure, F. = 114-1180C, zu erhalten.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch das als Ausgangomaterial verwendete Propyljodid durch die geeignete lienge Äthyljodid ersetzte, stellte man 3-Äthoxysalicylsäure, P. = 157 C (umkri stall i si ert aus wäßrigem .Äthanol) her.
Bezugsbeispiel 7
Durch Anwendung oder Anpassung der von Amin und IJitarb. in J. Indian Uhem. Soc, 1964, 4J., 833» beschriebenen Methoden auf die 2-Aeetoxy-5-methy]benzoesäure, stellte man 3-Acotyl-5-raethy3 salicylsäure, P. = 132-134°C, her.
Bezunsbeispi el 8
Indem man in analoger Weine y.ii der vorstehend in B<;r.u/;nbeispieJ 1 beschriebenen vorgin/r, «tollte man her:
5-tert.Jiuty] salicylsäure, P. -- 15»-1i?2°C, 5-nee-13ut,yJi3nlicylsa'ure, P. =■ (>'j-(.H°C, 5-PJuor.saJ icy !säure, F. = 1 ■{<)■ -1Mi)0U und
5-Chlorsalicylsäure, F. = 171-172°C.
Bezugsbeiepiel 9
Indem man analog zu der in Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise vorging, wobei man jedoch die als Auagangsmaterial verwendete 2-Acetoxy-5-methylbenzoesäure durch die geeigneten Mengen der folgenden Säuren ersetzte: 2-Acetoxy-5-chlorbenzoesäure,
2-Acetoxy-5-brombenzoesäure,
2-Acetoxy-5-fluorbenzoesäure,
5-Äthyl-2-propionyloxybenzoesäure,
2-Benzyloxy-5-me thylbenzoesäure,
2-Acetoxy-4,5-dimethylbenzoesäure,
2-Acetoxy-5-propylbenzoesäure bzw.
5-Methyl-2-propionyloxybenzo esäure stellte man her: i-Acetyl-S-chlorsalicylsäure, P. = 139-HO0C, 3-Acetyl-5-bromsalicylsäure, F. = 145-1460C, 3-Acetyl-5-fluorsalicylsäure, F. = 157-159°C, S-Äthyl-J-propionylsalicylsäure, F. = 135-1360C, i-Benzoyl-S-methylsalicylsäure, F. = 152-154°C, 3-Acetyl-4,5-dimethylsalicylsäure, F. = 168-171°C, ^-Acetyl-S-propylsalicylsäure, F. = 95-96°C und 5-Iiethyl-3-propionylsalicylsäure, F. = 1100C.
10
Hau behandelte eine kräftig gerührte Lösung von 3,88 g 5-tert-Butylsalicylsäure in 80 ml Schwefelkohlenstoff anteilweise mit 8,8 g wasserfreiem Aluminiumchlorid. Man brachte die Mischung vorsichtig auf Rückflußtemperatur und behandelte mit 3,45 g Acetylchlorid tropfenweise während 15 Minuten. Man erhitzte die Mischung unter kräftigem Rühren 20 Stunden zum Rückfluss und fügte die Mischung dann zu einer Mischung von υθ ml Chloroform, 100 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure und rührte eine weitere Stunde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit dreimal 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde
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aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 2,3 g 3-Acetyl-5-tert-butylsalicylsäure, F. = 159-1610G.
Indem man in analoger Weiae vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsraaterial verwendete 5-tert-Butylsalieylsäure durch eine geeignete Menge an 5-sec~13utyLsaLicylsäure ersetzte, stellte man 3-Acetyl-5-sec-butylsalieylsäure, F. = 131 — 1325 CJ (umkristaLlisiert aus Äthylacetat bei niedriger Temperatur) her.
Uezugsbeispiel 1 1
Die Herstellung von 5-Forinylsalicylsäure wurde durch Anwendung der für ihre Herstellung von Wayne und Mitarb., J. ühem. Soc, 121 , 1022 (1922) beschriebenen Methode durchgeführt. Man erhielt 3-FormylsalicyLsaure aus den Mutterlaugen über das unlösliche Bariumsalz.
Bezugsbeispiel 12
Man stellte 3-Formyl-5-me thylsalicylsäure F. = |'JO-194°O (umkristallisiert aus wäßrigem Methanol) aus 5-Ilethylsalicylsäure durch Anwendung der in der US-PS 3 ^33 ^60 beschriebenen Methoden her.
Bezugsbeispiel 13
Man fügte 151U g 3-Formyl-2-hydroxyacetophenon zu einer gerührten Suspension von 23,15 g frisch hergestelltem Silberoxid in 300 ml 0,91i-wäUriger liatriumhydroxidlösung während einer Stunde zwischen 5 und 10°C. Die Mischung wurde dann eine weitere Stunde gerührt, liach Filtrieren zur Entfernung des Silbers wurde die erhaltene orangefarbene Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert und dann durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlug wurde gesammelt und mit Hilfe von Aktivkohle aus Wasser unikristailisiert, um 9,4 g 3-Acetylsalicylsäure, F. -- 135-IMj0C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Formyl-2-hydroxyaceto-
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- 59-phenon wurde wie folgt hergestellt:
Han kühlte eine Lösung von 40,9 g 2-Hydroxy-3-propenylacetophenon in 600 ml trockenem Äthylacetat auf -65 bis -700C. Man leitete dann einen Sauerstoffstrom, der ca. 2% Ozon enthielt, durch, bis die gelbe Farbe der Lösung verschwunden war und sich ein weißer Niederschlag bildete und bis kein Ozon mehr absorbiert wurde (was durch die plötzliche Freisetzung von Jod aus einer Kaliumjodid-Testlösung durch das Ausströmen des Gases erkennbar wurde). Man fügte dann 60 ml Dimethyl-BU1fid zu und ließ sich die Mischung während 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und beließ sie dann 15 Stunden bei Kaumtemperatur. Man entfernte die Lösungsmittel im Vakuum und fügte zu dem Rückstand 200 ml Wasser. Der erhaltene Feststoff wurde mit 250 ml Diäthylather extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit dreimal 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Petroläther (Sdp. 60-800C) und Tetrachlorkohlenstoff umkrictallisiert, um 20,0 g 3-Formyl-2-hydroxyacetophenon, F. = 67-690C, zu.ergeben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-3-propenylacetophenon wurde wie folgt hergestellt:
Man behandelte eine Lösung von 100 g 3-Allyl-2-hydroxyacetophenon in 300 ml Toluol mit 5 g bis-(Benzonitril)-palladiumchlorid. Man erhitzte die Mischung 20 Stunden zum Rückfluß. Die Mischung wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Die fraktionierte Destillation don verbliebenen Öls ergab 90 g 2-Hydroxy-3-propenylacetoplienon, Sdp. = 153-155°C/18 mm Hg.
Das als Aus^angnroaterial verwendete 3-Allyl-i---hydroxyacetoplienon wurde nach den von Takuhashi und Mitarb, in J. Pharm. line. Japan, JJ., 40-51 (1954) beschriebenen Methoden hergestellt.
14
Man fügte 1,03 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid zu einer Lösung von 1,48 g 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure und 0,425 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol in 25 ml trockenem Pyridin und rührte die erhaltene Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 75 ml 4N-Amraoniaklösung behandelt und 1 Stunde gerührt. Der unlösliche Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat durch Behandeln mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab 1,25 g 2-Benzyloxy-5-trifluormethyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, F. = 248-249°C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Man fügte 0,08 g Natriumhydridpulver zu 15 ml trockenem Benzylalkohol und erwärmte die Mischung, um die erhaltene Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wurde dann mit 0,62 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril behandelt und unter Rühren auf 9O-95°C 20 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann mit 10 ml Benzylalkohol verdünnt, abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde dann mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxid in 30 ml 95^-igem wäßrigen Äthanol behandelt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, 25 ml Wasser und 25 ml Diäthyläther zu dem Rückstand zugegeben, die Mischung gerührt und die Schichten getrennt.
Die wäßrige Schicht wurde dann durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser umkrintallisiert, um 0,35 β 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzoesäure, F. = 94-95°C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril wurde durch Anpassung der Methoden von Garder und Mitarb., Arzneimittel Forschung, V£, 802, (1963) hergestellt.
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Bezugsbeispiel 15
Han fügte 0,8 ml Trifluoressigsäure zu 10 ml trockenem 2,6-Lutidin und behandelte die Mischung mit 0,885 g 3-Cyano-5-methylsalicylsäure, 0,65 g Natriumazid und 20 mg Lithiumchlorid und erhitzte 20 Stunden zum Rückfluß. Die Mischung wurde dann mit 20 ml Wasser verdünnt und durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene niederschlag wurde gesammelt und aus einer großen Menge Essigsäure umkristallisiert, um 0,65 g 5-Hethyl-3-(tetrazol-5-yl)-salicylsäure, P. = 290-2920C (Zersetzung), zu ergeben.
liezugsbeispiel 16
Man löste 3,6 g 3-Formyl-5-methylsalicylsäure in 20 ml Dimethylformamid und behandelte mit 1,53 g Ilydroxylaminhydrochlorid. Man erhitzte die Mischung 10 Minuten zum Rückfluß und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser und 10 ml 2N-Salzsäure behandelt. Der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um 2,7 g 3-Cyano-5-methylsalicylsäure, P. = 193-194°C, zu ergeben.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Formyl-5-methylsalicylsäure durch geeignete Mengen an 3-Formyl-salicylsäure bzw. 5-Pormylsalicylsäure ersetzte, stellte man 3-Cyanosalicylsäure, F. = 213-214°C, und 5-CyanoBalicylsäure, F. = 217-2200C, her.
Bezugsbeispiel 17
Man behandelte eine Suspension von 5,0 g 3-Aminosalicylsäure in 75 ml Essigsäure langsam unter Schütteln mit 2N-Salzsäure, bis eine vollständige Auflösung erreicht war. Die Lösung wurde dann mit 20 ml einer 405^-igen Gew./Vol. wäßrigen Formaldehydlösung und 2,0 g eines aus 5% Palladium auf Aktivkohle bestehenden Katalysators behandelt und die Mischung bei 250C und Atmosphärendruck 18 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Piltrat im Vakuum einge-
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dampft und der erhaltene Rückstand in 100 ml 2II-Salzsäure gelöst und dann wurde die Lösung durch Behandlung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf pH 5 eingestellt. Die Mischung wurde 24 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Der Niederschlag wurde danach gesammelt und ergab 3,0 g 3-Dimethylaminosalicylsäure, F. = 273-277°C (Zers.).
Bezugsbeispiel 18
Hau fügte 5,5 g Benzylchlorformiat zu einer Suspension von 4,6 g 5-Aminosalicylsäure in 25 ml trockenem Pyridin während 5 Minuten bei O0C. Man ließ die Mischung sich auf £5°C erwärmen und rührte 20 Stunden und goß danach in eine Mischung von 100 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Der ausgefallene Feststoff wurde dann abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst und mit wenig Aktivkohle behandelt. Die Mischung wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei man 2,2 g 5-Benzyloxycarbonylaminosalicylsäure, F. = 222-224°C, erhielt.
Indem man in analoger Weise vorging, wobei man jedoch die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Aminosalicylsäure durch die geeignete Menge an 4-Aminosalicylsäure ersetzte, stellte man 4-Benzyloxycarbonylaminosalicylsäure, F. = |84-186°C, her.
Bezugsbeispiel ICJ ·
Man löste 1,82 g 2-Hydroxyisophthalsäure und 2,17 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid gemeinsam in 30 ml trockenem Pyridin und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 5 ml trockenem tert.Butylamin behandelt und 20 Stunden bei 600C gerührt. Man entfernte die Lösungsmittel im Vakuum und behandelte den Rückstand mit 50 mL gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Der unlösliche N,N'-Dicyclohexylharnstoff wurde dann durch Filtrieren entfernt, das erhaltene Filtrat mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde dann durch Behandlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der abfiltriert und aus einer Mischung von Petroläther (Sdp. 60-800C)
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und Benzol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 3-tert-Butylcarbamoylsalicylsäure, F. = 191-1950C, erhielt.
Bezugsbeispiel 20
Han löste 9,0 g S-Acetylsalicylsäure in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure. Die Lösung wurde auf O0C abgekühlt und unter Rühren mit einer Mischung von 3»8 ml konzentrierter Salpetersäure (Sichte: 1,42) und 3,8 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise mit einer derartigen Geschwindigkeit behandelt, daß die Temperatur 50C nicht überschritt. Sie Mischung wurde 5 Stunden bei O0C stehengelassen und dann auf 100 ml einer Mischung von Eis und Wasser gegossen. Ser ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 8,6 g S-Acetyl^-nitroealicylsäure, F. = 192-193°C, erhielt.
Bezugsbeispiel 21
Man stellte 3,5-Diacetyl-2,4-dihydroxybenzoesäure nach den von Amin und Mitarb., J. Ind. Chem. Soc, 29_, 351 (1952) beschriebenen Methoden her.
Sie vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel, enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, sublingual, nasal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind deren Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Galciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose vermischt. Sie Zusammensetzungen können auch, wie es normalerweise üblich ist, weitere Substanzen außer den innerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie Magneslumstearat, enthalten. Flüssige Zusammen-
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2 7 A1J b I 8
Setzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netz- und Suspendiermittel und süßende, geschmackgebende, duftverleihende und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe enthaltende Gelatine mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
Die Verbindung(en) kann bzw. können auch sublingual durch Verabreichung von sich relativ langsam auflösenden Tabletten verabreicht werden, die zusätzlich zu den auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, süßende, geschmackgebende, duftverleihende und Konservierungsmittel enthalten können.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert sind und den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie Oivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgend einem an-
deren injizierbaren sterilen Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Der Prozentanteil des wirksamen Bestandteils in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren, wobei es erforderlich ist, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen in etwa zur gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zusammensetzungen 0,1 bis 50 Gew.-# Benzolderivat enthalten, insbesondere wenn sie in Form von !Tabletten vorliegen. In Form eines Aerosols, wie nachstehend beschrieben, solltmdie Zusammensetzungen 0,2 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise
2 bis 5 Gew.-i» Benzolderivat enthalten.
Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können auch nach bekannten Methoden für die Inhalation von Wirkstoffen, die selbst unter normalen Bedingungen der Verabreichung nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung der Verbindung bzw. Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, durch einen mechanischen Zerstäuber, beispielsweise einen Wright-Zerstäuber, zerstäubt werden, um ein Aerosol aus fein verteilten flüssigen Partikeln zu ergeben, das für. die Verabreichung durch orale oder nasale Inhalation geeignet ist. Sie Lösungen können Stabilisierungsmittel und puffernde Mittel enthalten, um einen isotonischen Charakter zu ergeben, wie z.B. Natriumchlorid, Natriumeitrat und Citronensäure.
Mittel für die Bildung von selbsttreibenden Zusammensetzungen zur Erzeugung von Aerosolen für die Verabreichung von Medikamenten sind z.B. eingehend in den US-PSen 2 868 691 und
3 095 355 beschrieben.
Die Verbindung bzw. Verbindungen können auch oral durch Inhalation in Form von trockenem feinst verteiltem Pulver, das mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren inerten festen
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Verdünnungsmitteln, ausgewählt beispielsweise unter Lycopodium, Borsäure, Stärke, Wismutsubcarbonat und schwerem Magnesiumcarbonat, verdünnt sein kann, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu der Verbindung bzw. den Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Substanzen enthalten, die bekanntermaßen per se bronchodilatatorische Wirkungen beim Menschen besitzen, wie z.B. Isoprenalin, Salbutamol und Prostaglandin E. (PGE1).
Es ist in hohem Ausmaß erwünscht, daß die Aerosole oder feinst verteilt^ Pulver eine Partikelgröße von weniger als ca. 10 Mikron und vorzugsweise weniger als 5 Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, besitzen, um eine wirksame Verteilung auf die sehr engen Bronchiolen zu gewährleisten. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung durch Vorrichtungen, die kontrollierte Mengen der zu verabreichenden Wirkstoffe ermöglichen, wie z.B. mit Hilfe von Meßventilen.
Die verwendete Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen zwischen 0,02 und 4 mg/kg Körpergewicht je Tag bei der Verabreichung durch Inhalation in aufgeteilten Dosen und im allgemeinen zwischen 4 und 2000, vorzugsweise zwischen 4 und 400 mg/kg Körpergewicht je Tag bei der oralen Verabreichung.
Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Zusammensetzungsbeispiel 1
Man brachte 600 mg mikro-vermahlenes 2-Hydroxy-3-methoxy-N-(tetrazol-5-yl^benzamid und 150 mg Emulgiermittel YN (eine Mischung von Ammoniumverbindungen und Phosphatidsäuren, hergeleitet vom Rapssamenöl) in ein Aluminiumfläschchen mit einem Fassungsvermögen von 20 ml ein. Man fügte dann 2,7 g Trichlor-
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monofluormethan, 9,4 g Dichlordifluormethan und 4,4 g Dichlortetrafluoräthan zu, um ein Gesamtvolumen von 12,5 ml zu erhalten. Das Fläschchen wurde mit einem Meßventil verschlossen, das eine Dosis von 0,05 ml freigab. Jede Dosis (gebildet aus 0,05 ml Suspension) des aus der so erhaltenen, unter Druck gesetzten Abfüllung freigegebenen Aerosols, enthielt 2,4 mg 2-Hydroxy-5-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid.
Zusammensetzungsbelspiel 2
Han stellte Kapseln für die orale Verabreichung in üblicher Weise her, indem man Gelatinekapselm mit der Größe Nr. 2 jeweils mit 255 mg der folgenden Zusammensetzung füllte: 3-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-
(tetrazol-5-yl)-benzamid 150 mg
Lactose 50 mg
Stärke 50 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Aerosil 2,5 mg.
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Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. A3sirann - Dr. W. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    ΘΟΟΟ München a - BrauhausstraQe 4 - Telefon Semmel Nr. 2393 41 · Teleeramme Zumpat - Telex 5 39979
    14/bs
    Case 845
    MAY & BAKER LIMIiCED, Dagenham, Essex / Großbritannien
    1.) Benzamidderivate der allgemeinen Formel
    αϊ
    -com—π—NH
    . r- τι—coia—π—
    01 '--f-1 Π
    [worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine DialkylsulfamOyl-, Dialkylamino- oder Dialkylaminocarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Bensyloxycarbonylamino-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und η 1,2 oder 3 ist, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 bedeutet] und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    B0982Q/079S
    27495
    3-Acetyl-2-hydroxy-5-methyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-3-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzaraid, 3-Acetyl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Acetyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Acetyl-2-hydroxy-5-propyl-N-( tetrazol-5-yl )-benzaniid, 2-Hydroxy~5-methyl-3-propionyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 5-Äthyl-2-hydroxy-3-propionyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-5-methyl-3-( tetrazol-5-yl )-N-( te trazol-5-yl)-benzaruixl,
    3-Acetyl-2-hydroxy-5-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-3,5-dinitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-3-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-3-propoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-5-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-Hydroxy-5-methoxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 4-Acetylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 2-IIydroxy-5-raethylthio-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 5-l·1ormyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
    4-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid,
    3-Acetyl-2-hydroxy-5-sulfamoyl-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Acetyl-5-sec-butyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Acetyl-5-tert-butyl-2-hydroxy-Ii-(tetrazol~5-yl)-benzamid, 3-Acetyl-5-fluor-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Butyryl-5-äthyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Formyl-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 3-Cyano-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid, 5-Cyano-2-hydroxy-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid und 5-Acetyl-2-hydroxy-3-nitro-N-(tetrazol-5-yl)-benzamid.
    Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten, die der in Anspruch I angegebenen allgemeinen B'ormel entsprechen mit Ausnahme von denjenigen.dieuer Derivate, in deren Formel R eine Alkylamino- oder Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-tetrazol mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    809820/0795
    2749b 18
    II
    ρ
    worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und η 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die Substituen-
    2 ~
    ten R gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder
    3 bedeutet, umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten, die der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, mit Ausnahme von denjenigen dieser Derivate, in deren Formel R eine Alkylamino-, Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-tetrazol mit einem Ester der allgemeinen Formel
    αϊ
    .COOR11
    III
    umsetzt, worin R5 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoyl-
    809820/079S
    2 7 A ü b I 8
    gruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine DialkylBulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylatnino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und η 1,2 oder 3 bedeutet, wobei die Substituenten H gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
    Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten, die der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel entsprechen mit Ausnahme von denjenigen dieser Derivate, in deren Formel R eine Alkanoylamino-, Alkylaraino-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Aminotetrazol mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
    IV
    5
    umsetzt, worin Rv ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Sulfamoyl-, Cyano-,
    809820/0795
    Tetrazol-5-yl- oder Aroylgruppe bedeutet und η 1, 2 oder bedeutet, wobei die Substltuenten Rr gleich oder verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 bedeutet und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten, die der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, mit Ausnahme von denjenigen dieser Derivate, in deren Formel R1 eine Alkylthio-, Formyl-, Nitro- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    reduziert, worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Aryl-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und q. 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn c^ 2 oder 3 bedeutet, und m 0 oder 1 bedeutet und die Summe von m und q 1, 2 oder 3 beträgt.
    809820/0795
    Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten, die der in.Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, mit Ausnahme von denjenigen dieser Derivate, in deren Formel R eine Alkanoylamino-, Alkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Hydroxy-, Benzyloxycarbonylamino-, Amino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    αϊ
    . COKV1CM
    [worin It' ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bi3 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Formyl-, Nitro-, l'rifluormethyl-, Aryl-, Sulfamoyl-,
    Cyano-, Tetrazol-5-yl- oder Aroylgruppe bedeutet und η
    7 — 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die Substituenten R' gleich oder verschieden sein können, wenn ji 2 oder 3 bedeutet] mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze umsetzt.
    8. Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten gemäß Anspruch I, die der allgemeinen Formel
    (κ9).
    CII
    ^ \ — COiJi rii
    so2Ka )r
    9870/0795
    entsprechen [worin R8 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, r 1, 2 oder 3 bedeutet, R- ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylßulfonyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfamoylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylsulfamoyl- oder Lialkylcarbamoylgruppe (worin die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Benzyloxycarbonylamino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und ρ 0, 1 oder 2
    q — bedeutet, wobei die Subetituenten R^ gleich oder verschie-
    den sein können, wenn ρ 2 bedeutet, oder auch R eine Hydroxygruppe in para-Stellung in Bezug auf die Tetrazolylcarbamoylgruppe bedeutet und die Summe von r und £1,2. oder 3 beträgt], dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH
    VIII
    R Q
    (worin R , R , r und £ wie vorstehend definiert sind) oxidiert, um die Alkylthiogruppe oder die Alkylthiogruppen der Formel -SR in eine Alkylsulfonylgruppe bzw. in Alkylsulfonylgruppen überzuführen.
    9. Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten gemäß Anspruch 1, die der allgemeinen Formel
    809820/0796
    -Ο
    2749b 18
    IX
    entsprechen [worin R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    12 bedeuten, r 1,2 oder 3 bedeutet, R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe, wobei jede dieser Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Dialkylaminogruppe (in der die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Formyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Aryl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Aroylgruppe bedeutet
    12 und ρ 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten R gleich oder verschieden sein können, wenn ρ 2 bedeutet und die Summe von r und ρ 1,2 oder 3 beträgt], dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel
    HNR10R11 X
    (worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH
    — cowl—];—mc
    12 ~
    umsetzt, worin R , r und ρ wie vorstehend definiert sind.
    8098?Π/0795
    27435 18
    10. Verfahren zur Herstellung von Benzamidderivaten gemäß Anspruch 1, die der allgemeinen Formel
    αϊ
    CONH-r—HH
    XIII
    entsprechen [worin R^ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder Alkylsulfaraoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylamino- oder Dialkylcarbamoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-Alkoxycarbonylamino- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, IOrmyl-, Nitro-, Tri fluorine thy I-, Amino-, Sulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe bedeutet und ρ 0, 1 oder 2 ist, wobei die Substituenten R^ gleich oder verschieden sein können, wenn ρ 2 bedeutet, r 1, 2 oder 3 bedeutet und die Summe von r und ρ 1, 2 oder 3 beträgt], dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH
    XIV
    (worin R , r und ρ wie vorstehend definiert uind) unter Anwendung oder Anpassung von für die Durchführung der Nitrierung von Phenylresten bekannten Methoden einer Nitrierung unterzieht.
    809820/0795
    27495 I8
    11. Verfahren zur Heroteilung von Benzamidderivaten gemäß Anspruch 1, die der allgemeinen Formel
    σι
    CCNI -
    Π"
    KJ
    XV
    entsprechen [worin R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine geradketfcige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino-, Alkylamino- oder AlkylsuLfamoylgruppe, wobei jede dieser Gruppen I bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Dialkylsulfamoyl-, Dialkylaniino- oder üialkylcarbainoylgruppe (in denen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten), eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyl- oder Alkylcarbamoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-, Fortnyl-, Nitro-, Tri fluorine thyl-, Aryl-, iiulfamoyl-, Cyano-, Tetrazol-5-yl-, Carboxy-, Carbamoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, ρ 0, 1 oder 2 bedeutet, wobei die Substituenten It ^gleich oder verschieden sein können, wenn ρ 2 bedeutet, £ 1,2 oder 5 bedeutet und die Summe von r und ρ 1,2 oder 3 istJ, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (H
    (worin H , r und ρ wie vorstehend definiert ijüul) i.n't und bromwasserstoff umsetzt.
    H ü 9 H ? i) / i) 7 9 5
    12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sich eine Stufe der Umwandlung nach an sich bekannten Methoden des erhaltenen Benzamidderivats, das der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel entspricht, in eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze anschließt.
    13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Benzamidderivat gemäß Anspruch 1 oder 2 oder eines seiner pharmazeutisch annehubaren Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Umhüllungsmittel enthalten.
    809820/0795
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