DE3023432A1 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivatenInfo
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Description
MAY.& BAKER LIMITED, Dagenham, Essex RM1O 7XS,England.
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten. 900/915
Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Benzimidazolderivato,
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate weisen die allgemeine
Formel
1 r^^^K
R OOC
-Cr
auf, worin R ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch ein mehr als einen Substituenten des
gleichen x'yps, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Allcanoyloxy gruppen
mit ? bis 7 Kohlenstoffatomen) darstellt und R eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige
Alkylgruppe mit 7 bis 20 (vorzugsweise mit 10 bis 16) Kohlenstoffatomen
bedeutet, und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon. Vorzugsweise stellt R ein Wasserstoffatom oder eine
Kethylgruiipe oder eine η-Butyl-, 2,3-Dihydroxyprop-i-yl-, Allyl-
oder Pivaloyloxymethylgruppe dar.
Die Gruppe R 000 ist an die 4~ oder vorzugsweise die D-Stellung des Benzimidazolringsystems gebunden.
Es versteht sich für den Fachmann, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine Tautomerie aufweisen, derart, daß das WasserstoffatoGi, das als auf einem der Stickstoffatome befindlich
abgebildet wurde, auf jedem der beiden Stickstoffatome sitzen kann und daß beide so beschriebenen Formen zu einem mehr
03 (Λ 62/0841
oder minder großen Ausmaß vorhanden sein könnei und sich in einem
dynamischen Gleichgewichtszustand zueinander befinden. In den T?utomeren v/erden die 4- und 5-Stellungen zu den 7- bzw.
6-Stellungen. Darüberhinaus bringen in bestimmten Fällen die
1 2
Substituenten R und R eine optische Isomerie mit sich. Alle
Substituenten R und R eine optische Isomerie mit sich. Alle
derartigen Formen werden durch die Erfindung unfaßt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch brauchbares Salzs: soll ein Salz bedeuten,
das durch Reaktion mit einer Säure gebildet wurde oder, falls R ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion mit einer Base,
so daß das Anion (im Falle eines Säureadditionssalzes) oder das Kation (im Falle eines Salzes, gebildet aus einer Yerbindung
der Formel I,in der R ein Wasserstoffatom darstellt) relativ
unschädlich für den tierischen Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosierungen ist, so daß die günstigen pharmakologischen
Eigenschaften der Stammverbindung der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden,
die dem Anion oder dem Eation zuzuschreiben sind.
Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze von anorganischen
Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate und organische Salze, beispielsweise
Methansulfonate, 2-Hydroxyäthansulfonate. Oxalate, Lactate,
lartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Propionate, Succinate, Fumarate, Malecte, Methylen-"cis~ß-hydroxynaphthoate} Gentisate
und Di~p-toluoyltartrate.
Geeignete Salze, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I
gebildet sind, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, sind
beispielsweise Alakalimetall- (z.B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Calcium- und Magnesium-) und Ammoniumsalze,
und Salze von Aminen, von denen bekannt ist, daß sie pharmazeutisch brauchbar sind, z.B. Äthylendiamin, Cholin, Diethanolamin,
Triäthanolamin^ Octadecylamin, Diäthylamin, Tr iäthylamin,
2-Amino~2-(hydröxymethyl)-propan-1,3-diol und 1-(3,4-Dihyäroxyphenyl)~2-isopropylaminoäthanol.
Es versteht sich, daß bei Bezugnahme in dieser Beschreibung auf
Q30G62/0841
die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch deren pharmazeutisch
"brauchbare Salze gemeint sind, falls dies der Begleittext zuläßt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I "besitzen günstige pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere eine hypolipidämische Wirkung. Beispielsweise verringern sie die Konzentrationen an
Cholesterin und Triglyzeriden im Blut. Sie verhüten oder verhindern
die Entwicklung von atheromatösen Schädigungen oder verhindernsie
und verringern auch die Proliferation von arteriellen glatten Muskelzelltm, die ein Hauptmerkmal von atheromatösen
Beulen sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verringern auch den Glucosegehalt des Blutes von Mäusen, die an Diabetes
mellitus leiden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I unterdrücken auch die lymphozytenumwandlung, wie dies antirheumatische
Mittel tun. So sind sie nützlich bei der Verhinderung oder .Behandlung von Diabetes mellitus, hyperlipoproteinämischen
Zuständen, Atherosclerose und verwandten Erkrankungen, v/ie Angina, Myocardialinfarkt, cerebral-vaskuläre Okklusion, arterielles
Aneurysma, peripher-vaskuläre Erkrankungen, rückfällige Pankreatitis
und Xanthome; sowie Arthritis, immunologische Erkrankungen,
Krebs und die Abstoßung von Verpflanzungt-ii.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von besondsrem Interesse
sind, sind beispielsweise die im folgenden aufgeführten Verbindungen sowie deren optisch aktive Formen und ihre Salze:
Methyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat A
2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure B
Methyl-2-(n-undecyl)-benzimidazol-5-carboxylat C
2-(n-Undecyl)-benziniidalzol-5-carbonsäure D
Methyl-2-(n-tridecyl)-benzimidazol-5-earboxylat E
2-(n-Tridecyl)~benzimidalzol-5-carbonsäure F
Methyl-2-(n-dodecyl)-benzimidazol-5-carboxylat G
2-(n-Dodecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure H
Methyl-2-(n-äecyl)«benzimidazol-5-carboxylat I
2-(n-Decyl)-benzimidazol-5-carboii3äure J
Methyl-2-(n-heptadecyl)-benzimidazol-5-carbo2rylat K
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2-(n-Heptadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure L
Methyl-2-(n-nonyl)-benzimidazol-5-carboxylat Μ
2-(n-?ironyl)-benziinidazol--5--carbonsäure Ν
Metliyl-2-(ii-h.eptyl)-'benzimidalzol-5-carT3oxylat O
2--(n-Heptyl)-benzimidalzol--5-carbonsäure P
2-(n-Tetradecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure Q
2-(n-Octyl)-benzimidazol--5--carbonsäure R
Methyl-2-(n--tetradecyl)-benzim.dazol--5-carboxylat S
Methyl-2-(n-liexadecyl)-'berLzimidazol-5-car'boxylat T
2-(n-Hexadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure IT
Metliyl-2-(ii-eicosyl)-benziinidazol-5-car'boxylat V
2-(n-Eioosyl)-benzimidazol-5-carlDonsäure ¥
Metliyl-2-(ii-nonadeGyi)-'benzimidalzol-3-car'boxylat X
2-(n-ITonadecyl)-t)enzimidazol-5-car'bonsäure X
2-(n-Octadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure Z
(RS)-2-(Tetraceo-2-yl)-benzimidazol-5-carbonsäuxe AA
(RS)-2-(Tridec-3-yl)-benzimidalzol-?~cartiorLsäure BB
2-(Tridec-7-yl)-benzimidazol-5-car'bonsäure CC
(RS)-2"(Tridec-5-yl)-'benziniidazol-5--carborLsäure DD
Xtliyl-2-(n-]jentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat EE
n-Hexyl-2-(rL-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat I1E
n~Butyl-2-(n-pentadec7l)-benzimidazol-5-oarboxylat GG-
Isopropyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carLoxylat HH
Metliyl-2-(rL-octadecyl)-benziiiidazol~5~carboxylat II
PiTaloyloxymeth.yl-2-(n-perLtadeoyl)-benziniidazol-5-carboxylat JJ
2,3-Diliydroxyprop -1-yl-2-(n--perLtadecyl)-benzimidazol-
5-carboxyT.at EX
2~(n-!Eridecy±)-benzimidazol-4-carboiiSäure LL
tert-Butyl-2-(rL-pentadecyl)-benzimidasol-5-carboxyla+ MM
Allyl-2-(rL-pentadecyl)-berLzimidazoI-5-carboxylat NlT
2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-4-carbonsäure PP
Die den Verbindungen zugeordneten Buchstaben A bis PP dienen zu deren leichteren Identifizierung in der folgenden Beschreibung,
beispielsweise in den Tabellen.
Die Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Por-iuel I
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-11-wurden durch folgende Untersuchungen demonstriert:
Männliche Ratten (Wistar) jeweils mit einem Gewicht von 120 his
150 g wurden in Gruppen von 8 Tieren in Käfige gesetzt und mit
einer pulverförmigen Nahrung während 10 Tagen gefüttert. Während der letzten 7 Tage dieses Zeitraums wurde* die zu untersuchende
Verbindung oral durch Einmischen der Verbindung in die Nahrung und Ermöglichung der normalen Nahrungsaufnahme durch
die Tiere verabreicht. Der Nahrungsmittelverbrauch wurde am Tag 9 für Jede Gruppe gemessen.
Am Mittag des Tages 10 wurden die Tiere durch Inhalieren von Kohlendioxid aus festem Kohlendioxid getötet. Eine Blutprobe
wurde durch Herzpunktur entnommen und das Serum-Cholesterin
und die Serum-Triglyzeride wurden mittels eines Analy^enautomaten
analysiert.
Kontrollgruppen (die nur die normale nicht behandelte Nahr?mg
erhielten) wurden in ,iede Untersuchung einbezogen.
Die prozentualen Verringerungen der Konzentrationen dos Serum Cholesterins
und der Serum-Triglyzeride wurden durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollen für jede Konzentration der
untersuchten Verbindung berechnet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
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Iabelle I
| Ver bindung |
orm i | evi. /Gew Dosis |
io Änderung im Serum verglichen mit der Kontroll· "Drohe |
Triglyzeride |
| A | HCl Salz |
in der Nahrung |
Cholesterin | -1 |
| B | HCl | 0,2 | +7 | -44 |
| Salz | 0,2 | -50 | -64 | |
| 0,2 | -50 | -40 ' | ||
| 0,2 | -39 | -45 | ||
| 0,2 | -22 | -46 | ||
| 0,2 | -21 | -63 | ||
| 0,4 | -61 | -60 | ||
| 0,2 | -55 | -69 | ||
| 0,2 | -42 | -38 | ||
| 0,1 | -31 | -51 | ||
| 0,1 | -14 | -44 | ||
| 0,03 | -2 |
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| Ver bindung |
I Form |
Sew./Gew. Dosis in der 'nahrung |
, fo Änderung im Serum verglichen mit der - Kontrollprobe |
Triglyzeride |
| Γ | Mono- - hydrat |
0,2 0,2 0,4 |
Cholesterin | +19 —9 -76 |
| B | iatrium- salz- mono~ hydrat |
0,2 0,1 0,4 0,2 |
-10 -63 |
-64 „44 -79 -62 |
| C | Stamm verbin dung |
0,2 0,2 |
-51 -24 -62 -55 |
-57 -54 |
| D E |
HCl Salz |
0,2 0,2 0,2 |
-30 -13 |
-60 -50 -30 |
| P | KCl Salz |
0,2 0,2 0,2 0,03 |
-34 -24 -40 |
-58 |
| HCl Salz |
-23 | 1 -53 -47 -10 |
||
| -34 -36 -17 |
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Fortsetzung der Tabelle I
| Yefbin uring |
Form | jew/Gew. Dosis in der STahrung |
fo Änderung im Serum verglichen mit der Kontrollprobe |
Triglyr,e.ride |
| G | HCl Salz |
0,2 | Cholesterin | -41 |
| H | HCl 3alz |
O1. 2 0,03 |
-18 | -52 -26 |
| I | HCl 3als |
0,2 | -33 -4 |
-36 |
| J | HCl 3al« |
0.2 | -3 | -24 |
| L | HCl •Salz |
0,2 0,2 |
-13 | -36 -26 |
| N | HCl' Salz |
0,2 | —3 -20 |
-3 |
| O | HCl Salz |
0,2 - | -14 | +24 |
| P | HCl Salz |
0,2 | -4 | -10 |
| -18 |
030062/0841
■ -15-
| Ver bindung |
Form | K S-ew./Gev/. Dosis in der tiahrung . |
fo Änderung im Serum verglichen mit der Kontrollprobe |
Triglyzeride |
| Q | HCl Salz |
0,2 C,2 0,03 |
Cholesxerin | -62 -69 -20 |
| R I |
HCl Salz |
0,2 | -41 -35 _4 |
-10 |
| S | HCl Salz |
0,2 | —2 | -23 |
| T | HCl Salz |
0,2 | +9 | -20 |
| U | HCl Salz |
0,2 | +6 | -50 |
| V | HCl Salz |
0,2 | -20 | -12 |
| W | HCl Salz HCl Salz |
0,2 0,2 |
+2 | -15 -3 |
| X | +5 -10 |
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-16-ffortsetzung; der Tabelle I
| Ver bindung |
V°™ jieS./Gew > Dosis in der JTahrung |
0,2 | fo Änderung im Serum ,verglichen mit der Kontrollprohe |
Triglyzeride |
| ν | HCl I 0,2 Salz ; |
0,2 | Jholes.terin' | -14 |
| Z | HCl · · Salz |
0,2 | -17 | -20 |
| AA. | HCl Salz |
0,2 | 0 | -75 |
| BB | HCl Salz |
0,2 | -35 | -46 |
| CC | H2SO4 •halt)- Salz |
0,2 | -.19 | -0 |
| DD | K2SO4 nallD- SaIz |
-6 | -15 | |
| EE | HCi Salz |
+.11 | -47 | |
| FP | HCl Salz |
-27 | -51 | |
| -16 |
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ffortsetzung der Tabelle I
| Ver bindung |
I Form ■. |
rew/G-ew. Dosis Ln der »"anrung |
$> Änderung im Serum ■ verglichen mit der Kontiollprobe |
Triglyzeride |
| GÖ | HCl Salz |
0,2 0,2 |
Cholesterin | -54 -60 |
| HH | HCl Sals |
0,2 | -40 -33 |
-32 |
| II | HCl Salz |
0,2 | -5 | -20 |
| JJ | Stanim.- ver- Mndung |
0,2 0,1 |
—1 | -51 «33 |
| KK | HCl Salz |
0,2 0,1 |
-40 -1 |
-73 -21 |
| MM | HCl Salz |
0,2 | -72 -28 |
-8 |
| NN | HCl Salz |
0,2 | ;4 | -54 |
| PP | HCl Sal? |
0,2 | -19 | -11 |
| -18 |
Q30062/0841
Männliche weiße Kaninchen (Neuseeland) jeweils mit einem Gewicht
von 2,2 bis 2,8 kg wurden einer Ent-Endothelisierung
der abdominalen Aorta und einer Femoralis-Arterie mittels eines
Ballonkatheters unterzogen. Fächern, sie sich von der Anästhesie
erholt hatten, wurde, ihnen während 14 Tagen eine Nahrung verabreicht, der 1$ Gew./Gew. Cholesterin und eine bestimmte
Konzentration der zu untersuchenden Verbindung beigefügt waren. Am Ende dieses Zeitraums wurden die Tiere getötet und die Konzentration
des Serum Cholesterins wurde bestimmt. Die Aorta
und die Feinoralis-Arterien wurden entfernt, die Intima media
wurden von der Adventitia abgezogen und die Cholesterin-Konzentrationen
wurden bestimmt. Teile der Femoralis-Arterien wurden histologisch untersucht.
Eine Kontrollgruppe, die die zu untersuchende Verbindung nicht
erhielt, wurde in jeden Test mit einbezogen.
Die prozentuale Verringerung der Konzentrationen des Serum-Cholesterins
und des arteriellen nuolesterins wurden durch Vergleich
mit den gleichzeitigen Kontrollproben berechnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II
dargestellt.
030062/0841
•■»^
σ
| [Ver bindung ί ! |
B | Form | iew./Grew, Dosis Ln der Nahrung ■ |
0,2 | io Änderung der Chole Konzentrationen im G Vergleich mii, den Ko proben |
Φ ! •Η Φ Φ Ρ. 02 -P Φ -H <q ·Η φ CQ (D -P •Η M O ι—J £j Π£} CO OO O I IaO a-p-p ö φ-H JE} 3 ph s m u |
sterin- ewebe im ntroll- |
% Änderung des Serum- Gholesterins im Vergleich mit den Koi.t?.iollproben |
| ι ί I I I ι ι |
ι D | I | 0,4 | Abdominal© Aorta mit vorheriger Ent-Endothelisie- rung |
-53 | Pemoralis-Arterie ohne vorherige Ent-Endothelisie- · rung |
||
| ζ | Natrlum- salz- mono- |
0,4 | -33 | -73 | -44 | -39 | ||
| -40 | -64 | -63 | -34 | |||||
| Natri'-cu:- salz |
-25 | -30 | -59 |
Hypoglykämisohe Wirksamkeit "bei diätetischen Mäusen
Diabetische Mäuse (Stamm C 57, schwarz, MRI Abstammung Obese/ Obese) beiderlei Geschlechts, jeweils mit einem Gewicht von
45 "bis 70 g wurden mit einer pulverförmigen E'ahrung während
einer Woche vor der TJntersucliung gefüttert. An die se behandelten
Tiere wurde anschließend die zu untersuchende Verbindung, gemischt in die Nahrung, in einer bestimmten Konzentration,
während mehreren Tagen verabreicht. Die Tiere vurden anschließend gev/ogen, mit Kohlendioxid anästhesiert und durch
Herzpunktur ausgeblüht.
Es wurden folgende Serum-Parameter bewertet:
1. Glucose - nach der Glucose-Oxidase-Methode von God-Perid,
2. Cholesterin und Triglyzeride r- diese wurden von einem Analysenautomaten
nach Entfernung der Phospholipide mittels aktivierten Zeoliths und Extraktion durch Isopropanol gemessen.
Kontrollgruppen (die nur die normte, nicht behandelte, Nahrung
erhielten) wurden in jede Untersuchung einbezogen.
Die prozentualen Tervingerun^en der Konzentrationen der Serum-Glucose
und des Serum-Cholesterins sowie der Serum Triglyzeride
wurden berechnet durch Vergleich mit den gleichzeitigen Kontrollproben für jede Konzentration der verwendeten untersuchten
Verbindung.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in de^.' folgenden Tabelle III
auf {e.-Cührt.
030062/0841
ο co
00
| ;Ver- !bindung • I |
Form | Dosis io Gew./ Gew. in der Nahrung. |
Dauer -. der Unter suchung |
% Änderung der Serum Glucose verglichen mit den Kontrollproben |
% Änderung im Serum - - verglichen mit der Kontroll probe |
Triglyzeriüe | • | +21 |
| I | Hatriun | - 0.2 | 7 Tage | -35 | Cholesterin | |||
| j D | salz- | -9 | ||||||
| ί | inono- | |||||||
| t | •hydrat | |||||||
| !Tatrium- | . 0.4 | 7 Tage | -42 | -29 | ||||
| I ί |
salz- | -46 | ||||||
| I I I |
aono- | |||||||
| tiydrat ■ |
||||||||
| i I |
iTatrium- | • 0.4 | 2 Tage | -156 | -45 | |||
| ! F |
3alz- | 0 | ||||||
| I | mono- | |||||||
| i | nydrat | |||||||
| HOl- | 0o 4 | 2 Tage | -39 | |||||
| I I ί |
SaIz | -25 | ||||||
| ._ | ||||||||
to
CO
CD
CO OJ
gezogen
Glatte Muskelzellen wurdenVin Kulturen aus Explantaten der
Thorax-Aorta von Schweinen unter Verwendung eines Dulbecco's Modified Eagles (DME) Mediums, das 20$ fötales Kälberserum
(ECS) und Antibiotika enthielt. Die Zellen wurden bei 37°C in
einer AtmoEphäre von 95$ Luft und 5$ Kohlendioxid inkubiert.
Beim Zusammenfluß wurden die Zellen routinemäßig subkultiviert durch Trypsinisieren und erneuten Plattenauftrag von etwa 1/3
ihrer Zusammenstromungsdichte in DME-Medium, dac 10$ PCS und
Antibiotika enthielt.
Die glatten Muskelzellen wurden in Dichten von 100000 bis
200000 Zellen pro 35 x 10 mm Palcon-Schale in 2 ml DME-Medium, das 10$ PCS und Antibiotika enthielt, ausgebreitet. Fach 24
Stunden, wenn die Zellen an den Schalen hafteten, wurde das Medium durch 2 ml DME-Medium, das 1$ PCS und Antibiotika enthielt,
ersetzt. Die Kulturen wurden weitere 3 lage inkubiert,
so daß die Zellen ruhig wurden (d.h. keine weitere Zellteilung mehr erfolgte). Das Medium wurde dann durch 2 ml Kontroll- oder
Untersuchungsmedium ersetzt. Das Untersuchun^smedium bestand aus DME-Medium (das 1C$ PCS und Antibiotika enthielt) und der
zu untersuchenden Verbindung in einer Konzentration von 5 /Ug/ml
Medium. Die Verbindungen wurden vorhergehend in Wasrer, Aceton
oder Giycofurol gelöst, so daß die endgültige Konzentration
des Lösungsmittels in dem Medium 0,2$ (Vol/Vol) betrug. Das
Kontrollmodiuni bestand aus DKE-Medium (enthaltend 10$ PCS und
Antibiotika) und ein entsprechendes Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,2$ (Vol/Vol). Fach 3-tägiger Inkubation in
dem zu untersuchenden Medium oder dem Kontrollmediur vurde das Medium durch frisches zu untersuchendes Medium oder Kontroll—
medium ersetzt und die Zellen wurden v/eitere 3 oder 4 Tage inkubiert. Am Ende der 6- oder 7-tägigen Inkubationsperiode wurden
die Seilanzahlen durch Irypsinieren der Zellen und Zählen
der Zellsuspension in einem Coulter-Zähler bestimmt.
Alle in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse stellen den Mittelwert von 4 Schalen mit Zellen dar. Die pro-
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zentuale Inhibierung der Proliferation wurde unter Anwendung
der folgenden Formel berechnet:
Prozentuale Inhibierung der Proliferation
= 100 -IT-Sx
Y/orin S = mittlere ZellanzahÄ pro Schale zu Beginn der Untersuchung
("bei Zusatz des Kontrollmediums oder des zu untersuchenden Mediums).
T = mittlere Zellanzahl pro Schale in den zu untersuchenden
Kulturen "bei Beendigung der Untersuchung.
C = mittlere Zellanzahl pro Schale in den Kontrollkulturen "bei
Beendigung der Untersuchung.
| Ver bindung |
Form | Lösungsmittel | y0 Inhibie- j |
| L | HCl Salz |
H2O H2O H2O H2O |
48 55 31 45 |
| 0 | FCl Salz |
Aceton Aceton Glycofurol Aceton |
33 38 54 23 |
| A | HCl Salz |
Aceton Aceton Aceton |
21 16 41 |
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Inhibierende Wirkung der Mitogen-stimulierten Lymphknoten-Zell-Lymphozyten-Uniwandlung "beim Meerschweinchen
Meereah.weinch.en wurden gegen Ilycobacterium tuberculosum durch
Injektionen in die Pfote von !Freund's Vollständigem. Adjuvant
(PCA) (0,05 ml; 0,05 mg/ml 50$ Vol/Vol ECA-Lösung in steriler
ph.ysioligiscb«r Salzlösung) sensibilisiert.
Nach 14 Tagen wurden die Lympi±knoten-Zellen entnommen und Eagles
Minimal Essential (EME)-Medium, das 10$ fötales Kalterserum
(POS) enthielt und mit Earle-Salzsn gepuffert war, in einer Konzentration
von 2,5 x 10 Zellsn/ml suspendiert.
Während 24 Stunden wurden 0,1 ml Zeil-Suspension "bei 370C in
einer Atmosphäre von 95$ Luft und 5$ Kohlendioxid in Anwesenheit
von 0,15 ml Mitogen oder Mitogen und der zu untersuchenden Verbindung in EME-Medium (enthaltend 10$ ECS und gepuffert mit
Earle-Salzen) inkubiert.
18 Stunder, vor der Entnahme wurde ^E-Thymidin (1 Ail einer
100/uCi/ml-Lösung in 0,9$ steriler Salzlösung) zugesetzt.
Als ein Index für die DHS-Synthese wurde der Gehalt der %-Ehymidin-Aufnahme
durch die Zellen im Vergleich mit der Mitogen-Kontrolle gemessen.
Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle V aufgeführt.
Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle V aufgeführt.
| iferbinäung | Dosis im In- kubaücöasmectiuE pg/nü. |
$ Inhibierung der 5H4Dhy- mi d in- Aufnahme i. d. Z eXL-IES im Vergleich m.d.Mitoge^- |
47 |
| kontro.'.l-a | 83 | ||
| B | 1 | 4-7 | |
| 3 | 9S | ||
| L | 3 | 61 | |
| 10 | 99 | ||
| 0 | 3 | ||
| 10 |
030062/08A1
Die Brauchbarkeit der Verbindungen wird dadurch erhöht, daß sie
eine nur sehr geringe Toxizität aufweisen, was durch die folgende Untersuchung demonstriert wird:
Gruppen von Hausen wurden oral mit graduierten Dosierungen der
zu untersuchenden Verbindung (in einer 0,5 $ Gew./YoI. wäßrigen
Suspension von Tragantii-Schleim) behandelt und 3 Tage danach
beobachtet. Der Prozentsatz der Tiere, der während dieses Zeitraums bei jedem Dosisniveau starb, wurde zur Aufstellung einer
Graphik verwendet, aus der die DI>eq, d»n· öie Dosis in mg/kg
tierisches Körpergewicht, die zur Tötung von 50$ der Mäuse notwendig
ist, berechnet.
Die Verbindungen der Formel I, die in der vorstehenden Liste angegeben wurde, wurden untersucht und die DIm-q jeder Verbindung
war größer als 1000 mg/kg Körpergewicht der Tiere.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die vorstehend genannten durch die folgenden Buchstaben bezeichneten:
B, D, GG, KK, F, H, Ai, IJ, Z, L und 0.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt
werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter bzw. üblicher Methoden, beispielsweise wie nachfolgend angegeben.
1. Nach einem Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
rgHCOR2
NHR
II
(worin R0 ein V/asserst off atom oder eine Gruppe -COR darstellt
1 ?
und R und R wie vorstehend definiert sind) gegebenenfalls in situ hergestellt, beispielsweise v/ie nachfolgend für die Cycli-
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sierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV beschrieben.
(i) Wenn R0 eine Gruppe -COR ist, wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel
NHCÖR2
III NHCOR2
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) cyclisiert, vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 60-10O0C, z.B. bei oder in der Bähe von 800C, durch Reaktion mit einer
anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, in
Anwesenheit von Wasser und in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder
einem Keton, wie Aceton oder vorzugsweise Methyläthylketon, oder
(ii) wenn R0 ein Wasserstoffatom ist (insbesondere im Hinblick
auf die Verbindungen, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige
Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist), wird eine
Verbindung der allgemeinen Formel
NHCOR2
(worin R unä R wie vorstehend definiert sind) cyclisiert, entweder
unter Bedingungen ähnlich den vorstehend unter (i) beschriebenen oder alternativ dux'ch Reaktion nit einer organischen
Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel, z.B. Toluol, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise zwischen 60 und 1000C, z.B. bei oder
in der Nähe von 800C oder
(iii) (insbesondere im Hinblick auf die Verbindungen, worin R1
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bie 6 Koh-
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ORIGINAL INSPECTED
lenstoffatomen darstellt) Cyclisieren, gewöhnlich ohne Isolieren,
eines acylierten Zwischenprodukts der Formel III oder IT, entweder
i'a) in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels und
"bei einer erhöhten Temperatur, "beispielsweise "bei 150-25O0C,
oder (b) in ArWesenheit τοη Wasser oder einer anorganischen Säure,
■beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, "beispielsweise Diglyme.
2. Gemäß einem weiteren Merkmal dc-r Erfindung werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
•NH,,
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2CHO VI
(worin R wie vorstehend definiert ist) und eines Kupfer-II-SalzeS;
beispielsweise Kupfer-II-Acetat, in Anwesenheit eines wäßrigen inerten organischen Lösungsmittelmediums, beispielsweise
eines Geraischs von Wasser und Methanol, bei Raumtemperatur bis sur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, gefolgt von einer
Umwandlung des resultierenden Kupfersalzes in die entsprechende
Verbindung der Formel I.
3. Gemäß einem weiteren Mer>mal der Erfindung werden Carbonsäuren
der allgemeinen Formel 1 (worin R vie Torstehend definiert ist und R ein Wasserstoffatom darstellt) hergestellt
durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters der allgemeinen
2 1
Formel I, worin R wie vorstehend definiert ist und R eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die substituiert sein kanu durch einen oder
mehr als einen Substituonten des gleichen Typs, ausgewählt aus
der Hydroxylgruppe, den Alkeny!gruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Alkanoyloxygruppen nit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
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Vorzugsweise wird die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen
durchgeführt, "beispielsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxide
in einem wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem und bei einer erhöhten Temperatur, z.B. in Anwesenheit von Natriumhydroxid,
in wäßrigem Äthanol und "bei der Rückflußtemperatur.
4. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Ester der allgemeinen Formel I (worin R wie vorstehend definiert ist und
R1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 his 6 Kohlenstoff
at omen darstellt, die substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt
aus der Hydroxylgruppe, den Alkenylgruppen mit 2 "bis 5 Kohlenstoffatomen
oder den Alkanoyloxygruppen mit 2 "bis 7 Kohlenstoffatomen)
hergestellt durch Verestern einer entsprechenden Carbon-
P säure der allgemeinen Formel I, worin R wie vorstehend defi-" niert ist und R ein Wasserstoffatom darstellt. Die Veresterung
kann durchgeführt werden unter Anwendung oder Anpassung bekannter "bzw. üblicher Methoden, beispielsweise durch Reaktion der
Säure mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols der allgemeinen I'r>rmel
R5OH YlII-
(worin R^ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die substituiert sein kann
durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis
Kohlenstoffatomen oder Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoff atomen), gegebenenfalls als Lösungsmittelmedium, und in
Anwesenheit einer anorganischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, z.2. von 60 bis 1000C, oder durch Reaktion mit dem entsprechenden Alky!halogenid.
Säurechloride, die durch Reaktion mit Thionylchlorid gebildet werden
oder Salze von flen Säuren können auch verwendet werden.
Der Ausdruck »bekannte bzw. übliche Methoden", der in der vorliegenden
Beschreibung verwendet wird, bedeutet bisher verwendete
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oder in der Literatur beschriebene Methoden.
5. Gnmäß einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindungen
der allgemeinen Formellin pharmazeutisch brauchbare Salze
und vice versa umgewandelt werden durch Anwendung oder Anpassung "bekannter "bzw. üblicher Methoden. Das Verfahren ist als solches
nützlich, jedoch auch nützlich für die Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, wobei man Vorteile
aus den Löslichkeiten-Unterschieden in V/asser und verschiedenen organischen Lösungsmitteln der Verbindungen ur^ ihrer Salze und
geglicher vorhandener Verunreinigungen zieht, wobei man sich bekannter bzw. üblicher Methoden wie der Kristallisation, bedient.
(i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden,
beispielsweise durch Reaktion mit der geeigneten Säure in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
Aceton, Methanol oder Äthanol, worauf gegebenenfalls die Verdampfung eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels und die
Gewinnung des festen Salzes folgt.
(ii) Andererseits können die Säureadditionssalze in α\e Stammverbindungen
der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, beispielsweise
durch Reaktion mit wäßrigem Ammoniak in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Äthanol, gefolgt von der
Behandlung mit einer schwachen Säure, beispielsweise Eisessig.
(iii) Säuren der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom
darstellt (wobei R wie vorstehend definiert ist), können umgewandelt werden in die Salze pharmazeutisch brauchbarer Basen,
beispielsweise durch Reaktion mit der entsprechenden Base, beispielsweise dem entsprechenden Amin oder einer Verbindung der
allgemeinen Formel
M1OR^ VIII
(worin M ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, darstellt und R4 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
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Methyl oder Äthyl oder ein Wasserstoff atom "bedeutet) in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, oder einem Gemisch von Wasser und Aceton, worauf gegebenenfalls ein Verdampfen
eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels und die Gewinnung des festen Salzes folgt.
(iv) Diese balze können in die Stammverbindungen der Formel I
ungewandelt "/erden, "beispielsweise durch Reaktion mit einer geeigneten
Säure, z.B. Eisessig, in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Äthanol, worauf gegebenenfalls
die Verdampfung des gesamten oder eines Teils des Lösungsmittels und die Gewinnung der festen 'Verbindung der Formel I folgt.
Pur den Fachmann versteht es sich, da£ "bei der Durchführung der
erfindungsgemäßen Verfahren es günstig sein kann, chemische Schutzgruppen in die Reaktionskomponenten einzuführen, um liebenreaktionen
zu vermeiden; beispielsweise können im vorstehend
■j beschriebenen Verfahren 1 Hydroxygruppen in dem Substituenten S.,
der in der allgemeinen Formel II dargestellt ist, in Benzyloxygruppen
vor der wie beschriebenen Reaktion umgewandelt werden, worauf die Benzy!gruppe entfernt wird. Darüberb.inaus kann ein
Herstellungsverfahren bevorzugt vor den andere^ gewählt v/erden,
um bestimmte in Betracht gezogene Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R0 ein Wasserstoffatom
darstellt, können hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel
NHCOR2
ITOOC-j— Ν IX
ITOOC-j— Ν IX
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) durch Reduktion,
beispielsweise durcli katalytisch^ Hydrierung, unter Verwendung
von beispielsweise Palladium—rauf—Kohle.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R0 eine Gruppe
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ρ ρ
-COR (worin R wie vorstehend definiert ist) darstellt, können
hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R0 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Reaktion mit Verbindungen
der allgemeinen Formel XI, die nachfolgend dargestellt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einer Verbindung der
allgemeinen FormelXE, in gleicher Weise wie nachfolgend in der
Methode A(i) beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die Substituentengruppe
-NHCOR sich in der meta—Stellung zur Substituentengruppe
-COOR befindet und worin R0 ein Wasserstoffatom darstellt,
können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V r.it einer Verbindung der allgemeinen Formel
XI, wie nachstehend in der Methode A(ii) beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R0 eine Gruppe der
Formel -COR darstellt (worin R wie vorstehend definiert ist)
können auch hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XI, wie nachstehend in der Methode A(i) beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die
substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxylgruppe,
den Alkeny!gruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und den Alkanoyloxygruppen
mit Γ bis 7 Kohlenstoffatomen) bedeutet, können hergestellt
werden durch Verestern der entsprechenden Verbindungen
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der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt
durch Anwendung oder Anpassung bekannter "bzw. üblicher Methoden,
beispielsweise durch Reaktion mit dem entsprechenden Piazoalkan in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmitteis.
Methode A
Die Verbindungen der allgemeinen Formol II können hergestellt
werden durch Reaktion siner Verbindung der allgemeinen Formel
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einem Acylierungsmittel
der allgemeinen Formel
R2COX1 XI
2 1
worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogen- vorzugsweise
Chloratom oder eine Hydroxygruppe darstellt. (Nach einem
erfindungsgemäßen Verfahren foxgt eine Cyclisierung des resultierenden
Produkts gegebenenfalls in situ). Insbesondere geeignete Bedingungen sind im folgenden angegeben.:
(i) Verbindungen der allgemeinen Formel V (worin R wie vorstehend
definiert ist) können umgesetzt werden mit Acylhalogeniden
der allgemeinen Formel XI (worin R wie vorstehend definiert
ist und X ein Halogen-, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Hcthyle^chlorid
oder Dimethylformamid, vorzugsweise unter wasserfreier. Bedingungen und bevorzugt in Anwesenheit eines säurebindenden
Mittels, beispielsweise eines Trialkylamins, z.B. Triäthylamin,
oder eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats, z.B. wasserfreies Natrium- oder Kaliumcarbonat.
(ii) Verbindungen der allgemeinen Formel V (insbesondere solche, worin R eine gerad- oder versweigtkettige Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt) können umgesetzt werden mit
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Aoylhalogeniden der allgemeinen Formel XI.(worin R wie vorstehend
definiert ist und X1 ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom darstexlt) unter Bedingungen, ähnlich den vorstehend unter (i)
■beschriebenen, jedoch unter Verwendung einer geringeren Menge
des Acylhalogftriids und Steuerung der Temperatur, vorzugsweise
auf O0G his Raumtemperatur.
Unter Verwendung einer Anzahl von Bedingungen zwischen den vorstehend
unter (i) und den vorstehend unter (ii) beschriebener!
erhält man ein Gemisch vun Zwischenprodukten der allgemeinen Formel III und IY, die unter den vorstehend unter 1(i) und 1(ii)
beschriebenen Bedingungen cyclisiert werden können.
(iii) Verbindungen der allgemeinen Formel V (insbesondere sol-
-ι
ehe, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt) können umgesetzt werden mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XI (worin R wie vorstehend definiert ist und X eine Hydroxygruppe oder ein Ohiorat om darstellt) unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gewöhnlich ohne Isolierung von acylierten Zwischenprodukten, entweder a) ii: Abwesenheit eines Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise von 150 bis 25O0O oder b) in Anwesenheit von wasser und einer anorganischen Säure, beispielsweise Chiorwasserstoffs^ure und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diglyme.
ehe, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt) können umgesetzt werden mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XI (worin R wie vorstehend definiert ist und X eine Hydroxygruppe oder ein Ohiorat om darstellt) unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gewöhnlich ohne Isolierung von acylierten Zwischenprodukten, entweder a) ii: Abwesenheit eines Lösungsmittels und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise von 150 bis 25O0O oder b) in Anwesenheit von wasser und einer anorganischen Säure, beispielsweise Chiorwasserstoffs^ure und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Diglyme.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sine Lösung von 4ß g Methyl-4-amino-3-(n-hexadecanamido)-benscat
und 15g p-Toluolsulfonsäure in 1000 ml Toluol wurde gerührt
und unter Rückfluß 2 Stunden erv/ärmt;. wobei das erseugte Wasser
kontinuierlich mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt wurde. Die Lösung wurde auf 600O gekühlt und mit zweimal 200 ml
2n~v/äßriger Natriumcarbonat lösung gewaschen. Die Toluolschicht
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wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im "Vakuum
unter Bildung eines Öls konzentriert. Das Öl wurde mit Petroläther trituriert (Ep. 40-600C) unter Bildung eines beigen Peststoffs,
der "bei Umkristallisation aus Petroläther (Ep.40-600C)
24,6 g Methyl-2-(n-pentadecyl)-"benzimidazol-5-carbo:x:ylat in
der Form eines weißen Peststoffs vom .1^p. 96-980C ergab.
Das Metnyl-4--amino-3-(n-liexadecanamido)-benzo£t, das als Ausgangsmaterial
verwendet wurde, wurde nach, einer der folgenden Methoden hergestellt:
(i) Eine gerührte Lösung von 35 g Methyl-3,4-diaminobezoat in
1200 ml trockenem Dimethylformamid, das 11,8 g wasserfreies
Natriumcarbonat enthielt, wurde tropfenweise mit 58 g n-Eexadecanoylohlorid
während 1 Stunde versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit des n-Hexadecanoylchlorids wurde so gehalten, daß die
Tempexatur des Reaktionsgemische von einem ursprünglichen Wert
von 100C auf Raumtemperatur ansteigen konnte. Das Gemisch wurde
anschließend bei Raumtemperatur während weiterer 3 Stunden gerührt
und fc'chließlich in 5 1 Wasser gegossen. Der resultierende
Peststoff wurde gewonnen und in 1000 ml Aceton zum Sieden gebracht
und das siedend^ Gemisch wurde anschließend filtriert.
Das Piltrat WUrOeVO0C gekühlt und der resultierende beige !feststoff
wurde abfiltriert unter Bildung von 48,2 g Methyl-4-amino-3~(n-hexadecananiido)-benzoat
vom Pp. 112-1140C.
(ii) Eine gerührte Lösung von 16,6 g Methyl-3,4-diaminober.zoat
in 270 ml trockenem Methylenehlorid, die 10,3 Triethylamin enthielt,
wurde tropfenweise mit einer Lösung von 27,5 g n-Hexadecanoylchlorid
in 30 ml trockenem Methylenchlorid weUrend 45 Minuten
versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 16 bis 200C gehalten. Das Gemisch wurde während v/eiterer 2 Stunden
gerührt. Der resultierende Peststoff wurde dann gewonnen und in einem Gemisch von 1000 ml Aceton und 150 ml Methanol zum Sieden
gebracht und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt.
Das Piltrat wurde auf 250C gekühlt und mit 800 al Wasser
versetzt unter Bildung ^on Kethyl-4~amino-3-(n-hexadec:anaiiiide)-benzoat
in der Form eines beigen Feststoffs vom Fp0 » H2-114°C.
030O82/0S41
Eine Lösung -von 34 g Methyl-4-amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoat
(hergCi&teilt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben) in 200 ml
eines Gemischs von Äthanol und Wasser (9:1 Vol/Vol) wurde mit
einem Überschuß einer gesättigten Lösung von Chlorwassorstoff
in Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und wurde anschließend gekühlt* Der resultierende Feststoff
vurde gewonnen und aus einem Gemisch Äthanol und Wasser (9:1.' Vol/Vol) umlcristallisiert, untor Bildung von 24,2 g Methyl
2-(n-pentadecyl)—benzimidazol-S-carboxylat-hydroehlorid in der
Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 230-2320C (Zers.).
8,8 g Methyl-3,4-diamino"benz-o8t und 12,8 g Hexadecansäure wurden
miteinander unter Bildung eines innigen Gemischs vermählen. Das Gemisch wurde während 150 Minuten auf 20O0C erwärmt. Las Gemisch
wurde dann, auf 600C gekühlt und wurde mit 200 ml siedendem Petroläther
(Kp. 60-800C) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum
unter Bildung eines braunen Öls konzentriert. Das Öl wurde in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit einer Lösung von
Kaliumhydroxid in Äthanol (10$ Gew/Gew) behandelt, bis der pH-Wert
des Gemischs 7 betrug. Dann wurde das Geirisch au± O0C gekühlt
und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert
unter Bildung von 10,2 g eines braunen Öls. Das Öl wurde in 15 ml Chloroform gelöst und an 275 g Siliciumdioxidgel chromatographiert.
Durch Eluieren mit Chloroform erhielt man 6,0 g eirass
fast weißen Feststoffs, der aus Petroläther (40-6O0C) umkristcllisiert
wurde unter Bildung von 5,3 g Methyl-2-(n-pentadecyl)-benziraidazol-5-carboxylat
in der ΖΓ-jrm eines weißen Feststoffs vom
Fp. 96-980C.
Eine gerührte Lösung von 36 g Hethyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 1 oder 3 beschrieben) in 500 ml eines Gemischs von Äthanol und V/asser
0 30062/0841
(4:1 Yol/Yol) enthaltend 8 g Natriumhydroxid wurde 90 Minuten
unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde auf O0G gekühlt und
durch Behandeln mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der resultierende fast, weiße Feststoff wurde gewonnen
und umkristallisiert (unter Behandeln mit Entfärbungskohle) aus
800 ml eines Gemischs von Äthanol und Wasser (4:1 Tol/Yol) unter Bildung von 32 g S-tn-PentadecylJ-benzimidazol-S-carbonsäure-Hydrochlorid
in For<u eines weißen Feststoffs vom Fp.289-2910C
(Zers.).
Eine Lösung von 24,2 g Methyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 2 beschrieben) in 250 ml eines Gemischs von Äthanol und Wasser
(4:1 Yol/Yol), enthaltend 7 g Natriumhydroxid, wurde in gleicher
Weise wie vorstehend im Beispiel 4 behandelt unter Bildung von 22,4 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
vom Γρ. 289-2910C (Zers.).
Eine Lösung von 41,0 g Methyl-4-amino-3-(n-dodecanamido)-bensoat
in KiOO ml Toluol, die 25 g p-iPoluolsulfonsäure enthislt, wurde
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1 beschrieben behandelt
unter Bildung von 27,0 g Methyl-2-(n-undecyl)-benzimidazol-5-carboxylat
in der Form eineο weißen Feststoffs vom
Fp. 93-950C.
Das iTethyl-4-amino-3-(xi-dodecanamido)-benzoat, .das als Ausgangsmaterial
verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 25,0 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 1120 ml
trockenem Dimethylformamid, -enthaltend 7,7 g"wasserfreies Natriumcarbonat,
wurde mit 30,5 g n-Dudecanoylchlorid in gleicher
Weise wie vorstehend im Beispiel 1(i) beschrieben, behandelt unter Bildung von 41 g rohem Methyl-4-amino-3-(n-dodecanamido)-benzoat·
in der Form eines beigen Feststoffs. / '■■'
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-37-Beispiel 7
33 g Methyl-3,4-diaminobenzo&t und 40 g Dodecansäure wurden mit
einander vermählen unter Bildung eines innigen Gemische und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 2000C erwärmt. Das Gemisch wurde
anschließend in gleicher Weise wie verstehend im Beispiel 3 "beschrieben
behandelt unter Bildung von 19g Methyl-2-(n-undecyl)
benzimidazol-5-carboxylat in der Form eines weißen Feststoffs
vom Pp. 92-940C
Eine Lösung von 28,6 g Methyl-2-(n-undecyl)-benzimidazol-5-carb
oxylat (hergestellt wie vorstehend im Beispiel 7 "beschrieben) in 350 ml eines Gemische von Äthanol und Wasser (4:1 Yol/Yol),
enthaltend 6,93 g Natriumhydroxid, wurde in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 4 behandelt, unter Bildung von 22,3 g
2~(n-Undecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid, in der
Form eines weißen Feststoffs vom Fo. 289-2940C (Zers.).
33»O g Methyl-3,4-diaminobenzoat und 45,6 g n-Ietradeoansäure
wurden miteinander unter Bildung eines innigen Gemischs vermählen
und das Gemisch wurde 6 Stunden auf 2000C erwärmt. Das Gemisch
wurde auf 600C gekühlt und werde anschließend mit Petroläther
(Kp. 60-800C) extrahiert und die Petrolätherextrakte wurden
im Vakuum konzentriert unter Bildung eines braunen Öls. Das Öl wvrcie in 500 ml Äthanol gelöst und die lösung wurde mit einer
Lösung von EaIiumhydroxid in Äthanol (10$ Gew/Vol) versetzt,
bis der pH-Wert des Gemischs 7 betrug. Das Gemisch wurde auf O0C
gekühlt und filtriert und das Piltrat wurde im Vakuum unter Bildung
eines braunen Öls konzentriert. Das Öl wurde zwischen 300 ml eines heißen Gemischs von Petroläther (Kp. 60-800C) urd 500aLToluol
(4:1 Vol/Vol) und 300 ml Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht
wurde im Vakuum konzentriert unter Bildung eines Öls, das anschließend
in 100 ml heißem. Toluol gelöst und mit einem Überschuß
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einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behan
delt wurde. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und umkrista-'-lisiert
aus Äthanol (unter Behandlung mit Ent färbung s- kohle) unter Bildung von 16 g Methyl-2-(n-tridecyl)-bfc.azimidazol^-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißem Feststoffs
vom Fp. 228-2360C (Zers.).
40 g Methyl-4-amino-3-(n~tetradecanamido)-benzoat wurden in
gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 2 "beschrieben behandelt
unter Bildung von 33 g Methyl-2-(n-tridecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-B.ydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 228-2340C (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-4-amino-3-(n-tetradecanamido
)-benzoat wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 25,0 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in
500 ml trockenem Methylenchlorid, enthaltend 15,5 g Iriäthylamin,
wurde tropfenweise mir einer Lösung vn 37,12 g n-Tetradecanoylchlorid
in 50 ml trockenem Methylenchlorid in ähnlicher Weise v/ie vorstehend im Beispiel 1(ii) beschrieben "behandelt, unter
Bildung von 40 e rohem Methyl-4-amino-3-(n-tetradecanamido)-benzoat
in der Form eines beigen Feststoffs.
Eine Lösung von 7,9 g Methyl-^-(n-tridecyl)-benzimidazol-5-carboxylat
in 200 ml eines Gemischs Äthanol und Wacser (4:1 Yol/Yol)
enthaltend 2,4 g Satriunihydroxyd, wurde in ähnlicher Weise wie
vorstehend im Beispiel 4 beschrieben behandelt, unter Bildung von 5,7 g 2-(n-Tridecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 299-3060C (Zers.)«
?5 g 2-Tn-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
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(hergestellt wie vorstellend im Beispiel 4 beschrieben) wurden
in 1000 ml eines heißen Gemische von Äthanol und Wasser (6:1 Yol/Yol) gelöst. Die heiße Lösung wurde mit 2n-wäßriger Ammoniak
lösung behandelt, bis die Lösung alkalisch war. Eisessig wurde
anschließend zu dem Gemisch gefügt, bis die Lösung sauer war und die Lösung wurde auf O0O gekühlt unter Bildung von 12,3 g eines
weißen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus einem Gemisch von
Äthanol und Wasser (4:1 Yol/Vol) umkristallisiert unter Bildung
von 12,0 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 113-1150C, von dem man annimmt,
daß es sich um das Monohydrat handelt.
Methyl-4-amino-3-(n-.tridecanamido)-benzoat (hergestellt wie vorstehend
beschrieben aus 17,8 g Methyl-3,4-diaminobenzoat und
weiterverwendet ohne v/eitere Reinigung) wurde in 500 pil heißem
Äthanol gelöst, das einen Überschuß an Chlorwasserstoffsäure
enthielt und wurde in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 2 beschrieben behandelt unter Bildung von 25,5 g Methyl-2-(n-3odecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 221-2250C (Zers.).
Das als Ausgang^material verwendete Methyl-4-amino-3-(n-tridecanamido)-benzoat
wurde wie folgt hergestellt:
Eine lösung von 17,8 g Methyl-3,4~diaminobenzoat in 3bO ml Dichlormethan,
enthaltend 10,8 g Triäthylamin, wurde mit 25 g n-Iridecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1(ii) beschrieben behardf.-lt, unter Bildung von 40 g rohem
Methyl-4-amino-3-(n—tridecanamido)-benzoat.
Beispiel 14 Verbindungen
Eine Lösung von 15,5 g Methyl-2-(n-dodecyl)-benzimidazol-5-earb«
oxylat in 100 ml eines Gemischs von Äthanol und Wasser (4:1 YoI/
YoI), enthaltend 50 g Natriumhydroxid, wurde in gleicher Weise
wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben behandelt unter Bildung.
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von 11,7 g 2-(n-Dodecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 276-29O0C (Zers.)«
Eine Lösung von 20 g 3,4-bis-(n-Eexadöcanamido)-benzoesäure in
400 ml Methyläthy!keton wurde mit 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure (Konzentration 36,5$ Gew/Vol) "behandelt. Das
Gemisch wurde 5 Stundoju unter Rückfluß erwärmt und anschließend
gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und mit siedendem Petroläther (Kp. 60-800C) gewaschen und umkristallsiert
aus Äthanol unter Bildung von 15 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 289-2910C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-bis-(n-Hexadecanamido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 7,5 g 3,4-Diaminobfinzoesäure in 100 ml Methylenchlorid,
enthaltend 15 g Iriäthylamjn, wurde mit 27,5 g n-Hexadecanoy!chlorid
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel i(ü) ■beschrieben, behandelt. Man gewann einen Fests+off, der aus Eisessig
umkristallisier·1^ wurde und anschließend aus Methyläthy1-ketor.
umkristallisiert wurde (mit Filtration der heißen Lösung) unter Bildung von 20 g 3,4-bis-(n-Hexadecanamido)-benzoesäure
in der Form eines beigen Feststoffs vom Fp^ 198-2020C.
Eine Lösung von 10,0 g Methyl-3,4-bis-(n-hexadecanamido)-bensoat
in 100 ml Methyläthylketon wurde in gleicher Yfeise wie vorstehend
im Beispiel 15 beschrieben behandelt unter Bildung von 5,7 g I-rethyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 230-2320C (Zers.).
Das als Ausgangsctaterial verwendete Hethyl-3,4-bis-(n-hexadecanamido)-benzoat
wurde v/ie folgt hergestellt:
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Eine Lösung von 5,0 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 50 ml Methylenchlorid, enthaltend 6,2 g Triäthylamin, v/urde mit 16,5 n-Hexadecanoylchlorid
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1(ü) beschrieben, behandelt (wobei die Temperatur des Reaktionsgemische
während der Zugabe von 20 auf 3O0C ansteigen konnte)« Es
wurde ein Feststoff gewonnen und aus Chloroform umkristallisiert unter Bildung von 14,9 g Methyl-3,4-bis-(n-hexadecanamido)-benzoat,
in der Torrn eines weißen Feststoffs vom Fp. 129-1320C.
BeisOiel 17
Eine gerührte Lösung von 33,0 g Methyl-3,4-bis-(n-undecanamido)-benzoat
in 400 ml Methanol, enthaltend 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (Konzentration 36,5$ Gew/Vol) wurde 3 Stunden
unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend auf O0C gekühlt und filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit
dem Rückstand der von der Verdampfung des Filtrats im Vakuum stammte, kombiniert. Die vereinten Feststoffe wurden mit 200 ml
heißem Petroläther (Ep. 60-800C) gewaschen und aus Äthanol um·-
kristallisiert (unter Filtrieren der heißen Lösung) unter Bildung von 13,^g M'ethy 1-2-(n-decyl )-benzimidazol-5-car boxy lat-Hydrochlorid
in der Form eines v/eißen Feststoffs vom Fp. 230-24O0G
(Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Meth.yl-3,4-bis-(n-undecanamido)-benzoat
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 17,9 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 300 ml Methylenchlorid,
enthaltend 21,8 g Triäthylamin, wurde mit 44,3 g
n-Undecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend lir Beispiel
16 beschrieben behandelt. Man gewann einen Feststoff, der zweimal aus Äthanol umkristallsiert wurde (unter Filtrieren der heißen
Lösung) und 40,2 g Hethyl-3,4-bis-(n-undecanamido)-benzoat in
der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 139-1410C ergab.
Eine Lösung von 13,7 g Methyl-2-(n-decyl)-benzimidazol-5-carboxylat-IIydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend in Beispiel 17 be-
030062/0841
schrieben), in 250 ml eines Gemische von Äthanol und ¥asser
(4:1 Yol/Vol), enthaltend 4,6 g Natriumhydroxid, wurde in gleicher
Weise wie vorstehend im Beispiel 4 besenrieben behandelt,
unter Bildung von 9,4 g 2-(n-Iieeyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Peststoffs vom Pp.27O-?828 (Zers.).
üine Lösung von 11,16 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-earbonsäure-Monohydrat
(hergestellt wie vorstehend in Beispiel '(2 "beschrieben)
in 150 ml Methanol wurde auf 600C erwärmt und mit einer
Lösung von ITatriumethoxid (hergestellt durch sorgfältiges
Auflösen von 0,69 g Natrium in 40 ml wasserfreiem Methanol) behandelt und das Gemisch wurde anschließend gekühlt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert unter Bildung von 9,7 g Fatrium-2-(npentadecyl)-benzimidazol~5-carboxylat-Monohydrat,
in der Poriu einet* weißen Peststoffs, der bei 2500C dunkelt und sich über
3000O zersetzt.
Beispiel 20 Verbindung B
Eine gerührte Lösung von 1,00 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Monohydrat
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 12 beschrieben) in 30 ml Aceton wurde tropfenv/eise mit
einer Lösung von 0,25 g Methansulfonsäure in 15 ml Heihanoi bei
Raumtemperatur versetzt. Das Gemisch wurde auf 400C zur Erzielung
einer Lösung erwärmt und anschließend wurde das Lösungsmitte j. im Vakuum verdampft. Der weiße feste Rückstand wurde mit
30 ml Aceton trituriert und der resultierende Peststoff wurde gewonnen und mit 10 ml Aceton gewaschen unter Bildung von 1,19 g
2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hethansulfonat, in
der Porm eines weißen Peststoffs vom Pp.115-1170C.
Beispiel 21 Verbind ungJB
Eine gerührte Suspension von 1,00 g 2-(n~Pentadeeyl)-benzimid-
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azol-5-carbonsäure-Monohydrat (hergestellt wie vorstellend im
Beispiel 12 beschrieben) in 30 ml Aceton wurde mit einem Überschuß
einer Lösung von 2-Hydroxyäthylsulfonsäure (10$ Gew/Yol)
in einem Gemisch von Methanol und Wasser (19:1 Yol/Yol) "behandelt.
Die Lösung wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit 30 ml Aceton trituriert. Der resultierende Feststoff
wurde gewonnen und mit 10 ml Aceton gewaschen unter Bildung /on 1,24 C 2^n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-earbonsäure-2-hydroxyäthyl
sulfonat in der Form eines weißen Peststoffs r^m Pp. 93-950C.
10,0 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 4 "beschrieben) wurden in 250 ml siedendem Methanol in einer Rückflußvorrichtung gelöst
und anschließend wurde mit 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure (36,5fe Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter
Rückfluß erwärmt und anschließend auf O0C gekühlt. Der resultierende
weiße Feststoff wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 9,2 g Methyl-2-(n-pentadecyl)-benzirriidazol-5-carboxylat-Hydrochluriä,
in der Form eines weißen Peststoffs vom Pp. 230-2350C (Zers.)..
3350 g Methyl-3,4-diaminobenzoat und 56,8 g n-0ctadecansäure
wurden miteinander zu einem innigen Gemisch vermählen und das Gemisch wurde 210 Minuten bei 2000C erwärmt. Das Gemisch wurde
anschließend in gleicher V/eise wie vorstehend Jm Beispiel 9 beschrieben
behandelt. Das nach dem Aufteilen zwischen einem heißen Gemisch von Petroläther, Toluol und Wasser erhaltene braune Öl
wurde in 25 ml Chloroform gelöst und einer Chromatographie an einer Säule mit 750 g Siliciumdioxidgel unterzogen. Es wurde mit
einem Gemisch von Chloroform und !!ethanol (19:1 Vol/Vol) elunert
und man erhielt 40 g eines hellbraunen Peststoffs. Dieser Feststoff wurae in ?00 ml heißem 'Toluol gelöst und mit einem Überr'-huß
einor gesättigter. Lösung an Chlorwasserstoff in Äthanol
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"behandelt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und um.-kristallisiert
(unter Behandeln mit Entfärbungskohle) aus einem Gemisch von Xthanol und Wasser (9:1 Vol/Yol) unter Bildung von
we tnyl—
19,9 ^^(n-heptadecyl^benzimidazol-S-carboxylat-Hydrochlorid,
19,9 ^^(n-heptadecyl^benzimidazol-S-carboxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 229-2340C (Zers.)
Beispiel 24
Eine lösung von 11,5 g Methyl-2-(n-heptadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehpnd im Beisp.23 beschrieben) in 200 ml eines Gemische von Äthanol und Wasser
(1:1 Vol/Yol), enthaltend 14,35 g Natriumhydroxid wurde in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 4 "behandelt unter Bildung
von 8,8 g 2-(n-Heptadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 279-2840C (Zers.),
Ein Gemisch von 16,7 g Methyl-4-amino-3-(n-decanamido)-benzoat
und 600 ml I'oluol, enthaltend 5,0 g p-Toluolsulfonsäure wurde
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel Ί "beschrieben behandelt,
unter Bildung von 14,0 g Methyl-2-(n-nonyl)-benzimidazol-5-carboxylat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.101-103CC.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-4-amino-3-(n-decanamido)-bcnzoat
wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 16,6 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in
600 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 5,3 g wasserfreies
Natriumcarbonat, wurde tropfenweise mit 19,1 g n-Decanoylchlorid
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1(i) beschrieben behandelt, unter Bildung von 18,8 g Methyl-4-amino-3~(n-decanamido)-benzoat
in der Form eines beigen Feststoffs vom Fp^o
Eine Lösung von 13,5 g Methyl-2-(n-nonyl)-benzimidazol-5-carboxy-
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lat (hergestellt wie vorstellend im Beispiel 25 be schrieben) in
400 ml eines Gemischs von Äthanol und Wasser (4:1 Vol/Vol), ent
haltend 3,6 g Natriumhydroxid., wurde in gleicher Weise wie vorstehend im.Beispiel 4 beschrieben behandelt unter Bildung von
8,6 g 2-(n-lTonyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid, in
der Form eines weißen Peststoffs vom ifp. 275-2800C.
Eine gerührte Lösung von 81,8 g Methyl-3,4-bis-(n-octanamido)-benzoat
in 800 ml Methanol, enthaltend 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Yol) wurde 4 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt und in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 17 beschrieben behandelt
unter Bildung von 33,8 g Methyl-2-(n-heptyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Peststoffs vom Ep. 140-1420C (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-3,4-bis-(n~octanamido)-benzoat
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 41,2 g ;4ethyl-3,4-diaminobenzoat in 412 ml Methylenchlorid,
enthaltend 51,0 g Iriäthylamin, wurde mit einer
Lösung von 80,6 g n-Octanoylclilorid in >30 ml Methyleachlorid
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 16 beschrieben behandelt, unter Umkristallisieren aus Methanol (bei Behandlung
mit EntfärLungskohie) unter Bildung von 81,8 g Methyl-3,4-bis-(noctanamido)-bcnzoat
in der Form einee weißen Feststoffs vom Fp. 158-1400C.
Beisniel 28
Eine gerührte Lösung von 23,0 g Methyl-2~(n-heptyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 27 beschriebe!:) in 200 ml eines Getnischs von Äthanol und
Wasser (12:1 Yoi/Vol), enthaltend 8,9 g !Natriumhydroxid, wurde
5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde in gleicher
030062/0841
Weise wie vorstehend im Beispiel 4 "beschrieben behandelt unter
Bildung von 14,4 g 2-(n-Heptyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydro
chlor.id, in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 31O-313°C
(Zers.).
Beis-piel 29
Eine gerührte Lösung von 49,3 g 3,4-bis-(n-Pem;adecanamido)-benzoesäure
in 560 ml eines Gemische von Methylethylketon und
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10:1 Yol/Vol) wurde 3
Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und mit 200mi
Methyläthy!keton gewaschen und anschließend mit 200 ml siedendem
Petroläther (kp. 60-800C) gev/aschen. Es wurde aus einem Gemisch
von Äthanol und Wasser (4:1 Yol/Yol) umkristallisiert (unter Behandlung
mit Aktivkohle und Filtrieren der heißen Lösung) unter Bildung von 15,7 g 2-(n-£etradecyl)benzimidazol-5-carhonsäure-Hydrochlorid
vom Fp. über 3000C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-bis-(n-Pentadeeanamjdo)~
benzoesäure wurde wie JTolgt hergestellt:
Eine Lösung von 13,85 g 3,4-Diamincbenzoesäuro in 180 ml Dimethylformamid,
enthaltend 27,6 g Triäthylamin, wurde mit 47,4 g
n-Pentadecanoylchlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel
1(i) beschrieben behandelt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und aus Methylethylketon umkristallisiert (unter
Behandlung mit Entfärbungkohle und Filtriren der heißen Lösung) unter Bildung von 49,3 g 3,4-bis~(n-Pentadeeanamido)-benzoesäure
vom Fp. 178-18O0C.
Beispiel 30 Terbindung_R
a) Eine gerührte Lösung von 23,3 g Methyl-3,4-bis-(n-nonanamido)-benzat
in 300 ml Methanol wurde mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (36,5^ Gew/Vol) versetzt. Das Gemisch wurde
3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und das Lösungsmittel wurde
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im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Peststoffs. Der
Feststoff wurde mit 100 ml heißem Petroläther (Kp.40-600C) gewaschen
und aus 700 ml Wasser umkristallisiert unter Filtrieren in der Wärme unter Bildung von Methyl^-n-octylbenzimidazol-S-carboxylat-Hydrochlorid
in Form von 12V0 g eines weißen Feststoffs
vom Fp. 138-1450G.
Id) Eine gerührte Lösung von "i1 g Methyl-2-n-octyrbenzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend beschrieben) in 240 ml eines Gemischs von Äthanol und Wasser (12:1 Yol/Vol)
enthaltend 4,0 g Natriumhydroxid, wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde in gleicher Weise vorstehend im Beispiel
4 beschrieben behandelt, unter Bildung von 7,8 g 2-(n-0ctyl)-benzimida'zol-5-carbonsäure-Hydrochlorid,
in Form eines v/eißen Feststoffs vom Fp. 280-3000C (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-3,4-bis-(n-nonanamido)-benzoat
wurde wie folgt hergestellt:
c) Eine berührte Lösung von 20 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in
250 ml trockenem Methylenchlorid, enthaltend i'.4,2 g Triäthylamin,
wurde tropfenweiss mit einer Lösung von 44,12gE"onanoylchlorid
in 50 ml trockenem Methylenchlorid in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 1(Ii) beschrieben behandelt. Der resultiernde
rosafarbene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert unter Behandlung mit Entfärbungskohle, unter Bildung von
30,3 g Hetlvyl-5,4-bis-(n~nonanamido)-benzoat, in der Form eines
weißen Feststoffs vom Fp. 142-1450C
Beis-pjel 51
8,5 g 2-(n-Tetradecyl)-benziniidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 29 beschrieben) wurde in 96 ψΐ siedendem Methanol in einer Rückflußvorrichtung gelöst
und anschließend mil; 22 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure
(36,5 % Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter
Rückfluß erwärmt und anschließend in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 22 beschrieben behandelt unter Bildung von
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6,2 g Methyl-2-(n-tetradecyl)-benzimidazol-5-car"boxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Pp.233-2350C.
9,0 g 2-(n-Hexadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Eydrochlorid
(hergestellt wie nachstehend im Beispiel 33 "beschrieben) wurden
in 400 ml siedendem Methanol in einer Rückflußvorrichtung gelöst und anschließend mit ΐυΟ ml leonzentrierter Chlorwasserstoffsäure
(36,5$ Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter
Rückfluß erwärmt und wurde anschließend in gleicher Weise wie vorstellend im Beispiel 22 beschrieben behandelt unter Bildung
von 7,4 g Methyl-2-(n-hexadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Eyä^ochlorid,
(Zers.).
(Zers.).
Chlorid, in der Form eines weißen Peststoffs vom Fp«225-2300C
Beispiel 33 Verb indung_ü
Eine Lösung von 250 g 3,4-bis-(n-Feptadecanamido)-benz;oesäure·
in 1500 ml Methyläthy!keton wurde mit 180 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch
wurde 8 Stunden unter Bückfluß erwärmt und anschließend in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 15 beschrieben behandelt,
unter Bildung von 44,9 g 2-(n-Hexadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in d^r Form eines fast weißen Feststoffs
vom Fp. 296-3060C (Zers.).
Die 3,4-bis-(n-Heptadecanamido)-benzo<asäure, die als Ausgangsmater
ial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung τοη 45,6 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 400 ml
Dimethylformamid, enthaltend 75,8 g Triäthylamin, wurde tropfenweise
mit 130 g n-Heptadecanoylchlorid während 1,5 Stunden versetzt.
Die Ziisatzgesehwindigkeit des n-Heptadecanoylchlorids
war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemischs von Raumtemperatur
auf 35 bis 400C ansteigen konnte. Anschließend wurde
das Gemisch bei Raumtemperatur während weiterer 2 Stunden ge-
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ORIGINAL INSPECTED
rührt und anschließend in 3500 ml "bei 7O0O gehaltenes heißes
Wasser gegossen, das 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Vol) enthielt, unte^ Bildung von 140 g roher 3,4-bis
(n-Hepoadecanamido)-benzoesäure, in der Form eines rosafarbenen
Pest sJo off s.
12 g 2-n~Eicosylbenzimiäazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid (hergestellt
wie nachstehend im Beispiel 35 beschrieben) in 300 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren mit 100 ml Thionylchlorid
versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß er wärmt und anschließend gekühlt und daG überschüssige Thionylchlorid
und das Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt unter Bildung eines weißen Peststoffs. Der Peststoff wurde in 300 ml
wasserfreiem Methanol suspendiert und das Gemisch wurde gerührt und dann 8 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend gekühlt.
Der Peststoff wurde gewonnen und mit Methanol gewaschen unter Bildung von 9,2 g Methyl-2-(n-eicosyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Bydrochlorid
in der Porm eines weißen Peststoffs vom Pp. 220-2260C.
Eine Lösung von 126,5 g 3,4-bis-(n-Heneicosanainido)-b9nzoesäure
in 1000 ml Methyläthylketon wurde mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Yol) behandelt. Das Gemisch
wurde 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 15 beschrieben behandelt
unter Bildung eines weißen Peststoffs, der aus 1200 ml
n-Butanol umkristallisiert wurde unter Bildung von 45,1 g 2-(n-Eicosyli-benzimidazol-S-carbonsäure-Bydrochlorid
in der Porm eines weißen Peststoffs vom Pp. 294-2930C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-bis~(n~Heneicosanamido)~-
benzoccäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 21,9 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 175 ml
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Dimethylformamid, enthaltend 43,6 g Triäthylamin, v/urde tropfen
weise mit 99,2 g n-Heneicosanoylchlorid in gleicher V/eise wie
vorstehend im Beispiel 33 "beschrieben "behandelt, unter Bildung
von 126,5 g roher 3,4-bis-(n-Iieneicosanamido)-benzoesäure, in
der Form eines hellbraunen Petjtstoffs.
14,6g 2-(n-H"onadecyl)--'benzimidazol~5-car'bonsäure-Hydrochlorid,
hergestellt wie nachstehend im Beispiel 37 beschrieben, wurden in 350 ml Thionylchlorid suspendiert und das Gemisch wurde 6
Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Yakuum entfernt unter Bildung eines
gelb-braunen Feststoffs. Der Feststoff wurde in 500 ml wasserfreiem.
Methanol suspendiert und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in gleicher
Weise wie im Beispiel 34 beschrieben behandelt unter Bildung von 12,2 g 2-(n-Iionadecyl)~benzimidazol-5-carboxylat~Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 219-227°C
Eine Suspension von 8b», 1 g 3,4-bis-(n-Eicosanamido)-benzoesäure
in 1200 ml Methyläthylice ton v/urde mit 120 ml konzentrierter
Chlorwasserst off säure (36,5$ ß-ew/Vol) erwärmt. Das Geniisch wurde
8 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten und anschließend in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 15 beschrieben behandelt
unter Bildung eines weißen Feststoffs, Der Feststoff wurde mit 100 ml n-Butanol unter Sieden gehalten und das Gemisch
wurde gekühlt unter Bildung von 36,5 g 2-(n-S"onadecyl)-benziiaidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 290-3000C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-bis~(n-Eicosanamido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 18,3 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 200 ml
Q30062/0841
Dimethylformamid, enthaltend 36,5 g Triethylamin, wurde tropfen
weise mit 79,4 g n-Eioosanoylehlorid in gleicher Weise wie vorsteher.C
im Beispiel 33 "beschrieben "behandelt, unter Bildung von
93 g roher 3,4-bis-(n-Eicosanamido)-benzoesäure, in äev Porm
eines blaßbraunen Pest st of fs vom Pp. 160-17O0C.
Eine Suspension von 107 g 4-Amino-3-(n-nonadec'riamido)-benzoesäure
in 1500 ml Methyläthylketon wurde mit 1Oo ml leonzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Vol) "behandelt. Das Gemisch
wurde 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf 100C gekühlt und der Peststoff wurde gewonnen, mit
zweimal 500 ml Methylethylketon gewaschen und in 500 ml Wasser suspendiert, riatriumhydroxidlösung (50 g in 150 ml Wasser) wurde
zu dem Gemisch gefügt und das Gemisch wurde gerührt und zur Auflösung
auf 6O0C erwärmt. Eisessig wurde zu der gerührten Mischung
gefügt, "bis der pH-Wert des Gemischs 5 betrug und der resultierende
Peststofif wurde gewonnen, mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen
und getrocknet. Der Peststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, mit Entfär"bung£'kohle behandelt, unter Bildung eines weißen
Peststoffs, der sorgfältig getrocknet und anschließend in 500 ml Methyläthylketon suspendiert wurde, das 100 ml konzentrierter
Chlor'/asserstoffsäure (36,5$ 3-ew/Vol) enthielt. Das Gemisch wurde
gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend gekühlt unter Bildung von 33,8 g 2-(n-0ctadecyl)-benzimidasol-5-carbonsäure-Hydrochlorid,
in der Porm eines weißen Peststoffs vom Pp. 292-2970C (Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3-(n-nonadecanamido)~
benzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 38 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 500 ml
Dimethylformamid, enthaltend 50,5 g Triäthylamin, wurde tropfenweise
η it 79,1 g n-üonadecanoylchlorid versetzt., in gleicher Weise
wie vorstehend im Beispiel 33 beschrieben, unter Bildung einer
orangefarbenen Lösung, die in 3000 ml V/asser gegossen wurde, das ■""· 1 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (35,6$ Gew/Vol) ent-
030062/0841
hielt. Der Feststoff wurde gewonnen, zweimal mit 100 ml Wasser
gewaschen und getrocknet, unter Bildung von 107 g roher 4-Amino-3-(n-nonadecanamido)-benzoesäure
vom Fp. 1O3-113°C.
12 g 2-(n-0ctadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 38 "beschrieben) in 100 ml
Thionylchlorid wurden 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten
und anschließend in gleicher ¥eise wie vorstehend im Beispiel
36 beschrieben behandelt unter Bildung von 11,6 Methyl-2-(n-octadecyl)~benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Ep. 224-23O0C.
Beispiel 40 Verbindung AA
Eine Suspension von 53,1 g 3,4-bis-(2-Methyltetradecanamido)-benzoesäure
in 250 ml Methyläthy!keton wurde 37,6 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure (36,5$ G«w/Vol) behandelt. Das Gemisch
wurde 16 Stunden geührt und unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf O0C gekühlt und der Feststoff wurde gesammelt (11,17 g)
und mit zweimal 25 ml Methyläthylketon gewaschen. Der Feststoff
wurde in 50 ml Wasser suspendiert und Hatriumhydroxidlösung
(20 g in 50 ml Wasser) wurde zu der Suspension gefügt. Das Gemisch wurde gerührt und zur Auflösung auf 600C erwärmt und anschließend
wurde der Eisessig zu dem gerührten Gemisch gefügt, bis der pH-Wert 5 betrug. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen,
mit Wasser gewaschen und umkristallisiert aus Äthanol unter "Behandlung mit Entfärbungskohle, worauf in gleicher Weise
wie verstehend im Beispiel 38 beschrieben behandelt wurde unter
Bildung von 11g (RS)-2-(Tetradec-2-yl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.214-2180C.
Die als Ausgangsmaterial· verwendete 3,4-bis-(2-Methyltetradecanamido)-benzoesäure
wurde v/ie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 17,5 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 140 ml
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Dimethylformamid, enthaltend 34,8 g Iriäthylamin, wurde tropfen
weise mit 59,7 g Pentadecan-2-oylohlorid in gleicher Weise wie
vorstehend im Beispiel 33 beschrieben, behandelt unter Bildung von 68 g roher 3,4-bis-(2-Methyltetradecanamido)-benzoesäure.
Eine Lösung von 15,2 g 4-Amino-3-(2-hexyloctanamido^benzoesäure
in 78 ml Methyläthy!keton wurde mit 18,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure (36,5$ Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und 12 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Methy1-äthy!keton
wurde anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser suspendiert uncL Hatriumhydroxidlösung
(50$· Gew/Vol. in Wasser) wurde zu dem Gemisch gefügt, bis der
pH-Wert 11 betrug. Das Gemisch v/urde auf 900C erwärmt und anschließend
mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1500 ml verdünnt. Die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und anschließend
mit einem Überschuß an Essigsäure (25$ Gew/Vol in Wasser) unter Bildung eines fast weißen Feststoffs. Der Feststoff
wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert aus Äthylacetat unter Bildung von 8,89 g 2-(T::idec-7-yl)-benzimidazol-5-carbonsäure
vom Fp. 157-1580C.
Der Feststoff wurde in 350 ml Aceton gelöst und die lösung wurde mit 1,55 ml konzentrierter Schwefelsäure (98$ Gew/Gev/) behandelt.
Beim üühlen erhielt man einen weißen Feststoff, der aus Methylethylketon
unkristaiiisiert wurde unter Bildung von 6,8 g 2-(Tridec~7~yl)~ben^imidazol-5"Carbonsäure-Heniisulfat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 202-2050C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3-(2-hexyloctanaciido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 20,7 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 165 ml Dimethylformamid, enthaltend 56,5 ml Triethylamin, wurde tropfenweise
mit 67 g 2-llGxyloctanoylchlorid in gleicher Weise wie in
Beispiel 33 beschrieben behandelt. Der wachsartige Feststoff wurde gesammelt v.:iä in 500 ml Diäthyläther gelöst und die ätheri-
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sehe Lösung wurde getrocknet und verdampft unter Bildung eines
rotbraunen Öls. Dieses Öl wurde mit heißem Methanol extrahiert, unter Verwendung einer kontinuierlichen Extraktionsvorrichtung,
während 5 Stunden. Die Methanellösung wurde auf einem Rotations dampfer verdampft unter Bildung eines "braunen Feststoffs, der
aus Aceton umkristallisiert wurde unter Bildung von 15,2 g 4-Amino-4-(2-hexyloctanamido)-benzoesd.ure in der Form eines
weißen Feststoffs vom Fp. 219-2220G.
Eine Lösung von 24-,7 g 4-Amino-3-(äthyldodecanamido)-benzoesäure
in 125 ml Methyläthylketon wurde mit 29 ml konzentrierter Chlor. wasserstoffsäure
(36,5$ G-ew/Tol) behandelt. Das Gemisch wurde
12 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten und anschließend in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 41 beschrieben behandelt
unter Bildung eines weißen Feststoffs, der aus einem Gemisch von 200 ml Aceton und 200 ml Wasser umkristallisiert w"rde
unter Bildung von 14,2 g (RS)-2-(Tridec-3-yl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hemisulfat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 185-1870C.
Die als Ausgangsmater.ial verwendete 4-Amino-3-(2-äthyldodecanamido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 22,8 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 200 ml
Dimethylformamid, enthaltend 22,7 C Triäthylamin, wurcLs tropfenweise
mit 37 g 2-ÄthyldodecanoylchlorJd in gleicher Weise wie
vorstehend im Beispiel 41 beschrieben behandelt, unter Bildung eines Feststoffs, der iimkristaiiisiert wurde aus Äthylacetat unter
Behandlung mit Lnträrbungskohle, unter Bildung von 22,2 g
4-Amino-3-(2-äthyldodecanamido)-benzoesäure in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 188-1910C.
Eine Lösung von 9,8 g 4-Amino-3-(2-butyIdecanamido)-benzoesäure
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in 50 ml Me tlay läthy Ike ton wurde mit 11,5 ml konzentrierter Chlorwasserst
off säure (36,5$ Gew/Vol) in gleicher Weise wie vorstehend
im Beispiel 41 "beschrieben "behandelt unter Bildung von 4,7 g
(RS)-2-(lridec-5-yl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hemisulfat, in
der Form einez weißen Feststoffs vom Pp. 161-1640C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Amino-3-(2-butyldecanamidο)-"benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine gerührte Lösung von 15,8 g 3,4-Diaminoben*oesäure in 130 ml
Dimethylformamid, enthaltend 43,4 g Triäthylamin, wurde tropfenweise mit 51,4 g 2-Butyldecanoylchlorid in gleicher Weise wie
vorstehend im "Beispiel 41 "beschrieben, behandelt unter Bildung
von 9,8 g 4-Amino-3~(2~butyldecanamido)-benzoesäure in der Form
eines weißen Feststoffs vom Fp. 178-1820C.
Ein Gemisch von 10 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidäzol-5-carbo'>:ylchlorid-Hydrochlorid
in 250 ml Äthanol, wurde 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und der Feststoff wurde gewonnen und mit 50 ml Äthanol und anschließend mit zweimal 50 ml Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff
wurde in ^5 ml siedenden Äthanol gelöst und die lösung
wurde mit 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (36,5$
Gew/Yol) behandelt. Die Lösung wurde auf O0C gekühlt und der
resultierende Feststoff wurde gesammelt unter Bildung von '.',8 g
Äthyl-2-(n-pbntadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 207-2130C.
Das als Aiisgangsmaterial verwendete 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonylchlorid
wurde wie folgt hergestellt:
32 g 2-(n~Pentadecyl)~benzinidazol-5-carbonsäure-Monohydrat w\xr
den portionsweise zu einer gerührten Lösung von 250 ml Thionylchlorid
bei Räumteperatur gefügt. Das Gemisch wurde gerührt und
2 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend wurde das Thionylchlorid im Vakuum entfernt unter Bildung von 33 g
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2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonylchlorid-Hydrochlorid in
der Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Ep.286-2880C (Zers.)
Ein Gemisch, von 10 g 2-(n-Pentadecyl)-Denzimidazol-5-carbonylchlorid-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel beschrieben) in 300 ml n-Hexy7i.alkoh.ol wurde in gleicher Weise
wie vorstehend im Beispiel 44 beschrieben behandelt unter Bildung von 9,8 g Hexyl-2-(n-pentadeeyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.166-17O0C
Ein Gemisch von 10 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonylchlorid-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel beschrieben) in 300 ml n-Butylalkohol wurde in gleicher Weise
wie vorstehend im Beispiel 44 beschrieben behandelt unter Bildung von 8:9 g Butyl-2-$3rpentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlonö
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.170-174°C.
Ein Gemisch von 10 g 2-(n-Pentadecyl)-tonzimidazol-5-earbonylchlor.i.d-Hydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 44 beschrieben) in 300 ml Isopropylalkohol wurde in gleicher Weise
wie vorstehend im Beispiel 44 beschrieben behandelt unter Bildung von 6,4 S1 Isopropyl-2-(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 184-1860C.
Eine gerührte Mischung von 13,7 g iiTatriua-2-(n-pentadecyl)-beri3-imidazol-5-carboxylat
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel beschrieben) und 5 g Chlormethylpivalat in 35 ml Hexataethylphosphorämid
wurde 3 Stunden auf 500C erwärmt. Ifach dem Kühlen
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wurde das Gemisch, in 250 ml Wasser gegossen und mit dreimal
75 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit dreimal 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt
unter Bildung eines "braunen Öls, das an 400 g Siliciumdioxidgel
chromatographiert wurde unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel. 100 ml-Frakt ■>' onen wurden gewonnen und
die Fraktionen 14 bis 22 ergaben beim Verdampfen des Lösungsmittels
ein farbloses Öl. Das Öl wurde in Diäthylather gelöst
und mit einer gesätti&cen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in
Äthanol behandelt, bis der pH-Wert des Gemischs 1 betrug. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und mit dreimal 100 ml Diäthyl
ätner gewaschen unter Bildung von 10 g Pivaloyloxymethyl-2-npentadecylbenzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 165-1750C.
Natriumhydrid (12g einer 50^-igen Öldispersion) wurden während
15 Minuten zu einem gerührten Gemisch von 100 g Glycerin und 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gefügt. Fach beendeter Zugabe
wurde das Gemisch kräftig weitere JO Minuten gerührt und anschließend
wurden 20 j 2~(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäurc—Ilydrochlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 4 beschrieben) zu dem Gemisch während 5 Minuten gefügt. Das Gemisch
vmrde kräftig 2 Stunden gerührt und anschließend über
!lacht stehengelassen. Das braune Gemisch wurde in 800 nil Wasser
gegossen, das 9,4 g Eisessig enthielt und das ölige Produkt wurde in zweimal 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten
Extra.!:ce wurden mi+ zweimal 500 ml Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft
und das resultierende Öl wurde in 300 ml Toluol gelöst und die Lösung wurde filtriert und gekühlt unter Bildung eines
braunen gummiartigen Produkts. Das Toluol wurde abdekantiert, 100 ml üiäthylather wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bis
zur Auflösung des Gummis erwärmt. Beim raschen Abkühlen auf -30 C schied sich ein weißer Feststoff ab und wurde gesammelt
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und mit zweimal 100 ml Diäthylather gewaschen unter Bildung von
6,6 g 2,3-Dihydroxyprop-1-yl-2-(n-pentadecyl)~benzimidazol-5-earboxylat
in Form eines weißen Feststoffs vom Pp.109-1120C.
10 g 3,4-Diaminobenzoosäure und 168 g Palmitinsäure in 100 ml
Diglyir.3, enthaltend 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure
(36,5$ Gew/Tol) wurden 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das
gekühlte Gemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und der Feststoff
wurde gesammelt. Der Feststoff wurde mit zweimal 100 ml verdünnter 2n-Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit viermal
100 ml siedendem Petroläther (Kp. 40-600C) gewaschen. Der
Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Behandeln mit Entfärbungskohle, unter Bildung von 50 mg 2-(n-Pentadecy^-
benzimidazol-5-earbonsäure~Hydrochlorid vom Fp. 295-3OO°C(Zers.).
BeisOJel 51 YerMndung_B
1,88 g 3j4"Diaminobenzoesäure-Honohydrochlorid und 2,74 g n-xlexadecanoylchlorid
wurden miteinander innig vermischt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 1300C erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend
auf Raumtemperatur gekühlt und wurde mit 100 ml Wasser trituriert unte^ Bildung von 0,1 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
vom Fp. 298-3000C (Zers.).
Eine gerührte Lösung von 9 g 3,4-Diaminobenzoecäure in 190 ml
Dimethylformamid wurde mit 16,3 g n-Hexadecanoy!chlorid während
30 Hinuten behandelt. Das Gemisch wurde anschließend 6 Stunden unter RückfluiS gehalten und in 100 ml Wasser gegossen. Der Feststoff
wurde gesammelt und in 100 ml verdünnter 2n-Chlorwasserst
offsäure suspendiert. Der Feststoff wurde erneut gesammelt und
mit Wasser gewaschen unter Bildung von 3 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid
vom Fp. 295-30O0C (Zers.)
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Eine Lösung von 390 g 2-(n-Pfjr.tadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäuro-Monohydrat
(hergestellt wie vorstehend in Beispiel 12 "beschrieben) in einem Gemisch von 2000 ml Aceton und 1000 ml
V7asser wurde auf 600C erwärmt und anschließend mit einer wäßrigen
Lösung von Natriumhydroxid (40 g in 50 ml Wasser) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und
wurde anschließend auf O0C gekühlt. Der !Feststoff wurde gesammelt
und aus einem Gemisch von 1000 ml Aceton ur.d 500 ml Wasser
umkristallisiert unter Bildung von 345 g 2-(n-Pentadecyl)-benzimida.zol-5-carboxylat-Monohydrat
vom Fp. über 3000C (Zers.).
Eine Lösung von 17,6 g 2,3-bis-(n-l1etradecanamido)-benzoesäure
in 250 ml Methyläthylice ton wurde mit 25 ml konzentrierter Chlor
wasserstoffsäure (36,5% Gew/Vol) behandelt. Das Gemisch wurde
5 Stunden unte. Rückfluß gehalten und anschließend gekühlt und
in gleicher Weise wie vorstehend im Beispiel 15 beschrieben behandelt unter Bildung von 6,5 g 2-(n-Tridecyl)-benzimidalzol-4-carbonsäure-HydrochJorid
in der Form eines beigen Feststoffs vom ϊιρ. 192-2000C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-bis~(n-Tetradecanamido)
benzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 g 2,3-Diaminobenzoesäure in 200 ml Dimethylformamid,
enthaltend 39,9 g Triäthylamin, wurde mit 65,0 g n-Tetradecanoylchlorid
behandelt. Die Zusatzgeschwindi^Lreit des
n-Setradccanoylchlorids war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemische
von Raumtemperatur auf 45-5O0C ansteigen konnte.
Das Gemisch wurde anschließend weitere 2 Stunden gerührt und über liacht bei Raumtemperatur stehengelassen. 20 ml Methanol
wurden zu dem Gemisch gefügt und das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und anschließend mit konzentrierte!" Chlorwasserstoffsäure
(36,5^ Gew/Vol) bis zum pH-Wert 2 behandelt.
Die resultierende Mischung wurde in 1000 ml Wasser gegossen und
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schwarze Feststoff wurde gewonnen, mit zweimal 500 ml Wasser
und anschließend mit 500 ml heißem Leicht-Petroläther (Kp.60-800C)
gewaschen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert unter Behandlung mit Entfärbungskohle unter Bildung von 17,7 g
2,3-"bis-(n-Ietradecanamido)-"benzoesäure in der Form eines "beigen
Peststoffs vom Fp. 150-1980C.
Eine Suspension voii 2,0 g 3-Amino-4-(hexadecanas;ido)-'benzoesäure
in 60 ml Methyläthylketon, enthaltend 1,5 ml Chlorwasserstoffsäure
(36,5^ Gew/Vol) wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Der resultierende Feststoff wurde gesammelt, mit siedendem Petroläther (Kp. 60-8O0C) gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert
unter Bildung von 2,0 g 2-(n-Pentadecyl)-"benzimidazol-5-carbonsäure-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 288-290°C.(Zers.).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-4-(n-hexÄdecanamido)-■benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 22 g r$-lTitro-4-(n-hexadecanamido)-l)enzoesäure
in 5CO ml n-Butanol wurde hydriert unter Schütteln in Anwesenheit von 2,5 g 5/Ö G-ew/G-ew. Pp,lladium auf Kohle, hei 700C und
Atmosphärendruck, während 6 Stunden. Das Gemisch wurde heiß
filtriert und das Filtrat wurde Abkühlen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde gesa.mmelt und mit 100 ml Äthanol gewaschen
unter Bildung von 11,6 g 3-Amino-4-(hexadecanamido)-"
■benzoesäure an der Form eines cremefarbenen Feststoffs vom
Fp. 160-1620C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Iiitro-4-(n-hexadecanamido)-"benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 18,2 g 4-Amino-3-nitro"benzoesäiire und 33,0 g
Hexadecanoylchloriu in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde
90 Minuten hei 970C erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und anschließend
auf 300 g gebrochenes Eis gegossen. Der resultierende
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Feststoff wurde gesammelt, mit dreimal 100 ml Wasser gewaschen
und getrocknet und umkristallisiert aus einem Gemisch, von Aceton und Wasser (5:1) (unter Behandlung mit EntfärbungskohJa) unter
Bildung von 31,7 g 3-Nitro-4-(n-hexadecanamido)-benzoesäure in der Porin eines blaßgelben Peststoffs vom Pp. 153-1540C.
Eine Suspension von 9,t g 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbon
säure-Hydrochlorid (hergestellt wie vorstehend im Beispiel 4 "beschrieben)
in 75 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden un';er Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch
Vakuumdestillation entfernt, wobei ein brauner Peststoff zurürlrblieb.
Der Peststoff wurde mit 200 ml Toluol trittrriert und das Toluol wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zu einer
Lösung von 3,64 ml Triethylamin in 250 ml t-Butanol gefügt und
das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, iiach dem
Kühlen wurde überschüssiges t-Butanol im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 150 ml Äthylacetat suspendiert. Die Suspension
wurde 10 Minuten unter Rückfluß gehalten und heiß filtriert. Das Piltrat wurde gekühlt und der resultierende Peststoff
gesammelt. Der Peststoff wurde mit zweimal 50 nil Äthanol und anschließend
mit zweimal 50 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet uiter Bildung von 5,5 g tert-Butyl-2-(n-pentadecy:.)-bensim.>:-
asol~5~carboxylat-Hydrochlorid, als fast weißer Peststoff vom
Pp. 165"1680C.
Ein Gemisch von 15 5 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonylchlorid
(hergestellt wie vorstehend im Beispiel 44 beschrieben) in 300 al Allylalkohol wurde in gleicher V/eise wie vorstehend is
Beispiel 44 beschrieben behandelt unter Bildung von 10,4 g Allyl-2-(n-pentadec.7l)-ben2;imidazol-5-carbnxylat-Hydrochlorid,
in der Porn eines weißen Peststoffs vom Pp. 198-2OC0C.
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Beispiel 58 ~62~
Zu einer gerührten Lösung von 9,8 g Methyl-3,4-diaminobenzoat
in 200 ml Methanol wurde eine Lösung von 23,6 g Kupfer-II-Acetat
in 300 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von 10 g n-Decanal in 40 ml Methanol gefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß
gehalten und Abkühlen gelassen und der purpurfarbene Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff v/urde in 600 ml 75$ Yol/vTolwäßrigem
Methanol gelöst und Schwefelwasserstoffgas wurde in die Lösung eingeleitet, bis die Ausfällung des Kupfersulfide aufhörte.
Das Kupfersulfid wurde gesammelt und das Filtrat v/urde
konzentriert unter Bildung eines roten Öls. Das Öl wurde 100 ml Methanol gelöst, enthaltend 15 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(36,5$ G-ew/Yol) und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß
gehalten, ifach dem Kühlen wurde der grau-grüne Feststoff
gewonnen und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, die 5 ml wäßriges Ammoniak (33$ Gew/Gew) enthielten. Die Lösung v/urde mii 400 ml
Wasser verdünnt und der rosafarbene Feststoff wurde gewonnen. Der Feststoff wurde an Siliciumdioxid chromatographyert mit einem
Gemisch von Chloroform und Methanol (25:1 Vol/Vol) als Eluiormittel.
Das isolierte Material v/urde in 25 ml Methyläthylketun
gelöst und 2,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5$
Gew/Vol) wurden unter Rühren zugesetzt. Der resultierende Feststoff
wurde gesammelt und mit zweimal 50 ml Diäohyläther gewaschen unter Bildung von 5,3 g Hethyl-2~(n-nonyl)-benzimidazol-5-carboxylat-Hydrochlorid,
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 234-2370C (Zers.).
120 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Tol) wurden
während 20 Minuten zu einer unter Rückfluß befindlichen Lösung von 165,3 g roher 2,3-bis-(n-Hexadecanamido)-benzoesäure in
1200 ml Methyläthylketon gefügt und das Gemisch wurde 6 Stunden
unter Rückfluß gehalten. Die resultierende lösung v/urde gekühlt und das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation entfernt,
liach dem !Triturieren des Rückstands mit 2000 ml Wasser wurde der
granuläre Feststoff gesammelt und mit zweimal 500 ml heißem Pe-
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troläther (Ep. 60-800C) und anschließend mit 500 ml Diäthyläther
gev/aschen. Der Peststoff wurde in 250 ml siedendem Methyläthylketon
gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle
behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, wobei ein beiger Feststoff zuxückblieb. Der Feststoff
wurde an Siliciumdioxid cb.romatograph.iert mit einem Gemisch, von
Chloroform und Methanol (9:1 Tol/Vol) als Eluiermittel. Das
resultierenae Produkt wurde avs Äthylacetat umkristallisiert
unter Bildung von 5,4 g 2-(n~Pentadecyl)-benzimidazol-4-carbonsäure
als beiger Feststoff vom Fp. 160-1660C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-bis-(n-Hexadecanamido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 4-0 g 2,3-Diaminobenzoesäure in 600 ml Dimethylformamid,
enthaltend 79,7 g (109,5 ml) Triäthylamin, wurde mit 144,5 g n-Hexadecanoylchlorid behandelt. Die Geschwindigkeit
der Zugabe war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemische von Raumtemperatur auf 45-5O0C ansteigen konnte. Das Gemisch
wurde anschließend weitere 3 Stunden gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde zu 1200 ml
Wasser gefügt, das 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(36,5/i Gew/Vol) enthielt und der resultierenae Feststoff wurde
gewonnen und mit 1200 ml Wasser gev/aschen. Der Feststoff wurde mit 4000 ml heißem (650C) Wasser 30 Minuten gerührt und wurde
gesammelt und bei 700C im Vakuum getrocknet. Das resultierende
Produkt, 2,3-bis-(n-Hexadecanaraido)—benzoesäure, wurde ohne weitere
Reinigung bei der vorstehenden Herstellung verwendet.
Bezugsbeispiel 1
Sine gerührte Lösung von 152 g vDiaminobenzoesäure in 1500 ml
Dimethylformamid, enthaltend 303 g Triäthylamin, wurde tropfenweise
mit 549,0 g n-Hexadecanoylchlorid während 1,5 Stunden behandelt. Die Zugabegeschwindigkeit des n-Hexadecanoylchlorids
war derart, daß die Temperatur des Reaktionsgemische von Raumtemperatur
auf 35-4O0C ansteigen konnte. Das Gemisch wurde anschließend
bei Raumtemperatur während weiterer 2 Stunden gerührt υ-^α wurde anschließend in 10 1 heißes Wasser (bei 700C gehalten)
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gegossen, das 150 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (56,5%
Gew/Vol) enthielt. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen
und ergab 600 g rohe 3,4-bis-(n-He2:adecanamido)-benzoebäure in
Form eines "beigen Peststoffs vom Pp. 180-19O0G, geeignet zur
'Anwendung bei der vorstehend im Beispiel 15 beschriebenen Herstellung.
Man ging in gleicher ¥e>ise vor wie vorstehend im Beispiel 38 für
die Herstellung von 4-Amino-3-(n-nonadecanaiaido)-benzoesäure
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-ETonadecanoylchloricIs durch
n-Octanoylchlorid, und erhielt 4-Amino-3-(n-octanamido^benzoesäure,
in der Form eines fast weißen Feststoffs vom Fp.202-2030C,
nach dem Umkristallisieren aus Methanol.
Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend im Beispiel 38 für die Herstellung von 4-Amino-3-(n-nonadecanamido)-benzoesäure
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Iionadecanoylchlorids durch
n~Dodecan.oylchlorid, tmd erhielt 4-^mino-3-(n-dodeeanamido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.183-1850C.
Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend im Beispiel 38 für die Herstellung von 4-Amino-3-(n-nonadecanamido)-benzoesäure
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Uonadecanoylchlorids durch
n-Octadecanoylchlorid, und erhielt 4-Amino-3-(n-octadeoanamidc)-benzoesäure
in der Form eines hellbraunen Feststoffs vom Fp.185-1870C,nach
dem Umkristallisieren aus Methyläthy!keton.
Eine Lösung von 83,1 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 900 ml trockenem
Dimethylformamid, enthaltend 50,8 g Sriäthylamin, wurde tropfenweise
mit 81,3 g n-Octanoylchlorid während 30 Minuten behandelt, wobei die Temperatur bsi 5-80C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde 2 weitere Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde in 8000 ml Wasser gegossen.
Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und zweimal aus I'ie-
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thanol umkristallisiert unter Bildmag von 65,5 g Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat
in der Form eines weißen !Feststoffs vom Fp. 12O0C.
Bezuggbeispiel 6
Man ging in gieicher Weise vor wie vorstehend im Bezugsbeispiel 5
für die Herptellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-l)en2oat
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch
n-Dodeeanoylchlorid, wodurch man Methyl-4-amino-3-(n-dodecanamido)-benzoät
in der Form eines fast weißen Feststoffs vom Pp. 102-1050O nach dem Umkristalleieren aus Methanol erhielt.
Man ging in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 5 für die Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat beschrieben
vor, jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch n-Triclacanoylchlorid, und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-tridecan~
amido)-benzoat in der Form eines hellbraunen Feststoffs vom
Fp. 101-1040C, nach Umkristallisieren aus Methanol.
Man ging in gleicher W'i.ise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 5
für dia Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat
beschrieben vor, jedoch unter Ersatz de? n-Octanoylchlorids
durch n-Tetradecanoylchlorid, und erhielt Methyl-4-amino-3-(ntetraüocanamido)-benzoat
in der Form eines hellbraunen Feststoffs vom Fp. 10P-109°C, nach Umkristallisieren aus Methanol.
Bezugsbeispiel 9
!•lan ging in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbe^piel 5
für die Herstellung von Methyl-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat
beschrieben vor, ,Jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch
n-Hexadecanoylchlorid, und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 109"1100C, nach dem Urikristallisleren aus Methanol.
£g.3u.fisbe i s ru e 1 10
Eine gerührte Losging von 5 g Methyl-3,4-diaminobenzoat in 50 ml
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trockenem Dimethylformamid, enthaltend 6,1 g Triäthylamin, wurde,
tropfenweise mit einer Lösung von 16,54 g Hexadecanoylchlorid in 40 ml trockenem Dimethylformamid während 5 Minuten behandelt.
Die Temperatur konnte von 20 auf 500C ansteigen. Das Gemisch wurde
weitere 3 Stunden gerührt. "Die resultierende Suspension wurde in 800 ml Wasser, das 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
(36,5$ G-ew/Vol) enthielt, gegossen. Ter resultierende Feststoff
wurde gesammelt und aus einem Gemiscu von Chloroform und Aceton (1:1) umkriatallsiert i-jrter Bildung von 12,1 g 3,4-bis-(n-Hexa-Ö3canamido)-henzoat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 129-1320C, der identisch mit dem im Beispiel 16 verwendeten
Ausgangsmaterial war.
Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend im Bezugsbeispiel 10
für die Herstellung von Methyl-3,4-Ms-(n-hexadecanamido)-ben2oat
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch n-Octanoylchlorid und erhielt Methyl-3,4-bis-(n-octanamido)-benzoat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.145-147°C,
nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
Man ging in gleicher Weise vor wie vorstehend im Bezugsbeispiel 10
für d:'.e Herstellung von Methyl--3,4-bis-(n-hexadecanamiäo)-benzoe.t
"beschrieben, jeoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch
n-Dodecanoylchlorid, und erhielt Methyl-3,4-bis-(n-dodecanamido)-benzoat
in der Form eines fast weißen Feststoffs voia Fp. 129-1310C,
nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
13
Man ging in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 10 für
die Herstellung von Methyl-3,4-bis-(n-hexadecanamido)-benzoat beschrieben
vor, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch n-Iridecanoylchlorid, wobei man Methyl-3,4-bis-(n-tridecana^ido)-beii3ca1.
i:i de: _cr... oines vvei^ea xestsoo^xs voli ^p. \jZ-1340C
nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhielt.
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ORIGINAL
Man ging in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 10
für die Herstellung von Methyl-3,4-bis-(n-hexadecanamido)-benzoat
beschrieben vor, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids
durch n-Tetradecanylchlorid und erhielt Methyl-3,4-bis-(n-tetradecanamido)-"benzoat
in der Form eines reißen Feststoffs vom
Pp. 132-1330C. nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
Man ging in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel .10 für die Herstellung von Methyl-^,4-bis-(n-hexadeoanamido)-benzoat
beschrieben vor, jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch n-Octadecanyolchlorid und erhielt Methyl-3,4~bis-(n-octadecanamido)-benzoat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Pp. 1200C, nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von
Aceton und Methanol (1:1).
Bezugsbeispiel 16
12,1 g 3-Amino-4-(n-octanamido)-benzoesäure in 200 ml Methanol
wurden mit ätherischem Diazomethan behandelt, bis die Reaktion vollständig war (was sich durch Dünnschichtchromatographie an
Siliciumdioxid erwies unter Verwendung von Methanol:Chloroform:
Eisessig; 10:90:0,5). °,2 ml Essigsäure wurden anschließend zugesetzt
und das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert unter Bildung von 9,2 g Methyl-3-amino-4~(noetanamido)-benzoat
in der Form eines cremefarbenen Peststoffs vom Pp. 12c-131°C.
25 g 3-ITitro-4-(n-octanamido)~benzoesäure, gelöst in 500 ml
Äthanol bei 500C, wurden in Anwesenheit vom 2,5 g 5$ Gew/Gew.
Palladium auf Kohle bei 5O0C und Atmosphär°ndruck während 3 Stunden
unter Schütteln hydriert. Das Gemisch wurde heiß filtriert und das Piltrat wurde im Yakuum verdampft. Der Rückstand wurde
aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (1:1) umkristallisiert
unter Bildung von 8 g 5-Amino-4-(n-octanamido)-benzoesäure in der Perm eines gelben Feststoffs vom Fp. 155-1560C.
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Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Mtro~4-(n-octanamido)-benzoesäure
wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 18,2 g 4-Amino~3-nitrobenzoesäure und 19,4 g
n-Octanoylchlorid in 1-QO ml trockenem Dimethylformamid wurde
90 Minuten bei 970G "behandelt. Die Lösung wurde gekühlt und
auf 300 g Eis gegossen. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt
und mit dreimal 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und
umkristalls.i'ert aus einem Gemisch von Methanol und ¥asser (8:1)
(unter Behandlung mit Pntfarbungskohle) unter Bildung von 22 g
3-]}Titro-4-(n--octaamido)-"benzoesäure in der "form eines blaßgelben
Feststoffs vom Pp. 153-1540C
21 g 3-Hitro-4-(n-dodecanamido)-benzoesäure, gelöst in 500 ml
Äthylacetat, wurden hydriert durch Schütteln in Anwesenheit von 2,5 g 5# Gew/Gew Palladium auf Kohle bei 500O unter Atmosphärendruck.
Das resultierende Gemisch wurde heiß filtriert unter Bildung eines cremefarbenen Feststoffs beim Kühlen. Dieses Produkt
wurde aus Methanol kristallisiert unter Eildung von 7,4 g 3-Amino-4-(n-dodecanamido)-benzoesäure als beiger Feststoff
vom Fp. 158-1600C.
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezu^sbeispiel 5
für die Herstellung von Methy1.-4-amino-3-(n-octanamido)-benzoat
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Octanoylchlorids durch
n-Decanoylchlorid und erhielt Methyl-4-amino-3-(n-decaiioamido)-benzoat
in der Form eines v/eißen Feststoffs vom Fp.96-100 C.
Bezugsbeispiel 20 vorstehend
Man ging vor in gleicher ¥eise wievim Bezugsbeispiel 10 für die Herstellung
von Kethyl-3,4-bis-(n-hexadecanamdo)-benzoat beschrieben,
jedoch unter Ersatz des n-Hexadecanoylchlorids durch n-Decanoylchlorid
und erhielt Methyl-3,4-bis-(n-decanamido)-benzoat
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 139-1410C nach dem
Umkristallisieren aus Äthanol.
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Eine gerührte Lösung von 10 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 100 ml trockenem Dimethylformamid, enthaltend 28 g Kaliumcarbonat,
wurde tropfenweise mit einer Lösung von 33,1 g n-Dodeoanoylchlorid
in 30 ml trockenem Dimethylformamid während 15 Minuten
behandelt. Di0 Temperatur konnte von 20 auf 500C ansteigen. Das
Gemisch wurde v/eitere 3 Stunden gerührt. Die resultierende Suopension
wurde filtriert und das Filtrat wurde in 700 ml Wasser gegospon, das 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (36,5$
G-ew/Yol) enthielt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und aus Eisessig umkristallisiert. Das Produkt wurde anschließend
mit Wasser gewaschen und aus Methyläthylketon umkristallisiert unter Bildung von 12,5 g 3,4-bis-(n-Dodecanamido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 195-1970C.
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel für die Herstellung von 3,4-bis-(n-Dodecananiido)-benzoesäure beschrieben,
jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch n-Hexadecanoylchlorid und des Kaliumcarbonats durch natriumcarbonat
und erhielt 3,4-bis-(n-Hexadecanamido)-benzoesäure in <ler
Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 19S-202°C nach aufeinanderfolgender
Umkristallisation aus Eisessig und Methyläthylketon.
Bezugobeispiel 23
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel für die Herstellung von 3,4-bis-(n-Dodecanamido"!-benzoesäure beschrieben,
jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids dU-VDh
n-Octanoylchlorid und erhielt 3,4-bis-(n-Octanamido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 195-1970C nach aufeinanderfolgender
Umkristalli>vfcion aus Eisessig und Methyläthylketon.
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel für die Herstellung von 3,4~bis-(n-Dodecanaciido)-benzoesäure beschrieben,
jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch n-Ietradecanoylohlorid und erhielt 3,4-bis-(n-Tetradecanamido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.201-2060C,
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nach aufeinanderfolgender TJmlcristallisation aus Eisessig und Methyläthy!keton.
21 g Kethyl-4-(n-dodecanamido)-3-nitrcbenzoat, gelöst in 500 ml
warmem Äthylaoetat (50-550C) wurden hydriert unter Schütteln in
.Anwesenheit von 2,0 g 5/» Gew/Gew Palladium auf Sohle bei 6O0C
während 2 Stunden und bei atmoisphärischem Druck. Das Gemisch
wurde heiß filtriert und das Filtrat konnte sich abkühlen. Dor Feststoff wurde gewonnen unter Bildung yon 14,1 g 3-Amino-4-(n-dodecanamido)-benzoat
in der 3?crm eines weißen Feststoffs vom Fp. 134-1370C.
Das Methyl-4-(n~docecanamido)-3~nitrobenzoat, das als Ausgangsmaterial
verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
19,6 g Methyl-4-amino-3-nitrobenzoat und 23 g n-Dodecanoylchlorid
in 100 ml Dimethylformamid wurden 2 1/2 Stunden bei 97°C unter gelegentlichem Schütteln erwärmt. Die resultierende Lösung wurde
auf 300 g gebrochenes Eis gegossen und der Feststoff wurde gewonnen
und umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform (5:1) unter Bildung von 31 g Methyl~4-(n-dodecanaciido)-3-nitrobenzoat
in der Form eines gelben Feststoffs vom Fp.73-800C.
Das Methyl~4-ainino-3~nitrobenzoat wurde wie folgt hergestellt:
70 g 4-Amino-3-nitrobenzoesäur9 wurden zu einer lösung von v/asserfreiem
Chlorwasserstoff in Methanol ("hergestellt aus 73 g Acetylchlorid
und 300 ml trockenem Methanol) gefügt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß gehalten, in Sis gekühlt
und der Feststoff wurde gewonnen unter Bildung von 62 g Hethy1-4-amino~3-nitrobenzoat
in der Form eines gelben Feststoffs vom Fp. 193-1950C
Be z-Uff&bei spiel 26
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel 25
für die Herstellung τοη Methyl-3-amino-4-(n-dodecananiido)-bensoat
beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-4-(n-dodecanamido)- 3-
030062/0841
nitrobenzoat durch. Methyl-4-(n-hexadeeanamido)-3-nitrobenzoat
und erhielt 3-Methyl-4-amino-(n-he:xadecanam.ido)~benzoat in der
Form <ä.Ines weißen Feststoffs vom Fp. 135-1370C.
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im BezugsbeispieJ
für die Herstellung von Methyl-3-amino-4-(n-dodecanamido)-'berizoat
t> es eh?.-.leb en, jedoch unter Ersatz des Methyl-4-(n-dodecanamidj)-3-nitrobenzoats
durchy'4-(n-decanamido)-3-nitrot)enzoat und erhielt
Methyl~3^Diino-4-(ii-äecan2mido)-lDenzoat in der Torrn eines weißen
Feststoffβ vom Fp, 131-1330C
Bezugsbeispiel 28
Eine gerührte Lösung von 8,4 g 3,4-Diaminobenzoesäure in 100 ml
trockenem Dimethylformamid, enthaltend 15,27 g Kaliumcarbonat,
\vurde tropfenweise mit einer lösung von 15,17 g n-Hexadecanoylchlorid
in 30 ml trockenem Dimethylformamid während 30 Minuten
"bei 0-50C behandelt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden "bei
0-50C gerührt und konnte sich auf Raumtemperatur während 30 Minuten
erwärmen.
Die Lösung wurde in 700 ml Wasser gegossen, das 10 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure (36,5$ Gew/Vol) enthielt. Der Feststoff
wurde gewonnen, mit 300 ml Aceton auf 50°C erwäx-mt und
aus Mothyläthy!keton umkristallisiert unter Bildung von 9,4 g
4-Amino-3-(n-hexadecanamido)-benzoesäure in der Form eines
weißes Feststoffs vom Fp. 197-1990C.
jBezufüsbeis-piel 29
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend im Bezugsbeispiel
21 für die Herstellung von 3,4-bis~(n-Dodeccnamido)-benzoesäure
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch
n-Decanoylchlorid und erhielt 3,4-bis-(n-Decananiido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp. 194-1960C nach aufeinanderfolgendem
Umkristallisieren aus Eisessig und Methyläthy!keton.
030062/08Λ1
Man ging .vor in gleicher Weise wie vorstellend im Bezugsbeispiel
21 für die Herstellung von 3,4-Ms-(n-Dodecanamido)-"benzoesäure
beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch
n-iEriuecanoylchlorid und erhielt 3,4-Ms-(n-Tridecanamido)-benzoesäure
in der Form eines fast weißer. Feststoffs vom Fp. 192-1940C
nach aufeinanderfolgender Umkristallisation aus Eisessig und
MethyläthyP-eton.
Man ging vor in gleicher Weise wie vorstehend in?. Bezugsheispiel
21 für die Herstellung von 3,4-bi3-(n-Dodecanamido)-benzoesäure
"beschrieben, jedoch unter Ersatz des n-Dodecanoylchlorids durch
n-Octadecanoylchlorid und erhielt 3,4~bis-(n-Octadecanaraido)-benzoesäure
in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp.193-1960C
nach aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus Eisessig und Me thyläthyIket on.
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In den Rahmen der Erfindung fallen pharmazeutische Zusammensetzungen,
die mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch "brauchbares Salz davon, zusammen
mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen irraxis können die erfindungsgemäßen
Verbindungen parenteral verabreicht werden, werden jedoch vorzugsv/eise rektal oder besonders bevorzugt oral, verabreicht,
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen wird eine oder werden mehrere der aktiven
Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Saccharose oder Lactose vermischt. Die Zusammensetzungen
können auch in üblicher Weise zusätzliche Substanzen enthalten, die sich von den inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden,
z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat.
Flüssige Zusammensetzungen zux· oralen Verabreichung umfassen
pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthalten,
wie sie üblicherweise auf diesem Gtbiet verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin, lieben inerten Verdünnungsmitteln
können derartige Zusa.mmensetzun.gen Zusätze enthalten, wie Benetzungsmittel,
Suspendiermittel und Süßstoffe, geschmacksgebende Mittel, Duftstoffe und Koneerviermittel. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, die eine oder
mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln
oder Exsipienten enthalten.
Erfiränngsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen
sterile wäßi-ige, wäßrig-organische und organische Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermittel sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol,
pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Athyloleat. Diese Zusammensetzungen können
auch Zusätze enthalten, wie Stabilisierungsmittel, Konserviermittel,
Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtrieren
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durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten "von
sterilMererlen Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung
oder Erhitzen. Sie können auch in der Form von sterilen festen
Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar
vor der .Anwendung gelöst werden können.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen
Suppocitorien·, die nach üblichen bzw. bekannten Methoden formuliert
wurden und eine oder mehrer°- der Verbindungen der Formel
I oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon enthalten.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variiert werden, wobei er einen derartigen
Anteil betragen sollte, daß eine geeignete Dosierung erzielbar ist. Es können auch verschiedene Dosiseinheitsformen etwa gleichzeitig
verabreicht v/erden. Die verwendete Dosierung wird durch den Mediziner bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen
Effekt, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen' liegen die "Dosierungen
im allgemeinen bei O,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung, beispielsweise als hypolipiäämische
und Antiatherom-Mittel und bei verwandten cardiovaskulären Erkrankungen
zwischen 10 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oralev Verabreichung; bei der Behandlung von Diabetes bei 5 bis
40 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung und bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Erkrankungen bei
0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung.
Das folgende Beispiel veranschaulicht eine pharmazeutische Zusammensetzung
gemäß der Erfindung.
Es wurden in üblicher ¥eise Gelatinekapseln (ITr.2) hergestellt,
die enthielten:
Natrium^-Cn-pentadecylJ-benzimidazol-p-carboxylat 20 mg
lactose · 100 mg
Stärke ' 60 mg
Dextrin 40 mg
Magnesiumstearat . i mS
030062/0841
Zusammenfassend "betrifft die Erfindung Benzimidazolderivate der
Formel
[worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch, einen oder
mehr als einen Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt auf
der Hydroxylgruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstofiatomen
und Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen) darstellt und R eine AJLkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen
bedeutet], wobei die Gruppe R 00C- an die A-- oder 5-Stellung
des Benzimidazolringsystems gebunden ist, bei denen es sich nm
neue Verbindungen handelt, die nützliche pharmakologische Eigenschaften,
beispielsweise eine h;-polipidämische Wirksamkeit, aufweisen.
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Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanp - Dr. K-. 9gDipl.-Phys. >^. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Kiingsois3n - Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTE80OO München 1 · Sräuhausstraße 4 -Telefon Sammel Nr 22 5341 -Telegramme Zumpat - TeI^x 529979Oase 900/915 3023432MAY BAKER LIMITED, Dagenham, Essex RM10 7XS, England.Patentansprüche 1. Benzimidazolderivate der allgemeinen PorinelR1OOCworin R ein Wasserstoffaton, eine gerad- oder yerzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen (die substituiert sein kann durch einen oder mehr als einen Substituonten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppo, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 2 "bis 7 Kohlenstoff at omer.) "bedeutet und P^ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 7 "bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, vio"bei die Gruppe R1OOC-an die 4- oder 5-Stellung des Bemimidazolringsystems gebunden-ist, sowie die pharmazeutisch brauchbaren SaI^e davon.2. Benzimidazolderiyate nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatora oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkjlgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.3. Benzimiäazolderivate nach Anspruch 1, worin R1 ein Viasserstoff atom ist.4. Eensimidazolderivate nach Anspruch 1. worin R1 die Lie thy 1-gruppe darstellt.030062/084 15. BenzimidazolderiTate nach. Anspruch, i, worin R eine n-Butyl-, 2,3-Bih.ydroxyprop-i-yl-, Allyl- oder Pivaloyloxyraetbylgruppe ist.6. Berzimidazolderivate nach, einem der Ansprüche 1 Ms b9 worinρ
R eine gar;atomen ist.R eine garadkettige Alky!gruppe mlfc 7 Ms 20 Kohlenstoff-7. Benzimidazolderivate nach, einem der Ansprüche 1 bis 6, worinE eine Alkylgrrppe mit 10 Ms 18 Kohlenstoffatomen ist.8. Benzimidazolderivate nach, einem der Ansprüche 1 Ms 7- v/orin die Gruppe R 00C- an die 5-Stellung des Benzimidazolringsystems gebunden ist.9. 2-(n-Pentadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure..10. 2-(n-Undecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure.11. n-Butyl-2-(n-pentaaecyl)—benzimidazol-5-carboxylat.12. 2,3-Dih.ydroxyprop-i -yl-2-(n-pentadecyl)-beniiimidazol-5-carboxylat.15· 2-(n-iEridecyl)~benzimidazoJ~5-carbondäure.14. 2-(n-Dodecyl)-benziraidazol-5-carbonsäure.15. (RS)-2-(Te4:radec-2-yl)-benzimidazcl-5-carbonsäure.16. 2-(n-Hexadecyl)-benziniidazol-5-carbonsäure.17. 2~(n-0ctadecyl)-benzimidazol-5-carbonsäure.18. 2-(n-JEeptadecyl)-benziniidazol-5-carbonsäure.19. Kethy1-2-(n-heptyl)-benzimidazol-5-carboxylat.030062/084120. Pharmazeutisch "brauchbare Salze der Verb indungen gemäß einem der Ansprüche 9 "bis 19.21. Methyl-2-(n-pentadecyl)-'benzimidazol-5-car'boxylat, Methyl«2-(n-undecyl)-benzimidazol-5-carboxylat, Me"fchyl-2-(n-tridecyl)-' benzimidazül-5-carboxylat, Methyl-2-(n-dodecyl)-benzimidazol-5-carboxylat, Methyl-2-(n-decyl)-l3enziniidazol-5-cartioxylat, 2-(n-Decyl)-benzimidazol-5-carbonsäure,Methyl-2-(n-hepta decyl)-lDeiizimidazol-5-car'boxylat, Methyl-2-(n-nonyl)-benzimidazol-5-carboxylat, 2-(n-Fonyl)~"benzimii2^zol~5-carTDonsäure, 2-(n-Heptyl)-TDenzimidazol-5-car'bonsäure und 2-(n-Tetradecyl)-■benzimidazol-5-car bonsäure.22. Pharmazeutisch "brauchbare Salze jeder der Verbindungen gemäß Anspruch 21.23. 2-(n-Octyl)-"benzimidazol-5-car"bonsäure, Methyl-2-(n-tetradecyl)-"benzimidazol-5-car"boxylat, Methyl-2-(n-hexadecyl)-"benzimidazol-5-car"boxylat, Methyl-2-(n-eicosyl)-"benzimidazol-5-carhoxylat, 2-(n-Eicosyl)-"benzimidazol-5-car"bonsäure, Ifp+hyl-2-(n-nonadecyl)-"be:iziaidazol-5-car"boxylat, 2-(n-Uonadecyl)-"benzimidazol-5-carlionsäure, (RS)~2-(']}xiaec-3-y^-)-]De'n.zimiäa.zol~ 5-car"bonsäure, 2-(iDridec-7-yl)-'benziniidazol-5-car"b^nsäure, (RS)-2-(Tridec-5-yl)-benz?.midazol-5-car"bonsäure, Xthyl-2-(npe2atadecyl)-benziniidazol-5-car"boxylat, n-Hexyl-2-(n-penta~ decyl)~"benzimidazol-5-car"boxylat, Isopropyl-2-(n-pontadecyl)-. Denzimiäazol-5-carboxylat, Methyl-2-(n-octadecyl)-Denzimidazol~5~carboxylat, Pivaloyloxymethyl-2-(n-pentadecyl)-"benzimida3ol-5-carboxylat und 2-(n-2riäecyl)-"benzimidazol-4-carbonsäure.24. Pharmazeutisch "brauchbare Salze jeder der Verbindungen nach Anspruch 23.23. tert-Butyl~2-(n-pentadecyl)-benziraidazol-5-carboxylat, Allyl-2»(n-pentadecyl)-benzimidazol-5-carboxylat und 2-(n~Pentadecyl)-benzimidazol-4-carbonsäure sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze jeder dieser Verbindungen.030062/084126. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung do-? allgemeinen Formel-JSHCOR2worin R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -COIT" darstellt
siert.1 9
stellt und R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, cycli-27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung vorzugsweise "bei einer erhöhten üemperatur
durch Reaktion mit einer anorganischen Säure in Anwesenheit von Wasser und in einem organischen Lösungsmittel eyclisiert.28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dai? Tan mit einer Verbindung arbeitet, worin R0 ein Wasserstoffatom darstellt und die "verbindung durch Reaktion mit einer organischen Säure in Wasser oder einem organischen Lösiaigsmittel, vorzugsweise bei erhöhter !emperatur, cyclisiert.29. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung entweder a) in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur oder b) in Anwesenheit von Wasser und einer anorganischen Säure in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel cyclisiert.30. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel030062/0841(worin R1 wie in Anspruch. 1 definiert ist) mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR2CHO VI(worin R wie in Anspruch. 1 definiert ist) und einem Kupfer-Il-Salz in Anwesenheit eines wäßrigen inerten organischen Lösungsmittelmediums "bei Raumtemperatur "bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische umsetzt, worauf man das resultierende Kupfersalz in die entsprechende Verbindung der allgemeinen !Formel des Anspruchs 1 umwandelt.31. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats nach•j
Anspruch. 1, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R °ine gerad- oder vcrzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, durch einen oder mehrere Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der iTydroxygruppe, den Alkeny!gruppen mit 2 Ms 5 Kohlenstoffatomen oc*er Alkanoyloiygruppen mit 2 Ms 7 Kohlenstoffatomen istρ
und R vvie in Anspruch 1 definiert ist, hydrolysiert.32. Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivr.es nach-i
Anspruch 1, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten des gleichen Typs, ausgewählt aus der Hydroxygruppe, den Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyloxygrurmen mit 2 bisKohlenstoffatomen und R wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel des Anspruchs 1, worin R ein030062/0841Wasserstoffatom darstellt und R wie in Anspruch 1 definiertist, verestert.33. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 "bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein erhaltenes BenzimidazolderiTat der im Anspruch "ι angegebenen formel in an sich "bekannter ¥eise in ein pharmazeutisch "brauchbares Salz umwandelt.34. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens ein Benzimidazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 25, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Eräger oder Überzug.35. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 24S geeignet zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verhinderung oder Behandlung von Diabetes mellitus, hyperlipoproteinämischen Erkrankungen, von Atherosclerose und verwandten Erkrankungen, wie Angina, myocardialen Infarkten, cerebralvaskulärer Occlusion, arteriellem Aneurisma, peripheren vasculären Erkrankungen, chronischer Pankreatitis und Xanthoniasisj sowie Arthritis, immunologischer Erkrankung, Krebs und Abstoßungen von Transplantationen bzw. Verpflanzungen.030062/0841
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