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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bekämpfung von Darm-, Lungen- und Leberparasiten, insbesondere Helminthen, bei Tieren, bei dem den Tieren neue 5 (6)-substituierte Benzimidazolcarbamate verabreicht werden.
Die 5 (6)-substituierten Benzimidazole und ihre anthelminthische Wirkung sind bekannt (vgl.
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Es wurde nun gefunden, dass neue 5 (6)-substituierte Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel
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in welcher X = S oder SO ist und n einen Wert von 0, 1 oder 2 hat, und insbesondere solche, in welchen n = 0 oder 1 und X = S und SO sind, eine teilweise den bekannten Verbindungen überlegene anthelminthische Wirkung gegen gastrointestinale Helminthen zeigen. Weiters zeigen sie eine Wirksamkeit gegen Lungenhelminthen, die in Verbindungen, in denen der Substituent in der 5 (6)-Stellung eine direkt durch Schwefel oder Sauerstoff gebundene Alkyl- oder Phenylgruppe oder eine CO-Gruppe am Benzimidazolring ist, nicht oder nur äusserst selten oder schwach vorhanden ist ; vgl. die Tabelle I.
Demgemäss besteht das erfindungsgemässe Verfahren zur Bekämpfung von Darm-, Lungen- und Leberparasiten, insbesondere Helminthen, bei Tieren, in seinem Wesen darin, dass man den Tieren, insbesondere auf oralem Wege, z. B. mit dem Futter und/oder dem Trinkwasser, oder parenteral, 5 (6)-substituierte Benzimidazol-2-methylcarbamate der allgemeinen Formel (I), in welcher X = S oder SO und n = 0, 1 oder 2 sind, verabreicht. Die Verabreichung an die Tiere kann auf dem für die anthelminthische Behandlung üblichen veterinärmedizinischen Wege per os in Form von Körner, Tabletten, Suspensionen, Pulvern, Pasten oder parenteral in Form einer injizierbaren Flüssigkeit erfolgen.
Tiere mit geringem Gewicht werden mit Dosen von nur wenigen mg behandelt, während schwerere Tiere, wie Wiederkäuer, Schafe, Pferde, grössere Dosen (um 1 g pro Tier) erfordern können.
Man kann ein-bis zweimal wiederholte Einzeldosen bis maximal fünfmal am Tag verabreichen, um eine vollständige Desinfektion der Tiere zu erreichen.
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In der Praxis wird die aktive Verbindung gewöhnlich mit einem veterinärmedizinischen Träger formuliert oder direkt in das Futter eingeführt. Dabei kann die aktive Verbindung in Form schluckbarer Kapseln oder Tabletten in einer der Futterkomponenten gemischt oder dispergiert werden ; die Kapseln können harte oder weiche Gelatinekapseln sein.
Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein üblicherweise in Arzneimittelformulierungen verwendetes Streckmittel sein. Solche Materialien sind leicht verfügbar, wie z. B. Maisstärke, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin, Agar, Pectine, Terra alba.
Die Verabreichungsweise der aktiven Verbindungen kann etwas variieren und hängt von den besonderen Erfordernissen, insbesondere der verfügbaren Anlage, ab.
Zur oralen Verabreichung des Arzneimittels ist oft eine flüssige Formulierung, z. B. eine Emulsion oder Suspension oder Lösung in Wasser oder einer geeigneten organischen Flüssigkeit, wie Erdnussöl, zweckmässig.
Die neuen Benzimidazolcarbarnate können nach den folgenden Reaktionen hergestellt werden, wobei R für die CCl2=CH- (CH2-CH2) n -CH2-Gruppe steht :
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Die Reaktionen 1. und 2. können ohne Isolierung des gebildeten p-Brom-o-nitroanilins erfolgen.
Die Reduktion des Sulfocyanats von o-Nitroanilin mit NaBH führt unmittelbar zum Alkalisalz des Mercaptans, das direkt mit dem Dichloralkylenhalogenid umgesetzt wird. Das 4-Dichloralkenylthionitroanilin wird mit Natriumhydrosulfit zum entsprechenden Phenylendiamin umgesetzt ; dann wird letzteres mit 1, 3-Bis-dimethoxycarboxyl-S-methylisothioharnstoff zum 5 (6)-substituierten Benzimidazolcarbamat umgesetzt, das nach Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure zum Sulfoxyd führt ; vgl. Reaktion 5.
Die folgende Vorschrift veranschaulicht die Herstellung der neuen Wirkverbindungen.
Vorschrift :
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Dimethylformamid gelöst, mit 54 mMol Natriumborhydrid, in 25 ml Dimethylformamid gelöst, gemischt.
Die Temperatur stieg autogen auf 30 bis 35 C. Die Mischung wurde 1 h bei Zimmertemperatur (15 bis 200C) unter ständigem Rühren gehalten, dann wurden 66 mMol 1, 1, 3-Trichlorpropen- (l) eingeführt, wobei die Beschickung so geregelt wurde, dass die Temperatur unter 250C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 3 h auf 1000C erhitzt, dann abgekühlt und unter heftigem Rühren in Wasser gegossen. Dann wurde die Reaktionsmasse mit Chloroform extrahiert, die gesammelten organischen Extrakte wurden über Nasi, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt.
Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 85%, und das Produkt konnte direkt in anschliessenden Synthesen verwendet werden ; so erhielt man ein Produkt einer Reinheit über 93%, wobei die Gesamtausbeute nach Kristallisation aus CH30H 75% betrug ; Fp. 102 bis 104 C.
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In 340 ml einer 1 : 1 (Vol.)-Mischung aus Methanol und Wasser, die 43 g NA, SO, enthielt, wurden 34, 4 mMol 4- [ (3, 3-Dichlorpropenyl)-thio]-2-nitroanilin suspendiert. Die Reduktion der Nitrogruppe erfolgte in sehr kurzer Zeit (10 bis 15 min, durch Dünnschichtchromatographie festgestellt). Nach beendeter Reduktion wurden Methanol und ein Teil des Wassers unter Vakuum entfernt, wodurch man eine ölige Suspension erhielt, die mit Chloroform extrahiert wurde.
Die organischen Extrakte lieferten nach Trocknen über wasserfreiem NaSO,, und Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum das rohe Diamin (intensiv gefärbtes, dickes Öl) in praktisch quantitativer Ausbeute, die direkt in der anschliessenden Stufe verwendet wurde. c) Herstellung von 5 (6) -[ (3, 3-Dichlorprop-2-en-1-yl) -thio ]-benzimidazol-2-methylcarbamat :
In 20 ml einer 40 : 40 : 1-Mischung aus Äthanol, Wasser und Essigsäure wurden 16 mMol 4- [ (3, 3-Dichlorpropenyl) -thio ]-o-phenylendiamin und 18 mMol Methoxycarbonylmethylisothioharnstoff dispergiert, worauf die Reaktionsmischung 4 h zum Rückfluss erhitzt wurde.
Der im Reaktionsmedium gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus 1 : 1 Methanol/Chloroform umkristallisiert, worauf man das gewünschte Benzimidazolcarbamat in 50% iger Ausbeute mit einem Fp. 202 bis 204 C erhielt.
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Analog b) und c) erhielt man : 5(6)-[(5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat (Fp. 183 bis 185 C) und 5 (6)- [(7,7-Dichlorhept-6-en-1-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat (Fp. 154 C). d) Herstellung von 5(6)-[ (3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-sulfinyl]-benzimidazol-2-methylcarbamat: In einer Mischung aus 400 ml Chloroform, 100 ml Methanol und 2 ml Essigsäure wurden
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MolCHIC1, (3), CH3 COoC2H5 (2) und CHOH (l)].
Dann wurde die erhaltene organische Lösung mit 150 ml gesättigter wässeriger NaHCOs-Lösung gewaschen, die Chloroformphase wurde über NaSO getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
So erhielt man einen öligen Rückstand, der nach Verdünnen mit Methanol kristallisierte und das rohe Sulfoxyd in quantitativer Ausbeute lieferte. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhielt man das reine Produkt in 85%iger Ausbeute mit einem Fp. 280 C unter Zers.
Analog erhielt man :
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Die gegenüber Benzimidazolcarbamaten empfindlichen Helmintheninfektionen sind im wesentlichen die intestinalen Infektionen bei Nutztieren von hoher wirtschaftlicher Bedeutung. Die meisten Produkte sind auch gegen Helmintheninfektionen der Lunge und Leber wirksam.
Zu den wirksamsten Verbindungen gehören :
5(6)-[(3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat; Fp. 200 bis 202'C ; weisser Feststoff.
Analyse : berechnet : C = 43, 38% H = 3, 34% N = 12, 65% gefunden : C = 43, 36% H = 3, 32% N = 12, 58% laut Dünnschichtchromatographie rein ;
5 (6)- [(3,3-Dichlorprop-2-en-1-yl)-sulfinyl] -benzimidazol-2-methylcarbamat; Fp. 280 C und Zers. ; rötlich-weisser Feststoff ; laut Dünnschichtchromatographie rein (Abwesenheit des unoxydierten Vorläufers) ;
5(6)- [(5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-thio ] -benzimidazol-2-methylcarbamat; Fp. 183 bis 185 C ; weisslicher Feststoff ;
Analyse : berechnet : C = 46, 66% H = 4, 22% N = 11, 66% gefunden : C = 46, 39% H = 4, 24% N = 11, 57% laut Dünnschichtchromatographie rein ;
5(6)- [ (5,5-Dichlorpent-4-en-1-yl)-sulfinyl] -benzimidazol-2-methylcarbamat; Fp. 1900C ; gelb- lich-weisser Feststoff ; laut Dünnschichtchromatographie rein und frei von unoxydiertem Vorläufer.
5(6)- [(7,7-Dichlorhept-6-en-1-yl)-thio]-benzimidazol-2-methylcarbamat; Fp. 154 C ; rötlich-weisser Feststoff ;
Analyse : berechnet : C = 49, 48% H = 4, 89% N = 10, 82% gefunden : C = 49, 60% H = 4, 70% N = 10, 80%
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Die Aktivität der Verbindungen wurde insbesondere bei Schafen bei der Bekämpfung gastroenterischer Helminthen der Arten Ostertagia sp., Ösophagostomum sp. und Trichostrongylus sp. untersucht. Einige der Verbindungen (z. B. Nr. 2 und 3 von Tabelle I) zeigten sich auch gegen Plathyhelminthen der Dyctocaulus-Art aktiv.
Die Wirksamkeit gegen die untersuchten Helminthen variiert von Verbindung zu Verbindung erheblich. Einige Verbindungen sind z. B. gegen Fasciola hepatica, andere gegen Moniezia wirksam.
In Tabelle I sind die Testergebnisse gegen nematoden Helminthen und caestoden Helminthen bei Schafen zusammengefasst, u. zw. von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Vergleich zu einer Reihe derzeit verwendeter Benzimidazolderivate. Die in der Tabelle genannten Mittel wurden per os in Wasser suspendiert in Dosen von 5 bis 2, 5 mg/kg des mit intestinalen Helminthen (Ostertagia sp., Ösophagostomum sp., Trichostrongylus sp.), pulmonaren Helminthen (Dyctocaulus sp.) und caestoden Helminthen (Moniezia) befallenen Schafes verabreicht.
Die Exkremente wurden 48 h nach der Behandlung gesammelt und auf Helminthen sowie auf Verminderung der gelegten Eier untersucht. Weiterhin wurden 48 h nach der Behandlung Schafe geschlachtet, um den Prozentsatz an eliminierten Helminthen festzustellen.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> (a) <SEP> (b) <SEP> (c) <SEP> (d) <SEP> (e) <SEP> (f) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> R <SEP> Ostertagia <SEP> Dictocaulus <SEP> Moniezia <SEP> Fasciola
<tb> Ösophagostomum <SEP> hepatica
<tb> Trichostrongylus
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> 1 <SEP> -S-CH2-CH=CCl2 <SEP> 100 <SEP> 100----
<tb> 2-SO-CH2-CH=CCl2 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100-100
<tb> 3 <SEP> -S-(CH2)3-CH=CCl2 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> -SO-(CH2)3-CH=CCl2 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 20--50
<tb> 5 <SEP> -S-(CH2)
5-CH-CCl2 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> 6-SO- <SEP> (CHJs-CH=CCl2 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 80 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 70
<tb> Ver--S-CH2-CH2-CH2
<tb> gleichs- <SEP> (US-PS <SEP> Nr. <SEP> 3, <SEP> 915, <SEP> 986) <SEP>
<tb> verbindung <SEP> 1 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 50
<tb> Ver--0-CH2-CH <SEP> :-CHa <SEP>
<tb> gleichs- <SEP> (DD-PS <SEP> Nr. <SEP> 58510) <SEP> wirksam
<tb> verbin-nur <SEP> bei
<tb> dung <SEP> 2 <SEP> > Dosen <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
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Der Strich (-) bedeutet, dass die Verbindung inaktiv ist.