AT281815B - Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren SalzenInfo
- Publication number
- AT281815B AT281815B AT24969A AT24969A AT281815B AT 281815 B AT281815 B AT 281815B AT 24969 A AT24969 A AT 24969A AT 24969 A AT24969 A AT 24969A AT 281815 B AT281815 B AT 281815B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- group
- ncs
- radical
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- WMSMCXKGLAXNBN-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N=C=S)=NC2=C1 WMSMCXKGLAXNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 25
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006331 halo benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical class O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N carbonothioic O,S-acid Chemical class OC(S)=O HDFRDWFLWVCOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZLRAHCYHDYUNO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-isothiocyanatophenyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound N(=C=S)C1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=CC=C2 YZLRAHCYHDYUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XZYQBYQGHHGXBC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzoxazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 XZYQBYQGHHGXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QQLPPRIZUPEKMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1C=CC1=CC=CC=C1 QQLPPRIZUPEKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLOBNVUJHKONU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1CCC1=CC=CC=C1 BMLOBNVUJHKONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- JIDPVZPXLORLJX-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl carbamodithioate Chemical compound NC(=S)SC(N)=S JIDPVZPXLORLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 FARSPAVQUKTXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 2,3-didehydrophenylalanine zwitterion Chemical class OC(=O)C(N)=CC1=CC=CC=C1 YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINBTRZAAVTTRD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C=CC1=CC=CC=C1 IINBTRZAAVTTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical class OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIISKTXZUZBTRC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 FIISKTXZUZBTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFBXSRZSUJGOF-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-benzimidazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 VQFBXSRZSUJGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYZMFWTYTXKKNP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1,3-benzoxazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C=CC1=NC2=CC=CC=C2O1 PYZMFWTYTXKKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000283699 Bos indicus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical class OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000201375 Radopholus similis Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047897 Weight gain poor Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=S HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000005338 nitrobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M sodium bisulfite adduct Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C([C@H]1N(C(C2=C3)=O)C=C(C1)/C=C/C(=O)N(C)C)NC2=CC1=C3OCO1 QJQRNDGUWQVAEV-AAFSJPGBSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer anthelminthisch wirksamer Isothiocyano-benzimidazol- und benzoxazolderivate.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen die Helminthen grosse Schäden.
So zeigen z. B. befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum oder eine schlechte Gewichtszunahme, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folgen das Eingehen des Tieres sein kann.
Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel in der Veterinär- und Humanmedizin zu entwickeln, die zur Bekämpfung von Helminthen in allen ihren Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall von Warmblütern durch diese Schädlinge geeignet sind. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, die jedoch oft nicht voll zu befriedigen vermögen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen"Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also besonders Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer anthelminthisch wirksamer Isothiocyanobenzimidazol- und- benzoxazolderivate der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin einer oder zwei der Substituenten R1, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 die Isothiocyanogruppe und die übrigen dieser Substituenten Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanylamino-, niedere Alkenyloxy- oder Alkenylthiogruppe, eine niedere Alkanoyloxy-, Alkanoyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe darstellen, wobei aber R6 und R7 zusammen auch einen ankondensierten Benzolkern darstellen können ;
X Sauerstoff oder die Gruppe N-R, worin R Wasserstoff oder einen niederen gegebenenfalls durch diniederes Alkylamino, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen niederen Alkanoloder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest, Z ein aliphatisches Brückenglied mit 2Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer anderen als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino-Gruppe befindet, und für den Fall, dass X die NH-Gruppe bedeutet und ausserdem n gleich 0 ist, R3 und R7 nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, sowie deren für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftigen Salze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in welchen einer oder
EMI1.3
Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagentien, vorzugsweise in Gegenwart eines gegen- über den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt : a) einem Thiokohlensäure-Derivat der allgemeinen Formel
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
b) einem Bis-thiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der der Index m die Zahl 1 oder 2 und Alkyl vorzugsweise Äthyl bedeuten, in Gegenwart von Halogenwasserstoff, c) Pentathio-diperkohlensäure-bis-trichlormethylester der Formel
EMI2.2
d) Ammoniumhodanid in Gegenwart von gasförmigem HCI, e) Phosgen und Phosphorpentasulfid, f) Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, und unter Zugabe eines Dehydrosulfurierungsmittels, g) Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid, oder h)
Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines tertiären Amins, worauf man die so gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder beider der folgenden Umwandlungen unterzieht :
1. Falls X für die NH-Gruppe steht, Alkylierung, Arylierung oder Acylierung zwecks Ersatz des Wasserstoffs am sekundären Stickstoff gegen einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamino, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Phenylrest, einen niederen Alkanolrest oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten Benzoylrest ;
2. Überführung in für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftige Salze.
Unter Thiokohlensäure-Derivaten der Formel II sind vorzugsweise Thiophosgen, das gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 75 C, und N. N-Diäthyl- thiocarbamoylchlorid, das bei Temperaturen zwischen 40 und 200 C umgesetzt wird, zu verstehen.
Das aliphatische Brückenglied Z ist vorzugsweise der Äthylen- oder Vinylenrest.
Der oben erwähnte Substituent R der Gruppe N-R bei den Benzimidazolen bedeutet in bevorzugt hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff, in weniger bevorzugt hergestellten Verbindungen die Methyl-, Benzyl-, N. N-Dimethylaminoäthyl-, Phenacyl-, eine Bromphenacyl- oder eine Tolylgruppe, und in in weiterem Sinne bevorzugt hergestellten Verbindungen die Acetyl-, Benzoyl- oder Chlorbenzoylgruppe.
Die in der obigen Definition der Substituenten der allgemeinen Formel I als niedere gekennzeichneten Alkylrest, einschliesslich der Alkoxy- und Alkylthioreste, sollen zweckmässig 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die Alkylaminoreste 2-4 Kohlenstoffatome enthalten, die entsprechend gekennzeichneten Alkenylreste 3 oder 4 Kohlenstoffatome, die Alkanoylreste, einschliesslich der Alkanoy10xy- und Alkanoy1aminoreste, 3-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome, und der Dialkylaminoalkoxyrest, insgesamt 3-6 Kohlenstoffatome. Vorzugweise bedeutet Alkyl die Methyl- und Alkanoyl die Acetylgruppe.
Unter nichttoxischen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen nichttoxischen Säureadditionssalze, vorzugsweise die Hydrochloride, verstanden.
Die Umsetzung mit Thiophosgen erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 u. ff. (1955), und unter Verwendung säurebindender Mittel gemäss O. E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962) ; die Umsetzung mit NN-Diäthylthiocarbamoylchlorid erfolgt gemäss org. Chem. 30,2465 (1965) ; diejenige mit Bis-thiocarbamoylsulfiden gemäss F. H. Marquardt, Helv. Chim. Acta, 49,1716 (1966),
EMI2.3
mit Schwefelkohlenstoff und Basen folgende Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (brit.
Patentschrift Nr. 793, 802, niederländische Patentschrift Nr. 81. 326), zum Beispiel mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-salzen, Jod, Alkalimetall-hypochloriten- oder -chloriten, vorzugsweise mit Natriumund Kaliumsalzen (franz. Patentschrift Nr. 1, 311, 855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden wie mit Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin et al., Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)] sowie mit Cl2 und Ammoniumsulfid (deutsche Auslegeschrift Nr. 1. 192, 189) oder Chloramin T (brit. Patentschrift Nr. 1, 024, 913) erfolgen.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Umsetzung mit Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid, die zunächst zum Thioharnstoff-Derivat führt, das durch Erhitzen z. B. in siedendem Chlorbenzol in das Isothiocyano-Derivat übergeführt wird, erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 ff, und die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodümid in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt gemäss J. C. Jochims, Chem. Ber. 101,1746 (1968).
Die neuen Benzazole der allgemeinen Formel I, die eine zur Salzbildung befähigte Gruppe aufweisen, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus nichttoxischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Aminobenzazole können z. B. nach den folgenden bekannten Verfahren hergestellt werden :
1. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Aminobenzoesäuren, Aminozimtsäuren bzw. Aminophenylpropionsäuren oder deren Säurederivaten in Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel. [J. Am. Chem. Soc. 79,427 (1957)].
2. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Amino- oder NitroBenzoesäuren, bzw. -Zimtsäuren, bzw. -Phenylpropionsäuren in Metaphosphorsäureester als Kondensationsmittel [Chem. and Pharm. Bull. (Japan) 12,773 (1964)]. So erhaltene Nitro-Benzazole werden in bekannter Weise zu den Amino-Benzazolen reduziert.
3. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit einem, den unter 1. und 2. verwendbaren Säuren entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines milden Oxydationsmittels, wie z. B. mit dem Natriumbisulfit-Addukt des betreffenden Aldehyds [J. Het. Chem. 2,453 (1965)].
4. Umsetzung von 2-Methylbenzazolen mit Benzaldehyden in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Zinkchlorid, Piperidin, Kalium- oder Natriummethylat zu den entsprechenden 2-Styrylbenzazolen.
[Ann. Chem. 600,47 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe dienenden Aminobenzazole können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren verwendet werden. Für die erfindungsgemässen Verfahren kommen übliche Lösungsmittel, wie gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazol- und Benzoxazol-Verbindungen und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte anthelminthische Wirksamkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nematoden (z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Ancylostomatiden, Strongyliden), Cestoden (z. B.
Anoplocephaliden, Taeniiden) und Trematoden (z. B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Haus-und Nutztieren, wie z. B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können den erwähnten Tieren entweder als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetztwerden, wobei die Wirkstoffkonzentrationen dann zwischen 0, 01 und 1% liegen.
Die neuen Benzazol-Verbindungen und deren für den Organismus nichttoxische Salze können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Dragées, Tabletten, Bolussen und Kapseln beispielsweise peroral oder durch Magensonde verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben aufgeführten Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Polyäthylenglykole, Gelatine oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, Öle und andere für den Warmblüterorganismus unschädliche Lösungsmittel. Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe wie Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg des erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffs, u. zw. 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder
EMI3.1
Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit
<Desc/Clms Page number 4>
einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die erfindungsgemässer hältlichen Isothiocyano-benzimidazole un-benzoxazol besitzen eine ausgezeichnete polyvalente Wirksamkeit gegen alle geprüften Helminthen, im Gegensatz zu z. B. in den USAPatentschriften Nr. 3, 080, 282 und 3, 017, 415 und der deutschen Patentschrift Nr, 852087 erwähnten vorbekanntenverbindungen, welche letztere entweder in therapeutisch wirksamer Dosierung zu toxisch und in niederen Dosen unwirksam oder nur mässig wirksam, oder aber lediglich gegen eine Art Helminthen z. B.
Nematoden (Spulwürmer), gut wirksam sind, jedoch nicht auch gegen Cestoden und Trematoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Herstellungsverfahren. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 20, 9 Teile 2- (4'-Aminophenyl)-benzimidazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 15, 4 Teilen Thiophosgen in 120 Vol.-Teilen Eiswasser eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 8 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, nach dem Trocknen im Vakuum mit Aceton digeriert und wiederum abfiltriert. Man erhält das 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzimidazolhydrochlorid-hydrat vom Schmelzpunkt 251-253 . b) 25 Teile des obigen Hydrochlorids werden mit 250 Vo1. -Teilen 2n Sodalösung gut verrieben, abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Aceton gut gewaschen. Man erhält die freie Base vom Schmelzpunkt 242-245 o.
Beispiel 2 : 42 Teile 2- (3', 4'-Dichlorstyryl) -5-aminobenzimidazol werden in 100 Vol.-Teilen Dioxan gelöst und unter gutem Rühren tropfenweise einer Emulsion von 18, 3 Teilen Thiophosgen in 200 Vol.-Teile Eiswasser zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum hat das 2- (3', 4'-Dichlorstyryl)-5-isothiocyano-benzimidazolhydrochlorid den Zersetzungspunkt 280-305 (sublimiert ab 240 ).
Beis piel3 : 33, 6 Teile2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 20 Teilen Thiophosgen in 200 Vol.-Teilen Eiswasser eingetragen. Anschliessend wird 8 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 bis 158 .
Beispiel 4 : Aus 20, 5 Teilen 2- (4'-Aminostyryl)-benzoxazol, 11, 3 Teilen Thiophosgen in 100Vol.-
EMI4.1
das Filtrat eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2- (4'Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-158 o.
Beispiel 6 : In eine Suspension von 10, 5 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol und 15, 4 Teilen Bis- (diäthyl)-thiocarbamoyl-disulfid in 250 Vo1. -Teilen trockenem Chlorbenzol wird während 90 min unter
EMI4.2
hfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen i. V. bei 60 mit 200 Vol.-Teilen Aceton aufgekocht. Unlösliche Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von Toluol eingeengt, bis ein kräftiger Niederschlag von 2- (4'-Isothiocyanophenyl) -benzoxazo1 ausfällt ; Schmelzpunkt 157-159 o.
Beispiel 8 : Eine Suspension von 15, 1 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazolin 145 Vol.-Teilen trockenem Chlorbenzol wird bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird zum Rückfluss erhitzt und 6, 6 Teile Ammoniumthiocyanat (Ammonrhodanid) zugegeben. Unter weiterem leichtem Einleiten von Chlorwasserstoff wird 6 h am Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 158-1600 erhalten.
EMI4.3
leichtem Einleiten von Phosgen innerhalb 45 min auf 90 0 erwärmt, worauf das Phosgeneinleiten abgestellt und bei einer Temperatur von 125 bis 130 so lange gerührt wird, bis die Gasentwicklung beendet ist (Dauer etwa 2 h).
Nach dem langsamen Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3, 75 Teile Phosphorpenta- sulfid zugegeben, anschliessend wird 14 h am Rückfluss gerührt und heiss von wenig schlammigem Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so 2- (4'- Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-1590 erhalten.
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 10 : Zu 15, 1 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol in 360 Vol.-Teilen absolutem Äther werden bei einer Innentemperatur von-10-bis-5 zuerst 31 Vol.-Teile Triäthylamin, dann 4, 3 Vol.-Teile Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die entstandene braune Suspension wird etwa 12 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 0'abgekühlt und bei dieser Temperatur 6, 7 Vol.-Teile Phosphoroxychlorid in 80 Vol.- Teilen absolutem Äther innerhalb 30 min zugetropft. Nach etwa 10stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und so 2-94'-Isothocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 bis 1580 erhalten.
Beispiel 11 : 17 Teile Ammoniumrhodanid werden in 200 Teilen absolutem Aceton gelöst und mit 31 Teilen Benzoylchlorid unter Rühren versetzt. Die Suspension wird 5 min unter Rückfluss gekocht und sodann mit der heissen Lösung von 46 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol in 400 Teilen Aceton versetzt.
Nach 2 min Rühren bei Siedetemperatur wird in 5000 Teile Eiswasser eingerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 350 Teilen 10%iger Natronlauge suspendiert. Man bringt rasch auf Siedetemperatur und kocht für weitere 2 min. Die erhaltene Lösung wird rasch im Eisbad abgekühlt, mit 2N Salzsäure neutralisiert und mit 2N Ammoniak auf PH 8 gebracht. Man saugt die Fällung ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet bei 800 im Vakuum. Das fein gepulverte Material wird in 500 Teilen trockenem Chlorbenzol suspendiert und 14 h unter Rückfluss gekocht. Die klare braune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2- (4'Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-158 o.
Beispiel 12 : 14, 4 Teile 2-93'-Isothicyanophenyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden mit 17 Teilen Pottasche in 500 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton 60 min am Rückfluss gerührt ; dann werden 6, 3 Vol.-Teile Benzoylchlorid in 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton zugetropft. Nach 6stündigem Rühren am Rückfluss wirdheissabfiltriert, dasFiltratzurTrockneeingedampft,deröligeRückstandinToluolgelöst,nachZugabe von Aktivkohle filtriert, eingedampft und der ölige Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält 1-Benzoyl- 2-(3'-siothiocyanophenyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 124-125 .
Die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Wirkstoffe werden an analoger Weise erhalten.
Tabelle I :
2-Phenylbenzimidazole der Formel :
EMI5.1
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
Tabelle II : 2-Phenylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Schmetl <SEP> :
<tb> punkt
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -COCH3
<tb> 2-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-CH3. <SEP> HCl <SEP> 169-171 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.H2O <SEP> 118-122
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H221H29 <SEP> 143-146
<tb> 5-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5.H29 <SEP> 125-135
<tb> 6 <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHZC6Hs <SEP> 136-1420 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CHjO-H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH6H5 <SEP> 150
<tb> 8 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> 199-202
<tb> 9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.HCl.H2O <SEP> 268-270
<tb> 10 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS
<SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH3.HCl.H29 <SEP> 248-251
<tb> 11 <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 144-149
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H-CH,-CH=CH2. <SEP> HCl. <SEP> 65-68 <SEP>
<tb> . <SEP> H, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 13-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H-COCHg <SEP> 2550 <SEP>
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3.NCl <SEP> 193-191
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5
<tb>
Tabelle III : 2-Phenäthylbenzimidazole der Formel :
EMI6.3
EMI6.4
<tb>
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Schmetl <SEP> :
<tb> punkt
<tb> 1 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 218-2260 <SEP>
<tb> 2 <SEP> CHgO-H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 204-224
<tb> 3 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 218-230
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 255-257
<tb> 5 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH=CH- <SEP> 218-221
<tb> CH=CH-
<tb> 6 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 252-254
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 180-182
<tb>
Tabelle IV : 2-Phenäthylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb> No. <SEP>
<tb> R1 <SEP> R2punkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 125-126
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3. <SEP> HCl <SEP> 198-200
<tb> 4 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5. <SEP> H2O <SEP> 138-140
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 160-161
<tb>
Tabelle V : 2-Styrylbenzimidazole der Formel :
EMI7.2
EMI7.3
<tb>
<tb> No. <SEP>
<tb>
R1 <SEP> R2punkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> -NCS <SEP> 2 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 227-231
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI, <SEP> H20 <SEP> 254-2560
<tb> 4 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 215-256
<tb> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> H20 <SEP> 250-251 <SEP>
<tb> 6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl, <SEP> H2O <SEP> 256-258
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 270-273
<tb> 8 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 258-264
<tb> 9 <SEP> CHgO-H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 235 <SEP> (Z)
<tb> 10 <SEP> CH3O- <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl,
<SEP> H2O <SEP> 250-260
<tb> 11-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCL <SEP> 220 <SEP> (Z)
<tb> 12-NCS <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 238-240
<tb> 13-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H
<tb> 14-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 210-212
<tb> 15-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H20 <SEP> 198-200
<tb> 16 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH=CH- <SEP> H2O <SEP> 100-102
<tb> CH=CH-
<tb> 17 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 234-236
<tb> 18-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl.H2O <SEP> 213-215
<tb> 19-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 224-226
<tb>
Tabelle VI :
2-Styrylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
EMI7.4
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 139-143
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCSH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 245 <SEP> (Z)
<tb> 3-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p) <SEP> HCl <SEP> 200-209
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p)
<SEP> HCl <SEP> 188-200
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHs <SEP> - <SEP> 150-1520 <SEP>
<tb> 6-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 234-236
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H2O <SEP> 240-242
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> - <SEP> 1.135-137
<tb> 2. <SEP> 228-230
<tb> 10-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-CH2C6Hs <SEP> HC1 <SEP> 225-227 <SEP>
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H-CH2C6Hs <SEP> HC1. <SEP> H2O <SEP> 1. <SEP> 239-241
<tb> 2.
<SEP> 268-270
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> - <SEP> 273-275
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(CH3)2 <SEP> 2HCl.2H2O <SEP> 194-196
<tb> 14 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(CH3) <SEP> 2HCl.H2o <SEP> 183-185
<tb> 15-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1. <SEP> 225-2270
<tb> 2. <SEP> 273-275
<tb>
Tabelle VII : 2-Phenylbenzoxazole der Formel :
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> -NCS <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 134-135
<tb> 3 <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 172-174
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 186-188
<tb> 5-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 181-185
<tb>
Tabelle VIII : 2-Phenäthylbenzoxazole der Formel :
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 79-80
<tb>
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol-und-benzoxazolderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 EMI9.2 übrigen dieser Substituenten Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamino-, niedere Alkenyloxy- oder Alkenylthiogruppe, eine niedere Alkanoyloxy-, Alkanoyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe darstellen, wobei aber R6 und R7 zusammen auch einen ankondensierten Benzolkern darstellen können ;X Sauerstoff oder die Gruppe N-R, worin R Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamino-, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen niederen Alkanoyloder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest, Z ein aliphatisches Brückenglied mit 2 Koh- lenstoffatomen, n die Zahl 0 oder l bedeuten, mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer anderen als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino-Gruppe befindet, und für den Fall, dass X die NH-Gruppe bedeutet und ausserdem n gleich 0 ist, R3 und R7 nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, und deren für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftigen Salzen,dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen EMI9.3 Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagentien umsetzt : a) einem Thiokohlensäure-Derivat der allgemeinen Formel EMI9.4 in der Hal Chlor oder Brom, Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, b) einen Bisthiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel EMI9.5 in der m die Zahl 1 oder 2 ist, in Gegenwart von Halogenwasserstoff, c) Pentathio-diperkohlensäuretrichlormethylester der Formel EMI9.6 d) Ammoniumrhodanid in Gegenwart von Chlorwasserstoff, e) Phosgen und Phosphorpentasulfid, <Desc/Clms Page number 10> f) Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen und organischen Base und unter Zugabe eines Dehydrosulfurierungsmittels, g)Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid, oder h) Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines tertiären Amins, woraufhin man die so gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder beider der folgenden Umwandlungen unterzieht : a) Falls X für die NH-Gruppe steht : Alkylierung, Arylierung oder Acylierung zwecks Ersatz des Wasserstoffs am sekundären Stickstoff gegen einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamin, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Phenylrest, einen niederen Alkanolrest oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten Benzoylrest ; b) Überführung in für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamenDosen ungiftige Salze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT24969A AT281815B (de) | 1969-01-10 | 1969-01-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT24969A AT281815B (de) | 1969-01-10 | 1969-01-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT281815B true AT281815B (de) | 1970-06-10 |
Family
ID=3485512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT24969A AT281815B (de) | 1969-01-10 | 1969-01-10 | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT281815B (de) |
-
1969
- 1969-01-10 AT AT24969A patent/AT281815B/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1770981A1 (de) | Neue Isothiocyano-benzazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2815621C2 (de) | ||
| DE2259220A1 (de) | Kondensationsprodukte und ihre anwendung | |
| CH616157A5 (de) | ||
| CH623052A5 (de) | ||
| DE2225071A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen und deren Verwendung | |
| DE2815675A1 (de) | Anthelmintika | |
| AT281815B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxzolderivaten und ihren Salzen | |
| DE2800740A1 (de) | Anthelmintika | |
| DE1935338C2 (de) | Isothiocyano-diphenylamine, Verfahren zu deren Herstellung und ein diese Verbindungen enthaltendes anthelminthisches Mittel | |
| US3822356A (en) | Use of isothiocyanobenzoxazoles and isothiocyanobenzimidazoles as anthelmintics | |
| AT286292B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und -benzoxazolderivaten und ihren Salzen | |
| AT301540B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-(Isothiocyanophenyl)-thiazole und ihrer Salze | |
| EP0007616B1 (de) | Isothiocyanobenzthiazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Anwendung in anthelmintischen Mitteln | |
| DE2056606C3 (de) | Alkylhydrazincarbodithioatderivate | |
| CH579565A5 (en) | Imidazolin-2-ylamino-2,1,3-benzothiadiazoles prodn. - by cyclising corresp. beta aminoethyl (thio) ureas, active against muscle tremors and rigor | |
| DE2258279A1 (de) | Kondensationsprodukte und ihre anwendung | |
| DE3313599A1 (de) | Neue benzimidazolderivate | |
| DE1568021C3 (de) | Neue Isothiocyano diphenylather und diphenylthioather, deren Herstel lung und Mittel zur Bekämpfung parsi tarer Helminthen und zur Verhütung von Helminthiasen bei Mensch und Tier | |
| DE2053178A1 (de) | Neue 4 (Isothiocyanophenyl) thiazole | |
| AT364190B (de) | Verfahren zur bekaempfung von darm-, lungen- und leberparasiten, insbesondere helminthen, bei tieren | |
| CH565164A5 (en) | Isocyanato-benzoxazoles-benzothiazoles and benimidazoles - as anthelmintics and antimicrobials | |
| DE2218787A1 (de) | Substituierte Benzolsulfonamide | |
| DE1470319C3 (de) | Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH580078A5 (en) | Isothiocyanato-pyridine anthelmintics and defoliants - prepd from corresp amino-pyridines and eg isothiocyanate in presence of gaseous HCl |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |