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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer anthelminthisch wirksamer Isothiocyano-benzimidazol- und benzoxazolderivate.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen die Helminthen grosse Schäden.
So zeigen z. B. befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum oder eine schlechte Gewichtszunahme, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folgen das Eingehen des Tieres sein kann.
Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel in der Veterinär- und Humanmedizin zu entwickeln, die zur Bekämpfung von Helminthen in allen ihren Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung gegen den Befall von Warmblütern durch diese Schädlinge geeignet sind. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, die jedoch oft nicht voll zu befriedigen vermögen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen"Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also besonders Würmer des Gastrointestinal-Traktes, der Leber und anderer Organe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer anthelminthisch wirksamer Isothiocyanobenzimidazol- und- benzoxazolderivate der allgemeinen Formel
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worin einer oder zwei der Substituenten R1, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 die Isothiocyanogruppe und die übrigen dieser Substituenten Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanylamino-, niedere Alkenyloxy- oder Alkenylthiogruppe, eine niedere Alkanoyloxy-, Alkanoyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe darstellen, wobei aber R6 und R7 zusammen auch einen ankondensierten Benzolkern darstellen können ;
X Sauerstoff oder die Gruppe N-R, worin R Wasserstoff oder einen niederen gegebenenfalls durch diniederes Alkylamino, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen niederen Alkanoloder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest, Z ein aliphatisches Brückenglied mit 2Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer anderen als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino-Gruppe befindet, und für den Fall, dass X die NH-Gruppe bedeutet und ausserdem n gleich 0 ist, R3 und R7 nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, sowie deren für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftigen Salze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in welchen einer oder
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Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagentien, vorzugsweise in Gegenwart eines gegen- über den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, umsetzt : a) einem Thiokohlensäure-Derivat der allgemeinen Formel
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b) einem Bis-thiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel
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in der der Index m die Zahl 1 oder 2 und Alkyl vorzugsweise Äthyl bedeuten, in Gegenwart von Halogenwasserstoff, c) Pentathio-diperkohlensäure-bis-trichlormethylester der Formel
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d) Ammoniumhodanid in Gegenwart von gasförmigem HCI, e) Phosgen und Phosphorpentasulfid, f) Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, und unter Zugabe eines Dehydrosulfurierungsmittels, g) Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid, oder h)
Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines tertiären Amins, worauf man die so gewonnenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls einer oder beider der folgenden Umwandlungen unterzieht :
1. Falls X für die NH-Gruppe steht, Alkylierung, Arylierung oder Acylierung zwecks Ersatz des Wasserstoffs am sekundären Stickstoff gegen einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamino, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Phenylrest, einen niederen Alkanolrest oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten Benzoylrest ;
2. Überführung in für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftige Salze.
Unter Thiokohlensäure-Derivaten der Formel II sind vorzugsweise Thiophosgen, das gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 75 C, und N. N-Diäthyl- thiocarbamoylchlorid, das bei Temperaturen zwischen 40 und 200 C umgesetzt wird, zu verstehen.
Das aliphatische Brückenglied Z ist vorzugsweise der Äthylen- oder Vinylenrest.
Der oben erwähnte Substituent R der Gruppe N-R bei den Benzimidazolen bedeutet in bevorzugt hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff, in weniger bevorzugt hergestellten Verbindungen die Methyl-, Benzyl-, N. N-Dimethylaminoäthyl-, Phenacyl-, eine Bromphenacyl- oder eine Tolylgruppe, und in in weiterem Sinne bevorzugt hergestellten Verbindungen die Acetyl-, Benzoyl- oder Chlorbenzoylgruppe.
Die in der obigen Definition der Substituenten der allgemeinen Formel I als niedere gekennzeichneten Alkylrest, einschliesslich der Alkoxy- und Alkylthioreste, sollen zweckmässig 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die Alkylaminoreste 2-4 Kohlenstoffatome enthalten, die entsprechend gekennzeichneten Alkenylreste 3 oder 4 Kohlenstoffatome, die Alkanoylreste, einschliesslich der Alkanoy10xy- und Alkanoy1aminoreste, 3-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome, und der Dialkylaminoalkoxyrest, insgesamt 3-6 Kohlenstoffatome. Vorzugweise bedeutet Alkyl die Methyl- und Alkanoyl die Acetylgruppe.
Unter nichttoxischen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen nichttoxischen Säureadditionssalze, vorzugsweise die Hydrochloride, verstanden.
Die Umsetzung mit Thiophosgen erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 u. ff. (1955), und unter Verwendung säurebindender Mittel gemäss O. E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962) ; die Umsetzung mit NN-Diäthylthiocarbamoylchlorid erfolgt gemäss org. Chem. 30,2465 (1965) ; diejenige mit Bis-thiocarbamoylsulfiden gemäss F. H. Marquardt, Helv. Chim. Acta, 49,1716 (1966),
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mit Schwefelkohlenstoff und Basen folgende Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (brit.
Patentschrift Nr. 793, 802, niederländische Patentschrift Nr. 81. 326), zum Beispiel mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-salzen, Jod, Alkalimetall-hypochloriten- oder -chloriten, vorzugsweise mit Natriumund Kaliumsalzen (franz. Patentschrift Nr. 1, 311, 855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden wie mit Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin et al., Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)] sowie mit Cl2 und Ammoniumsulfid (deutsche Auslegeschrift Nr. 1. 192, 189) oder Chloramin T (brit. Patentschrift Nr. 1, 024, 913) erfolgen.
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Die Umsetzung mit Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid, die zunächst zum Thioharnstoff-Derivat führt, das durch Erhitzen z. B. in siedendem Chlorbenzol in das Isothiocyano-Derivat übergeführt wird, erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 ff, und die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodümid in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt gemäss J. C. Jochims, Chem. Ber. 101,1746 (1968).
Die neuen Benzazole der allgemeinen Formel I, die eine zur Salzbildung befähigte Gruppe aufweisen, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus nichttoxischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Aminobenzazole können z. B. nach den folgenden bekannten Verfahren hergestellt werden :
1. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Aminobenzoesäuren, Aminozimtsäuren bzw. Aminophenylpropionsäuren oder deren Säurederivaten in Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel. [J. Am. Chem. Soc. 79,427 (1957)].
2. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Amino- oder NitroBenzoesäuren, bzw. -Zimtsäuren, bzw. -Phenylpropionsäuren in Metaphosphorsäureester als Kondensationsmittel [Chem. and Pharm. Bull. (Japan) 12,773 (1964)]. So erhaltene Nitro-Benzazole werden in bekannter Weise zu den Amino-Benzazolen reduziert.
3. Umsetzung von ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit einem, den unter 1. und 2. verwendbaren Säuren entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines milden Oxydationsmittels, wie z. B. mit dem Natriumbisulfit-Addukt des betreffenden Aldehyds [J. Het. Chem. 2,453 (1965)].
4. Umsetzung von 2-Methylbenzazolen mit Benzaldehyden in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Zinkchlorid, Piperidin, Kalium- oder Natriummethylat zu den entsprechenden 2-Styrylbenzazolen.
[Ann. Chem. 600,47 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe dienenden Aminobenzazole können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren verwendet werden. Für die erfindungsgemässen Verfahren kommen übliche Lösungsmittel, wie gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazol- und Benzoxazol-Verbindungen und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte anthelminthische Wirksamkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nematoden (z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Ancylostomatiden, Strongyliden), Cestoden (z. B.
Anoplocephaliden, Taeniiden) und Trematoden (z. B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Haus-und Nutztieren, wie z. B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können den erwähnten Tieren entweder als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetztwerden, wobei die Wirkstoffkonzentrationen dann zwischen 0, 01 und 1% liegen.
Die neuen Benzazol-Verbindungen und deren für den Organismus nichttoxische Salze können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Dragées, Tabletten, Bolussen und Kapseln beispielsweise peroral oder durch Magensonde verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben aufgeführten Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Polyäthylenglykole, Gelatine oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, Öle und andere für den Warmblüterorganismus unschädliche Lösungsmittel. Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe wie Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg des erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffs, u. zw. 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder
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Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit
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einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die erfindungsgemässer hältlichen Isothiocyano-benzimidazole un-benzoxazol besitzen eine ausgezeichnete polyvalente Wirksamkeit gegen alle geprüften Helminthen, im Gegensatz zu z. B. in den USAPatentschriften Nr. 3, 080, 282 und 3, 017, 415 und der deutschen Patentschrift Nr, 852087 erwähnten vorbekanntenverbindungen, welche letztere entweder in therapeutisch wirksamer Dosierung zu toxisch und in niederen Dosen unwirksam oder nur mässig wirksam, oder aber lediglich gegen eine Art Helminthen z. B.
Nematoden (Spulwürmer), gut wirksam sind, jedoch nicht auch gegen Cestoden und Trematoden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Herstellungsverfahren. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 20, 9 Teile 2- (4'-Aminophenyl)-benzimidazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 15, 4 Teilen Thiophosgen in 120 Vol.-Teilen Eiswasser eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 8 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, nach dem Trocknen im Vakuum mit Aceton digeriert und wiederum abfiltriert. Man erhält das 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzimidazolhydrochlorid-hydrat vom Schmelzpunkt 251-253 . b) 25 Teile des obigen Hydrochlorids werden mit 250 Vo1. -Teilen 2n Sodalösung gut verrieben, abfiltriert und zuerst mit Wasser, dann mit Aceton gut gewaschen. Man erhält die freie Base vom Schmelzpunkt 242-245 o.
Beispiel 2 : 42 Teile 2- (3', 4'-Dichlorstyryl) -5-aminobenzimidazol werden in 100 Vol.-Teilen Dioxan gelöst und unter gutem Rühren tropfenweise einer Emulsion von 18, 3 Teilen Thiophosgen in 200 Vol.-Teile Eiswasser zugesetzt. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum hat das 2- (3', 4'-Dichlorstyryl)-5-isothiocyano-benzimidazolhydrochlorid den Zersetzungspunkt 280-305 (sublimiert ab 240 ).
Beis piel3 : 33, 6 Teile2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 20 Teilen Thiophosgen in 200 Vol.-Teilen Eiswasser eingetragen. Anschliessend wird 8 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man das 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 bis 158 .
Beispiel 4 : Aus 20, 5 Teilen 2- (4'-Aminostyryl)-benzoxazol, 11, 3 Teilen Thiophosgen in 100Vol.-
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das Filtrat eingedampft und der kristalline Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2- (4'Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-158 o.
Beispiel 6 : In eine Suspension von 10, 5 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol und 15, 4 Teilen Bis- (diäthyl)-thiocarbamoyl-disulfid in 250 Vo1. -Teilen trockenem Chlorbenzol wird während 90 min unter
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hfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen i. V. bei 60 mit 200 Vol.-Teilen Aceton aufgekocht. Unlösliche Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von Toluol eingeengt, bis ein kräftiger Niederschlag von 2- (4'-Isothiocyanophenyl) -benzoxazo1 ausfällt ; Schmelzpunkt 157-159 o.
Beispiel 8 : Eine Suspension von 15, 1 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazolin 145 Vol.-Teilen trockenem Chlorbenzol wird bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird zum Rückfluss erhitzt und 6, 6 Teile Ammoniumthiocyanat (Ammonrhodanid) zugegeben. Unter weiterem leichtem Einleiten von Chlorwasserstoff wird 6 h am Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 158-1600 erhalten.
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leichtem Einleiten von Phosgen innerhalb 45 min auf 90 0 erwärmt, worauf das Phosgeneinleiten abgestellt und bei einer Temperatur von 125 bis 130 so lange gerührt wird, bis die Gasentwicklung beendet ist (Dauer etwa 2 h).
Nach dem langsamen Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3, 75 Teile Phosphorpenta- sulfid zugegeben, anschliessend wird 14 h am Rückfluss gerührt und heiss von wenig schlammigem Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so 2- (4'- Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-1590 erhalten.
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Beispiel 10 : Zu 15, 1 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol in 360 Vol.-Teilen absolutem Äther werden bei einer Innentemperatur von-10-bis-5 zuerst 31 Vol.-Teile Triäthylamin, dann 4, 3 Vol.-Teile Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die entstandene braune Suspension wird etwa 12 h bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 0'abgekühlt und bei dieser Temperatur 6, 7 Vol.-Teile Phosphoroxychlorid in 80 Vol.- Teilen absolutem Äther innerhalb 30 min zugetropft. Nach etwa 10stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und so 2-94'-Isothocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 bis 1580 erhalten.
Beispiel 11 : 17 Teile Ammoniumrhodanid werden in 200 Teilen absolutem Aceton gelöst und mit 31 Teilen Benzoylchlorid unter Rühren versetzt. Die Suspension wird 5 min unter Rückfluss gekocht und sodann mit der heissen Lösung von 46 Teilen 2- (4'-Aminophenyl)-benzoxazol in 400 Teilen Aceton versetzt.
Nach 2 min Rühren bei Siedetemperatur wird in 5000 Teile Eiswasser eingerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 350 Teilen 10%iger Natronlauge suspendiert. Man bringt rasch auf Siedetemperatur und kocht für weitere 2 min. Die erhaltene Lösung wird rasch im Eisbad abgekühlt, mit 2N Salzsäure neutralisiert und mit 2N Ammoniak auf PH 8 gebracht. Man saugt die Fällung ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet bei 800 im Vakuum. Das fein gepulverte Material wird in 500 Teilen trockenem Chlorbenzol suspendiert und 14 h unter Rückfluss gekocht. Die klare braune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2- (4'Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-158 o.
Beispiel 12 : 14, 4 Teile 2-93'-Isothicyanophenyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden mit 17 Teilen Pottasche in 500 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton 60 min am Rückfluss gerührt ; dann werden 6, 3 Vol.-Teile Benzoylchlorid in 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton zugetropft. Nach 6stündigem Rühren am Rückfluss wirdheissabfiltriert, dasFiltratzurTrockneeingedampft,deröligeRückstandinToluolgelöst,nachZugabe von Aktivkohle filtriert, eingedampft und der ölige Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhält 1-Benzoyl- 2-(3'-siothiocyanophenyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 124-125 .
Die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Wirkstoffe werden an analoger Weise erhalten.
Tabelle I :
2-Phenylbenzimidazole der Formel :
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Tabelle II : 2-Phenylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
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<tb>
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Schmetl <SEP> :
<tb> punkt
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -COCH3
<tb> 2-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-CH3. <SEP> HCl <SEP> 169-171 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.H2O <SEP> 118-122
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H221H29 <SEP> 143-146
<tb> 5-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5.H29 <SEP> 125-135
<tb> 6 <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHZC6Hs <SEP> 136-1420 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CHjO-H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH6H5 <SEP> 150
<tb> 8 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> 199-202
<tb> 9 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.HCl.H2O <SEP> 268-270
<tb> 10 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS
<SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH3.HCl.H29 <SEP> 248-251
<tb> 11 <SEP> ci <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 144-149
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H-CH,-CH=CH2. <SEP> HCl. <SEP> 65-68 <SEP>
<tb> . <SEP> H, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 13-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H-COCHg <SEP> 2550 <SEP>
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3.NCl <SEP> 193-191
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5
<tb>
Tabelle III : 2-Phenäthylbenzimidazole der Formel :
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EMI6.4
<tb>
<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Schmetl <SEP> :
<tb> punkt
<tb> 1 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 218-2260 <SEP>
<tb> 2 <SEP> CHgO-H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 204-224
<tb> 3 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 218-230
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 255-257
<tb> 5 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH=CH- <SEP> 218-221
<tb> CH=CH-
<tb> 6 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 252-254
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 180-182
<tb>
Tabelle IV : 2-Phenäthylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
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<tb>
<tb> No. <SEP>
<tb> R1 <SEP> R2punkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> H <SEP> H <SEP> H2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 125-126
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3. <SEP> HCl <SEP> 198-200
<tb> 4 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5. <SEP> H2O <SEP> 138-140
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 160-161
<tb>
Tabelle V : 2-Styrylbenzimidazole der Formel :
EMI7.2
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<tb>
<tb> No. <SEP>
<tb>
R1 <SEP> R2punkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> -NCS <SEP> 2 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 227-231
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI, <SEP> H20 <SEP> 254-2560
<tb> 4 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 215-256
<tb> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> H20 <SEP> 250-251 <SEP>
<tb> 6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl, <SEP> H2O <SEP> 256-258
<tb> 7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 270-273
<tb> 8 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 258-264
<tb> 9 <SEP> CHgO-H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 235 <SEP> (Z)
<tb> 10 <SEP> CH3O- <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl,
<SEP> H2O <SEP> 250-260
<tb> 11-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> HCL <SEP> 220 <SEP> (Z)
<tb> 12-NCS <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCI <SEP> 238-240
<tb> 13-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H
<tb> 14-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 210-212
<tb> 15-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H20 <SEP> 198-200
<tb> 16 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH=CH- <SEP> H2O <SEP> 100-102
<tb> CH=CH-
<tb> 17 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 234-236
<tb> 18-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl.H2O <SEP> 213-215
<tb> 19-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 224-226
<tb>
Tabelle VI :
2-Styrylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
EMI7.4
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 139-143
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCSH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HCl <SEP> 245 <SEP> (Z)
<tb> 3-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p) <SEP> HCl <SEP> 200-209
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p)
<SEP> HCl <SEP> 188-200
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHs <SEP> - <SEP> 150-1520 <SEP>
<tb> 6-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 234-236
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H2O <SEP> 240-242
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> - <SEP> 1.135-137
<tb> 2. <SEP> 228-230
<tb> 10-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-CH2C6Hs <SEP> HC1 <SEP> 225-227 <SEP>
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H-CH2C6Hs <SEP> HC1. <SEP> H2O <SEP> 1. <SEP> 239-241
<tb> 2.
<SEP> 268-270
<tb> 12 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> - <SEP> 273-275
<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(CH3)2 <SEP> 2HCl.2H2O <SEP> 194-196
<tb> 14 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N(CH3) <SEP> 2HCl.H2o <SEP> 183-185
<tb> 15-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1. <SEP> 225-2270
<tb> 2. <SEP> 273-275
<tb>
Tabelle VII : 2-Phenylbenzoxazole der Formel :
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP>
<tb> -NCS <SEP> 2 <SEP> H <SEP> - <SEP> NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 134-135
<tb> 3 <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 172-174
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 186-188
<tb> 5-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N(CH3)2 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 181-185
<tb>
Tabelle VIII : 2-Phenäthylbenzoxazole der Formel :
EMI8.4
EMI8.5
<tb>
<tb> No <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> 79-80
<tb>