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Verfahren zur Herstellung von neuen Isothiocyano-benzimidazol- und-benzoxazolderivaten und ihren Salzen
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worin einer oder zwei der Substituenten
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stoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamino-, niedere Alkenyloxy- oder Alkenylthiogruppe, eine niedere Alkanoyloxy-, Alkanoyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe darstellen, wobei aber
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RX Sauerstoff oder die Gruppe N-R, worin R einen niederen, gegebenenfalls durch di-nie- deres Alkylamino substituierten Alkylrest oder den Benzyl- oder einen Phenylrest, der
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durch niederes Alkyl substituiert sein kann,
Z ein aliphatisches Brückenglied mit 2 Kohlenstoffatomen, n die Zahl null oder 1 bedeuten, mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer andern als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylaminogruppe befindet, sowie deren für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen ungiftigen Salze, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldimin der allgemeinen Formel
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in der die Symbole Rl bis , Z, X und n die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem milden Oxydationsmittel behandelt, um einen Ringschluss zu bewirken.
Das aliphatische Brückenglied Z ist vorzugsweise der Äthylen- oder Vinylenrest.
Der oben erwähnte Substituent R der Gruppe N-R bei den Benzimidazolen bedeutet in bevorzugt herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I die Methyl-, Benzyl-oder N. N-Dimethylamino- äthylgruppe.
Die in der obigen Definition der Substituenten der allgemeinen Formel I als niedere gekennzeichneten Alkylreste, einschliesslich der Alkoxy- und Alkylthioreste, sollen zweckmässig 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die Alkylaminoreste 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, die entsprechend gekennzeichneten Alkenylreste 3 oder 4 Kohlenstoffatome, die Alkanoylreste, einschliesslich der Alkanoyloxy-und Alkanoylaminoreste, 3 bis 5 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatome, und der Dialkylaminoalkoxyrest insgesamt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise bedeutet Alkyl die Methyl- und Alkanoyl die Acetylgruppe.
Unter nichttoxischen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formell werden die für den Warmblüterorganismus in anthelminthisch wirksamen Dosen nichttoxischen Säureadditionssalze, vorzugsweise die Hydrochloride, verstanden.
Als Aldimine der allgemeinen Formel II kommen z. B. durch eine oder zwei Isothiocyanogrup- pen substituierte N- (2-Hydroxyphenyl-, oder 2-sec. Amino-phenyl)-aldimine eines Benzaldehyds, Zimtaldehyds oder 2-Phenylpropionaldehyds und als milde Oxydationsmittel z. B. Nickelperoxyd oder Blei- tetra-acetat Chem. Soc. [1949], 2971, Chem. Abstr. 62,541 h [1965]), ferner Chloranil in Xylol (Chem. Soc. [1950], 1722) und Nitrobenzol (Chem. Abstr. 62,1936 [1965]) in Frage.
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weisen, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus nichttoxischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Für das erfindungsgemässe Verfahren kommen übliche Lösungsmittel, wie gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte organische Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser in Betracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazol- und Benzoxazol-Verbindungen und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte anthelminthische Wirksamkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nematoden (z. B. Ascariden, Trichostrongyliden, Ancylostomatiden, Strongyliden), Cestoden (z. B. Anoplocephaliden, Taeniiden) und Trematoden (z. B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Haus- und Nutztieren, wie z. B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können den erwähnten Tieren entweder als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden.
Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische
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können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, wobei die Wirkstoffkonzentrationen dann zwischen 0, 01 und 1% liegen.
Die neuen Benzazol-Verbindungen und deren für den Organismus nichttoxischen Salze können in
Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Dragées, Tabletten, Bolussen und Kapseln beispielsweise peroral oder durch Magensonde verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben aufgeführten Applikationsformen dienen z. B. übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baum- wollsaatmehl, Polyäthylenglykole, Gelatine ; oder Flüssigkeiten, wie Wasser, gewünschtenfalls unter
Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, Öle und andere für den Warmblüterorganismus unschädliche Lösungsmittel. Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentrationen vor, so dienen als Trägerstoffe z. B. Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, wie
Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormon- präparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung, wie Dragées, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100 bis 500 mg des erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes, u. zw. 20 bis 8Wo einer Ver- bindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder
Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium - oder Calciumstearat oder
Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd ent- halten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
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den USA-Patentschriften Nr. 3, 080, 282 und Nr. 3, 017, 415 und der deutschen Patentschrift Nr. 852 087 erwähnten vorbekannten Verbindungen, welch letztere entweder in therapeutisch wirksamer Dosierung zu toxisch und in niederen Dosen unwirksam oder nur mässig wirksam, oder aber lediglich gegen eine
Art Helminthen, z. B. Nematoden (Spulwürmer), gut wirksam sind, jedoch nicht auch gegen Cestoden und Trematoden.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : a) 12, 4 Teile N- (2-Hydroxyphenyl)- (4'-amino)-benzaldimin-hydrochlorid der For- mel
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werden in 150 Vol. -Teilen Eiswasser gelöst. Nach der Zugabe von 100 Vol. -Teilen Chloroform und
34 Teilen Natriumbicarbonat werden 4,4 Vol. -Teile Thiophosgen in 20 Vol. -Teilen Chloroform zuge- tropft. Die entstandene Emulsion wird 6 h bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die Chloroform-Lösung wird über Pottasche getrocknet, nach der Zugabe von Tierkohle filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 100Vol. -Teilen Aceton gelöst und das N- (2-Hy- droxyphenyl) - (4'-isothiocyano) -benzaldimin vom Zersetzungspunkt 2100 durch Zugabe von Äther ge- fällt. b) 5, 3 Teile des nach a) erhaltenen N- (2-Hydroxyphenyl)- (4'-isothiocyano)-benzaldimins werden mit 5,3 Teilen Chloranil in 130 Vol. -Teilen Xylol 4 h am Rückfluss gerührt. Anschliessend wird heiss filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand aus Aceton/Toluol umkristallisiert. Das so erhaltene 2- (4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol hat den Schmelzpunkt 156 bis 1580.
Die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Wirkstoffe werden in analoger Weise erhalten.
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Tabelle I 2-Phenylbenzimidazole (1-substituiert) der Formel :
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<tb> No. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3. <SEP> HCl <SEP> 169-171
<tb> 2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.H2O <SEP> 118-122
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5.1/2 <SEP> H2O <SEP> 143-146
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5.H2O <SEP> 125-135
<tb> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5 <SEP> 136-142
<tb> 6 <SEP> CH3O- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5 <SEP> 150
<tb> 7 <SEP> CHs <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2C6H5 <SEP> 199-202
<tb> 8
<SEP> CHs <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3.HCl.H2O <SEP> 268-270
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH3.HCl.H2O <SEP> 248-251
<tb> 10 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3 <SEP> 144-149
<tb> 11 <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-CH2-CH3. <SEP> HCl <SEP> 193-199
<tb> 12 <SEP> OCH <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHz <SEP> -CGHS <SEP> 1500 <SEP>
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Tabelle II 2-Phenäthylbenzimidazole (l-substituiert) der Formel :
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<tb>
<tb> No. <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Rs <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> l <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 125-126
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CHs. <SEP> HCl <SEP> 198-2000 <SEP>
<tb> 3-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> .H2O <SEP> 138-140
<tb> 4 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> 160-161
<tb>
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<tb>
<tb> No.
<SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R <SEP> R <SEP> R@ <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> - <SEP> 139-1430 <SEP>
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> HCl <SEP> 2450 <SEP> (Z) <SEP>
<tb> 3-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p) <SEP> HCl <SEP> 200-209
<tb> 4-NCS <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -C6H4-CH3(p)
<SEP> HCl <SEP> 188-200
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> - <SEP> 150-152
<tb> 6-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> HCl <SEP> 234-236
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> H2O <SEP> 240-242
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> - <SEP> 1) <SEP> 135-137
<tb> 2) <SEP> 228-230
<tb> 9 <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H5 <SEP> HCl <SEP> 225-227
<tb> 10 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2-C6H6 <SEP> HCl.
<SEP> 10 <SEP> 239-241
<tb> H2O <SEP> 2) <SEP> 268-270
<tb> 11 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> -NCs <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH3 <SEP> - <SEP> 273-275
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N <SEP> 2HCl. <SEP> 194-196
<tb> (CH,) <SEP> 2 <SEP> 2HH20 <SEP>
<tb> 13-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2N <SEP> 2 <SEP> HCl. <SEP> 133-135
<tb> (CH3)2 <SEP> H2O
<tb> 14 <SEP> -NCs <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Oh <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1) <SEP> 225-227
<tb> 2) <SEP> 273-275
<tb>
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Tabelle IV 2-Phenylbenzoxazole der Formel :
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<tb>
<tb> No. <SEP> R <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> Schmelzpunkt
<tb> l-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 154-1550
<tb> 2 <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 134-1350
<tb> 3 <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 172-1740
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> 157-1580
<tb> 5-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 186-1880
<tb> 6-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> (CHg) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 181-1850
<tb>
Tabelle V 2-Phenäthylbenzoxazole der Formel :
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<tb>
<tb> No. <SEP> R <SEP> R2 <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> Z <SEP> n <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NCS <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2-CH2 <SEP> 1 <SEP> 79-80
<tb>