DE2408736A1

DE2408736A1 - Anthelmintische mittel

Info

Publication number: DE2408736A1
Application number: DE19742408736
Authority: DE
Inventors: Peter John Brooker; John Goose; Albert Percival; Walden Essex Saffron
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Bayer CropScience Ltd Great Britain
Priority date: 1973-02-23
Filing date: 1974-02-22
Publication date: 1974-08-29
Also published as: DK155567B; JPS5029718A; FR2338042B1; DE2462392A1; DK155567C; NL179542B; AU6579774A; FR2338042A1; IE38849L; NL7402438A; FR2218886A1; NL179542C; DD115668A5; IE38848B1; DE2408736C2; FR2218886B1; DD111290A5

Description

PATENTANWÄLTE

DipL-lng. P. WIRTH - Dr. V. SCH MIED-KOWARZIK Dlp!.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON (0611J

287014 GR- ESCHENHEIMER STRASSE 38

SK/SK

Fisons Limited

Fison House, 9 Grosvenor Street

London WlX OAH / England

Anthelmintische Mittel

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Parasitizide.

Bekanntlich bekämpft man helmintische Parasiten bei Tieren durch Verabreichung von Chemikalien'an das Tier. Die Verabreichung erfolgt oral oder durch Injektion. Erfindungsgemäß wurde nun eine vollständig neue und gleichzeitig einfache und vorteilhafte Behandlungsweise durch äußerliche Verwendung gefunden.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Bekämpfung von »helmintlschen.-Rarasitea bei.Tieren, das .dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die Haut des Tieres eine anthelmintisch wirksame Menge einer anthelmintischen Verbindung aufbringt, wodurch diese vom Tier durch die Haut absorbiert wird.

Die vorliegende Erfindung schafft auch ein anthelmintisches Präparat zur Aufbringung auf die Haut .eines Tieres, das die Verbindung in eiiem zur Weiterführung der Verbindung durch die Haut des Tieres wirksamen Träger umfaßt.

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Das erfindungsgemäße Verfahren erleichtert die Sicherstellung einer genauen Dosierung gegenüber der Zugabe von Anthelminten zur Tiernahrung oder dem Trinkwasser. Es vermeidet die Möglichkeit einer Inhalation oder die anschließende Ausstoßung, wenn ein Anthelmint direkt in das Maul des Tieres gegeben wird. Das Verfahren kann schnell und leicht angewendet werden, man braucht keine Materialien zu sterilisieren, wie im Fall einer Anwendung von Anthelminten durch Injektion, und es kann ein breiterer Breich von billigeren Trägern als bei den durch Injektion verwendbaren Präparaten verwendet werden. Weiterhin wird jede örtliche Reaktion vermieden, die sich bei manchen Tieren, z.B. einigen Rindern, um den Injektionspunkt bilden kann. Außerdem ergibt das Verfahren eine verzögerte Absorption des Anthelminten, was zu einem günstigeren therapeutischen Verhältnis führt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verabreichbaren Verbindungen umfassen die bisher durch Injektion verabreichten, im Handel verfügbaren anthelmintischen

oder anderweitig bekämpfen)

Verbindungen (d.h. Verbindungen, die helmintische Parasiten abtöten/. Die meisten Verbindungen mit guter Aktivität bei Verabreichung durch Injektion haben auch eine gute Aktivität bei Verabreichung nach dem erfindungsgemäßsn Verfahren. Ss können auch im Handel verfügbare anthelmintische", bisher oral verabreichte Verbindungen verwendet werden (obgleich natürlich nicht alle der-!

- deren Wirkung

selben), /-* auf einer Umwandlung.in die anthelmintische Verbindung beim Durchgang durch den Nahrungstrakt des Tieres beruht.. Geeignete anthelmintische Verbindungen umfassen Tetramisol <^,3_f5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/2,l-b/-thiazol, insbesondere das l-Isomere oder ein Salz desselben), Thiabendazol ^"2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol oder ein Salz desselben^ , Tetrachlorkohlenstoff, Parbendazol (Methyl^-butylbenzimidazol-IJ-carbamat oder ein Salz desselben), Hexachromophen /2,2'-Methylenbis-(3,4-,6-trichlorphenol) oder ein Salz desselben^, Methyridin /2-(241ethoxyäthyl)-pyridin oder ein Salz desselben?, Nitroxynil (^-Hydroxy-O-jod-S-nitrobenzonitril oder ein Salz desselben), Rafoxanid

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/3^l-_:Chlor-4^l-(p-chlorpzenoxy)-3₄5-di3odsalicylanilid oder ein Salz desselben/, Oxyclozanid (3,3',5,5'_t6-Pentachlor-2_t2»-dihydro3qybenzanilid oder ein Salz desselben), Benomyl (Methyl-l-Zbutylcarbomoyiy-benzimidazol^-carbaraat), Bavistin (Methylbenzimidazol-2-carbaina.t oder ein Salz desselben), Thiophanat (Diäthyl^,4'-o-phenylenbis-/3-tMoallophanat/), Oxibendazol (Methyl-5-propoxybenzimidazol-2-earbamat oder ein.Salz desselben), Triphenylwisimit, Triphenylwismutdinifcat, Triphenylwismutdiehlorid und Triphenylwisrautdifluorid, und insbesondere die erstgenannte Verbindung.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann insbesondere eine anthelmintische Verbindung verwendet werden, die ein substituiertes Benzimidazol der Formel

(D

ist, in "üelcber

R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe Mit 1-12 Kohlenstoffatainen steht und R eine JLUqrlgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R und R biMen zusammen axt dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring; und

2 3 1|.

R , Br und R , die gleich oder verschieden sind, stehen jeweils für ein Halogenaton;

weiterhin geeignet sind Salze dieser substituierten Benzimidazole.

2 4

R bis R , die gleich oder verschieden sind, stehen vorzugsweise jeweils für ein Chlor- oder Bromatom.

Wenn R oder R für eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatonai steht, ist diese vorzugsweise eine solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Butyl, .insbesondere Äthyl.

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Wenn R und R zusanmen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann dieser z.B. ein 5- oder 6-gliedriger Ring sein, der gewöhnlich ein Stickstoffatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom als Heteroatome im Ring enthält und im allgemeinen gesättigt ist. Er kann z.B. ein Piperidino- oder Morpholinoring sein.

So steht R vorzugsweise für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen und R bedeutet eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; oder R und R bilden zusammen init dem Stickstoff at an, an das sie gebunden sind, einen Piperidinorest; und

R , R und R , die gleich oder verschieden sind, stehen jeweils für ein Chloroder Bromatom.

Besonders bevorzugt wird eine solche Gruppe dieser Verbindungen, in welcher R

1 -· Zk

und R jeweils-für eine Athylgruppe stehen, und R bis R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Chlor- oder Bromatom stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind z.B.:

4,5,6-Trichlor-7-( diät hylsulfamoyl) -2-( trifluormethyl) -benzimidazol 4-Brom-5»6-dichlor-7-( diäthylsulfaraoyl) -2-( trifluormethy 1) -benzimidazol 4,5,6-Tribrom-7-( diäthylsulf amoyl) -2-( traf luonnethyl) -benzimidazol 4,6-Dibrom-5-chlor-7-( diäthylsulf amoyl)-2-(5rifluorfliethyl)-benzimidazol 4,5,6-Trichlor-7-( äthylsulf amoyl) -2-( trifluormethyl) -.benzimidazol 4,5t 6-Trichlor-7-(methylsulf araoyl) -2-( trifluormethyl) -ben zimidaz öl 4_t5t^Trichlor-7-(n-prppylsulfamoyl)-2-(trifluorinethyl)-benzimidazol und insbesondere die erstgenannte Verbindung sowie die Salze der obigen Verbindungen.

Selbstverständlich kann das erfindungsgenäße substituierte Benzimidazol in Form eines Salzes vorliegen, jedoch eindeutig nicht als ein solches Salz, das dem besonderen zu behandelnden Tier schädlich ist. Salze, die aufgrund des

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Imidazolteils des Moleküls gebildet werden können, umfassen Ammoniumsalze, Metallsalze, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Zink-, Kupfer- und Magnesiumsalze, und Aminsalze, wie z.B. das Methylamin-, Äthylamin-, Dimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Triäthanolamin-, und Benzylaminsalze. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Salze Alkalimetall- oder N-Methylgucaminsalze.

Die Salze können hergestellt werden, indem man das substituierte Benzimidazol in wässriger oder*wässrig-organischer Lösungsmittellösung oder -suspension mit einer alkäischen Verbindung des Metalls, z.B. das Hydroxid, oder mit dem Amin oder Ammoniak umsetzt. Die Metallsalze können auch durch Metathese, z.B. zwischen dem Alkalimetall salz des Benzimidazols und .einem Salz des Metalls hergestellt werden, üirage der Benzimidazole sind aufgrund des SO^NRR Teils des Moleküls auch basisch und können Salze mit starken Säure, wie Salzsäure, bilden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet für Säugetiere, insbesondere Haus- oder Nutztiere, wie Schafe, Schweine, domestizierte Rinderarten (d.h. Rindvieh), Pferde, Ziegen, Hunde und Katzen. Weiterhin kann es beim Menschen angewendet werden. Außerdem eignet es sich-auch bei in Laboratorien verwendeten Tieren, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen. Die Verbindung kann zur Inhibierung eines Befalles oder.zur Behandlung eines bereits bestehenden Befalles verwendet werden.

Anthelminten, die'in Form der Salze vorliegen können (z.B. 2,3t5i6-Tetrahydro-6-phenylimidazo(2,l-b)-thiazol) haben sich gewöhnlich im erfindungsgemäßen Verfahren und den Präparaten bei Verwendung in der Nicht-Salzform als wesentlich wirksamer erwiesen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Nicht-Salzform dieser Anthelminten bevorzugt.

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Die antheinintische Wiisamkeit von 2_f3,5f6-Tetrahydro-6-phenylimidazo(2_tl-b)-thiazol und seiner Salze liegt vermutlich fast vollständig im 1-Isomeren.-Daher wird in einer bevorzugten Ausführungsforra das 1-Isomere verwendet. Gegebenenfalls kann jedoch auch eine Mischung der optischen Isomeren (z.B. das Racemat) verwendet werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren absorbiert das Tier die Verbindung durch die Haut. Die Verbindung wird gewöhnlich als ein einen Träger enthaltendes Präparat aufgebracht. Es können viele verschiedene entsprechende Träger verwendet werden. Das Präparat kann eine Creme sein. Sin flüssiges Präparat ist jedoch bestnders zweckmäßig zu verwenden, wobei u.a. die Abmessung der Dosen und die \bsorption durch die Haut erleichtert werden. Bevorzugt wird eine Lösung oder Suspension der Verbindung in einem flüssigen Träger. Lösungen sind besonders gut zur

und
Übertragung der Verbindung durch die Haut/werden daher bevorzugt. Der flüssige Träger umfaßt vorzugsweise eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlenwasserstoffen (z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie eine aromatische Kohlenwasserstoff fraktion mit einem Siedepunkt von 130-250 ⁰C, z.B. 18O-22O°C., Xylol, Benzol oder Toluol, oder Paraffine, wie solche mit 6-20 Kohlenstoffatomen) , halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen (wie Tetrachlorkohlenstoff), Ketonen (z.B. Cyclohexanon oder 2-Butanon", Estern (z.B. Äthylacetat, Äthylbenzoat oder Triacetin), Äthern (z.B. Diisopropylather oder Tetrahydrofuran), Alkoholen (z.B. Alkanolen mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Buty3alkohol, Amylalkohol oder Isopropylalkohol, oder Glykole, wie Monopropylenglykol), Amiden (z.B. Dimethylformamid), SuIfonen (z.B. Dimethylsulfon oder Sulfolan) und SuIfoxiden (z.B. Dimethylsulf oxid). In vielen Fällen ist eine Mischung der Flüssigkeiten zweckmäßig. Die Ergebnisse variieren in Abhängigkeit vom besonderen verwendeten Träger, und ein ausgezeichneter Träger für eine Verbindung braucht dies für eine andere nicht zu sein. Ein beabsichtigter Träger kann selbstverständlich leicht durch Routine-Versuche getestet werden, und

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zwar gewöhnlich am Anfang bei Laboiatoriumstieren, ^v^-^e Mäuse oder Ratten^ im allgemeinen hat sich ein gutes Maß an Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen bei Laboratoriumstieren und Ergebnissen bei Nutztieren, wie Schafe und Riader, gezeigt. Die Ergebnisse bei einer Art können jedoch nicht immer bei .--.einer anderen Art dupliziert werden. Der flüssige Träger umfaßt vorzugsweise eine oder mehrere Flüssigkeiten aus der Gruppe von Kohlem-iasserstoffen (ziB. aromatische Kohlenwasserstoffe), Alkoholen (z.B. Isopropyl- oder Amylalkohol) und SuIfoxiden (z'iS. Dimethylsulfoxid). Die vorliegende Erfindung schafft insbesondere ein flüssiges anthelmintisches Präparat zur Verwendung durch äußerliche Aufbringung an das Tier, das eine Lösung oder Suspension der Verbindung in einem Träger aus Dimethylsulfoxid und/oder Amylalkohol, vorzugsweise beiden, umfaßt. Sin spezifisches Präparat umfaßt somit eine Lösung aus 4,5,6-Trichlor^-Cdiäthylsulfamoyli-a-itrifluormethylJ-benzimidazol in einem Träger aus einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol.

Neben Verbindung und Träger, der zur Weiterleitung der Verbindung durch die ' Haut des Tieres wirksam ist, kann das Präparat Zusätze enthalten, die z.B. die Verwendung beim Tier erleichtern. So kann das Präparat z.B. Zusätze zura leichteren Kontakt mit der Haut des Tieres, zum Schutz der Haut vor unerwünschter Reaktion, z.B. Irritiation, die sonst durch den Träger verursacht würde, oder zur verbesserten Retention des Präparates auf dem Tier enthalten.

Die Viskosität der .flüssigen Präparate kann durch Verwendung von Dickungsmitteln, die die Viskosität erhöhen, über den sonst vorliegenden Wert eifcöfat werden. Dies kann zweckmäßig sein, um ein Ablaufen des Präparates voa Tier zu verzögern oder zu verhindern.

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Die Zusätze können z.B. ein oberflächenaktives Mittel, ein Tierfett oder -wachs, z.B. Lanolin, ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, ein Pflanzenöl, wie Erdnußöl, Olivenöl, Maisöl oder Rizinusöl, oder ein Polymerisat, wie ein Kohlenwasserst off polymerisat, z.B. Polyisobuten, umfassen.

Die oberflächenaktiven Mittel können anionische Verbindung, wie Seifen, Fettsulfatester, wie Dodecylnatriumsulfat, aromatische Fettsulfonate, wie Alkylbenzolsulfonate oder Butylnaphthalinsulfonate, komplexere Fettsulfonate, wie das Amidkondensationprodukt von Ölsäure und N-Methyltaurin, oder das Natriumsulf onat von Dioctylsuccinat, umfassen.

Die oberflächenaktiven Mittel können auch nicht-ionische Mittel umfassen, wie z.B. die Kondensationsprodukte von-Fettsäuren, Fettalkoholen oder fettsubstituierten Phenolen mit Äthylenoxid, oder Fettester und -äther von Zuckern oder mehrwertigen Alkoholen, oder die aus den letzteren durch Kondensation mit Äthylenoxid erhaltenen Produkte, oder die als Blocimischpolymerisate aus Äthylenoxid und Propylenoxid bekannten Produkte. Weiterhin können die oberflächenaktiven Mittel auch kationische Mittel, wie Cetyltriraethylammoniumbromid, umfassen.

Die Bezeichung "oberflächenaktives Mittel" wird hier in breitem Sinn verwendet und soll Materialien umfassen, die auch Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel genannt werden.

Das Präparat kann auch Substanzen enthalten, deren Geschmeck es verhindert, daß andere Tiere das Präparat vom behandelten Tier ablecken. Eine solche Substanz ist z.B. Bitteraloe.

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Gewöhnlich können Zusätze, die die Verwendung anderer Materialien, wie systemische Insektizide, in Aufgieß-Formulierungen erleichtern, auch in · den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden.

Das Präparat kann auch andere Materialien enthalten, die die Gesundheit des Tieres anregen, wie systemische Materialien, die selbst als Aufgieß-Formulierungen verwendet werden. So können Materialien anwesend sein, die Ectoparasiten bekämpfen, wie Läuse, Zecken oder Dasselfliegen, z.B. Famphur (0-/p-Dimethylsulf amoyl)-phenyl/-O,0-dimethylphosphorothioat).

Ein einziges Material kann in mehr als einer Richtung wirken, z.B. kann es die Haut schützen und die Retention der Verbindung verbessern.

Ein bevorzugten Präparat ist eine Lösung aus 2,3,5i6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,l-b)-thiazol, Cyclohexanon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff (wie Aromasol) und einem Pflanzenöl (wie Maisöl). Ein anderes bevorzugten Präparat ist eine Lösung aus 2,3,5f6-Tetrahydro-6-phenylimidazol(2,l-b)-thiazol, Dimethylsulfoxid, Amylalkohol und wahlweise einem Pflanzenöl.

Die besonderen verwendeten Zusätze und ihre Mengen hängen von der besonderen Verbindung und Behandlung ab. Gewöhnlich kann das Präparat jedoch auch 0,5-95 Gew.-$ der Verbindung, 5-99 Gew.-$ Träger und 0-60 Gew.-/δ Zusätze bestehen, wobei gewöhnlich 1-15 Gew.-$, z.B. 1-10 Gew.-#_f der Verbindung, V?-99 Gew.-$ Träger und 0-60 Gew.-$, z.B. 5-50 Gew.-$, Zusatz vorliegen.

Die anthelmintische Verbindung kann eine Mischung dieser Verbindungen z.B. eine Vielzahl der oben aufgeführten Verbindungen, sein.

Das erfindungsgemäße Präparat enthält zweckmäßig 1-10 Gew.-$ der Verbindung. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt ein Verfahren zur Bekämpfung helmintischer Parasiten bei eonem Tier, insbesondere einem Säugetier, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die Haut des Tieres eine anthelmintische Menge eines

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Präparates aufbringt, das eine Lösung oder Suspension aus 1-10 Gew.-% der Verbindung in einem Träger ist. '

Gewöhnlich wird die Verbindung einfach auf den Körper des Tieres, zweckmäßig, nur auf den Rücken und vorzugsweise nur einen kleinen Teil des Rückens, aufgebracht. Bei Ver-wendung eines flüssigen Präparates kann dieses einfach auf den Rücken des Tieres gegossen werden. Das verwendete Volumen des Präparates beträgt gewöhnlich 0,01-10 ecm pro kg Körpergewicht des Tieres.

Die Dosierung hängt von Faktoren, wie die besondere verwendete Verbindung und dem Träger, der Toxizität der Verbindung_s der gewünschten Behandlung und dem behandelten Tier, ab. Gewöhnlich wird das Präparat jedoch in einer Menge von 1-250, vorzugsweise 1-100, insbesondere 5-50, mg Verbindung pro kg Körpergewicht des Tieres aufgebracht. Für größere Säugetiere beträgt eine geeignete Dosis I5O-I5OO mg. Eine einzige Dosis kann ausreichen, die notwendigenfalls wiederholt werden kann.

Das Präparat kann in 3inzeldosisform, z.B. als einzelne Kapseln, vorliegen. Es ist zweckmäßig steril und kann durch Mischen der Bestandteile hergestellt werden.

Innerhalb der obigen Foimel (1) sind 3 substituierte Benzimidazole und deren Salze, die im erfindungsgemäßen Aufgießverfahren verwendet werden können, neu. Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin die neuen Verbindungen 4_f5,6-Trichlor-7-( äthylsulfamoyl) -2~( trif 1 uormeftiy])-benzimidazol, 4,5·6-Trichlor-7-(npropyls'ulfamoyi)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol und 4-,5*6-Trichlor-7-(niethylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benziinidazol und deren therapeutisch annehmbare Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ^_f5,6-Trichlor-2-trifluormethy2benzimidazol-7-sulfonylchlorid mit Äthylamin, Methylamin oder n-Propylamin umsetzt. V7eiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein parasitisches Präparat aus einer neuen

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Verbindung zusammen mit einem therapeutisch annhembaren Träger, insbesondere einem sterilen Träger. Außerdem schafft- die vorliegende Erfindung ein anthelmintisches Präparat aus I5O-I5OO mg einer neuen Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in Einzeldosisform. Das Präparat kann somit in Form einer das Präparat enthaltenden Tablette oder Kapsel vorliegen; es kann fest sein. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten in oder auf einem Tier, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Tier eine parasitizide Menge der neuen Verbindung verabreicht. Die neuen Verbindungen fallen unter den allgemeinen U-nfang der holländischen Patentschrift 7 110 k6l als aktiv gegen Parasiten bei Mensch und Tier, sie zeigen jedoch eine außergewöhnliche Wirkung.

Die neuen Verbindungen besitzen außergewöhnliche Eigenschaften zur Verwendung als Parasitizid mit einer ungewöhnlich guten Kombination aus niedriger Toxizität und hoher parasitizider, insbesondere anthelmintischer Wirksamkeit. Die Verbindung kann zur Bekämpfung äußerlicher Tierparasiten, z.B. Rinder zecken oder Schafdasself lie gen, verwendet werden, ist jedoch als anthelmintisches Mittel besonders wertvoll.

Aus Gründen der Löslichkeit usw., kann die verwendete neue Verbindung selbstverständlich ein therapeutisch annehmbares Salz sein, was leicht festgestellt werden kann. Ein für die äußerliche Behandlung annehmbares Salz kann selbstverständlich zur innerlichen Behandlung nicht annehmbar sein. Ein Salz der neuen Verbindungen ist erfindungsgemäß therapeutisch annehmbar, wenn es für eine der vorliegenden Behandlungen annehmbar ist. Das in einem besonderen Fall ' verwendete Salz sollte selbstverständlich das behandelte Lebewesen nicht „ schädigen. Die Salze können aufgrund des Imidazolteils des Moleküls gebildet werden und umfassen die in Verbindung mit Foimel (I) oben genannten Salze, die in der dort beschriebenen Weise gebildet werden können.

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Die neuen Verbindungen besitzen parasitizide Wirksamkeit. Sie sind besonders wertvoll als Anthelminten (z.B. als Fasciolizide), besitzen jedoch auch Wirksamkeit gegen äußerliche Parasiten, wie Dasselfliegen und Zecken. Die Verbindungen können zur Inhibierung eines Befalles oder zur Behandlung eines bereits vorliegenden Befalles verwendet werden.

Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form von Präparaten verwendet, die im allgemeinen einen therapeutisch annhembaren Träger .und/oder ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Die Präparate können durch Mischen der Bestandteile hergestellt werden." Für gewisse Behandlungen sollte das Präparat selbstverständlich steril sein. Als oberflächenaktive Mittel können die oben genannten Verbindungen verwendet werden.

Der Träger kann ¥asser sein. Die erfindungsgemäßen Salze sind gewöhnlich wasserlöslich und können als wässrige Lösungen mit oder ohne oberflächenaktive Mittel oder organisäie Lösungsmittel verwendet werden.

Gegebenenfalls kann die neue Verbindung in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von 130-250⁰C, gelöst werden, der ein gelöstes oberflächenaktives Mittel enthält.

Die neuen Verbindungen können mit oder ohne Träger mit einem oberflächenaktiven Mittel gemischt werden.

Der Träger kann ein Feststoff, wie Talkum, Kreide, Gips oder Erden mit oder ohne oberflächenaktive Mittel sein.

Die neuen Verbindungen werden hauptsächlich als Anthekninten verwendet. So können die Verbindungen oral oder parenteral als pharmazeutisches Präparat mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. in einer Tablette oder Kapsel,, verabreicht, oder mit dem Trinkwasser oder Futter für das Tier gemischt werden. Die

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Verbindungen können durch Injektion verabreicht werden, sie eignen sich jedoch insbesondere für das oben beschriebene Dermalverfahren. Die Verabreichung erfolgt insbesondere an Säugetiere, die Haus- oder Nutztiere sind, wie Schafe, Schweine, Rinder, Pferde, Ziegen, Hunde und Katzen, sowie weiterhin an bei Laboratoriumsverfahren verwendete Tiere, wie Mäuse, Ratten, Hamster und Meerschweinchen. Die Verbindungen können auch an Menschen" verabreicht werden. Sie sind besonders aktiv gegen Faseiola hepatica, sowohl im unreifen wie auch reifen Stadium. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich weiterhin auf andere innerliche Parasiten, wie das Rattennematod IJippostrongylus brasiliensis.

Formulierungen zur Zugabe zum Trinkwasser können oberflächenaktive Mittel für eine zufriedenstellende Lösung oder Dispergierung umfassen.

Formulierungen zur Zugabe zum Futter können aus einer neuen Verbindung allein oder in Mischung mit einem physiologisch annehmbaren Träger, wie Talkum, Kreide, Gips oder Srden, mit oder ohne oberflächenaktive Mittel, bestehen.

Die Verbindungen können durch Imprägnieren oder Überziehen von Körnern, z.B. Gipskörnern, formuliert werden.

Ein Präparat kann als Träger auch ein Futtermittel für das Tier enthalten.

Die Präparate können andere parasitizide Verbindungen oder andere, das Wachstum oder die Gesundheit des Tieres stimulierende Verbindungen enthalten.

Die neuen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Aktivität bei Tieren wertvoll. Sie sind insbesondere Anthelminten, wie durch anthebiintische Tests bei Ratten bestätigt wurde. Für diese Verwendung hängt die Dosis selbstverständlich von Faktoren, wie besondere verwendete Verbindung, deren Toxitzität, gewünschte Behandlung und behandeltes Tier, ab; sie 3i^gb gewöhnlich jedoch zwischen

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etwa 1-250 mg, z.B. 2-250 mg, aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht. Sine Einzeldosis kann ausreichen, die notwendigenfalls jedoch wiederholt werden kann. Für größere Säugetiere kann eine geeignete Dosis z.B. I5O-I5OO rag betragen. Die Verbindungen sind auch Parasitizide für äußerliche Tierparasiten, wie sich in vitro'tests gezeigt hat. Für eine solche Verwendung kann die Menge an aktivem Bestandteil zwisdien 0,01-0,5 Gew.-;& des Gesamtpräparates, z.B. als Spray, Tauchbad oder Arznei, betragen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen . die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Konzentration der aktiven Verbindungen ist in g pro 100 ecm, die Lösungsmittelmischusgen durch ihr Volumen ausgedrücktund Teile und Prozentangaben sind Gew.-Teile und Gew*$. Die Mengen an 2,3,5>6-Tetrahydro-6-phenylimidazo(2,l-b)-thiazol oder eines Salzes desselben sind gewöhnlich, falls nicht anders angegeben, die racemisch? Mischung.

Beispiel 1

Zwei je 25 kg wiegende Schafe wurden mit Fasciola hepatica und Haemonchus contortus infiziert. Dann wurde ein Schaf mit 0,625 g 4,5_f6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzi3iidazol behandelt, indem man 21 ecm einer 3-$igen Lösung in einer aromatischen Kohlenwasserstofffraktion mit einem Siedebereich von 180-220⁰C. ("Solvent 200¹¹) enthlang der Mittellinie des Rückens aufgoß. Das andere Schaf wurde nur mit dem Lösungsmittel behandelt.

Nach einer Woche wurden beide Schafe getötet und untersucht. In dem mit dem Benzimidazolderivat behandelten Schaf fanden sich keine Würmer einer Parasitenart, .während das nur mit Lösungsmittel behandelte Schaf einen schweren Befall beider Arten aufwies.

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Beispiel 2

Zwei je 100 kg wiegende Kälber wurden mit Fasciola hepaticainf iziert, dann wurde ein Kalb mit 2 g 4,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluonaethyl)-benz-. imidazol durch Aufgießen von 67 ecm einer 3-$igen Lösung in aromatischer Kohlenwasserstofffraktion ("Solvent 200") entlang der Mittellinie des Rückens behandelt. Das andere Kalb wurde nur mit Lösungsmittel behandelt.

Nach einer Woche wurde beide Kälber getötet und untersucht. Ι*η Gallengang des mit dem Benzimidazölderivat behandelten Kalbes fanden sich keine Trematoden, während aus dem mit Lösungsmittel allein behandelten Kalb 75 Trematoden aller Wachstumsstadien gesammelt wurden.

Beispiel 3 bis 8

Acht vorher mit je 300 Metacerearien von Fasciola hepatica infizierte Schafe wurden durch Aufgießen (mit geteiltem Vlies) einer 5-foigen Lösung aus ^,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamo3rlJ-2-(trifluormethyl)-benzimidazol in einem Lösungsmittel aus einer Mischung aus k Teilen Amylalkohol und 1 Teil Dimethylsulfoxid entlang der Mittellinie des Rückens behandelt. Das Volumen der Lösung war so eingestellt, daß sich die in der folgenden Tabelle aufgeführte Dosis ergab.

Nach 13 Wochen wurden die Schafe getötet und die Lebern untersucht. Die Anzahl der lebenden Würmer in der Leber wurde festgestellt und in die folgerxle Tabelle aufgenommen.

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1 2	200 200	0 1
3 4	100 100	1 1
6	50 50	• 0 98
7 8	Kontrolle Il	142 128
Bei	spiel 9	bis 14

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Schaf Hr.. Dosisj_ vag/kg Anzahl der durchschnittl. $ Verringerung

T rematoden Anz.d.Trematoden

0,5 100

1,0 99

49,0 64 135

3 Wochen alte Ratten (Wistar Staran) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fascio-Ia hepatica finfiziert. Nach 45 Tagen, als sich die meisten Trematoden im Gallengang etabliert hatten, wurden die Ratten demal durch Aufbringung einer 3-^igen Lösung von 4,5_f6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benz»< imidazol in verschiedenen Lösungsmitteln bei den unten angegebenen Dosen auf ihren Rücken behandelt. Nach 6 Tagen wurden die Ratten gebtet und der Gallengang zur Bestimmung der Anzahl überlebender reifer Treinatoden seziert. Im folgenden ist die prozentuale Verringerung der Trematoden im Vergleich zu nur mit Lösungmittel behandelten Kontrolltieren aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Durchschnitt von 4 Ratten war.

Lösungsmittel ... . Dosis; mg/Jcg i- Verringerung -dejz_ ' Trematoden

80 $> Isopropanol + 2Qi Dimethylsulfoxid 100 80

50 $> aromatischer Kohlenwasserstoff 150 85

("Solvent 200.") + 50 $ Diaethylsulfoxid 100 80

50 65

25 $ aroDi.Kohlenwasserstoff ("Solvent 100 85

200") + 75 $ Dimethylsulfoxid 50 6o

Beispiel 15 und 16

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fascio-Ia hepatica infiziert. Nach 37 Tagen wurden die Ratten intraperitoneal mit 400 L„ Larven von Nippostrongylus brasiliensis infiziert. 8 Tage danach, als sich

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•ν

die meisten Trematoden im Gallengang und die Nematoden im Dünndarm etabliert hatten, wurden die Ratten mit einer Mischung aus 4_f5,6-Trichlor-7-{diäthylsulfamoyl)-2-(trifluo methyl)-benzimidazol (A) und 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo(2,1-b)-thiazol (B) behandelt. Die Behandlung erfolgte durch Aufgießen einer Mischung aus einer 2-tigen Lösung aus Verbindung A in Dimethylsulfoxid und einer 1-^igen Lösung von Verbindung B in Dimethylsulfoxid auf den Rücken der Ratten. Es wurden zwei Ratten pro Anwendung verwendet, was (100 mg A + 50 mg B) pro kg Körpergewicht und (100 mg A und 25 mg B) pro kg Körpergewicht entsprach.

6 Tage nach der Aufbringung wurden die Ratten getötet; die Anzahl der im Dünndarm überlebenden Nematoden und die Anzahl der im Gallengang überlebenden reifen Trematoden wurden gezählt.. Im folgenden ist die prozentuale Verringerung der Würmer im Vergleich zu mit Lösungsnjittel allein behandelten Kontrolltieren aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Durchschnitt von. k Ratten ist.

Dosis % Verringerung $ί Verringerung \ ~ F. hepatica N. bras iliens is

(100 mg A + 50 mg B)/kg 6θ ' 100

(100 mg A + 25 mg B)/kg % J]

B e i s pi e 1 17

16-28 kg wiegende Schafe, die mit Haemonchus contortus infiziert waren, wurden durch Auf br insung einer 5-$ igen Lösung aus 2,3,"5i6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,l-b)-thiazol in einem aus 20 $ Dimethylsulfoxid und 80 % Amylalkohol bestehenden Lösungsmittel entlang der Mittellinie des Rückens behandelt. Die Behandlung erfolgte in Dosen, die 100, 50 und 25 mg Verbindung pro kg Körpergewicht entsprachen. Die in den folgenden Zk- Stunden ausgeschiedenen Faeces wurden gesammelt und untersucht. Alle waren frei von Nemtaodeneiern," während die von einem mit Lösungsmittel allein behandelten Schaf ausgeschiedenen Faeces schwer infiziert waren.

40983 5710 49

■Β ei'sp.iel 18 und 19

Gemäß Beispiel 9-1^· erfolgten Tests mit anderen Anthelminten. Die Ergebnisse waren wie folgt: . ' .

Anthelmint ... Lösungsmittel — —üasis $-Verringerung der ; mg/kg Trematoden'

^J!l-EÖrdroxy-3-jod-5-nitro- . Dimethylsulfoxid 100 67

benzonitril '50 5^

3'-ChIOr-V-(p-chlorphen- . ^₀ o„

oxy)-3i5-dijodsalicyal- Dimethylsulfoxid 51 «o

anllid ^ ^GJ

Beispiel ' 2ChMs 26 .

3 Wochen alte Ratten (VJistar Stamm) wurden intraperitoneal mit 200 L„ Larven von Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach 8 Tagen, als die Wärmer im Dünndarm etabliert waren, wurden die Ratten dermal durch Auf bringung einer ■ Lösung oder Suspension eines Anthelminten auf den Rücken des Tieres behandelt. Art des Anthelrainten und Lösungsmittel sowie Konzentration sind im folgenden aufgeführt. " ~~ ' .

Nach k Tagen wurden die Ratten getötet und der Dünndana zur Bestimmung der Anzahl überlebender Würmer entfernt. Die prozentuale Verringerung der Würmer im Vergleich zu mit Lösungsmittel allein behandelten Ratten ist im folgenden aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Durchschnitt von. k Ratten ist.

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Anthelminf Konzentration Lösungsmittel Dosis % Verringerung

- mg/ kg der Vlürmer

²»3»5»6-Tetrahydro-

6-phenylimidazo- 1 % Dimethylsulfoxid 50 100

(2_tl-b).thiazol 25 100

2-(2-Methoxyäthyl)- ^₀, 20 i Dimethylsulfoxid _{1nnn 1rir}.

pyridin * * + 80 # Amylalkohol ^{1OOÜ 10}°

2- (^--Thiazolyl) -benz- 3 % 20 % Dimethylsulfoxid _?n

imidazol Suspension + 80 i Amylalkohol ^υ

Methyl-5-butylbenz- 3 Io 20 % Dimethylsulfoxid _lß ■ _.

imidazol-2-carbamat Suspension + 80 $ Amylalkohol "

2-carbamat ⁺ ^ * Amylalkohol 9^ -86

Methylbenzimidazol-2- ,. j 20 ^ Dimethylsulfoxid 750 100

carbamat ■ ° ' + 80 $ Amylalkohol 9^· 50

Dimethyl-^.^'-o-pheny-

Beispiel 27

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziert. Nach k-5 Tagen, als die meisten Trematoden sich im Gallengang etabliert hatten, wurden die Ratten dermal mit Hexachlorophen in einer Dosis von 100 mg/kg behandelt. Die Behandlung erfolgte als 3-$ige Lösung von 2_f2'-Methylenbis-(3,4,6-trichlorphendD .in einer 20:80-Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol auf den Rücken der Tiere. Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und die Galle zur Bestimmung der Anzahl vorhandener lebender Trematoden entfernt..Die prozentuale Verringerung im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Tieren betrug 67 $.

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B e i s pi e 1 28

Ein vorher mit 500 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziertes Schaf wurde demal nach 12 Wochen mit Oxyclozanid in einer Dosis von 200 mg/kg behandelt. Die Behandlung erfolgte entlang der Mittellinie des Rückens mit geteiltem Vlies als 10-$ige Lösung aus 3»3' %5i5^% ,6-Pentachlor-2,2'-dihydro:xybenzani:lid in einer 20:80-Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol. 6 Tage nach der Behandlung wurde das Schaf geschlachtet und der Gallengang auf Lebertrematoden untersucht. Ss wurden 102 tote Trematoden im Vergleich zu 196 und 279 lebenden Trematoden bei nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren festgestellt.

Be. ispiel 29 bis 31

Schafe wurden mit 2500 infektiven Haemonehus contortus Larven infiziert. Nach 5 Wochen erfolgte eine dermale Behandlung gemäß folgenden Tabelle unter Verwendung von

(A) einer 3-^igen wässrigen Lösung aus 2_f3,5»6-Tetrahydro-6-phenylimidazo-(2,l-b)-thiazolhydrochlorid und

(B) einer 5-$igen Lösung aus 2,3,5»6-Tetrahydro-6-phenylimidazol(2,l-b)-thiazolbase in einer Mischung aus 20 $ Dimethylsulfoxid und 80 i Amylalkohol. Die Behandlung wurde durch Zählung der Eier in den Faeces bewertet.

Beisp. Dosis; mg/kg Formulierung gezählte Bier pro g Faeces

. _ . . ... JBehandlungstag - 4. Tage nach der

Behandlung

B 6750 0

B 7900 0

A 24950

29	25
30	50
31	100

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Beispiel 32 und 33

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziert. Nach k-5 Tagen wurden die Ratten dermal mit

Dosisfron 100 mg/kg behandelt. Die Verbindung wurde als 3-$ige Lösung in einer aromatischen Kohlenwasserstofffraktion ("Solvent 200") aufrden Rücken der Tiere aufgebracht, die entweder (A), 10 $ eines Polyisobuten ("Hyvis") oder (B), 10 $ Lanolin enthielt. Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und zur Bestimmung der Anzahl lebender Trematoden seziert. Die Ergebnisse waren wie folgt: Beisp. Dosis mg/kg Formulierung % Verringerung

32 100 - A 70

33 100 B 55

Beispiel 3j-

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziert. Nach k-5 Tagen, als die meisten Trematoden im Gallengang etabliert waren, wurden die Ratten dermal mit ^,Stö-Trichlor-?- (diäthylsulfamoyl)-2-(trifluDrmethyl)-benzimidazol in einer Dosis von 150 mg/kg, aufgebracht als 3-^ige Lösung in einer 5O-5O^Mischung aus aromatischer Kohlenwasserstoff fraktion ("Solvent 200") und Erdnußöl, auf den Rücken der Tiere behandelt. 6 Tage später wurden die Ratten getötet und die Galle zur Bestimmung der Anzahl lebender Trematoden seziert. Die prozentuale Verringerung der Trematoden im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Tieren betrug 50$.

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Beispiel 35 bis 38

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fasciola hepatica infiziert. Nach 45 Tagen, als die meisten Tremätoden sich im Gallengang etabliert hatten, wurden die Ratten dermal mit den unten genannten organischen Wismutverbindungen In einer Dosis von. 188 mg/kg (und in einem Fall mit 94 mg/kg) behandelt. Die Behandlung erfolgte als 3-/^ige Lösung in einer 20 ;8041ischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol auf den Rücken der Tiere. Nach 6 Tagen wurden die Ratten getötet und die Galle zur Bestimmung der Anzahl lebender Tremätoden seziert. Die prozentuale Verringerung im Vergleich zu nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren war wie folgt:

Verbindung \ Dosis; mg/kg io Verringerung d.Tremätoden

Triphenylwismut 188 80

Triphenylwismutdinitrat 188 85

Triphenylwismutdichlorid 188 .60

Triphenylwismutdifluorid 188 '95

" . 94 90

Beispiel 3_£

9 Teile ^,5,6-Trichlor-2-trifluormethyibenzimidazol-7-suKonylchlorid in 40 Teilen Aceton wurden zu einer 24-^igen Gew./Völ.-Lösung aus Methylamin (30 Teile) zugefügt. Die Temperatur wurde unter 20-⁰C. gehalten. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, filtriert und das FiItrat zu einem Öl eingedampft, das mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde. Das feste Produkt wurde gesammelt,mit Wasser gewaschen und getrocknet (7_f9 Teile); nach ümkristallisation aus Toluol erhielt man ^^»o-Ti

mit einem F. von 197-199°C

Analyse für ₅₃₃₂

ber.i C 28,25 H 1,35 N 10,95 %

gef.: C 28,4 H 1,7 N 10,65 $

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Beispiel ^O '

Gemäß Beispiel 39 wurde das Methylamin durch eine wässrige 65-Joige Gew.-/Vol.-Lösung aus Äthylamin (16,5 Teile) ersetzt und lieferte 9_fl Teile 4,5_f6-Trichlor-7-(äthylsulfamoyl)-2-trifluomethylbenzimidazol (aus Toluol umkristallisiert) mit einem F. von 175-177°C.
Analyse für C₁₀H₇ClJ¹JIJD₂S

ber.: C 30,25 H 1,8 N 10,6 %
gef.: C 29,9 H 1,8 N 10,35 $

Beispiel hl_

Eine Lösung aus 126 Teilen ^,5,6-Trichlor-2-(trifluormethyl)-'benzimidazol-7-sulfonylchlorid in 400 Teilen Aceton wurde langsam zu einer Lösung aus 40 Teilen n-Propylamin in 80 Teilen Aceton zugefügt, wobei die Temperatur unter 1O°C. gehalten wurde. Dann wurde die Mischung 3 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat eingedampft; der erhaltene orangefarbene Feststoff wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Nitromethan erhielt man 4,5,6-Trichlor-7-(n-propylsulfamoyl)-2-(trifluoimethyl)-benzimidazol (62 Teile; 45 $ Ausbeute) mit einem F. von 175-177°C.
Analyse für C₁₁H₉Cl₃F₃N O₂S

ber,: C 32,17 H 2,21 N 10,23 i
gef.: C 32,40 H 2,50 N lo,20 $

Beispiel 42 bis 44-

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stamm) wurden oral mit 30. Metacercarien von Fasciola hepatica infiziert. Nach 14 Tagen, als ein hohen Prozentsatz der wandernden Trematoden noch im Leberparenchym war, wurden die Ratten oral mit den im folgenden aufgeführten Verbindungen (5 $> in Tragacanth) in Dosen von 46 und 23 mg/kg aktivem Bestand/Körpergewicht behandelt. Für jede Dosierung jeder Verbindung wurden 5 Ratten verwendet.

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	85
100	50
100	788

6 Tage nach der Verabreichung wurden die Ratten getötet und die Lebern zur Freisetzung überlebender unreifer Trematoden zerkleinert. Die prozentuale Verringerung im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren ist im folgenden aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Durchschnitt von 5 Behandlungen ist. Verbindung \ 46 mg/kg 23 mg/kg

4,5,6-Trichlor-7-(äthylsulfamoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

4,5,6-Trichlor-7-(methylsulfamoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

4,5,o-Trichlor-?-(n-propylsulfamoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

Beispiel 45 bis 4?

3 VJochen alte Ratten (VJistar Stamm) wurden oral mit 30 Metacercarien von Fasiola hepatica infiziert. Nach 40 Tagen, als die meisten Trematoden im Gallengang etabliert waren, wurden die Ratten oral mit de^i im folgenden aufgeführten Verbindungen (5 $ in Tragacanth) in Dosen von 46 und 23 mg aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht behandelt. Prod Dosis jeder Verbindung wurden

5 Ratten verwendet.

6 Tage nach Verabreichung wurden die Ratten getötet und der Gallengang zur Bestimmung der Anzahl überlebender reifer Trematoden seziert. Die prozentuale Verringerung im Vergleich zu unbehandeten Kontrolltieren ist im folgenden aufgeführt. Jedes Ergebnis ist der Durchschnitt von 5 Behandlungen. Verbindung _; 46 mg/kg 23 mg/kg

4,5,6-Trichlor-7-(äthylsulf anoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

4,5,6-Trichlor-7-(methylsulfaraoyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

4,5,6-Trichlor-7-(n-propylsulfampyl)-2-trifluormethylbenzimidazol

—	90
100	65
75	50

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Be i s p:i e 1 48 und 49

3 Wochen alte Ratten (Wistar Stairm) wurden subkutan mit 200 L_ Larven von Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach 10 Tagen, als sich die Würmer im ersten Viertel des Dünndarmes zur Reife entwickelt hatten, wurden die Ratten oral mit den im folgenden genannten Verbindungen (5 $ in Tragacanth) in Dosen von 46 und 23 mg aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht behandelt. Pro Dosis jeder Verbindung wurden 3 Ratten verwendet.

Nach 2 Tagen wurden die Ratten getötet und die Därme zur Bestimmung anweserviex» Würmer entfernt. Die prozentuale Verringerung im Vergleich zu behandelten Kontrolltieren ist im folgenden aufgeführt, wobei jedes Ergebnis- der Durchschnitt von 3 Behandlungen ist.
Verbindung \ . 46 mg/kg 23 mg/kg

4,5,6-Trichlor-?-( äthylsuli'canoyl)-

2-trifluormethylbenzimidazol — 100

4,5,6-Trichlor-7-( methylsulf amoyl) -

2-trifluormethylbenzimidazol 100 90

Beispiel 50

3 Wochen alte Ratten (Wistar Staran) wurden intraperitoneal mit 200 L„ Larven von_Nippostrongylus brasiliensis infiziert. Nach 8 Tagen, als sich die Würmer im Dünndarm etabliert hatten, wurden die Ratten dermal durch Aufbringung einer 3-$ig^en Lösung aus 4,5,6-Trichlor-7-(methylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol in einem aus 20 $ Dimethylsulfoxid und 80 % Amylalkohol bestehenden Lösungsmittel auf den Rücken der Tiere in Dosen von 94 und 46. mg aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht behandelt.

Nach 4 Tagen wurden die Ratten getötet und der Dünndarm zur Bestimmung der Anzahl überlebener Würmer entfernt. Die prozentuale Verringerung der Würmer im Vergleich zu. nur mit Lösungsmittel behandelten Ratten ist im folgenden aufgeführt, wobei jedes Ergebnis der Durchschnitt von 3 Ratten ist.

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Dosis; mgykf!;	1	4	Verringerung
• 94		91
46		65
B e i s ρ i e	51

Im Verfahren von Beispiel 20 lieferte die Verwendung der halben Dosis des Laevo-Isomeren anstelle des Racemates aus 2,3,5,6-Tetrahydro-6-pheiylimidazo-(2,l-b)-thiazol ähnliche Ergebnisse.

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Claims

P at entansprüche

(ί)- Anthelmintisches Mittel zur^Aufbringung auf die Haut eines Tieres, bestehend aus einer anthelraintischen Verbindung in einem zur Weiterleitung der Verbindung durch die Haut des Tieres wirksamen Träger.

2,- Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Flüssigkeit vorliegt.

3.- Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Losing in einem flüssigen Träger vorliegt.

**·.- Mittel nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Kohlenwasserstoff, Keton, Ester, Äther, Alkohol, Amid, Sulfon oder Sulfoxid und/oder eine Mischung derselben ist.

5.- Mittel nach Anspruch 1 bis 31 dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung oder Suspension einer antheliaintischen Verbindung in einem Träger ist, der'' Dimethylsulfoxid und/oder Amylalkohol enthält.

6,—Mittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Dickungsmittel enthält.

7,- Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel- (oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben):

(D

enthält, in welcher
R für Viasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen steht und R eine Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstof&tomen bedeutet oder R und R¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring

bilden; und

2 3' k·

R , R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Halogenatom

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stehen. ^

8,- Mittel nach Anspruch 7,- dadurch gekennzeichnet, daß es 4,5,6-Tri-

chlor-7-(. äthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol, 4,5,6-Trichlor-7-(methylsulfamoyl) -2-(trifluormethyl)-benzimidazol bzw. 4,5,6-Trichlor-7-( npropylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benzimidazol oder ein therapeutisch annehmbares Salz derselben enthält.

9.- Mittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung aus 4,5,6-Trichlor- 7- (diäthylsulf amoyl) — ·2-( trif luormethyl) -benzimidazol in einem Träger au«« einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Amylalkohol enthält.

10.- Mittel nach Anspruch 1 bis .6, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung aus 2,3,5i6-Tetrahydro-6-phe^ylimidazol^2,l-b7-thiazol, Cyclohexanon, einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem Pflanzenöl enthält.

11«- Mittel nach Anspruch 1 bis 6 - dadurch gekennzeichnet, daß es eine Lösung aus 2,3,5»6-Tetrahydro-6-phenylimidazol/2,l~b/-thiazol_> Dimethylsulfoxid und Amylalkohol enthält. -

12,- Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Pflanzenöl enthält.

13.- "Mittel gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 4,5,6-Trichlor-7-(diäthylsulfamoyl)-2-(trifluormethyl)-benz iraidazol l-2,3»5f6-Tetrahydro-6-phenyliraidazol-/2,l-b7"-thiazol, ^-Hydroxy^-jod-S-nitrobenzonitril,

y-Chlor-4¹-(p-chlorphenoxy)-3,5-dijodsalicylanilid 2-(2-Methoxyäthyl)-py ridin

Methyl-5-butylben zimidazol-2-carbamat

2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol

2,2» -Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol)

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Methyl-l-(butylcarbanioyl)-benzimidazol-2-carbaraat Methylben.zimidazol-2-carbamat Diäthyl-A· ,k' -o-phenylenbis-( 3-thioaliophanat) 313'»5»5', 6-P entachlor-2,2«-dihydrojqybenzanilid, T r iphenylwismut

T riphenylwismutdinitrat

Triphenylwismutdichlorid und Triphenylwismutdifluorid

enthält.

Der Patentanwalt:

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