CH558367A - Verfahren zur herstellung neuer thioharnstoffe. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer thioharnstoffe.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thioharnstoffe, welche zur Bekämpfung parasitärer Helminthen verwendet werden können.
Die neuen Thioharnstoffe entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten: Rl Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Akylthio, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amina, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Halogen, Nitro oder Sulfamoyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je ALkylgruppe,
R2 Wasserstoff, Alkyl, Aikoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl, Halogen oder Nitro,
R3 Wasserstoff, Carboxyl, Halogen oder Nitro,
R4 und R5 zusammen eine Polvmethylenbräcke mit 3 bis 6 Methylengruppen, von denen eine durch die Gruppe N-R ersetzt ist, in welcher R Alkyl, Hydroxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,
Phenyl oder Benzyl und
X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Iminogruppe bedeuten.
Wie bereits erwähnt, sind in dieser Formel unter Alkyl, dargestellt durch die Symbole R1, R2 und R, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyi, IsopropyI oder einer der 4 isomeren Butylrest Solche Alkylreste bilden auch den Alkylteil eines durch R1 dargestellten Ali:oxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkoxycarbonylrestes. Alkanoylreste, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl etc. sind unter Acylsubstituenten einer Acylamino-Gruppe R1 zu verstehen.
Ein durch die Reste R4 und R5 das benachbarte Stickstoffatom und die Gruppe N-R gebildeter Heterocyclus weist vorzugsweise 5-7 Ringglieder auf. Solche Heterocyclen sind beispielsweise, N-Methyl-piperazin und N-Phenyl-piperazin. Der Rest R, hat als Alkylrest die gleichen Bedeutur gen, wie sie oben für die Reste R1 und R2, angegeben wurden. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Isothiocyanat der Formel II:
EMI1.2
in welcher R1, R2, Rs und X die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel III:
EMI1.3
in weIcher R4 und R5 die unter Formel 1 angegeben Bedeu- tungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls erhaltene Verbindungen, in denen R1 eine Nitrogruppe bedeutet, durch Reduktion und Verbindungen, in denen R1 eine Acylaminooder Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I überführt, in welchen R die Aminogruppe bedeutet. Die hydrolytische Abspaltung von niederen Alkoxycarbonylgruppen bzw.
Acylgruppen erfolgt vorzugsweise in aLkalischem Medium, beispielsweise durch Erwärmen der erhaltenen Verbindungen in wässrigen Alkalimetallhydroxyd-Lösungen.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R3 einen zur Salzbildung befähigte Sul > stituenten, zB. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder die Carboxylgruppe bedeuten, können mit für den menschIi chen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Sauren kommen anorganische und organische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure" Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Frage.
Als Basen kommen vorzugsweise Alkali- und Erd'aLkalimetall hydroxide und -alkanolate, ferner quaternäre Ammoniumbasen sowie Ammoniumsalze in Betracht.
Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen können die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungs- mitteln, wie z.B. Alkylhalogeniden, Diallcylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern etc. in die entsprechenden Ammoniumsalze übergeführt werden. Ist das Anion der erhaltenen quaternären Salze für den menschlichen und tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nicht toxin schen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart von gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln durch geführt. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, zum BeispieI Benzol, Toluol, sowie aliphatische und aromatische Habogenkohlenwasser- stoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther und ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Dioxan, ausserdem N-alkylierte Säureamide, wie Dimethyl- formamid, sowie Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, gegebenenfalls auch Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Isothiocyanate der Formel II erfolgt gemäss dem Verfahren des Schweizer Patentes Nr. 470 846 sowie des Belgischen Patentes Nr. 736010 durch Umsetzung eines Amins mit einer zur Einführung der Thiocarbonylgruppe befähigten Verbindung.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung der neuen Thioharnstoffe der Formel I.
Beispiel
Zu einer Lösung von 10 g 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphe- nylamins in 80 ml Toluol wird bei einer Temperatur von 50"C und unter Rühren 3,75 g N-Methylpiperazin zugetropft.
Nach 3 Stunden Rühren bei 50"C wird vom entstandenen Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol erhält man 9,5 g 4-Nitro4'-N-(m thylpiperazinyl).thiocarb onylamino-diphenylamin vom Schmelzpunkt 191-196 C.
Weitere Thioharnstoffe, die nach dem in dem Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, finden sich in der anschlsessenden Tabelle.
Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Sclunelz Verbindungen punkte: in Grad
Celsius 4-Methoxy-4'-(N-methylpiperazinylpthiocarbo- 138-140 nilamino-diphenyläther 4-Methyl-4'-(N-methylpiperazinyl)-thiocarbonyl- 134-I37 amino-diphenyläther 4-Nitro-4'-(N-methylpiperazinyl)-thiocarbonyl- 168-169 amino-diphenyläther 4-Brom-4'4N-methylpiperazinyL)-thiocarbonyl- 151-152 amino-diphenyIäther Methylthio-4'-(N-methylpiperazinyi)4hiccar1 164-166 nylamino-diphenylamin 4-Athyl-4'-(N-methylpiperazinyl)-thiocarbonyl- 150152 amino-diphenylamin 4-Chlor-4'-(N-methylpiperazinyl)-thiocarbonyl- 165-167 amino-diphenylamin 4-Nitro-4'-(N-methylpiperazinyl)-thlocarbonyl
191-196 amino-diphenylamin 4-Chlor-3'-carboxy-(N-methylpiperazinyl,-thio- 188-190 carbonylamino-diphenylamin
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung von parasitären Helminthen und deren Entwicklungsstadien geeignet. Von den Haus- und Nutztierten befallenden Endoparasiten sind die parasitären Helminthen besonders gefährliche Schädlinge. So findet man bei befallenen Tieren häufig neben einem verlangsamten Wachstum auch durch den Helminthenbefall ausgelöste Krankheiten, an denen die Tiere eingehen. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die einerseits den Befall solcher Endoparasiten prophylaktisch verhindern, andererseits aber auch eine gute antheinsintische Wirkung mit einem breiten Wirkungsspektrum aufweisen.
Die bisher bekannten Harnstoffe und Thioharnstoffe mit anthelmintischer Wirkung vermögen jedoch nicht zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Do- sen eine ungenügende Wirkung aufweisen in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein zu enges Wirkungsspektrum besitzen.
Harnstoffe, wie der 3 ,5-Bistrifluormethyl-4'-nitro-diphe- nylhamstoff und 3 ,5,3'-Tris-trifluormethyidiphenylharn- stoff (beide Verbindungen sind vom belgischen Patent Nr.
616 735 umfasst, die erstere in den Beispielen dieses Patents genannt) zeigen auch eine gute Wirksamkeit, weisen aber in den Anwendungskonzentrationen eine starke Reizwirkung auf, was sich an äusserst dünnflüssigem Kot beim Huhn und Durchfall bei Schafen und Pferden zeigte. So zeigen beispielsweise die aus dem britischen Patent Nr. 956 520 bekannten Thiohamstoffe, der 3,3',5-Tris-trifluormethyl-diphenyl; -thioharnstoff und der N- (3,5- Bis-trifluormethyl-phenyi)-N'- -(3'chlorphenyl)-thioharnstoff in einer Konzentration von 100 mg/kg Körpergewicht gegen Ascaridia galli bei Hühnern und Oxyuren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht schon schwere toxische Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Thioharnstoffe der Formel I sind in den normalen Anwendungskonzentrationen (vergleiche die nachstehenden Versuche) nicht toxisch. Sie werden von Haus- und Nutztieren sehr gut vertragen und besitzen ein breites Wirkungsspektrum. Die neuen Wirkstoff fe sind besonders zur Bekämpfung parasitärer Nematoden (z B. Ascaridae, Trichostrongylidae, Ancylostomatidae), Cestoden (z.B. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) und Trematoden (z.B. Fasciolidae) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, geeignet.
Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden., oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Zur Bereitung der Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carboaxe, Gelatine, oder müssig- keiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 100-500 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminari;apulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Ker- nen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckeriösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hiihnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1-3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Efestation wurden den Tieren die Wirkstoffe ih einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridi galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5
Tagesdosis Hühnern Anzahl Wirksubstanz mg/kg während der Versuche bei der wurnifreier Allgemein
Körper- dauer abgestossen Sektion Huhner Zustand gewicht absolute in % der vorge
Anzahl Gesamtzahl funden 4-Methoxy-4'-(N-methylpiperazinyl)- 750 125 100 0 5 gut -thiocarbonylamino-diphenyläther 4-Nitro-4'-(N-methylpiperazinyl)- 750 125 100 0 5 gut -thiocarbonylamino-diphenyläther 4-Methylthio-4'-(N-methylpiperazinyl)- 750 83 95 4 3 gut -thiocarbonylamino-diphenylamin 4-Äthyl-4'-(N-methylpiperazinyl)- 750 191 100 0 3 gut -thiocarbonylamino-diphenylamin 4-Chlor-4'-(N-methylpiperazinyl)- 750
136 100 0 5 gut -thiocarbonylamino- diphenylamin
Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegein (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präparatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der ih Form einer Suspension per Magensonde appli ziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabgabe Anzahl Leber- Wirkstoff in mg/kg 3 mal Körper- Körper- vor der nach der egal nach zustand gewicht Medikation Medikation Sektion zustand 4-Methoxy-4'-(N-methylpiperazi- 200 positiv negativ 2-0-1-0 gut nyl)-thiocarbonylami.no-diphenyl- äther 4-Methylthio-4'-(N-methylpipera- 200 positiv negativ 0-0 gut zinvl)-thiocarbonylamino-diphenyi- amin 4-Äthyl-4'-(N-methylpiperazinyl)- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -thiocarbonylamino-diphenylamin 4-Chlor-4'-(N-methylpiperazinyl)- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -thiocarbonylamino- diphenylamin
Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde
weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer.
Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Befall der
Tagesdosis 5 Ver- Befall der Wirkstoff mg/kg suchs- Kontrolltiere
Körper- tiere bei beiderSeküon gewicht der
Sektion 4-Nitro-4'-(N-methylpi- 75Q 0-0-al-1 0-4-13-13-23 perazinyl)-thiocarbonyl amino- diphenyläther 4-Methylthio-4'-(N-me- 750 0-0-0-0-0 11-13-16-23-32 thylpiperazinyl)-thiocar- bonylamino-diphenylamin 4-Chlor-4'-(N-methylpi- 750 4-0-0-2-6 0-6-7-8-9 perazinyl)-thiocarbonylamino-diphenylamin
Versuche an von Oxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.
Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nachelnanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/Körpergewicht.
Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der
Tagesdosis mg/kg 5 Der Befall der Wirkstoff mg/kg suclnti ere Kontrolltiere
Körper bei der bei der Sektion gewicht Sektion 4-Methoxy-4'-(N-methyl- 750 0-0-0- 3/1/1-3/2/3piperazinyl)-thiocarb- 0/2/2- 7/3/L-8/8/4onylamino-diphenyläther 0/2/3 19/4/8 4-Nitro-4'-(N-methyl- 750 0-0-1- 5/9/8-6/5/5piperazinyl)-thiocarb- l/lL-3 9/9/10-13/2/2 onylamino-diphenyläther -20/10/9 4-Methylthio-4'-(N-me- 750 0-0-0-0-0 5/4/4-6/3/3thylpiperazinyl)-thio- 10/5/4carbonylamino-diphenyl- 12/12/10- amin 17/9/7 4-Äthyl-4'-(N-methyl- 750 1 /3L- 3/1/1-3/2/3- piperazinyl)-thiocarb- 0 0-0 0/1 7/ 3L- 8/8/4- onylamino-diphenyl- 19/4/8 amin 4-Chlor-4'-(N-methyl- 750 1-0-0-0-0
3/1/1-3/2/3piperazinyl)-thiocarb- 7/ 3L-8 /8 / onylamino-diphenyl- 19/4/8 amin L = adulte Formen 1 = juvenile Formen + = Tier tot
Im Folgenden werden Aufarbeitungsformen der neuen Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben. Teile bedeuten Gewichtsteile.
Pastenförmige Wirkstoffkonzentrate:
Solche halbfesten oder ölige Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile Wirksubstanz der Formel I
10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat 0,2 Teile Natriumbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose
46,8 Teile Wasser b) 30 Teile Wirksubstanz der Formel I
70 Teile Arachidoel
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teilchengrösse 5-10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole (Drenching-pistol) an Haus- und Nutztiere verabreicht. Diese Konzentrate werden zur temporären Entwurmung eines Viehbestandes eingesetzt, beispielsweise zur Entwurmung einer durch Haemonchus spp., Trichostrongylus spp. etc., befallenen Schafherde.
Pulverkonzentrate:
Zur Herstellung eines a) 50%igen und b) eines 25%igen Pulverkonzentrates werden die folgenden Stoffe verwendet: a) 50 Teile Wirksubstanz der Formel 1
3 Teile Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
3 Teile Ligninsulfonsäure-Natrium-Salz
44 Teile Bolus alba b) 25 Teile Wirksubstanz der Formel 1
3 Teile Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Dodecylbenzolsulfonat
39 Teile Kieselgur
30 Teile Bolus alba
Die angegebenen Wirkstoffe werden beispielsweise als acetonische Lösungen auf die Trägerstoffe aufgezogen.
Anschliessend setzt man die Dispergatoren und Netzmittel zu, und mahlt das Konzentrat bis zur Homogenität. Solche Pulverkonzentrate können dem Futter beigemischt werden, den konventionellen Futtervormischungen zugesetzt werden oder mit Wasser verdünnt zu Fertig-Tränken verarbeitet werden. Ausserdem können diese Pulverkonzentrate in Gelatine-Kapseln eingeschlossen direkt, beispielsweise an Hunde verabreicht werden oder in Futter eingearbeitet, tablettiert werden (Futterpellets).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH IVerfahren zur Herstellung neuer Thioharnstoffe der Formel 1: EMI5.1 in der R1 Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Halogen, Nitro oder Sulfamoyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl, Halogen oder Nitro, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Halogen oder Nitro, R4 und R5 zusammen eine Polymethylenbrücke mit 3 bis 6 Methylengruppen, von denen eine durch die Gruppe N-R ersetzt ist, in welcher R Alkyl, Hydroxyalkyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Phenyl oder Benzyl und X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Iminogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiocyanat der Formel II EMI5.2 in der R1, R2,R3 und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel III: EMI5.3 in der R4 und R5 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Endstoff der Formel I, in den R eine Acylaminogruppe bedeutet, hydrolysiert.2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Endstoff der Formel I, in dem R1 eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert.3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ena;toff der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R3 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten darstellt, mit einer für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Base bzw. Säure in das entsprechende Salz überführt.PATENTANSPRUCH II Verwendung einer gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dialkylaminogruppe mit einem Quaternierungsmittel in das entsprechende quaternäre Salz überführt.Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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