Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioharnstoffen mit anthelminti.
scher Wirkung.
Die neuen Thioharnsoffe entsprechen der Formel I:
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten
R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatom je Alkylgruppe, R Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl,
R4 und Rs je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Imino Gruppe (-NH-).
Wie bereits erwähnt, sind in dieser Formel unter Alkyl, dargestellt durch die Symbole R1, R2, R4 und R2, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder einer der 4 isomeren Butylreste. Solche Alkylreste bilden auch den Alkylteil eines durch R1 dargestellten Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkoxycarbonylrestes. Alkanoylreste, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isobutyryl usw.
sind unter Acylsubsfltuenten einer Acylamino-Gruppe R1 zu verstehen. Ein Polymethylenbrückenglied R4 und R, weist vorzugsweise 4-6 Kohlenstoffatome auf und bildet zusammen mit dem die Reste R4 und R5 tragenden Stickstoffatom einen heterocyklischen Ring, wie z.B.
den Pyrrolidin-, Piperidin-, oder Hexahydroazepin-Ring.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen, vorzugsweise aber Chlor und Brom.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein acyliertes Amin der Formel II:
EMI1.2
in der Rt; einen durch Hydrolyse leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formel III:
EMI1.3
in der Hal Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und den erhaltenen Thioharnstoff zwecks Entfernung des Acyl-Restes R, alkalisch hydrolysiert. In den Formeln II und III haben die Symbole R1 bis R5 und X, die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Als durch Hydrolyse leicht abspaltbare Reste R6 sind der Trifluoracetyl-Rest und der tert. Butoxycarbonyl Rest bevorzugt. Für die alkalische Hydrolyse werden vorzugsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, verwendet. Als säurebindende Mittel kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Trialkylamine in Betracht, ferner auch anorganische Basen, wie Hydroxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen. Für diese Umsetzung können ausserdem durch einen Carbobenzoxy-Rest acylierte Amine der Formel IV, in der R, und R5 eine von Nitro verschiedene Bedeutung besitzen, eingesetzt werden. Der Carbobenzoxy-Rest wird dann durch Hydrogenolyse mit katalytischem Wasserstoff entfernt.
Setzt man nichtacylierte Amine der Formel IV
EMI1.4
mit einem Thiocarbamoylhalogenid der Formel m in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base um, so erhält man Verbindungen der Formel V:
EMI1.5
In dieser Formel haben die Symbole R1 bis R2 und X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R5 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten, z.B. eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder die Carboxylgruppe bedeuten, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Als Basen kommen vorzugsweise Alkali- und Erdalkalimetall- hydroxide und -alkanolate, ferner quaternäre Am moniumbasen sowie Ammoniumsalze in Betracht.
Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen können die neuen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine Dialkylaminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie z.B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden Ammoniumsalze übergeführt werden. Ist das Anion der erhaltenen quaternären Salze für den menschlichen und tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nicht toxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmäs- sig in Gegenwart von gegenüber den Reaktionspartnern inerten organischen Lö;sungs- und/oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluoyl, sowie aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol, ferner Äther und ätherartige Verbindungen, wie Diäthyläther, Dioxan, ausserdem N-alkylierte Säureamide, wie Dimethylformamid, sowie Gemische solcher Lösungsmittel untereinander, gegebenen- falls auch Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Thioharnstoffe der Formel I.
Weitere Thioharnstoffe, die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, finden sich in der anschliessenden Tabelle. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 4,9 g 4-Nitro-4'-trifluoracetamidodiphenyläther, 2,3 g N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid, 2,1 ml Triäthylamin in 160 ml Toluol wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Zur Abspaltung der Trifluoracetylgruppe wird das Rohprodukt in heissem Benzol gelöst und in Gegenwart von 1 g gepulverter KC > H 2 Stunden unter Rüclofluss gekocht Die benzo Bsche Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 1,8 g N-[4 (4'-Nitrophenoxy)-phenyl] - N' ,N' - diäthylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 138 - 140oC.
In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe, folgende Verbindungen erhalten: 1. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl)- -aminodiphenyläther Fp.: 101 -040C 2. 4-(N,N-Diäthylthiocarbamoyl) -amino-4'-nitrodiphenyläther Fp.: 143-450C 3. 4-(N,N-Diäthylthioca.rbamoyl) - -aminodiphenylamin Fp.: 189-930C Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 147- 49 -dimethylharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 138- 40 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 99- 101 -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 81- 85 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 79- 81 -dibutylthioharnstoff N-f4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 119- 20 -diäthylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 85- 86 -diäthylthioharnstoff N-[4-(2'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 1. 75- 77 -dimethylthioharnstoff 2. 151- 52 N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 114 - 15 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl] 119 - 21 -N' N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(2'-Carboxymethylphenoxy)-phenyl]- 119 - 20 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]- 171- 73 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Hydroxyphenoxy)-phenyl]- 1. 54- 55 -N'N'-diäthylthioharnstoff 2.
130- 17 N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- 115 - 17 -N'N'- diäthylthioharnstoff N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-diäthylthio- 78- 79 harnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- 102- 03 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- 143- 44 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 132- 33 -phenyl]-N'N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-3-chlorphenyl]- 174- 75 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'- 99 - 100 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 111 - 12 -phenyl-N'N' -diäthylthioharnstoff N-(4-Phenoxyphenyl)-N'N'-dimethyl- 127- 28
thioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 149- 53 -pentamethylenthioharnstoff N-14-(4' -Nitrophenoxy) -phenyll-N' N'- 168- 73 -äthylenthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]- 179- 80 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyl]- 164- 65 -N'N'-diäthylthioharnstoff N--(4'-Sulfamylphenoxy)-phenyU- 173- 74 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]- 105- 06 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]- 115 - 16 -N'N' -dimethylthioharnstoff N-(4-Phenoxy-2-nitrophenyl)-N'N'- 71- 72 -dimethylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in in Grad Celsius N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxy- 84- 85 phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'N'- 59- 60 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- nD20 1,5695 -N'N'-dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 95- 98 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 144- 45 -methyl -N' -äthylthioharnstoff N--(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 118- 19 -methyl-N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'- 100- 02 -methyl-N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy]- 129- 30 -N'N'-diäthylthioharnstoff <RTI
ID=3.12> N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy) 122 - 24 -phenyl]-N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4'-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N' 72- 73 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N' 60- 61 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- 149- 51 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- no20 1,588 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- nD20 1,568 -phenyl] -N'N'-dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,5725 -di butylthioharnstoff N-[4-(4' -Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,5925 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminophenoxy)- nD20 1,6103 <RTI
ID=3.21> -phenyl]-N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenoxy)-phenyl]-N'N' nD20 1,5631 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]-N'- 89- 90 -äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 104 - 05 -äthyl-N'-sec.-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenoxy)-phenyl]- 158- 60 -N'-äthyl-N' -sec.-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- nD20 1,6082 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4' -Methylphenoxy)-phenyl]-N'- nD20 1,6078 -äthyl-N'-sec. -butylharnstoff N-[4-(4'-Thiomethylphenylthio)-phenyl]- 156- 57 -N'N'-dimethylthioharnstoff Verbindungen:
Schmelzpunkte: in Grad Celsius N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]- 74- 75 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]- 163- 64 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- 190- 91 -N'N'diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Acetaminophenylthio)-phenyl]- 198- 99 -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]- 109- 12 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]- 70- 71 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4' -Chlorphenylthio)-3-carboxy- 80- 82 phenyl] -N'N'-dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl] 98- 99 -N' -äthyl-N'-sec.
-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylsulfonyl)-phenyl] - 165- 70 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-(4-Phenylsulfonylphenyl)-N'N'- 141- 51 -diäthylthioharnstoff (u. Zers.) N-[4-(2'-Carboxyanilino)-phenyl]- 128- 31 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 119 - 22 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyll-N'N'- 108 - 11 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 91- 94 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 165- 69 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 131- 34 -diäthylthioharnstoff N-(4-Anilinophenyl)-N'N'-diäthylthio- 120 - 23 harnstoff <RTI
ID=3.47> N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 158- 63 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylthiolanilino)-phenyl]- 129- 32 -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl] -N'N'- 146- 50 -pentamethylenthioharnstoff N-[4-(3 '-Methylanilino) -phenyl]-N'N'- 121- 27 -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 128- 30 -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 143- 45 -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 52- 55 -N'N' -diäthylthioharnstoff Schmelzpunkte: Verbindungen:
in Grad Celsius N-'[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 179- 84 -pentamethylenthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-pheny8-N'N'- 172- 80 -äthylenthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3-carboxy- 116- 21 -phenyd -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 122- 25 -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'- 114- 17 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 126- 30 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'- 129- 32 -dibutylthioharnstoff N-[4-(2'4'-Dinitroanilino)-phenyl]- 148- 58 -N'N' diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4' Dimethylanilino)-phenyl]- 93- 98 -N'N'-dibutylthioharnstoff <RTI
ID=4.11> N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N'- 179- 83 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl-N'N'- 134- 39 -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 128- 32 -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-N,N-Dimethylaminoanilino)- 98 -phenyl] -N'N' -dibutylthioharnstoff N-f4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 115 - 20 -N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]- 85- 95 -N' ,N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-C:
:hloranilino)-phenyl]-N'- 135 - 138 -methyl-N' -propylthioharnstoff N-[4-(4' -Nitroanilino) -phenyl] -N'- 159 - 161 -methyl-N' -propylthioharnstoff N-[4-(4' -Hydroxyanilino)-pkenyl] - 72- 76 -N' ,N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(3',4'-Dimethylanllino)-phenyU- 95 - 100 -N'-äthyl- N' -sec-butylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-phenyl]-N'- 80 - 84 -äthyl-N' -sec-butylthioharnstoff N-[4-(3'-Methoxyanilino)-phenyl]- 134- 140 -N'*N'-diäthvlthioharnstoff
Die neuen Thioharnstoffe der Formel I sind zur Bekämpfung von parasitären Helminthen und deren Entwicklungsstadien geeignet.
Von den Haus- und Nutztiere befallenden Endoparasiten sind die parasitären Helminthen besonders gefährliche Schädlinge. So findet man bei befallenen Tieren häufig neben einem verlangsamten Wachstum auch durch den Helminthenbefall ausgelöste Krankheiten, an denen die Tiere eingehen. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die einerseits den Befall solcher Endoparalsiten prophylaktisch verhindern, andererseits aber auch eine gute anthelmintische Wirkung mit einem breiten Wirkungsspektrum aufweisen. Die bisher bekannten Harnstoffe und Thioharn- stoffe mit anthelmintischer Wirkung vermögen jedoch nicht zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein zu enges Wirkungsspektrum besitzen.
Harnstoffe, wie der 3, 5-Bistrifluormethyl-4'-nitrodi- phenylharnstoff und 3,5,3'-Tris-trifluormethyl-diphenyl- harnstoff (beide Verbindungen sind vom belgischen Patent- Nr. 616.735 umfasst, die erstere in den Beispielen dieses Patents genannt) zeigen auch eine gute Wirksamkeit, weisen aber in den Anwendungskonzentrationen eine starke Reizwirkung auf, was sich an äusserst dünnflüssi gem Kot beim Huhn und Durchfall bei Schafen und Pferden zeigte.
So zeigen beispielsweise die aus dem britischen Patent- Nr. 956 520 bekannten Thioharnstoffe, der 3,3',5-Tris-trifluormethyl-diphenyl-thioharnstoff und der N-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N'-(3'-chlorphenyl) Oxyuren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht gegen Ascaridia galli bei Hühnern und Oxouren bei Mäusen, keine Wirkung, bei 500 mg/kg Körpergewicht schon schwere toxische Nebenwirkungen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thioharnstoffe der Formel I sind in den normalen Anwendungskonzen trationen (vergleiche die nachstehenden Versuche) nicht toxisch. Sie werden von Haus- und Nutztieren sehr gut vertragen und besitzen ein breites Wirkungsspektrum.
Die neuen Wirkstoffe sind besonders zur Bekämpfung parasitärer Nematodenl(z.B. Ascaridae, Trichostrongylidae, Ancylostomatidae), Cestoden (z.B. Taeniidae, Anoplocephalidae, Hymenolepidae) und Trematoden (z. B.
Fasciolidae) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, geeignet.
Besondere Bedeutung besitzen aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und Wirksamkeit die Thioharnstoffe der folgenden eingeschränkten Formel Ia:
EMI4.1
in der
R1 Halogen, insbesondere Chlor, Nitro oder einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom,
X Sauerstoff, Schwefel oder die Imino-Gruppe (-NH-) bedeuten, RA und R5 haben die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.
Die neuen Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, oder in sogenannten Futtervormischun- gen enthalten sein.
Zur Bereitung der Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlenhydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine. od. Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in der Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate.
Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Geeignete Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 1100-500 mg des erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärlde oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosedetrivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée- Kernen.
Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsanittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Feststellung der anthelmintischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia ,galJi infestiert sind.
1-3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia gaili (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach der Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
A auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls bestimmt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis Fahrend der Versuche bei der Anzahl Wirksubstanz mg/kg Wahrend der Versuchs- Sektion wurm- Allgemein
Körper- dauer abgestossen Sektion freier zustand gewicht absolute in % der vorge- Hühner
Anzahl Gesamtzahl funden N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 63 100 0 5 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 750 47 100 0 5 gut -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 83 100 0 5 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)- 750 30 83 6 4 gut -phenyl] -N'N' -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 60 100 0 5 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyU-N'- 750 58 100 0 5 gut -methyl-N'
-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 750 12 100 0 5 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyphenoxy)-phenyl]- 750 11 91 1 4 gut -N' -äthyl-N' -sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'- 750 20 100 0 5 gut -äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromanilino)-phenyl]-N'N'- 750 50 100 0 5 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 750 124 93 8 4 gut -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methoxyanilino)-3.carboxy- 750 104 100 0 5 gut phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitroanilino)-phenyl]-N'N' 750 43 100 0 5 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(3'4'-Dimethylanilino)-phenyl]- 750 6 85 1 4 gut -N'-äthyl-N'-sec.butylthioharnstoff Versuche an von Fasciola hepatica befallenen Ratten
Weisse Laborratten werden
künstlich mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabgabe A hl Wirkstoff mg/kg 3 mal
Körper- vor der nach der Leberegel zustand gewicht Medikation Medikation nach Sektion N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dimethylthioharnstoff N-t4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' - 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dipropylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'- 150 positiv negativ 0-0-0-2 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-2-chlorphenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 5-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff <RTI
ID=7.8> N-[4-(4'-Nitrophenoxy) -3 -chlorphenyl]-N'N'- 200 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-3-carboxyphenyl]- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -N'N'-diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-penta- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut methylenthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-methyl- 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut -N'-propylthioharnstoff N-[4-(4'-Aminophenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-methyl- 200 positiv negativ 0-0-0-1 gut -N'-äthylthioharnstoff N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N' 200 positiv negativ 0-0-0-0
gut -dihexylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenylthio)-phenyl]-N'N' 300 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -diäthylthioharnstoff N-[4-(4'-Chlorphenylthio)-3-carboxyphenyl]- 200 positiv negativ 0-0-1-1 gut -N'N' -dimethylthioharnstoff N-[4-(4'-N.N-Dimethylaminoanilino)-phenyl]- 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -N'N'-dibutylthioharnstoff N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'-äthyl-N' 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut -sec.butylthioharnstoff N-[4-(4'-Methylenphenoxy)-phenyl]-N'N'- 200 positiv negativ 0-0-0-2 gut -diäthylthioharnstoff Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer
Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenòlepis nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8.
Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere der Kontrolltiere
Körpergewicht bei der Sektion bei der Sektion N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl] -N'N' -diäthylthioharn- 750 0-0-0-0-0 3-4-15-18-19 stoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N' -dibutylthioharn- 750 0-0-0-0-0 1-8-11-20-39 stoff N-[4-(4'-Methylphenylthio)-phenyl]-N'N' -diäthylthio- 750 0-0-0-3-4 1-2-3-4-5 harnstoff N-(4-(4'-Chlorphenylthio)-phenyl]-N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0-0 2-2-7-8-8 harnstoff N-[4-(4'-Chloranilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-0-1 0-1-2-2-4 N-[4-Anilinophenyl]-N'N'-diäthylthioharnstoff 750 0-0-0-4-5 1-2-3-4-5 Versuche an von Oxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infiziert waren.
Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tagesdosis pro Tier betrug 750 mg Wirkstoff pro kg/Körpergewicht.
Die Tiere wurden dann am 6. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert. Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomios vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der Kontrolltiere Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere bei der Sektion
Körper- bei der Sektion gewicht N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl]-N'N'-diäthylthio 750 0-0-0-0-0 8 /L1-8 /L1- 14 /LI- 15 /L1-20/L1 harnstoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy) -phenyol-N'N' -dibutylthio- 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-13 /Ll- 16 /Ll-20/ 1 harnstoff N-4-(4' -Methoxyphenoxy) -phenyl]-N'N' -dimethyl- 750 0-0-0-1-2/1 3-5/L1-6/ L1-7/1-8 /L1 thioharnstoff N-[4-(4' -Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-äthylenthio- 750 0-0-0-2-2 4/L1-13 /L1- 15/L-18 /Ll-20/LI harnstoff N-[4-(4'-Methexyphenoxy)-phenyl]-N'N'-dibutyl- 750 0-0-1-2/L-3 *-2-3/L-4/L1-12/L1 thioharnstoff <RTI
ID=8.13> N-[4-(4'-Bromphenoxy)-phenyl]-N'N'-dihexylthio- 750 0-0-0-0/1-1/1 +-2-3/L-4/L1-12/L1 harnstoff N'[4-(4'Chloranilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthioharn- 750 0-0-0-0-0 10/Ll-12/LI-18/LI-20/Ll-24/LI stoff N-[4-(4'-Äthylanilino)-phenyl]-N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0/1- 2/Ll-5 /Ll-6/L1-8 /Ll-12/Ll harnstoff 3/L1 N-[4-(4'-Methylanilino)-phenyl] -N'N'-diäthylthio- 750 0-0-0-0-0 10/1-12/1-13 /Ll- 16/ Ll-20/l harnstoff L = adulte Formen 1 = juvenile Formen * = Tier tot
Im Folgenden werden Aufarbeitungsformen der neuen Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I beschrieben. Teile bedeuten Gewichtsteile.
Pastenf ör)nige Wirkstoff konzentrate:
Solche halbfesten oder oeligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile N-4-(4'Nitrophenoxy)-phenyl]-N"N"-dibu thioharnstoff 10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0.2 Teile Natriumlbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose 46,8 Teile Wasser b) 30 Teile N-[4-(4'-Chlor-3'-methylphenoxy)-phenyl]- -N'N'-diäthylthioharnstoff 70 Teile Arachidoel
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teile chengrösse 5-10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole CDrenching-pistol) an Haus- und Nutztiere verabreicht. Diese Konzentrate werden zur temporären Entwu rmung eines Viehbestandes eingesetzt, beispielsweise zur Entwurmung einer durch Haemonchous spp., Trichostrongylus spp. usw., befallenen Schafherde.
Pulverkonzentrate:
Zur Herstellung eines a) 50%igen und b) eines 25%igen Pulverkonzentrates werden die folgenden Stoffe verwendet: a) 50 Teile N-[4-(4'-Nitrophenoxy)-phenyl]-N'N'-diäthyl- thioharnstoff
3 Teile Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat
3 Teile Ligninsulfonsäure Natrium-Salz 44 Teile Bolus alba b) 25 Teile N-[4-(4'-Chlorphenoxy)-phenyl-N'N'-diäthyl- thioharnstoff
3 Teile Polyvinylpyrrolidon
3 Teile Dodecylbenzolsulfonat 39 Teile Kieselgur 30 Teile Bolus alba
Die angegebenen Wirkstoffe werden beispielsweise als acetonische Lösungen auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend setzt man die Dispergatoren und Netzmittel zu, und mahlt das Konzentrat bis zur Homogenität.
Solche Pulverkonzentrate können dem Futter beigemischt werden, den konventionellen Futtervormischungen zugesetzt werden oder mit Wasser verdünnt zu Fertig Tränken verarbeitet werden. Ausserdem können diese Pulverkonzentrate in Gelatine-Kapseln eingeschlossen direkt, beispielsweise an Hunde verabreicht werden oder in Futter eingearbeitet, tablettiert werden (Futterpellets).
IpAl7ENTAiNSPfRUCH I
Verfahren zur Hersellung von neuen Thioharnstoffen der Formel I
EMI9.1
in der IR1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Carboxyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, RjWassersboff, Halogen, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Carboxyl, IR4 und R5 je Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen ein Polymethylenbrückenglied mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
X Sauerstoff, Schwefel, oder Sulfonyl oder die Imi no > Gruppe (-NIl-) bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein acyliertes Amin der Formel II:
:
EMI9.2
in der
R6 eine durch Hydrolyse leicht abspaltbare Acylgruppe bedeutet und Rl, R2, R5, X die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Thiocarbamoyl-halogenid der Formel III:
EMI9.3
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und den erhaltenen Thioharnstoff zwecks Entfernung des AcylqRestes R6 alkalisch hydrolysiert.
UNIIERANSPRíUCH
Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Endstoffe der Formel I, in der eines der Symbole Rl und R5 einen zur Salzbildung befähigten Substituenten darstellt, mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
PAENTANSRUCH u
Verwendung der nach Verfahren gemäss Patentanspruch I erhältlichen Thioharnstoffe der Formel I, in der R1 eine quaternisierbare Aminogruppe bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze.
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